JP5897592B2 - 葉酸−ラミプリルの組合せ：細胞保護性、神経保護性、および網膜保護性の眼科用組成物 - Google Patents

葉酸−ラミプリルの組合せ：細胞保護性、神経保護性、および網膜保護性の眼科用組成物 Download PDF

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Description

本発明は、組成物、特に、視覚機能(視力および/または視覚範囲)の維持または改善にとりわけ適した細胞保護性、神経保護性および網膜保護性組成物に関する。本発明の一実施形態では、前記組成物は、(i)ラミプリルまたはラミプリラート(Ramiprilate)、および(ii)葉酸を含む。
本発明はまた、様々なタイプの疾患または障害、とりわけがん(cancer)、または進行性の視覚(視力および/または視野)の喪失をもたらす、脈絡網膜性神経および/または視神経が関与する眼科疾患または障害を予防または治療するための前記組成物の使用にも関する。
視覚に対するこうした効果は、特に、緑内障、黄斑変性症、遺伝性網膜疾患、近視、老眼、ブドウ膜炎および糖尿病性網膜症において見られる。
米国特許第7,345,077号 米国特許第7,335,803号 米国特許第5,804,603号
本発明の一実施形態では、適量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、ラミプリルまたはラミプリラート)と葉酸(またはフォレート)との組合せ、および任意選択的に、ビタミンB12、ビタミンB6、ビタミンC、H4B(テトラヒドロビオプテリン)、L-アルギニンおよびω-3脂肪酸(オメガ3脂肪酸)、マグネシウム、カリウム、グルコースおよび/またはアミノ酸(例えば、ロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)の中から選択される1種または複数の化合物が、様々な疾患または障害、とりわけ緑内障、緑内障性神経障害、加齢黄斑変性症、遺伝性網膜ジストロフィー、近視、老眼、糖尿病性網膜症もしくは本明細書に記載される他の疾患などの眼科的状態の予防および管理において、新規な手法を形成する。
本発明は、眼科疾患または障害の予防および/もしくは治療を意図するものであって、緑内障などの神経病変だけでなく、他の脈絡網膜障害、または脈管因子が関与し得る視神経の悪化に罹患している患者において、視覚機能、特に視野および/または視力を改善することができる、組成物または医薬(または薬物)、ならびにキットを提供することをとりわけ目的としている。挙げることができる眼科疾患の例は、以下の通りである。
1-緑内障そのものを含む緑内障性神経障害、
2-退行性脈絡網膜症、
3-加齢黄斑変性症(ARMD)、
4-網膜の遺伝性ジストロフィー(網膜色素変性およびシュタルガルト黄斑変性症を含む)、
5-網膜血管閉塞症、
6-近視、
7-老眼、
8-ブドウ膜炎、
9-糖尿病性網膜症、
10-角膜障害、例えば角結膜炎、眼乾燥症候群、またはフックス角膜ジストロフィー、および
11-生理的な視覚低下。
本発明は特に、患者の治療に使用する際に、ラミプリルと第2の特定の有効成分、例えば葉酸を一緒にすると、視覚機能の低下プロセスを妨害(眼科疾患、とりわけ本明細書に記載されるタイプの疾患に対する治療を受けた患者には、これまで決して観察されなかった)するだけでなく、さらには視力および/または視野の改善(通常、視力と視野の両方)を伴いつつ、少なくとも部分的な逆転を引き起こすという事実に基づいている。
さらに、葉酸および他の特定の化合物、とりわけビタミンC、ω-3脂肪酸およびH4Bが、ラミプリルの活性を増大することを見出した。したがって、ラミプリル(またはラミプリラート)と本明細書で開示される1種または複数のこうした有効成分とを組み合わせると、こうした薬物を単独で各々使用するよりも、一部の眼の病変を予防または治療するのに有効であり、かつ細胞保護性、神経保護性、網膜保護性効果が高くなる。
本明細書に開示される有効成分の組合せは、本明細書で述べる適用に限定されない。それらの組合せは、視力、視野、またはその両方を同時に予防もしくは遅延しまたはさらには「自然な」低下を停止させるために、成功裏に使用することができる。特に、それらの組合せは、加齢動物(とりわけ、加齢ヒトまたは非ヒト哺乳動物)における視覚減退、とりわけ生理的な視覚減退を予防するために、さらには逆転させるために、成功裏に使用することができる。
平均的な網膜感度は、年齢と共に直線的に低下する。この減退は、20歳から非常に早く始まり、60歳後に加速する。
さらに、本発明は、がんを含む他のタイプの疾患の治療のために成功裏に適用することができることを、驚くべきことに見出した。
特に、Tritace(登録商標)、Triatec(登録商標)、Delix(登録商標)またはAltace(登録商標)として市販されているラミプリルは下記式を有する。
Figure 0005897592
ラミプリルの脱エステル化から得られるラミプリラートは、下記式を有する。
Figure 0005897592
葉酸(ビタミンB9、ビタミンMまたはホラシン(folacin)としても知られている)は、下記式を有する。
Figure 0005897592
フォレート(天然で生じる葉酸の形態)は下記式を有する。
Figure 0005897592
本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、葉酸、フォレート、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(とりわけロイシン、特にアセチル-ロイシン)、L-アルギニン、テトラヒドロビオプテリン(H4b)、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)剤、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物の中から選択される、少なくとも2種の有効成分を含むことを特徴とする組成物に関する。本発明の一実施形態では、本組成物は(i)ラミプリルまたはラミプリラート、および(ii)葉酸を含む。
本発明の組成物は、医薬、特に細胞保護性および/または神経保護性および/または網膜保護性の医薬として使用することができる。より詳細には、この組成物は、それを必要としている動物において、眼科的状態、がん、動脈性高血圧症、高脂血症、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、神経変性の状態(例えば多発性硬化症、アルツハイマー病および/またはパーキンソン病)、リウマチ、全身性の炎症状態および免疫状態、および感染症(例えば、ウイルス性、特にHIV感染症、細菌感染症および/または寄生虫感染症)から選択される1つまたは複数の疾患または障害の予防および/または治療での使用に適している。
本発明はまた、それを必要としている動物において、1つまたは複数の疾患または障害を予防および/または治療する方法、ならびにそれを必要としている動物において、視覚、特に視力および/または視野を維持または改善する方法も対象としている。前記方法は、本明細書に開示される有効成分を、前記動物に投与するステップを含む。
本発明はまた、本発明の方法を実施するのに適したキット、とりわけ本明細書に開示される少なくとも2種の有効成分を含み、任意選択的に、前記キットを使用するための指示書を含むキットにも関する。
特に示されない限り、本明細書に開示される各実施形態は、記載された他の実施形態が独立に適用される、および/またはこれらの1つまたは複数を組み合わせて適用される。
本明細書で使用する用語「視覚」または「視覚機能」は、視力(より詳細には、近方および/または遠方視力)、およびコントラスト視覚、色覚および視野(field of vision)(本明細書では、視覚範囲(visual field)とも呼ぶ)を包含する。
本明細書で使用する用語「視覚喪失」または「視覚機能の低下」には、視覚の部分喪失または完全喪失、とりわけ視力(近方および/または遠方視力)および/またはコントラスト視覚および/または色覚および/または視野の部分喪失または完全喪失が含まれる。それは、例えば、加齢動物における「自然の」視覚減退(すなわち、いかなる明白な眼科疾患または障害がないように思われる)、および/または本明細書で開示される1つまたは複数の眼科的状態(特に、眼の障害および/または眼科疾患)に起因する恐れがある。
用語「治療する」および「治療」とは、眼科的状態(特に、眼の障害および/または眼科疾患)が改善される(少なくとも部分的に)、特に、治療を受けた動物の視力および/もしくはコントラスト視覚および/もしくは色覚および/もしくは視野が改善される、または視覚機能の低下プロセスが停止することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「眼科的状態」(または眼の状態)は、進行性の視覚喪失をもたらす、脈絡網膜神経および/または視神経に関与する眼科障害および眼科疾患を包含する。
本明細書で使用する用語「眼科障害」(または眼の障害)は、視覚変化、眼の外観変化、または眼に異常感覚を有していることを包含する。眼の障害には、視神経障害および脈絡網膜性障害、ならびに眼の損傷などの外傷、とりわけ、進行性の視覚低下または視覚喪失をもたらす障害が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「眼科疾患」(または眼の疾患)とは、眼のいかなる疾患、特に進行性の視覚喪失をもたらす、いかなる眼の疾患も意味する。この用語は、以下の眼の疾患を包含する。
-緑内障性神経障害または緑内障、
