JP2021525710A

JP2021525710A - 眼充血を治療するための組成物およびそれを用いて眼充血を治療するための方法

Info

Publication number: JP2021525710A
Application number: JP2020565863A
Authority: JP
Inventors: ホイットカップ，スコット; ヤン，ロン; ニ，ジンソン
Original assignee: クラウドブレイクセラピューティクスリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2019-05-23
Publication date: 2021-09-27
Anticipated expiration: 2039-05-23
Also published as: EP3813793A4; US20210228574A1; EP3813793C0; JP7365056B6; CN112165934A; KR20210013574A; WO2019226864A1; JP7365056B2; EP3813793A1; EP3813793B1; CA3099789A1; AU2019272871A1

Abstract

眼充血の治療に使用するための組成物は、抗血管新生剤およびαアドレナリン受容体アゴニストを含む。患者の眼充血を治療するための方法は、ＭＫＩによって患者の複数のキナーゼ受容体を阻害すること、そして前記受容体のアゴニストによって患者のαアドレナリン受容体を活性化することを含む。

Description

本出願は、本明細書に完全に記載されているかのようにすべての目的のために参照により組み込まれる、２０１８年５月２５日に出願の米国仮出願６２／６７６，４３７の優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、眼充血を治療するための組成物およびそれを用いて眼充血を治療するための方法、より具体的には、眼充血を治療するための抗血管新生剤とαアドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせを含む組成物と、それによって眼充血を治療するための方法とに関する。

発明の背景

充血

充血（発赤）は、多くは目又は皮膚の、罹患場所における、血管に関連する異常によって引き起こされる状態である。過剰な血管の成長と血管分布の増加が、主な原因の１つである。さらに、異常な血管の拡張または漏出が充血につながることがよくある。多くの疾患と炎症などの症状が充血を引き起こす可能性がある。

充血の治療

充血は、根本的な原因を治療すること、例えば、抗生物質を使用して急性細菌性結膜炎を治療すること、によって軽減することができる。充血は、患部の血管に関連する異常を修正することによっても治療可能である。

目の敏感な性質のために、充血、特に眼の充血に対する効果的かつ安全な治療が求められている。

一実施形態では、本発明は、眼充血の治療に使用するための組成物を提供する。当該組成物は、抗血管新生剤およびαアドレナリン受容体アゴニストを含む。

別の実施形態において、前記抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１，２および３、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、βおよびＬｙｎからなる群から選択される１つ以上を阻害するマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）である。

別の実施形態では、前記ＭＫＩは、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバニチブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、およびベムラフェニブから成る群から選択され、そして、前記ＭＫＩは、好ましくはニンテダニブまたはアキシチニブである。

別の実施形態では、前記抗血管新生剤は、ＶＥＧＦに結合してＶＥＧＦのシグナル伝達を遮断する生物学的薬剤である。

別の実施形態において、前記生物学的薬剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、およびコンバーセプトからなる群から選択される。

別の実施形態において、前記αアドレナリン受容体アゴニストは、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキセドリン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択される。

別の実施形態において、前記αアドレナリン受容体アゴニストは、α２−アドレナリン受容体に対して選択的なα２−アドレナリン受容体アゴニストである。

別の実施形態において、前記α２−アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択され、そして、前記α２−アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。

別の実施形態では、前記組成物は、０．００１％−１％のニンテダニブと０．００１％−１％のブリモニジン、好ましくは、０．０１％−０．５％のニンテダニブと０．０１％−０．５％のブリモニジン、好ましくは０．１％−０．３％のニンテダニブと０．０１％−０．０５％のブリモニジン、より好ましくは、０．２％のニンテダニブと０．０２５％のブリモニジン、を含む。

別の実施形態では、前記組成物は、防腐剤の有無にかかわらず、更に、安定剤、界面活性剤、ポリマーベース担体、ゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分、から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む。

別の実施形態では、前記組成物は、局所眼用製剤、軟膏、ゲル、徐放性半固形製剤、徐放性固形製剤、または眼用インプラントであり、そして、前記局所眼製剤は、好ましくは、水溶液、懸濁液、または乳濁液である。

別の実施形態では、前記徐放性半固体製剤、前記徐放性固体製剤、または前記眼用インプラントは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、およびポリ乳酸ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマー、からなる群から選択される生分解性ポリマーを含む。

