CN108452309B - 一种用于预防或治疗视神经炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗视神经炎的药物组合物及其制备方法，通过将Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组合作为预防或治疗视神经炎的活性成分，两者协同增效，具有优异的视神经炎的预防和治疗效果。本发明药物组合物口服给药即可起效，安全，无毒副作用，具有服用方便，患者依从性高，便于工业化生产等优点，可广泛应用于视神经炎的预防或治疗。

Description

一种用于预防或治疗视神经炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于预防或治疗视神经炎的药物组合物及其制备方法。

背景技术

视神经炎泛指所有视神经的炎症性病变，是指视神经受到原发性或继发性炎症的侵袭，导致视神经产生炎症，出现诸如视力急剧下降等临床症状的一类眼部疾病的总称。

目前针对于视神经炎的治疗方法分为特异性视神经炎和非特异性视神经炎，其中针对特异性视神经炎多数针对其病因进行相应治疗，目前已知的临床常见的视神经炎的病因包括：糖尿病、病毒感染、结核病、肺炎球菌感染、眶部感染、甲亢、高血压及营养缺乏等；针对非特异性视神经炎，目前通常采用激素类药物、中药等进行治疗。采用激素治疗视神经炎的方法早在19世纪50年代已被提出，但自提出之日起临床医生就一直在争论糖皮质激素治疗视神经炎的效果，且长期应用激素往往存在睡眠紊乱、消化系统溃疡、向心性肥胖、满月脸、痤疮、骨质疏松、诱发精神症状、损害视神经、导致继发性真菌或病毒感染、股骨头坏死等严重的副作用，严重制约了激素在视神经炎治疗中的应用。

Bruton’s酪氨酸激酶是Tec族的一员，为早期B-细胞发育、成熟B-细胞活化的关键调节剂，现有研究表明Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂具有治疗自身免疫性疾病，如全身性红斑狼疮，关节炎等的效果，Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂也具有治疗淋巴瘤和白血病的效果。

血管紧张素转化酶(ACE)的功能包括将血管紧张素I转化为血管紧张素II，以及使缓激肽失活，因此，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)具有治疗高血压、心力衰竭、糖尿病合并高血压等疾病的效果，其中血管紧张素转化酶抑制剂，如包括依托普利、依那普利、雷米普利等，为治疗高血压的经典药物。

虽然Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂已经应用于临床多种疾病的治疗，但联合使用Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂应用于视神经炎的预防和治疗尚未见有文献报道。

为了解决目前视神经炎治疗中所存在的问题，本申请旨在提供一种安全且高效的预防或治疗视神经炎的药物组合物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于预防或治疗视神经炎的药物组合物，其活性成分由Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组成。

优选的所述Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂为依鲁替尼，所述血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、贝那普利、雷米普利、依那普利或培哚普利；

更优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、雷米普利或依那普利；

最优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利。

本发明用于预防或治疗视神经炎的药物组合物中作为活性成分的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂重量配比为1-10：10：1；

优选的，所述Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂重量配比为2-6：4-8；

更优选的，所述Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂重量配比为4：7。

本发明用于预防或治疗视神经炎的药物组合物中作为活性成分的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的含量之和占药物组合物总重量的1-30％,优选的为5-20％，更优选的为15％。

本发明用于预防或治疗视神经炎的药物组合物包括作为活性成分的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂，以及药学上可接受的辅料。

优选的，所述药学上可接受的辅料选自：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或助流剂、矫味剂、包衣剂及其组合等。

更优选的，所述稀释剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素等；所述粘合剂选自：淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮等；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等；所述润滑剂或助流剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。

本发明药物组合物通过口服施用，添加药学上可接受的辅料后可制备成：片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂等。

优选的，本发明药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

本发明的再一个目的是提供一种预防或治疗视神经炎的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)备料：按照配方称取各原料药，分别过50-100目筛；

(2)造粒：将稀释剂、崩解剂混合均匀后添加配方量的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂，混合均匀后添加粘合剂后制软材，使用12-16目筛制粒后，于60-70℃干燥后过10-12目筛整粒，添加配方量的润滑剂或助流剂混合均匀；

(3)制剂：将步骤(2)所得颗粒分装或压片或者装入明胶胶囊壳后即得颗粒剂、片剂或胶囊剂。

优选的，所述步骤(1)中过80目筛；所述步骤(2)中使用14目筛制粒后于65℃干燥后过12目筛整粒。

实验性自身免疫性脑脊髓炎模型为目前研究视神经炎的主要模型，可用于评价药物对小鼠视觉功能的治疗效果。本发明通过建立自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型，测定了单独的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂、单独血管紧张素转化酶抑制剂、Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组合对于模型小鼠视觉诱发电位的影响，实验结果显示，Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组合可明显缩短P波潜伏期，增大P波振幅，显示了优异的视神经炎的治疗效果，且Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组合的治疗效果均明显优于单独的Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂或单独血管紧张素转化酶抑制剂及其加和，显示了明显的协同增效作用，可应用于视神经炎的预防和治疗。

本发明有益效果

1.本发明通过Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂组合作为预防或治疗视神经炎的活性成分，两者协同增效，具有优异的视神经炎的预防和治疗效果。