-脈絡膜の新生血管を伴うまたは伴わない、黄斑変性症、特にARMD、
-糖尿病性網膜症、
-退行性脈絡網膜症、
-網膜および色素上皮の遺伝性ジストロフィー、例えば網膜色素変性、またはシュタルガルト黄斑変性症(またはシュタルガルト病)、
-網膜動脈閉塞症(特に、網膜中心動脈閉塞症)、
-網膜静脈閉塞症(特に、網膜中心静脈閉塞症または網膜静脈分枝閉塞症)、
-ブドウ膜炎(特に、前部ブドウ膜炎および/または後部ブドウ膜炎)、
-乳頭炎、
-非正常視(ammetropia)、例えば近視(高度近視を含む)、老眼または遠視、
-角膜障害、例えば角結膜炎(とりわけ、眼乾燥症候群によって引き起こされる角結膜炎で、乾性角結膜炎とも呼ばれる)、眼乾燥症候群、またはフックス角膜ジストロフィー、
-眼アレルギー(結膜炎)、
-加齢性の視覚低下、
-視覚の自然喪失(とりわけ、視力および/または視覚範囲の自然な低下)、特に生理的な視覚減退、ならびに
-夜間視覚減退、とりわけ夜盲。
本明細書で使用する用語「動物」には、哺乳動物、特にヒトおよび非ヒト哺乳動物、ならびに鳥が含まれる。
本明細書で使用する用語「哺乳動物」または「哺乳類」は、皮膚が毛で覆われていること、および幼体を育てるためにミルクを産出する雌の乳腺によって特徴づけられるヒトおよび非ヒト哺乳類を含む、哺乳綱の様々な温血脊椎動物のいずれも包含する。
「局所投与」とは、本明細書では、局所効果を有する投与を意味する。この用語には、とりわけ、テノン嚢下（sub-tenonian）投与、または眼への投与(とりわけ、眼球内または眼球外投与)が含まれる。
眼への投与は、例えば、本明細書に開示される(例えば、眼科用液剤、軟膏剤または点眼剤の形態とすることができる)有効成分を、眼の外側表面に適用することにより、すなわち眼、とりわけ角膜に前記有効成分を接触させることにより、実施することができる。
代替的または累積的に、眼への投与は、眼とりわけ硝子体、例えば眼科用液剤の形態で、有効成分を注射する(すなわち、硝子体内注射)ことにより行うことができる。
有効成分は、眼の表面上または眼内へ有効成分を制御放出する送達用装具を使用し、眼(例えば、眼の外側表面への適用、および/または眼内注射により)に投与することができる。前記装具は、例えば、角膜下の下方盲管(lower cul de sac)または結膜円蓋に配置することができ、または眼内とりわけ硝子体内に導入することができる。
「局所形態」とは、本明細書では、局所投与に適した形態、とりわけ液剤(特に、眼科用液剤)、ローション剤、点滴剤(drop)(特に、点眼剤)、クリーム剤または軟膏剤を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容されるビヒクル」は、眼科上許容されるビヒクル(または担体)を包含する。
本明細書で使用する用語「眼科上許容されるビヒクル」とは、投与される眼に対して、長期的または恒久的な有害影響を実質的に有さない任意のビヒクル、特に、眼にいれることができ、かつ眼への刺激を引き起こさない任意のビヒクルを意味する。眼科上許容されるビヒクルには、水(蒸留水または脱イオン水)、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩溶液、生理的な血清、および他の水性媒体が含まれる。
「本質的に、〜からなる」とは、本明細書では、本明細書で開示される組成物、医薬、キットまたは方法に使用する有効成分に対して大きな影響を及ぼすことなく、副次的(minor)な成分を加えることができることを意味する。
「複数の」とは、本明細書では、少なくとも2、すなわち2以上(例えば3、4、5、6、7、8、9または10以上)を意味する。
本明細書で使用する用語「アドレナリン作動剤」は、αアドレナリン作動剤、αアドレナリン作動剤の誘導体、β遮断剤、β遮断剤の誘導体、およびこれらの混合物を包含する。
本明細書で使用する場合、「αアドレナリン作動剤」とは、エピネフリン(アドレナリン)と類似の効果もしくは同じ効果を有するか、またはエピネフリンもしくは生物受容体などの類似物質に感受性のある薬物である。この用語には、α1作動薬およびα2作動薬が含まれる。α1作動薬は、ヒトおよび動物の体内において、ホスホリパーゼC活性を刺激し、血管収縮および散瞳(瞳の過拡張)をもたらす。α2作動薬は、ヒトおよび動物の体内において、アデニルシクラーゼ活性を阻害することができ、抗高血圧薬、鎮静薬として特に使用され、眼房水分泌を低減し、かつブドウ膜強膜経路を経由する眼房水排出を促進する。α1作動薬の例には、ネオシネフリンが含まれる。α2作動薬の例には、ブリモニジン、アプラクロニジンおよびクロニジンが含まれる。本発明の方法および本発明の化合物において使用することができる他のαアドレナリン作動剤には、メトキサミン、メチルノレピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ネオシネフリンピバレート(pivalat)、β-メチルエピネフリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、チザニジンおよびそれらの混合物が含まれる。
「αアドレナリン作動剤の誘導体」とは、α1作動薬またはα2作動薬の化学修飾によって得られる化合物であって、かつマウス、ラットまたはサルなどの動物モデルにおいて、ホスホリパーゼC活性を刺激する能力、またはアデニルシクラーゼ活性を阻害する能力をそれぞれ保持している化合物を意味する。前記誘導体は、好ましくはアミン含有化合物であり、この化合物は、より好ましくはpKaが7より大きく、好ましくは約7.5〜9である。アドレナリン作動剤誘導体のα1またはα2の活性は、例えば、眼科上許容される担体中の溶液中の前記誘導体を数滴(1、2または3滴)、マウス、ラットまたはサルの片方の眼に適用し、かつ同じ動物のもう一方の眼に、眼科上許容される担体を単独で同じ容積だけ適用し、両眼の瞳の拡張(α1作動薬誘導体の場合)または眼房水分泌(α2作動薬誘導体の場合)を比較することによって示すことができる。「αアドレナリン作動剤の誘導体」には、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、テトラヒドロゾリンなどのイミダゾリン誘導体が含まれる。同様に、米国特許第7,345,077号および同第7,335,803号で定義されている誘導体もまた、本発明の方法、組成物およびキットにおいて、誘導体として使用することができる。
「β遮断剤」(またはβアドレナリン拮抗剤)とは、本明細書では、ヒトおよび動物の体内において、エピネフリン(アドレナリン)および/またはノルエピネフリン(ノルアドレナリン)の作用を遮断する薬物を意味する。これらの化合物は、特に眼圧を低下する、および/または眼房水分泌を低減するために使用される。この用語は、β1、β2およびβ3アドレナリン作動受容体の拮抗薬を包含する。本発明の方法、組成物およびキットにおいて使用することができるβ遮断剤には、チモロール、ソタロール、プロプラノロール、ペンブトロール、ナドロール、メトプロロール、ラベタロール、エスモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ベタキソロール、アテノロール、アセブトロール、レボブノロール、メチプラノロールおよびそれらの混合物が含まれる。
「β遮断剤誘導体」とは、上記で定義したβ遮断剤の化学修飾によって得られる化合物であって、かつマウス、ラットまたはサルなどの動物モデルにおいて、眼圧を低くする能力、および/または眼房水分泌を低減する能力を保持している化合物を意味する。これらの特性は、例えば、眼科上許容される担体中の溶液中の前記誘導体を数滴(1、2または3滴)、マウス、ラットまたはサルの片方の眼に適用し、かつ同じ動物のもう一方の眼に、眼科上許容される担体を単独で同じ容積だけ適用し、両眼の眼圧および/または眼房水分泌を測定して比較することによって示すことができる。β遮断剤誘導体には、米国特許第5,804,603号に記載されているものなどのグアイアコキシプロパノールアミン誘導体が含まれる。
第1の態様では、本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(本明細書では、ACE阻害剤またはACEIとも呼ばれる)、葉酸、フォレート、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、L-アルギニン、テトラヒドロビオプテリン(H4b)、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)剤、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの誘導体、およびそれらの混合物の中から選択される複数(すなわち、2種以上)の有効成分を含む、これらの有効成分から本質的になる、またはこれらの有効成分からなることを特徴とする、組成物、特に医薬組成物(または薬物もしくは医薬)に関する。
本発明の組成物は、薬学的に許容されるビヒクル、特に1つまたは複数の眼科上許容されるビヒクルをさらに含む。これは、本発明の組成物が以下の組合せを含む、以下の組合せから本質的になる、または以下の組合せからなることを意味する。(i)本明細書に開示される有効成分と、本明細書で開示したものとすることができる1つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクル、とりわけ1つまたは複数の眼科上許容されるビヒクルとの組合せ。