一実施形態では、本発明は、患者の眼充血を治療するための方法を提供する。この方法は、ＭＫＩで患者の複数のキナーゼ受容体を阻害すること、および、患者のαアドレナリン受容体を活性化すること、を含む。前記キナーゼ受容体は、ＶＥＧＦＲ１，２および３、ならびにＰＤＧＦＲα，βおよびＬｙｎ、からなる群から選択され、好ましくはＶＥＧＦＲ１，２または３である。

別の実施形態では、前記ＭＫＩは、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバニチブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、およびベムラフェニブから成る群から選択され、そして、前記抗血管新生剤は、好ましくはニンテダニブまたはアキシチニブであり、前記αアドレナリン受容体を活性化する工程は、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキセドリン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択されるアドレナリン受容体アゴニストを投与することを含み、そして、前記αアドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。

別の実施形態において、前記抗血管新生剤および前記α−アドレナリン受容体アゴニストは、局所眼製剤、軟膏、ゲル、徐放性半固形製剤、徐放性固形製剤又は眼用インプラントの形態で罹患した眼に投与される。

別の実施形態では、前記徐放性半固体製剤、前記徐放性固体製剤、または前記眼のインプラントは、罹患した眼に注射される。

前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は共に例示的かつ説明的なものであって、特許請求されている本発明のさらなる説明を提供することを意図してものであることと理解される。

本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本発明に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を例示するものであって、明細書と共に、本発明の原理を説明するのに役立つものである。
図面において：
図１は、抗血管新生剤、αアドレナリン受容体アゴニスト、および抗血管新生剤とαアドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせ（コンボ）による眼充血の治療を示している。

例示された実施例の詳細説明

次に、本発明の実施形態に詳細に参照し、その例を示す。

抗血管新生薬およびα−アドレナリン受容体アゴニストは、異なる機序によって血管に影響を与えることが知られている２つのタイプの薬剤である。

抗血管新生剤は、血管の成長に対して重大な作用を有し、血管新生および充血を低減するために使用することができる。抗ＶＥＧＦ抗体のラニビズマブは、血管漏出、内皮細胞増殖、および新しい血管形成を阻害する。抗ＶＥＧＦ剤は、炎症誘発性の発赤を軽減するためにも使用可能である（Ｐｅｙｍａｎ２００７）。前記ＶＥＧＦシグナル伝達経路は、成長因子であるＶＥＧＦまたはその受容体であるＶＥＧＦＲのいずれかを標的とすることによって遮断することができる。たとえば、ウサギの角膜血管新生モデルでは、抗ＶＥＧＦ抗体とＶＥＧＦＲに対する小分子ＭＫＩの両方が、眼の血管分布と充血を大幅に減少させた（Ｐｅｒｅｚ−Ｓａｎｔｏｎｊａｅｔａｌ．２０１０；Ｋｏｅｔａｌ．２０１３；Ｎｉ２０１７）。翼状片モデルでは、ＶＥＧＦＲに対するＭＫＩにより、翼状片に関連する血管分布と充血が大幅に減少した（Ｎｉ２０１７）。ＶＥＧＦシグナル伝達を間接的に阻害する抗血管新生剤も、眼充血に対して同じ作用があるはずである。

ナファゾリンなどの血管収縮剤は、血管拡張に対抗し、したがって充血を減少させることができる（Ｃｒｏｎａｕｅｔａｌ．２０１０）。ブリモニジンなどの局所α−アドレナリン受容体アゴニストは、皮膚血管を収縮させることにより酒さの持続的な顔の赤みを軽減するために使用される（Ｇｒａｅｂｅｒｅｔａｌ．２０１３）。顕著な血管拡張を要因として持たない充血に対しては、α−アドレナリン受容体アゴニストは、薬効の喪失により発赤が治療前のレベルを超えると、リバウンド充血の問題に直面する可能性がある（Ｈｏｒｎ２０１０；Ｔｏｒｋｉｌｄｓｅｎｅｔａｌ．２０１８）。たとえば、緑内障に対するブリモニジン製剤の主な副作用の１つは充血である（Ｃａｎｔｏｒ２００６）。前記リバウンド充血の問題に対抗する１つの潜在的な方法は、非常に低用量のａ２選択的アゴニストを使用することである（Ｈｏｒｎ２０１０：Ｔｏｒｋｉｌｄｓｅｎｅｔａｌ．２０１８）。充血に対するα−アドレナリン受容体アゴニストに対する作用は、急性であり、薬剤に対する曝露によってその作用は即座に始まり、薬剤が枯渇するとその作用は急速に失われる。