2.本发明药物组合物口服使用即可起效，服用方便，对患者日常生活无不利影响，避免了眼睛局部给药导致的药物无法到达病灶，以及眼睛具备给药所可能导致的眼部感染等危害。

3.本发明药物组合物安全，无毒副作用。

4.本发明药物组合物制备方法简单，适合工业化生产。

具体实施方式

在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。

实施例1:一种预防或治疗视神经炎的片剂。

依鲁替尼8g、依那普利14g、微晶纤维素110g、羧甲基纤维素钠25g、交联聚维酮9.67g、硬脂酸镁2g。

按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方称取各原料药，分别过80目筛；

(2)造粒：将微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀后添加配方量的依鲁替尼与依那普利，混合均匀后添加羧甲基纤维素钠后制软材，使用14目筛制粒后，于65℃干燥后过12目筛整粒，添加配方量的硬脂酸镁后混合均匀；

(3)制剂：将步骤(2)所得颗粒压片，即得本发明预防或治疗视神经炎的片剂。

实施例2：一种预防或治疗视神经炎的胶囊剂。

依鲁替尼5g、依那普利10g、微晶纤维素120g、羧甲基纤维素钠25g、交联聚维酮10g、硬脂酸镁2g。

按照实施例1所述方法备料、造粒后将所得颗粒填充入明胶胶囊壳，即得本发明预防或治疗视神经炎的胶囊剂。

实施例3：一种预防或治疗视神经炎的颗粒剂。

依鲁替尼8g、依那普利8g、微晶纤维素115g、羧甲基纤维素钠25g、交联聚维酮10g、硬脂酸镁2g。

按照实施例1所述方法备料、造粒后将所得颗粒分装后，即得本发明预防或治疗视神经炎的颗粒剂。

效果例1：本发明药物组合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠视神经炎的治疗作用。

1.1抗原乳剂的制备

冰浴条件下将MOG_35-55溶于PBS溶液，浓度为5mg/ml，与完全弗氏佐剂及6mg/ml的结核杆菌等量混合后搅拌均匀，即得抗原乳剂。

1.2实验模型的建立

10周龄C57BL/6小鼠60只，雌雄各半，随机分为5组，分别为空白组、模型组、依鲁替尼组、依那普利组、依鲁替尼+依那普利组，适应性饲养两天后，除空白组外，其余小鼠均于小鼠背部分四点皮下注射抗原乳剂共0.2ml进行免疫，免疫48小时后再腹腔注射浓度为6mg/ml的结核杆菌0.2ml，空白组均皮下注射PBS溶液。

免疫后每天一次进行灌胃给药，其中依鲁替尼组每只小鼠灌胃10mg/ml依鲁替尼0.2ml，依那普利组每只小鼠灌胃10mg/ml依那普利0.2ml，依鲁替尼+依那普利组每只小鼠灌胃5mg/ml依鲁替尼+5mg/ml依那普利0.2ml，模型组与空白组灌胃等量PBS溶液，共灌胃30天，于免疫后第20天、第30天测定小鼠的闪光视觉诱发电位，记录P波潜伏期与P波振幅，具体实验结果参见表1。

1.3实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

表1药物组合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠P波潜伏期、P波振幅的影响

与模型组比较：*P<0.05,**P<0.01。

表1实验结果显示，模型组小鼠的P波潜伏期相对于空白组明显延长，而P波振幅则明显降低，表明了模型组造模成功。通过灌胃给药，依鲁替尼与依那普利均显示了一定的缩短实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠P波潜伏期，增大P波振幅的效果，其中依鲁替尼的相应效果均优于依那普利组。而依鲁替尼+依那普利组相应效果更为优异，给药30天后其P波潜伏期显著短于模型组，P波振幅则显著高于模型组，该两项指标已接近于空白组相应结果，从而证明了依鲁替尼+依那普利具有优异的视神经炎治疗效果，且该治疗效果明显优于单独依鲁替尼或单独依那普利及其加和，显示了两者取得了治疗视神经炎的协同增效，可应用于视神经炎的预防和治疗。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (5)

1.一种预防或治疗视神经炎的药物组合物，其特征在于其活性成分由依鲁替尼和依那普利组成，所述依鲁替尼和依那普利的重量配比为1:1。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于添加药学上可接受的辅料后制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或溶液剂。

3.一种预防或治疗视神经炎的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)备料：按照配方称取依鲁替尼和依那普利，分别过50-100目筛；所述依鲁替尼和依那普利的重量配比为1:1；

(2)造粒：将稀释剂、崩解剂混合均匀后添加配方量的依鲁替尼和依那普利，混合均匀后添加粘合剂后制软材，使用12-16目筛制粒后，于60-70℃干燥后过10-12目筛整粒，添加配方量的润滑剂或助流剂混合均匀；

(3)制剂：将步骤(2)所得颗粒分装或压片或者装入明胶胶囊壳后即得预防或治疗视神经炎的颗粒剂、片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中过80目筛；所述步骤(2)中使用14目筛制粒后于65℃干燥后过12目筛整粒。

5.权利要求1所述的药物组合物在制备预防或治疗视神经炎药物组合物中的用途。