本発明の一実施形態では、本組成物は、ACEI、葉酸、フォレート、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの誘導体、およびそれらの混合物の中から選択される複数の有効成分を含む、それらの有効成分から本質的になる、またはそれらの有効成分からなる。
組成物1:
本発明の一実施形態では、本明細書で組成物1と称する本発明の組成物は以下のものを含む、以下のものから本質的になる、または以下のものからなる。
a)ACEIを含む、ACEIから本質的になる、またはACEIからなる、第1の有効成分、および
b)-葉酸、フォレート、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(例えば、ロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択され、特に、
-葉酸、フォレート、グルコース、アミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択される、第2の有効成分(または、第2の有効成分混合物)、および
c)任意選択的に、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗VEGF剤、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択される第3の有効成分。
本発明の一実施形態では、本明細書で使用するACEIとは、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する酵素の阻害剤である。
本発明の一実施形態では、ACEIはエナラプリラートよりも親油性の性質である。
本発明の一実施形態では、ACEIは、ラミプリル、ラミプリラート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つ、または有効成分が投与される動物にラミプリルもしくはラミプリラートを遊離することができるラミプリルまたはラミプリラートの誘導体、あるいはそれらの混合物を、含む、これらから本質的になるまたはこれらからなる。
本発明の別の実施形態では、ACEIはラミプリルを含む、ラミプリルから本質的になる、またはラミプリルからなる。
本発明の一実施形態では、組成物1の第2の有効成分は、葉酸、フォレート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つもしくはそれらの誘導体、またはそれらの混合物を、含む、これらから本質的になるまたはこれらからなる。
本発明の別の実施形態では、組成物1の第2の有効成分は葉酸を含む、葉酸から本質的になる、または葉酸からなる。
本発明の一実施形態では、組成物1中の第1の有効成分はラミプリルおよび/またはラミプリラートであり、また、第2の有効成分は葉酸および/またはフォレート、あるいは(i)葉酸および/またはフォレートと(ii)マグネシウムもしくは薬学的に許容されるその塩および/またはカリウムもしくは薬学的に許容されるその塩との混合物である。
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物1は、
-ラミプリルおよび葉酸と、
-任意選択的に、マグネシウムもしくは薬学的に許容されるその塩、および/またはカリウムもしくは薬学的に許容されるその塩と、
-任意選択的に、本明細書に開示される第3の有効成分、とりわけL-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンCおよびω-3脂肪酸の中から選択される第3の有効成分と
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の別の実施形態では、組成物1の第2の有効成分は、
-葉酸および/またはフォレートと、
-マグネシウム(または薬学的に許容されるその塩)、および/またはカリウム(または薬学的に許容されるその塩)と、
-グルコースおよび/またはアミノ酸(特に、本明細書に開示されるロイシン)、例えば、本明細書に開示されるグルコースおよびロイシンと、
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
したがって、組成物1の第2の有効成分は、例えば、葉酸、マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、カリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、グルコース、および本明細書で開示されるロイシン、例えばN-アセチル-ロイシン、とりわけN-アセチル-DL-ロイシンを含むことができる、これらから本質的になることができる、またはこれらからなることができる。
本発明の一実施形態では、本明細書で使用する薬学的に許容されるカリウム塩とは、塩化カリウムである。
本発明の一実施形態では、本明細書で使用する薬学的に許容されるマグネシウム塩とは、塩化マグネシウムである。
本発明の一実施形態では、「ロイシン」とは、本明細書では、アセチル-ロイシン、例えばN-アセチル-ロイシンであり、より詳細にはアセチル-L-ロイシン(とりわけN-アセチル-L-ロイシン)、アセチル-D-ロイシン(とりわけN-アセチル-D-ロイシン)、またはより好ましくはアセチル-DL-ロイシン(とりわけN-アセチル-DL-ロイシン)を意味する。N-アセチル-DL-ロイシンは、Tanganilという名称で、抗めまい医薬としてPierre Fabre Medicamentにより販売されている。あるいは、DLロイシンは、本発明による「ロイシン」として使用することもできる。
本発明の一実施形態では、組成物1の第3の有効成分は、L-アルギニン、もしくはH4b、もしくはビタミンB6、もしくはビタミンB12、もしくはビタミンC、もしくはω-3脂肪酸、もしくは抗炎症剤(例えばインドメタシンまたはデキサメタゾン)、もしくはβ遮断剤(例えばチモロール)、もしくはアドレナリン、もしくはノルアドレナリン、もしくはαアドレナリン作動剤(例えば、ネオシネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジンもしくはクロニジン、またはそれらの混合物、特にブリモニジン)、もしくは抗VEGF(例えばベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブ)を含むか、またはそれからなる。
本発明の別の実施形態では、組成物1の第3の有効成分は、Table 1(表1)に記載されている化合物の混合物を含む、この混合物から本質的になる、またはこの混合物からなる。この第3の有効成分は、例えば(i)ラミプリル(またはラミプリラート)と(ii)葉酸(またはフォレート)および/またはマグネシウム(またはマグネシウム塩)および/またはカリウム(またはカリウム塩)および/または本明細書で開示したロイシンおよび/またはグルコースとを組み合わせて、本発明により使用することができる。
任意のω-3脂肪酸、特にα-リノレン酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、またはドコサヘキサエン酸(DHA)を、本発明により使用することができる。
本発明の組成物、医薬、キットおよび方法において使用することができるαアドレナリン作動剤は、メトキサミン、メチルノレピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ネオシネフリン、特にネオシネフリンピバラート、β-メチルエピネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、チザニジンおよびそれらの混合物を含む群、またはこれらからなる群から選択することができる。特に、αアドレナリン作動剤は、ネオシネフリン、ブリモニジン、アプラクロニジンもしくはクロニジン、またはこれらの混合物、例えばブリモニジン(Alphagan(登録商標))とすることができ、これらは、例えば、0.2%(w/v)の量で使用することができる。
本発明の組成物、医薬、キットおよび方法において使用することができるβ遮断剤は、チモロール、ソタロール、プロプラノロール、ペンブトロール、ナドロール、メトプロロール、ラベタロール、エスモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ベタキソロール、ビソプロロール、アテノロール、アセブトロール、レボブノロール、メチプラノロールおよびそれらの混合物を含む群、またはこれらからなる群から選択することができる。特に、β遮断剤は、チモロールとすることができ、これは、例えば0.5%(w/v)の量で使用することができる。
本発明により使用することができる抗炎症剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤またはステロイド性抗炎症剤、特にコルチコステロイド、またはそれらの混合物である。
非ステロイド性抗炎症剤は、例えば、アスピリン、アリールアルカン酸、特にブロムフェナク、インドメタシン、オキサメチシン(oxameticin)、2-アリールプロピオン酸、特にフェンブフェン、ピルプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、およびケトロラク、フェナム酸(femamic acid)、ピラゾリジン誘導体、特にクロフェゾネム(clofezonem)、ケブゾンおよびフェナゾン、オキシカム(ocicam)(特にドロキシカムおよびメロキシカム)、ならびにCOX-2阻害剤、特にセレコキシブおよびロフェコキシブの中から選択することができる。特に、非ステロイド性抗炎症剤は、インドメタシン(Indocollyre(登録商標))とすることができ、これは、例えば0.1%(w/v)の量で使用することができる。