本発明は、眼充血の治療に使用するための組成物を提供する。当該組成物は、抗血管新生剤およびαアドレナリン受容体アゴニストを含む。前記抗血管新生剤は、ＶＥＧＦＲ１，２および／または３を阻害するＭＫＩであり得る。

前記ＭＫＩは、例えば、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバニチブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、又はベムラフェニブであり、そして前記ＭＫＩは好ましくはニンテダニブまたはアキシチニブである。

ニンテダニブの化学名は、（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンである。

アキシチニブの化学名は、Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミドである。

前記抗血管新生剤はまた、ＶＥＧＦに結合してＶＥＧＦのシグナル伝達を遮断する生物学的薬剤であり得る。前記生物学的薬剤は、例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、またはコンバーセプトであり得る。

前記αアドレナリン受容体アゴニストは、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキセドリン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、またはアミトラズでありうる。

前記αアドレナリン受容体アゴニストはまた、α２アドレナリン受容体に対して選択的であるα２アドレナリン受容体アゴニストであり得る。このα２−アドレナリン受容体アゴニストは、例えば、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、またはアミトラズであり得、そして、前記α２アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。

ブリモニジンの化学名は、（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンである。

適切な医薬組成物を処方する方法は当技術分野、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２ｌ版、２００５；そして、シリーズＤｒｕｇｓａｎｄｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ：ａＳｅｒｉｅｓｏｆＴｅｘｔｂｏｏｋｓａｎｄＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ）の書籍、中に知られている。例えば、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ゲル、ゲル形成液、リポソームまたはミセルを含む懸濁液、スプレー製剤、または眼科用に使用される乳濁液は、以下の成分を含み得る：注射用水などの滅菌希釈剤、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調整するための薬剤。前記ｐＨは、塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸または塩基によって調節することができる。

注射可能な使用に適した医薬組成物は、無菌の水溶液（水溶性の場合）または分散液、および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製のための無菌の粉末を含むことができる。それは、製造および保管の条件下で安定している必要があり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを前記組成物に含めることが好ましいであろう。前記注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。

局所眼製剤は、溶液、懸濁液、クリーム、軟膏、ゲル、ゲル形成液、リポソームまたはミセルを含む懸濁液、スプレー製剤、または乳濁液である。場合によっては、前記局所眼製剤は、更に、防腐剤の有無にかかわらず、安定剤、界面活性剤、ポリマーベース担体、ゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。場合によっては、前記徐放性半固形製剤、前記徐放性固形製剤、または前記眼用インプラントは患部の眼に注射される。いくつかの実施形態では、前記徐放性半固体製剤、前記徐放性固体製剤、または前記眼用インプラントは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。ある場合には、前記徐放性半固形製剤、前記徐放性固形製剤または前記眼用インプラントは、マルチキナーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、またはそれらの組み合わせ、そして、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）およびポリ乳酸ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマーから選択される生分解性ポリマー、を含む。

眼充血の治療に使用するための前記組成物は、水溶液、懸濁液、乳濁液または他のものであり得る。前記組成物は、０．００１％−１％（組成物の総重量に基づく重量で）のニンテダニブおよび０．００１％−１％のブリモニジン、好ましくは、０．０１％−０．５％のニンテダニブおよび０．０１％−０．５％のブリモニジン、好ましくは、０．１％−０．３％のニンテダニブおよび０．０１％−０．０５％のブリモニジン、より好ましくは０．２％のニンテダニブおよび０．０２５％のブリモニジン、を含みうる。

本明細書で使用される場合、「エマルジョン」は、０．００５−０．５μｍの液滴サイズを有し、熱力学的に安定であり、一般に自己乳化する半透明から透明の組成物であり、「懸濁液」は、内相（活性成分）が外相全体に均一に分散される粗い分散液である。

本発明はまた、患者の眼充血を治療するための方法を提供する。この方法は、患者のＶＥＧＦＲ１，２の両方又は３を阻害すること、そして、患者のαアドレナリン受容体を活性化すること、を含む。