本発明の組成物、医薬、キットおよび方法において使用することができるコルチコステロイドの例は、コルチソン、ヒドロコルチソン、デルタコルチソンまたはプレドニソロン、プレドニソン、デルタヒドロコルチソンまたはプレドニソロン、メチルプレドニソロンまたはメドロコルチソン、フルオロヒドロコルチソンまたはフルオロコルチソン、フルオロメチルプレドニソロンまたはデキサメタゾン、フルオロメチルデルタヒドロコルチソンまたはベタメタゾン、およびパラメタゾンの中から選択することができる。特に、コルチコステロイドは、デキサメタゾン(Tobradex(登録商標))とすることができ、これは、例えば0.1%(w/v)の量で使用することができる。
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本発明の組成物、本発明の医薬、キットおよび方法において使用することができる有効成分の実施例、特に組成物1において使用することができる第3の有効成分の実施例、または組成物2の第2の有効成分(例えば、マグネシウム(またはマグネシウム塩)、および/またはカリウム(または、カリウム塩)、および/または(本明細書で開示される)ロイシン、および/またはグルコースとの組合せ)において含むことができる有効成分の実施例。有効成分の組合せにおける有効成分の存在は、「x」によって示す。
「B6および/またはB12および/またはC」とは、ビタミンB6もしくはビタミンB12もしくはビタミンC、またはビタミンB6とビタミンB12、またはビタミンB6とビタミンC、またはビタミンB12とビタミンC、またはビタミンB6とビタミンB12とビタミンCを意味する。
「β遮断薬および/またはαアドレナリン作動薬」とは、β遮断剤(例えばチモロール)もしくはαアドレナリン作動剤(例えばブリモニジン)、またはβ遮断剤とαアドレナリン作動剤(例えばチモロールとブリモニジン)を意味する。
「アドレナリンおよび/またはノルアドレナリン」とは、アドレナリンもしくはノルアドレナリン、またはアドレナリンとノルアドレナリンを意味する。
抗炎症剤は、インドメタシンまたはデキサメタゾンとすることができる。抗VEGF剤は、ベバシズマブ、ラニビズマブまたはペガプタニブとすることができる。
本発明の方法、組成物およびキットにおいて使用することができる抗VEGF剤は、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ペガプタニブ(Macugen(登録商標))、およびそれらの混合物の中から選択することができる。特に、抗VEGF剤は、ベバシズマブまたはラニビズマブとすることができる。
組成物2:
本発明の別の実施形態では、本明細書で組成物2と称する本発明の組成物は、
a)葉酸、フォレート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物の中から選択される、第1の有効成分(または、第1の有効成分の混合物)と、
b)マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(例えば、ロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択される第2の有効成分(または、第2の有効成分混合物)と、
c)任意選択的に、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗VEGF剤、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択される第3の有効成分と
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の一実施形態では、組成物2の第1の有効成分は葉酸および/またはフォレートを含む、これから本質的になる、またはこれからなる。
本発明の一実施形態では、組成物2の第2の有効成分は、
-マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、および/またはカリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、および/またはグルコース、および/またはアミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)、および/またはL-アルギニンと、
-任意選択的に、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、薬学的に許容されるそれらの塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物から選択される有効成分と
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の別の実施形態では、組成物2中、
-第1の有効成分が、葉酸および/またはフォレートを含む、これから本質的になる、またはこれからなり、
-第2の有効成分が、
(i)マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、カリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、グルコース、および本明細書に開示されるロイシン、例えばN-アセチル-ロイシン、とりわけN-アセチル-DL-ロイシン、または
(ii)マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、カリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、グルコース、本明細書に開示されるロイシン(例えばN-アセチル-ロイシンとりわけN-アセチル-DL-ロイシン)、およびL-アルギニン
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなり、
-第3の有効成分は、前記組成物の中に存在しているか、または存在していない。
本発明の別の実施形態では、組成物2中、
-第1の有効成分が、葉酸および/またはフォレートを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなり、
-第2の有効成分が、
(i)マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、および/またはカリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、および/または本明細書に開示されるロイシン、および/またはグルコースと、
(ii)Table 1(表1)に記載されている化合物の混合物と
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなり、
-第3の有効成分は、前記組成物の中に存在しているか、または存在していない。
組成物3:
本発明の別の実施形態では、本明細書で組成物3と称する本発明の組成物は、
a)グルコース、薬学的に許容されるその塩の1つまたはその誘導体、およびそれらの混合物の中から選択される、第1の有効成分(または、第1の有効成分の混合物)と、
b)マグネシウム、カリウム、薬学的に許容されるその塩の1つまたはそれらの誘導体、およびそれらの混合物の中から選択される、第2の有効成分(または、第2の有効成分の混合物)と、
c)アミノ酸の中から選択される第3の有効成分、例えば、ロイシン、または薬学的に許容される塩もしくはその誘導体、例えばN-アセチル-ロイシン、とりわけN-アセチル-DL-ロイシンを含むまたはそれなる第3の有効成分と
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の一実施形態では、組成物3は、
-第1の有効成分として、グルコース、
-第2の有効成分として、マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩の1つ)、およびカリウム(または、薬学的に許容されるその塩の1つ)、ならびに、
-第3の有効成分として、本明細書に開示されるロイシン、例えばN-アセチル-ロイシン、とりわけN-アセチル-DL-ロイシン、
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の一実施形態では、組成物3の第3の有効成分は、L-アルギニンをさらに含む。
本発明の一実施形態では、本発明の組成物(例えば、組成物1、2または3)は、細胞保護物および/または神経保護物および/または網膜保護物である。
本発明の一実施形態では、本発明による組成物または医薬は、動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)、特に加齢動物および/または眼の状態(とりわけ眼の疾患または障害)にある動物において、視覚機能の低下プロセスを予防し、遅延しもしくは阻止し、またはさらにはその過程を逆転するのに適している。
したがって、本発明の一実施形態では、前記組成物は、動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)、特に加齢動物および/または眼の状態(とりわけ眼の疾患または障害)にある動物における、視力および/または視野の維持または改善に適している。前記組成物はまた、健常な対象(すなわち、いかなる明白な眼の疾患または障害も有していない動物)に、視覚の維持(すなわち、視覚喪失を予防)のため、またはさらには視力および/もしくは視覚範囲の改善のために適用することもできる。
本発明による組成物または医薬は、経腸(例えば経口)、非経腸(例えば静脈内、筋肉内または皮下)、経皮、または局部(local)もしくは局所投与、とりわけ眼への局所投与に適した(特に、上記の投与に適したビヒクルを含むことができる)形態とすることができる。眼への投与に適した形態には、眼の外側表面への適用、眼内投与(または、注射)とりわけ硝子体内注射、および/またはテノン嚢下投与に適したものが含まれる。
本発明の一態様では、本発明の組成物(例えば、本明細書に開示される組成物1、2または3)は、錠剤、液剤(例えば眼科用液剤)、ローション剤、点滴剤(例えば点眼剤)、クリーム剤、または軟膏剤の形態をしている。
本発明の別の態様では、本発明の組成物(例えば、本明細書に開示される組成物1、2または3)は、眼科用液剤、眼用軟膏剤、または点眼剤の形態であり、こうした組成物は、例えば、眼科上許容されるビヒクル、例えば生理的な血清中で有効成分を希釈することによって得られる。
したがって、本発明の一実施形態では、本発明の組成物(例えば、本明細書に開示される組成物1)は、眼科用液剤または点眼剤であり、これらはラミプリルおよび葉酸を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の組成物(例えば、本明細書に開示される組成物2)は、眼科用液剤または点眼剤であり、これらは葉酸、マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩)、カリウム(または、薬学的に許容されるその塩)、グルコース、本明細書に開示されるロイシン(例えばN-アセチル-DL-ロイシン)、および任意選択的にL-アルギニンを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
本発明の別の実施形態では、本発明の組成物(例えば、本明細書に開示される組成物3)は、眼科用液剤または点眼剤であり、これらはグルコース、マグネシウム(または、薬学的に許容されるその塩の1つ)、カリウム(または、薬学的に許容されるその塩の1つ)、本明細書に開示されるロイシン(例えばN-アセチル-DL-ロイシン)、および任意選択的にL-アルギニンを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に開示される組成物に関する。特に、この組成物は、細胞保護性、神経保護性および/または網膜保護性医薬として使用することができる。
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、眼科的状態(とりわけ、本明細書に開示される眼科疾患および障害)、がん(例えば、癌(carcinoma)、より詳細には腺癌(adeno-carcinoma))、動脈性高血圧症、高脂血症、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、神経変性状態(例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病および/またはパーキンソン病)、リウマチ、全身性の炎症性状態および免疫状態、ならびに感染症(例えば、ウイルス性、とりわけHIV感染症、細菌感染症および/または寄生虫感染症)から選択される1つまたは複数の疾患または障害のいずれも予防または治療するのに使用するためのものである。
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に開示される1つまたは複数の眼科的状態、特に、緑内障性神経障害、緑内障、近視、老眼、非正常視、網膜および色素上皮の遺伝性ジストロフィー、例えば網膜色素変性またはシュタルガルト病、ARMD、糖尿病性網膜症、および眼乾燥症候群によって引き起こされる角結膜炎から選択される1つまたは複数の眼科的状態の予防または治療に使用するためのものである。
本発明の一実施形態では、眼科的状態とは、網膜および色素上皮の遺伝性ジストロフィー、例えば網膜色素変性またはシュタルガルト病であり、治療を受ける患者は40歳未満、好ましくは30歳未満、より好ましくは20歳未満、例えば6歳から30歳、または6歳から20歳である。
本発明の一実施形態では、本発明による、組成物、医薬、キットおよび方法は、視覚喪失とりわけ視力喪失および/または視野喪失を(少なくとも部分的に)予防、遅延、停止、またはさらには逆転することを意図しているか、またはそれらのために使用され、前記視覚喪失は、例えば、自然な視覚減退、および/または本明細書に開示される眼科的障害もしくは疾患から生じる。
したがって、本発明の一実施形態では、本発明による、組成物、医薬、キットおよび方法は、例えば、健常な対象(すなわち、いかなる明白な眼の疾患または障害も有していない動物)、および/または加齢動物(とりわけ、加齢ヒトまたは非ヒト哺乳動物)、および/または本明細書に開示される眼科的状態にある動物における、視覚(特に、視力および/または視覚範囲)の維持または改善(すなわち、向上)を意図するか、またはそれに使用される。
本発明による、組成物、医薬、キットおよび方法は、特に、片眼もしくは両眼の視覚を維持または改善するため、より詳細には、健常な動物および/または加齢動物(とりわけ、加齢ヒトまたは非ヒト哺乳動物)および/または本明細書に開示される眼科的状態にある動物における、片眼もしくは両眼の遠方視覚および/または近方視覚の改善を意図してもよいし、それに使用してもよい。
一実施形態では、本発明は、葉酸と一緒にされたアンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばラミプリルまたはラミプリラート)を含むか、またはそれからなっており、マグネシウムを含むか含まない、カリウムを含むか含まない、ビタミンB6を含むか含まない、ビタミンB12を含むか含まない、ビタミンCを含むか含まない、L-アルギニンを含むか含まない、ω-3脂肪酸を含むか含まない、H4Bを含むか含まない、グルコースを含むか含まない、およびアミノ酸を含むか含まない(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン、より詳細にはN-アセチル-DL-ロイシンを含むか含まない)、細胞保護性、神経保護性、ならびに網膜保護性組成物であって、この組成物が、本明細書に開示される眼科的状態(とりわけ、眼科的障害または疾患)に罹患している動物(とりわけ患者)における視覚機能の低下プロセスを阻止するばかりでなく、このプロセスを逆転または逆行させるのに十分安定な組成物に関する。
別の態様では、本発明は、治療を受ける動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)における視力または視野の改善の誘発に使用することを意図する組成物、医薬、またはキット(これ以降に開示する)を製造するための、本明細書に記載される有効成分の使用に関する。
本発明はまた、医薬、特に細胞保護性、神経保護性および/または網膜保護性医薬を製造するための、本明細書に開示される組成物またはキットであって、前記医薬は、動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)において、本明細書に開示される1つまたは複数の疾患もしくは障害、例えば本明細書に開示される1つまたは複数の眼科的状態の予防または治療に使用することを意図している、組成物またはキットにも関する。
本発明の一実施形態では、製造される組成物または医薬は、錠剤、液剤(例えば、眼科用液剤)、軟膏剤、ローション剤、点滴剤(例えば、点眼剤)、軟膏剤、またはクリーム剤の形態にある。本発明の組成物または医薬、およびキットは、本明細書に開示される方法を実施するのに適したものである。
別の態様では、本発明は
-ACEI、葉酸、フォレート、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸(とりわけロイシン、特にアセチル-ロイシン)、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)剤、薬学的に許容されるそれらの塩またはそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物の中から選択される、複数(少なくとも2種)の有効成分、および
-任意選択的に、前記キットを使用するための指示書、
を含む、またはこれらからなり、
前記有効成分が、同一組成物中に一緒にされているか、またはこれらの有効成分の少なくとも2種が、別個の組成物中に存在している、
キットにも関する。
本発明の一実施形態では、このキットは、
(i)第1の有効成分と、
(ii)第2の有効成分と、
(iii)任意選択的に、第3の有効成分と、
(iv)任意選択的に、前記キットを使用(例えば、本発明の方法において)するための指示書と
を含むか、これらからなり、
第1の有効成分、第2の有効成分、および存在する場合、第3の有効成分が、組成物1、2もしくは3について本明細書に開示される通りであり、かつ同一組成物中に一緒にされているか、またはこれらの有効成分の少なくとも2種が、別個の組成物中に存在している。
用語「同一組成物中に一緒にされている」(または、「同一組成物中に存在している」)は、キット中に存在している有効成分、特に組成物1、2または3について、本明細書に開示される第1の有効成分、第2の有効成分、および存在する場合、第3の有効成分が、1つの組成物の形態にあること、すなわち、このキットが本発明の組成物(例えば、組成物1、2または3)を含むことを意味している。