ＶＥＧＦＲ１，２または３は、抗血管新生剤を投与することによって阻害することができる。前記抗血管新生薬は、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、およびベムラフェニブであり、そして、前記抗血管新生剤は好ましくはニンテダニブである。

前記α−アドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体アゴニストを投与することによって活性化することができる。前記αアドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、またはアミトラズであり得、そして前記α−アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである。

図１に示されるように、眼充血患者が抗血管新生剤のみで治療される場合は、血管分布および血管漏出が減少する。眼充血患者がα−アドレナリン受容体アゴニストのみで治療される場合は、拡張が減少する。眼充血患者が抗血管新生剤とα−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせで治療される場合は、充血に対して相乗効果または相加効果がある。

実施例１：（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン（ニンテダニブ）の合成

（Ｚ）−３−（１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニルアミノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノンは、ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ０１／２７０８１Ａｌに記載されている化合物４７３を合成する方法によって調製される。

実施例２：（５−ブロモキノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン（ブリモニジン）の合成

６−アミノ−５−ブロモキノキサリン臭化水素酸塩（１０ｇ）を、撹拌しながらチオホスゲン（３ｍｌ）および蒸留水（１５０ｍｌ）に加える。混合物を室温で２時間反応させ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリン（３．６ｇ）を得る。

５−ブロモ−６−イソチオシアナト−キノキサリンをベンゼン（４００ｍｌ）に溶解し、ベンゼン（５０ｍｌ）中のエチレンジアミン（１５ｇ）の溶液に滴下して加える。混合物を２時間撹拌すると、油性基質が下層として分離する。上ベンゼン層を廃棄し、油をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール（５００ｍｌ）に溶解する。メタノール溶液を還流して硫化水素を除去する。次に、メタノール溶液を約１００ｍｌの容量に濃縮すると、黄色の固体が沈殿する。沈殿物を濾過により収集し、メタノールから再結晶化して、（５−ブロモ−キノキサリン−６−イル）−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミンを得る。

実施例３：製剤

ビヒクルエマルジョン製剤：この製剤は、以下の不活性成分を含む：ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、およびトレハロースまたは追加の糖分子および誘導体。

０．２％ニンテダニブエマルジョン製剤：この製剤は、有効成分として０．２重量％のニンテダニブと、以下の不活性成分を含む：ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、およびトレハロースまたは追加の糖分子および誘導体。

０．０２５％ブリモニジンエマルジョン製剤：この製剤は、有効成分として０．０２５重量％のブリモニジンおよび以下の不活性成分を含む：ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、トレハロースまたは追加の糖分子および誘導体。

０．２％ニンテダニブおよび０．０２５％ブリモニジンエマルジョン製剤（コンボ−１）；この製剤は、有効成分として０．２重量％のニンテダニブおよび０．０２５％のブリモニジン、ならびに以下の不活性成分を含む：ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、およびトレハロースまたは追加の糖分子および誘導体。

０．１％ニンテダニブおよび０．０１５％ブリモニジンエマルジョン製剤（コンボ−２）この製剤は、有効成分として０．１重量％のニンテダニブおよび０．０１５％のブリモニジン、ならびに以下の不活性成分を含む：ヒドロキシプロピルグアー、キサンタンガム、およびトレハロースまたは追加の糖分子および誘導体。

実施例４：眼充血

治療

充血グレード＞２（０−４．ファイブ・ポイントスケール：０は充血無し、４は重度の充血）の眼充血患者が、４つのエマルジョン製剤での治療のために選択される。各グループには約２０人の患者が含まれる。患者は、ベースラインの平均成績がグループ間で類似していることを確認する方法でグループに割り当てられる。前記製剤は１日２回（ＢＩＤ）２週間投与され、患者はさらに４週間追跡される。前記製剤は、訪問日に医師によって、または訪問間に患者によって局所的に投与される。患者は、投与の前後の１日目、１週目、および２週目に評価される。投薬の停止後、患者はさらに４週間と６週間で追跡される。

エンドポイント

眼充血に対する効果は、眼の写真を撮ることによって評価される。充血は、眼が受けた治療法を知らない独立した採点者によって採点される。製剤の忍容性は、そのような評価に一般的に使用される標準的な目の検査でも評価される。有効性と忍容性のデータは、独立した統計学者によって分析される。