あるいは、「これらの有効成分の少なくとも2種が別個の組成物中に存在している」場合、これは本発明のキットが、少なくとも2つまたは3つの別個の組成物を含んでおり、これらの組成物の各々が、1種または複数の有効成分(および、薬学的に許容されるビヒクル、とりわけ眼科上許容されるビヒクル)を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることを意味している。例えば、組成物1、2または3について、本明細書に開示される第1の有効成分、第2の有効成分、および任意選択的に第3の有効成分を含むキットは、
-(i)第3の有効成分が存在しない(この場合、1つの組成物は第1の有効成分を含んでおり、もう一方の組成物は第2の有効成分を含む)、または
(ii)第3の有効成分は存在するが、第1の有効成分、第2の有効成分または第3の有効成分のいずれか1つが、別個の組成物中の他の2種の有効成分とは別になっている、
場合、たった2つの組成物しか別個に含むことができず、
-第3の有効成分が存在し、かつこれら3種の有効成分の各々が別個の組成物中に存在する場合(すなわち、これら3つの組成物の各々が、3種の有効成分の1つおよび薬学的に許容されるビヒクル、とりわけ眼科上許容されるビヒクルを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる)、3つの別個の組成物を含むことができる。
当然ながら、本発明のキットまたは方法において使用される、第1の有効成分、または第2の有効成分、または第3の有効成分が、複数の有効成分からなる1つの混合物を構成する場合、これらの有効成分は同一組成物中に存在してもよいし、またはもう1つの選択肢として、これらの有効成分の少なくとも2種は、別個の組成物中に存在することができる。
本発明のキット中に存在することができる、少なくとも2種または3種の別個の組成物は、例えば、本発明の方法を実施するために、動物(とりわけ、加齢ヒトまたは非ヒト哺乳動物)に、同時または非同時(任意の順番)のどちらかで、投与することができる。
本発明の一実施形態では、キット中に存在している有効成分、特に本発明のキット中に存在している第1の有効成分、第2の有効成分、および存在する場合、第3の有効成分は、様々な形態で投与することを可能にする薬学的に許容されるビヒクルと一緒にされており、前記形態には、特に、経腸形態(とりわけ経口形態)、非経腸形態(例えば、静脈内形態または筋肉内形態)、経皮形態、ならびに局所形態(特に、眼の外側表面への適用に適した局所形態を含む眼への投与、眼内もしくは硝子体内注射、および/またはテノン嚢下投与(例えば、眼用もしくは眼科用液剤、または点眼剤)に適した局所形態)がある。明らかに、本発明による組成物、医薬またはキット中に存在している有効成分の各々の投与量は、患者一人一人で変動することができ、微調整は医師に委ねることができる。本発明による組成物、医薬、またはキットが、視覚喪失の治療または予防、とりわけ本明細書に開示される眼の状態の治療または予防を意図する場合、局所投与形態、特に眼用もしくは眼科用液剤または点眼剤が明らかに好ましい。言いかえると、本発明による組成物または医薬、あるいは本発明のキット中に存在している有効成分の好ましい投与形態では、組み合わせて使用する有効成分は、眼用ローション剤、眼用軟膏剤、眼用液剤または点眼剤、好ましくは眼用液剤または点眼剤の形態で臨床適用できる製薬用ビヒクルと一緒にされている。
本発明の一実施形態では、キットの有効成分の少なくとも2種は、別個の組成物中に存在しており、これらの別個の組成物の少なくとも1つは、眼への投与に適した局所形態、例えば、眼を本明細書に開示される有効成分に接触させる(とりわけ、点眼剤または眼用液剤)のに適した形態、および/もしくは眼内もしくは硝子体内注射するのに適した形態で製剤化され、かつ/または眼への投与(例えば、眼を本明細書に開示される有効成分と接触させるか、または眼内注射もしくは硝子体内注射により)に使用される。この場合、他の別個の組成物は、眼への投与に適した局所形態(例えば、点眼剤または眼用液剤)、または別の投与形態、例えば経口形態で製剤化することができる。
本発明による、組成物、医薬、またはキットが、他のタイプの疾患、とりわけがんの治療を意図する、および/または治療に使用する場合、任意の投与形態、例えば、経口または非経腸投与に適した任意の形態で、使用することができる。
さらなる態様では、本発明は、それを必要としている動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)において、1つまたは複数の疾患もしくは障害(特に、本明細書で開示される1つまたは複数の眼の状態)を予防および/または治療する方法であって、前記動物に、本明細書で定義した少なくとも2種の有効成分、特に組成物1、2または3について、本明細書で定義した第1の有効成分、第2の有効成分、および任意選択的に第3の有効成分(または、それらを含む組成物もしくは医薬)を投与するステップを含み(または、このステップにあり)、前記有効成分が、別個に(すなわち、別個の組成物中に存在している)かまたは別個でなく(例えば、同一の組成物中に存在している)投与され、かつ前記疾患または障害が、例えば本明細書に定義されるものである、方法に関する。
別の態様では、本発明は、それを必要としている動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)において、視覚、特に視力および/または視野を維持または改善するための方法であって、前記動物に、本明細書で定義した少なくとも2種の有効成分、特に、組成物1、2または3について本明細書で開示される第1の有効成分、第2の有効成分、および任意選択的に第3の有効成分(または、それらを含む組成物もしくは医薬)を投与するステップを含み(または、このステップにあり)、前記有効成分が、別個に(すなわち、別個の組成物中に存在している)または別個でなく投与される、方法に関する。
「別個にまたは別個でなく投与する」とは、本明細書では、別個の組成物の形態でまたは別個でない組成物の形態で投与することを意味する。したがって、組成物が「別個に」投与される場合、少なくとも2つまたは3つの組成物が別個に使用されることを意味する。特に、本明細書に開示される、第1の有効成分、第2の有効成分、および任意選択的に第3の有効成分が投与される場合、第3の有効成分が存在しないときには少なくとも2種の組成物が別個に使用され、第3の有効成分が使用されるときには少なくとも3種の組成物が別個に使用される。「別個でなく投与する」とは、本明細書では、これらの有効成分の少なくとも2種が、別個の組成物中(本発明のキット向けに本明細書に開示される)に存在していることを意味する。これらの別個の組成物は、動物に、同時に投与してもしなくてもよい。
本発明の方法は、本発明のキットを使用して実施することができる。
累積的または代替的に、本発明の方法は、それを必要としている動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)に、本発明の組成物(例えば組成物1、2または3)を投与するステップを含むことができるか、またはこのステップにあるとすることができる。
本発明の一実施形態では、本発明の方法によって投与される、有効成分(例えば、組成物1、2または3について、本明細書に開示される第1の有効成分、および/または第2の有効成分、および/または第3の有効成分)を含む組成物は、細胞保護性、神経保護性および/または網膜保護性組成物である。
本発明の一実施形態では、「投与する」とは、本明細書では、動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)の片眼または両眼の外側表面に、有効成分(例えば、本明細書に開示される、第1の有効成分、第2の有効成分、および/または第3の有効成分)、特に本発明の組成物を適用すること、特に、動物の片眼または両眼の表面を、前記有効成分または本発明の組成物に接触させることを意味する。例えば、投与される有効成分または組成物は、眼科用液剤、点眼剤または軟膏剤の形態とすることができる。
代替的または累積的に、本発明の一実施形態では、「投与する」とは、本明細書では、片眼または両眼に有効成分(特に、本明細書に開示される、第1の有効成分、第2の有効成分および/または第3の有効成分)を注射すること、とりわけ、動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)の片眼または両眼の硝子体に、それを注射することを意味しており、該有効成分は、例えば、眼科用液剤の形態とすることができる。
有効成分、特に第1の有効成分、および/または第2の有効成分、および/または第3の有効成分(または、それらを含む組成物)は、同じ経路(例えば、本明細書に開示される局所経路)により、または異なる経路により投与することができ、これらの経路は、例えば、本明細書に開示される投与経路から、独立して選択することができる。
これらの有効成分の少なくとも1種は、眼科用液剤、もしくは点眼剤、または軟膏剤の形態とすることができる。
本発明の方法の一態様(とりわけ、本発明による、視覚を維持または改善する方法)では、治療を受ける動物(とりわけ、ヒトまたは非ヒト哺乳動物)は、本明細書で定義される1つまたは複数の眼科的状態を有している、かつ/または加齢している。
本発明の一実施形態では、本発明による組成物、医薬、キットまたは方法は、ヒト(または患者)を意図とし、またはヒト(または患者)に適用される。この実施形態では、「加齢している」または「加齢」とは、例えば50歳を超えている、60歳を超えている、または70歳を超えていることを意味する。
有効量および/または薬学的に許容される量(とりわけ、生理的または眼科上許容される量)の有効成分、とりわけ第1の有効成分、第2の有効成分および、もしあれば第3の有効成分が使用される。
例示として、有効成分は、眼の状態を予防または治療するために、ヒトまたは動物に、0.001〜15%(w/v)、好ましくは0.05〜10%(w/v)、より好ましくは0.1〜3%(w/v)の範囲の濃度で通常投与される。特に、点眼剤の形態の有効成分は、例えば、0.1〜5%、より好ましくは0.5〜3%の範囲の濃度、例えば、0.5%、1%または2%の濃度で使用することができる。
とりわけ、ラミプリルまたはラミプリラートを、
- 0.5〜5%または0.5〜3%の濃度、例えば、0.5%、1%または2%の濃度で局所的(例えば、点眼剤の形態)、および/または
- 0.5〜5mg/日、好ましくは1〜2mg/日、例えば1.25mg/日の量で経口的に
ヒトに投与することができ、また
葉酸またはフォレートを、
- 0.5〜5%または0.5〜3%の濃度、例えば、0.5%、1%または2%の濃度で局所的(例えば、点眼剤の形態)、および/または
- 2〜8mg/日、好ましくは4〜6mg/日、例えば5mg/日の量で経口的に、
ヒトに投与することができる。
本明細書で定義される有効成分を含有している組成物または医薬は、障害または疾患(とりわけ、眼科的状態)の改善を得るために必要とするたびに、哺乳動物の眼に投与することができる。当業者は、投与頻度および治療期間は、組成物中の有効成分の詳しい性質およびその濃度、ならびに障害または疾患のタイプおよび重症度、動物の年齢および体重、動物の全身的な健康状態、および障害または疾患の原因などの様々な要因に依存することを認識しよう。これらの指針の範囲内において、本発明の眼科用組成物(好ましくは、眼科用液剤または点眼剤)が、哺乳動物の眼に局所的に投与されることになり、特に、おおむね毎日1回、2回または3回、眼に滴下および/または哺乳動物の眼に注射されることになる。
本発明に従って投与する治療期間は、例えば、数週(少なくとも1週)から数カ月(少なくとも1カ月)、特に、1週から6カ月、好ましくは少なくとも2週から4カ月未満、より好ましくは少なくとも3週から3カ月未満の範囲とすることができる。しかし、治療の延長が必要になることがある。特に、例えば、障害または疾患とりわけ眼科的状態の再発の場合、治療は1年または数年、またはさらには一生続くことがある。
当然ながら、複数の追加の有効成分の1つ、とりわけ眼の障害および/または疾患を治療するための複数の追加の化合物の1つが、第1の有効成分および第2の有効成分ならびに存在する場合には第3の有効成分と相互作用して副作用をもたらさないのであれば、この成分を本発明の方法に使用してもよいし、本発明による組成物、医薬、またはキット中に存在してもよい。
本発明は、特に、以下の実施形態に関する。
項目1.こうした治療を必要としている患者において、視力および/または視野を改善する、または維持する方法。前記方法は、ラミプリル(アンジオテンシン変換酵素阻害剤)-葉酸の組合せ薬物を投与するステップを含む。この薬物は、視力および視野を維持または改善する。
項目2.前記薬物が、細胞保護物、神経保護物および/または網膜保護物である、項目1による方法。
項目2a.前記薬物が、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、マグネシウム、カリウム、グルコース、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、およびアミノ酸、例えばロイシン(とりわけアセチル-ロイシン)、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、および抗VEGF剤の中から選択される、1つまたは複数の化合物と一緒にされている、項目1による方法。
項目3.前記薬物が、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、マグネシウム、カリウム、グルコース、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、およびアミノ酸、例えばロイシン(とりわけアセチル-ロイシン)の中から選択される、1つまたは複数の化合物と一緒にされている、項目1による方法。
項目4.前記薬物が、経口投与される、項目1による方法。
項目5.前記薬物が、非経腸投与される、項目1による方法。
項目6.前記薬物が、眼に局所投与(眼科用液剤、軟膏剤)される、項目5による方法。
項目7.前記患者が、緑内障または緑内障性神経障害を有する、項目1による方法。
項目8.前記患者が、網膜の遺伝性ジストロフィー、例えば、色素性網膜症またはシュタルガルト病を有する、項目1による方法。
項目9.前記患者が、糖尿病性網膜症を有する、項目1による方法。
項目10.前記患者が、脈絡膜の新生血管を伴うまたは伴わない、加齢黄斑変性症を有する、項目1による方法。
項目11.前記患者が、ブドウ膜炎、乳頭炎を有する、項目1による方法。
項目12.前記患者が、非正常視、例えば近視、老眼、または遠視を有する、項目1による方法。
項目13.前記患者が、網膜動脈閉塞症または網膜静脈閉塞症を有する、項目1による方法。
項目14.健常な対象が、生理的な視覚低下を有する、項目1による方法。
項目15.前記患者が、角膜障害および眼乾燥症候群、ならびに/または眼乾燥症候群によって引き起こされる角結膜炎を有する、項目1による方法。
項目16.前記患者が、眼アレルギー(結膜炎)を有する、項目1による方法。
項目17.前記患者が、動脈性高血圧症、高脂血症、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、神経変性の状態(多発性硬化症、アルツハイマー、パーキンソンなど)、リウマチ、全身性の炎症性状態および免疫状態、感染症(例えば、ウイルス性、とりわけHIV感染症、細菌感染症および/または寄生虫感染症)、およびがん(例えば癌、とりわけ腺癌)などの全身的な障害を有する、項目1による方法。
本発明は、当然ながら、決して限定されない臨床の実施例の説明によってさらに例示される。
実施例-臨床観察
以下に開示される臨床事例の場合、有効成分、特にラミプリルおよび葉酸を、ラミプリルに関して1日当たり1.25mgの経口形態、および葉酸に関して1日当たり5mgの経口形態または局所形態で、連続的(すなわち、少なくとも1日1回)に投与した。
以下に開示する臨床観察は、当然ながら、単に例示目的で提示されるものであり、本発明の範囲を決して制限するものではない。上記医薬が投与された、いかなる眼の病変も示していない(特に、60歳を超える加齢患者)「健常な」患者において、等価な観察がなされたことに留意されたい。視覚が改善していると感じたこうした患者、特に加齢の個体は、この患者らがずっと若かったときに経験した平均的な感受性を回復した。
緑内障および緑内障性神経障害:18の個体において、経口または局所形態でのラミプリルおよび葉酸の組合せ投与により、視覚機能(視力または視覚範囲)の改善および眼内圧の低下が起こった。
近視:3人の患者を試験した。最初の点眼製剤を投与する前後に、患者の視覚を検査した。2時間後、患者の裸眼の遠方視覚が改善された。遠方視力矯正眼鏡着用で、患者の視覚は改善された。
老眼:5人の患者を試験した。治療の前に、患者の近方視覚を検査した。この治療の2時間後に、患者の近方視覚は向上した。
非正常視:治療の2時間後に、近方および遠方視覚の改善。
網膜および色素上皮の遺伝性ジストロフィー:
1-色素性網膜炎:この障害は、錐状体と桿状体におけるジストロフィーに相当する。それは、幼少期または青年期の夜盲症の発症(appearance)、進行性の周辺視野狭小によって特徴づけられ、成年期までにかなりの視力喪失、または失明さえする。4人の患者を経口的または局所的に治療すると、この患者らの視力が改善された。
2-シュタルガルト病:
2人の患者を治療した。視力は、2/10から4/10に改善された。
加齢黄斑変性症(ARMD):12人の患者を試験した。ラミプリルおよび葉酸を組み合わせて治療を受けた、網膜下の新生血管を伴うまたは伴わない、加齢黄斑変性症を示す患者の大多数が、視力の改善を経験した。
糖尿病性網膜症:ラミプリルおよび葉酸を組み合わせて治療した10人の患者全員が、視覚および眼底所見を改善した。
乾燥眼による角結膜炎:2人の患者がこの治療を受け、状態が改善された。
本明細書で使用する用語「視覚機能」は、限定的ではないが、より詳細には視力または視野のことを言い、好ましくは同時に両方のことを言うと理解するべきである。したがって、一実施形態では、本発明は、視覚機能の低下プロセスを阻止することができ、さらにその過程を逆転さえすることができる細胞保護性、神経保護性、および網膜保護性の眼科用薬物に関する。
本発明は、上述の障害を治療するのにラミプリルと葉酸との組合せ使用には限定されない。とりわけ、ラミプリルと葉酸の組合せは、例えば、ビタミンB12、ビタミンB6、ビタミンC、H4B、L-アルギニン、ω-3脂肪酸、マグネシウム、カリウム、グルコースおよびアミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)の中から選択される、1つまたは複数の化合物と一緒にすることもできる。
がん:80歳の女性が、舌に腺癌を示した。彼女は、経口経路によって投与される、同じ治療(すなわち、ラミプリルおよび葉酸)を受け、4カ月間、毎日治療をした後に、腫瘍の体積が約30%減少した。
葉酸とラミプリルとの組合せによって実現した薬効は、細胞中の一酸化窒素(NO)の生体利用率の増加によって説明することができるように思われる。これは単なる仮説であり、さらに検討しなければならない。