結果

前記ビヒクル群について、充血グレードは、どの訪問においてもベースラインからの有意な変化を有さなかった。ニンテダニブ群では、ベースラインと比較して、充血グレードは１日目では有意に変化しなかった。１週目と２週目では約１グレード低下した。ブリモニジン群では、投与停止後さらに２週間、前記グレード低下は有意なままであった。充血グレードは、１日目、１週目および２週目の投与直後に減少した。効果は、各訪問において約２〜４時間持続する。治療の停止後、４週目と６週目で、グレードはベースラインと同じになる。前記コンボ群については、充血に対する１日目の薬剤効果は、１日目のブリモニジングループの効果と同様であったが、１、２、４週目では、単一グループよりも減少が大きかった。小さいが有意な充血の減少が６週目においてもまだ維持された。濃度が半分の前記コンボ−２でも、単一治療よりもまだ良好であった。充血グレードに対する作用を以下の表１に示す。

いずれの群においても、重篤な副作用および許容できない副作用は観察されない。

実施例５：ニンテダニブは、翼状片患者の血管分布を効果的に減少させた。

翼状片は、異常な線維血管組織の成長を特徴とする眼表面疾患である。過剰な血管新生による充血が、この疾患の顕著な特徴である。

ニンテダニブが点眼薬に処方され、ニンテダニブの安全性および有効性を評価するための第２ａ相臨床試験において翼状片患者で試験された。重要な有効性エンドポイントは、翼状片の血管分布に対する作用である。

臨床試験は２段階で実施された。ステージ１では、安全性、忍容性、および薬物動態が単回用量漸増試験で評価された。それぞれに８人の患者を含む３つの用量コホートを評価した。コホート１は、０．０２％ニンテダニブ（点眼薬の総重量に基づく重量パーセント）の最低濃度で始まり、その後、コホート２では０．０５％、コホート３では０．２％に用量を増やした。すべての容量で安全性の問題は見つからなかったので、ステージ２に対して０．２％の最高用量が選択された。

ステージ２では、前記０．２％製剤の安全性、忍容性および有効性が、ビヒクル（溶媒）と０．２％ニンテダニブの２８日間のＴＩＤ反復眼投与と共に、無作為化、二重盲検、ビヒクル（溶媒）対照、並行研究で評価された。患者はさらに２０週間の投与後の観察によって追跡された。眼科および身体検査が、スクリーニング時と、１日目および２、４、８、１６、および２４週目に実施された。翼状片眼の外部写真が、デジタルカメラを使用して撮影され、翼状片の血管分布が、独立した画像閲覧センターでこれらの画像から等級付けされた。その主な目的は、中等度から重度の翼状片血管分布を有する翼状片患者におけるニンテダニブの眼および全身の安全性を評価することである。第二の目的は、製剤が翼状片の血管分布を減少させるのに有効であるかどうかを評価することである。

ニンテダニブまたはビヒクルのいずれかを投与するために、合計５０人の患者が登録され、１：１の治療割り当てに無作為化された。最終的な分析は、研究の完了後に実行された。Ｏ´Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇグループシーケンシャル法が、有効性のｐ値の多重比較調整に使用された。最終的な分析のために、ｐ値が０．０４８以下の両側検定（２−ｓｉｄｅｄｔｅｓｔ）が、治療間および治療内のすべての比較で統計的に有意であると見なされる。

ニンテダニブ製剤の安全性および忍容性は優れており、重篤な有害事象はなく、一般に点眼薬に関連するいくつかの許容可能な有害事象があった。翼状片の血管分布への効果は２週目まで非常に有意であり、投与を停止してから２か月後の１６週目まで効果が維持された。結果は、薬物群とビヒクル群の平均グレード差とベースライン差からの変化が示されている表２にまとめられている。

この実施例では、翼状片患者における異常な血管分布および充血に対するニンテダニブの強力な効果を実証した。ニンテダニブ製剤をコンボ−１およびコンボ−２製剤に置き換えると、翼状片患者の充血を軽減する上で優れた相乗効果が得られることが期待される。

参考文献

ＣａｎｔｏｒＬＢ．Ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｌａｕｃｏｍａａｎｄｏｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（緑内障および眼の高血圧治療におけるブリモニジン）．ＴｈｅｒＣｌｉｎＲｉｓｋＭａｎａｇ．２００６Ｄｅｃ；２（４）：３３７−４６．