NOの生体利用率の増加により、内皮機能が改善され、内皮機能不全が著しく低減され、酸化ストレスに対して作用し、炎症が著しく軽減し、抗血栓活性をもたせ、かつ血栓の形成が阻害される。
ACEIまたはラミプリラートとしてのラミプリルは、NO低下を刺激するブラジキニンの分解を低減する。ブラジキニンの長期的な刺激作用はNOの放出を増強し、血管拡張を引き起こす。ラミプリル(または、ラミプリラート)は、スーパーオキシドの生成および酸化ストレスを徹底的に低減する。しかし、NOの形成は、NOS(NO合成酵素)によるL-アルギニンからL-シトルリンおよびNOへの転換を刺激する補因子H4Bの利用率に、大いに依存する。葉酸またはフォレート(ビタミンB9)は、eNO合成に必要な補因子である内因性H4Bの再生を刺激し、細胞内のスーパーオキシド生成を阻害し、こうしてNOの半減期を増強する。
内皮のNO(eNO)活性の悪化は、心臓血管疾患の初期マーカーである。アテローム性動脈硬化症に対する危険因子のほとんどは、NO生成の低下による内皮依存性血管拡張の悪化を伴う。フォレートは、血漿ホモシステインレベルを低下するだけでなくeNO合成をも増強して、抗炎症作用を示す。フォレートは、eNO合成に必要な補因子である内因性H4Bの再生を刺激し、細胞内のスーパーオキシド生成を阻害し、これによりNOの半減期が増強される。ビタミンCは、細胞内H4Bを増加させることにより、eNO合成を増大する。フォレートがeNO生成を増大する能力は、血漿ホモシステインレベルを低下させる能力には依存しない。
結論として、葉酸、ビタミンC、ω-3脂肪酸、H4B、Lアルギニンおよびマグネシウムは、ラミプリルの活性を増大し、こうして、NO生成を増強することによって、ラミプリルと相乗的に作用することができると提唱される。一部の眼の病変の予防または治療に対し、この連携(association)の方が、これらの薬物を単独で使用するよりも有効であり、高い細胞保護性、神経保護性および網膜保護性があることを示している理由が、上記により説明されると思われる。
したがって、様々な脈管疾患および眼疾患において、ラミプリル、葉酸、ビタミンC、ω-3脂肪酸、H4B、L-アルギニンおよびマグネシウムが有益な作用を引き起こす共通の機序は、eNO生成の増強によるものと考えられる。
臨床観察を鑑みると、ラミプリルと葉酸、ならびに任意選択的に、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、H4B、L-アルギニン、カリウム、マグネシウム、グルコース、および/またはアミノ酸(例えばロイシン、とりわけアセチル-ロイシン)との組合せは、(本明細書に開示される)眼の状態、動脈性高血圧症、高脂血症、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、神経変性の状態(多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病など)、リウマチ、全身性の炎症性状態および免疫状態、感染症(ウイルス性、細菌感染症および/または寄生虫感染症)、とりわけHIV感染症、ならびにがんなどの様々な状態の予防および管理における、新規な手法にとって賢明なものとなり得る。

Claims (20)

  1. 網膜の遺伝性ジストロフィーの予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、
    a)ラミプリル、ラミプリラート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つ、またはそれらの混合物の中から選択される、第1の有効成分と、
    b)葉酸、フォレート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つ、およびそれらの混合物の中から選択される、第2の有効成分と、
    c)任意選択的に、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗VEGF剤、薬学的に許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物の中から選択される、第3の有効成分と
    を含む、医薬組成物。
  2. 第1の有効成分がラミプリルであり、第2の有効成分が葉酸であり、マグネシウムもしくは薬学的に許容されるその塩および/またはカリウムもしくは薬学的に許容されるその塩をさらに含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. アミノ酸が、アセチル-ロイシンである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
  4. 経腸、経口、非経腸、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、局所、またはテノン嚢下投与の中から選択される投与に適した形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 局所投与が、眼への局所投与、または硝子体内注射である、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 錠剤、液剤、ローション剤、点滴剤、クリーム剤、または軟膏剤の形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 眼科用液剤または点眼剤の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 網膜色素変性症またはシュタルガルト病である網膜の遺伝性ジストロフィーの予防および/または治療のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科的医薬。
  9. -ラミプリルまたはラミプリラートが、局所投与するのに適しており、0.5〜5%もしくは0.5〜3%の濃度で投薬され、かつ/または0.5〜5mg/日の用量で経口投与するのに適しており、かつ/あるいは、
    -葉酸またはフォレートが、ヒトに局所投与するのに適しており、0.5〜5%もしくは0.5〜3%の濃度で投薬され、かつ/またはヒトに2〜8mg/日の用量で経口投与するのに適している、
    請求項8に記載の医薬。
  10. ラミプリルもしくはラミプリラートおよび/または葉酸もしくはフォレートが、点眼剤の形態で局所投与するのに適している、請求項8または9に記載の医薬。
  11. ラミプリルもしくはラミプリラートおよび/または葉酸もしくはフォレートが、0.5%、1%または2%の中から選択される濃度で投薬される、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬。
  12. ラミプリルまたはラミプリラートが、1〜2mg/日の用量で経口投与するのに適している、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬。
  13. 葉酸またはフォレートが、4〜6mg/日の用量で経口投与するのに適している、請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬。
  14. 網膜の遺伝性ジストロフィーの予防及び／又は治療のためのキットであって、
    a)ラミプリル、ラミプリラート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つ、またはそれらの混合物の中から選択される、第1の有効成分と、
    b)葉酸、フォレート、薬学的に許容されるそれらの塩の1つ、およびそれらの混合物の中から選択される、第2の有効成分と、
    c)任意選択的に、マグネシウム、カリウム、グルコース、アミノ酸、L-アルギニン、H4b、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ω-3脂肪酸、抗炎症剤、β遮断剤、アドレナリン、ノルアドレナリン、αアドレナリン作動剤、抗VEGF剤、薬学的に許容されるそれらの塩、およびこれらの混合物の中から選択される、第3の有効成分と
    からなり、
    任意選択的に前記キットを使用するための指示書をさらに含み、
    前記有効成分が同一組成物中に一緒にされているか、またはこれらの有効成分の少なくとも2種が別個の組成物中に存在している、
    キット。
  15. 網膜の遺伝性ジストロフィーの予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項14に記載のキットの使用。
  16. 網膜色素変性症またはシュタルガルト病の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項15に記載の使用。
  17. 前記医薬の前記有効成分が別個にまたは別個でなく投与される、請求項8から13のいずれか一項に記載の医薬。
  18. 有効成分が、眼科用液剤、点眼剤もしくは軟膏剤の形態で、かつ/または硝子体内注射によって局所的に投与されることに適し、または、経腸経路により投与されることに適し、または、非経腸経路により投与されることに適する、請求項8から13のいずれか一項に記載の医薬。
  19. 有効成分が、経口的に投与されることに適する、請求項18に記載の医薬。
  20. 有効成分が、静脈内、筋肉内、または皮下経路により投与されることに適する、請求項18に記載の医薬。
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