ＣｒｏｎａｕＨ，ＫａｎｋａｎａｌａＲＲ，ＭａｕｇｅｒＴ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｄｅｙｅｉｎｐｒｉｍａｒｙｃａｒｅ（プライマリケアにおける赤目の診断および管理）．ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ．２０１０Ｊａｎ１５；８ｌ（２）：ｌ３７−４４．

ＧｒａｅｂｅｒＭ．，ＬｏｅｓｃｈｅＣ．，ＦｒｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈＰ．，ＬｉｕＹ．，ＬｅｏｎｉＭ．Ｊ．ＭＥＴＨＯＤＳＡＮＤＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳＦＯＲＳＡＦＥＡＮＤＥＦＦＥＣＴＩＶＥＴＲＥＡＴＭＥＮＴＯＦＥＲＹＴＨＥＭＡ（紅斑の安全で効果的な治療のための方法および組成物）．米国特許００８５１．３２４７．２０１３．

ＨｏｒｎＧ．ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳＡＮＤＭＥＴＨＯＤＳＦＯＲＲＥＶＥＲＳＩＮＧＲＥＢＯＵＮＤＨＹＰＥＲＥＭＡ（リバウンドハイパーエマを逆転させるための組成物および方法）．米国特許出願公開第２０１０．００２９６．６０号．２０１０．

ＫｏＢＹ，ＫｉｍＹＳ，ＢａｅｋＳＧ，ＬｅｅＧＷ，ＫｉｍＪＭ，ＪｅａｎＷＳ，ＬｅｅＮＳ，ＫａｎｇＪ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｂｙｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌａｎｄｔｏｐｉｃａｌｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂａｎｄｓｕｎｉｔｉｎｉｂｉｎａｒａｂｂｉｔｍｏｄｅｌ（ウサギモデルにおける結膜下および局所ベバシズマブおよびスニチニブによる角膜血管新生の阻害）．Ｃｏｒｎｅａ．２０ｌ３；３２（５）：６８９−６９５．

ＬＵＣＥＮＴＩＳ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ラニビズマブ注射）），ｐａｃｋａｇｅｉｎｓｅｒｔ．ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ；２０１４

ＮｉＪ．ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳＡＮＤＭＥＴＨＯＤＳＦＯＲＴＲＥＡＴＩＮＧＰＴＥＲＹＧＵＭ（翼状片を治療するための組成物と方法）．米国特許出願公開第２０１７／０２０９３６８号．２０１７

Ｐｅｒｅｚ−ＳａｎｔｏｎｊａＪＪ，Ｃａｍｐｏｓ−ＭｏｌｌｏＥ，Ｌｌｅｄｏ−ＲｉｑｕｅｌｍｅＭ，ＪａｖａｌｏｙＪ，ＡｌｉｏＪ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｂｙｔｏｐｉｃａｌｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ）ａｎｄｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦａｎｄＡｎｔｉ−ＰＤＧＦ）ｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌ（動物モデルにおける局所ベバシズマブ（抗ＶＥＧＦ）およびスニチニブ（抗ＶＥＧＦおよび抗ＰＤＧＦ）による角膜血管新生の阻害）．ＡｍＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１０；１５０（４）：５１９−５２８．

ＰｅｙｍａｎＧ．Ａ．Ｕｓｅｏｆａｎａｎｔｉ−ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ｖｅｇｆ）ａｇｅｎｔｔｏａｍｅｌｉｏｒａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（炎症を改善するための抗血管内皮増殖因子（ｖｅｇｆ）剤の使用）．国際公開第２００７０３８４５３号．２００７．

ＴｏｒｋｉｌｄｓｅｎＧＬ，ＳａｎｆｉｌｉｐｐｏＣＭ，ＤｅＣｏｒｙＨＨ，ＧｏｍｅｓＰＪ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＢｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅＴａｒｔｒａｔｅＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＳｏｌｕｔｉｏｎ，０．０２５％ｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｃｕｌａｒＲｅｄｎｅｓｓ（眼の発赤の治療のための酒石酸ブリモニジン点眼液０．０２５％の有効性と安全性の評価）．ＣｕｒｒＥｙｅＲｅｓ．２０１８Ｊａｎ；４３（ｌ）：４３−５ｌ．

本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、本発明において様々な修正および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、それらが添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にあるということを条件に、本発明の前記修正および変形をカバーすることが意図されている。

Claims

眼充血の治療に使用するための組成物であって、
前記組成物は、抗血管新生剤およびαアドレナリン受容体アゴニストを含む組成物。
前記抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）１，２および３、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α、βおよびＬｙｎからなる群から選択される１つ以上を阻害するマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）である請求項１に記載の組成物。
前記ＭＫＩは、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバニチブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、およびベムラフェニブから成る群から選択され、そして、前記ＭＫＩは、好ましくはニンテダニブまたはアキシチニブである請求項２に記載の組成物。
前記抗血管新生剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合してＶＥＧＦのシグナル伝達を遮断する生物学的薬剤である請求項１に記載の組成物。
前記生物学的薬剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、およびコンバーセプトからなる群から選択される請求項４に記載の組成物。
前記αアドレナリン受容体アゴニストは、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキセドリン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
前記αアドレナリン受容体アゴニストは、α２−アドレナリン受容体に対して選択的なα２−アドレナリン受容体アゴニストである請求項１に記載の組成物。
前記α２−アドレナリン受容体アゴニストは、ブリモニジン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択され、そして、前記α２−アドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである請求項７に記載の組成物。
前記組成物は、０．００１％−１％のニンテダニブと０．０１％−１％のブリモニジン、好ましくは、０．０１％−０．５％のニンテダニブと０．０１％−０．５％のブリモニジン、好ましくは０．１％−０．３％のニンテダニブと０．０１％−０．０５％のブリモニジン、より好ましくは、０．２％のニンテダニブと０．０２５％のブリモニジン、を含む請求項１に記載の組成物。
前記組成物は、および防腐剤の有無にかかわらず、更に、安定剤、界面活性剤、ポリマーベース担体、ゲル化剤、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分、から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物は、局所眼用製剤、軟膏、ゲル、徐放性半固形製剤、徐放性固形製剤、または眼用インプラントであり、そして、前記局所眼製剤は、好ましくは、水溶液、懸濁液、または乳濁液である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記徐放性半固体製剤、前記徐放性固体製剤、または前記眼用インプラントは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、およびポリ乳酸ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸コポリマー、からなる群から選択される生分解性ポリマーを含む請求項１１に記載の組成物。
患者の眼充血を治療するための方法であって、ＭＫＩで患者の複数のキナーゼ受容体を阻害すること、および、患者のαアドレナリン受容体を、前記αアドレナリン受容体のアゴニストで活性化すること、を含み、
ここで、前記キナーゼ受容体は、ＶＥＧＦＲ１，２および３、ならびにＰＤＧＦＲα，βおよびＬｙｎ、からなる群から選択され、好ましくはＶＥＧＦＲ１，２または３である方法。
前記ＭＫＩは、アファチニブ、アムバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、セディラニブ、セリチニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ゲフィチニブ、ゴルバチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、パルボシクリブ、パゾパニブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンドゥチニブ、チバニチブ、チボザニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ヴァタラニブ、およびベムラフェニブから成る群から選択され、そして、前記抗血管新生剤は、好ましくはニンテダニブまたはアキシチニブであり、そして
前記αアドレナリン受容体を活性化する工程は、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニレフリン、キシロメタゾリン、オキセドリン、アプラクロニジン、ミバゼロル、クロニジン、ブリモニジン、アルファメチルドーパ、グアンファシン、デキセメディトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−（イミダゾリジン−２−イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズからなる群から選択されるαアドレナリン受容体アゴニストを投与することを含み、そして、前記αアドレナリン受容体アゴニストは、好ましくはブリモニジンである請求項１３に記載の方法。
前記抗血管新生剤および前記α−アドレナリン受容体アゴニストは、局所眼製剤、軟膏、ゲル、徐放性半固形製剤、徐放性固形製剤又は眼用インプラントの形態で罹患した眼に投与される請求項１４に記載の方法。
前記徐放性半固体製剤、前記徐放性固体製剤、または前記眼のインプラントは、罹患した眼に注射される請求項１５に記載の方法。