TRATAMIENTO DEL CÁNCER EN PACIENTES PEDIÁTRICOS La presente invención se refiere a composiciones q ue comprenden un fármaco contra el cáncer, a un prog rama de dosificación oral contin ua con u n fármaco que se u ne al sitio de colch icina de las subunidades beta de la tubulina , y a métodos para tratar el cáncer en un paciente ped iátrico utilizando programas de dosificación contin ua . Campo de la I nvención La presente invención se refiere a una composición que comprende un fármaco contra el cáncer, a un programa de dosificación oral continua con el fármaco, y a métodos para trata r el cáncer en pacientes pediátricos utilizando el fármaco. Antecedentes de la I nvención La eficacia de muchos fá rmacos contra el cáncer disponibles en el comercio para pacientes ped iátricos con cáncer, se ve comprometida por la necesidad de una administración intermitente, debido a la gravedad de los efectos secundarios adversos coincidentes. Por lo tanto, existe la necesidad en el campo terapéutico de u n tratamiento mejorado del cáncer con fármacos en pacientes pediátricos. BREVE DESCRI PCIÓN DE LA I NVENC IÓN Por lo ta nto , una modalidad de la presente invención se refiere a u n programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, el cual se une a las subunidades ß de la tubulina , en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco días. Otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une a las subunidades ß de la tubulina, en donde el programa de dosificación dura al menos cinco d ías y durante los cuales la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, cuando se compara con la g ravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer con un fármaco administrado por vía parenteral, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco que se une al sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubulina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco d ías. Todavía otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une al sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubulina, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco días y durante el cual la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, se reduce esencialmente cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad de la presente invención , por lo tanto, se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida , o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco días. Aún otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)-amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco días, y durante el cual la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, esencialmente se reduce cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, durante cuando menos cinco d ías, de una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Aún otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, durante cuando menos cinco d ías, de una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une a las subunidades beta de la tubulina, en donde durante el programa de dosificación , la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, se reduce esencialmente cuando se compara con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, por un periodo de cuando menos cinco días, de una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une al sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad de la presente invención, por lo tanto, se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco días. Aún otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)-amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde el programa de dosificación dura cuando menos cinco d ías, y durante el cual la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, esencialmente se reduce cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, durante cuando menos cinco d ías, de una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Aún otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, durante cuando menos cinco días, de una cantidad terapéuticamente aceptable de un fármaco, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, que se une al sitio de colchicina de las subunidades beta de de la tubulina, en donde durante el programa de dosificación, la gravedad de al menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, esencialmente se reduce cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua, durante cuando menos cinco días, de una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma. Todavía otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde el método comprende la administración oral continua , durante cuando menos cinco días, de una cantidad terapéuticamente aceptable de N-(2-((4-hidroxifenil)-amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, en donde durante el programa de dosificación , la gravedad de al menos uno de los efectos secundarios adversos que se seleccionan del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, esencialmente se reduce cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral, que se une a las subunidades ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a una composición para la liberación gastrointestinal inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, en donde la composición induce, mediante una ingestión oral continua, esencialmente una reducción de la gravedad de al menos un efecto secundario que se selecciona del grupo que consiste de estreñimiento, elevación de la concentración sérica de las transaminasas, neuropatía motora, náusea y neuropatía sensorial, y neutropenia, cuando se compara con la gravedad del mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente el mismo cáncer, con un fármaco administrado por vía parenteral que se une a la subunidad ß de la tubulina. Todavía otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 75 mg por mm2 al día, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 8.0 ± 1 .7 µg/mL a los 2.7 ± 6.0 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 52 ± 21 µg-h/mL. Incluso otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 100 mg por mm2 al d ía, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 10.6 ± 3.0 µg/mL a los 1 .9 ± 1 .0 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 60 ± 19 µg-h/mL. Todavía otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)am¡no)p¡rid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 130 mg por mm2 al día, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 10.8 ± 2.9 µg/mL a los 2.2 ± 0.8 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 62 ± 19 µg-h/mL. Aún otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 165 mg por mm2 al día, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 13.5 ± 4.6 µg/mL a los 3.0 ± 1.7 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 90 ± 27 µg-h/mL. Todavía otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 200 mg por mm2 al día, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 16.9 ± 8.1 µg/mL a los 3.0 ± 1.7 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 91 ± 24 µg-h/mL. Todavía otra modalidad se refiere a una composición para la liberación inmediata de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el ambiente gastrointestinal, para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y un excipiente, que induce, a la ingestión oral continua de una dosis de 250 mg por mm2 al día, durante 21 días, una concentración plasmática máxima de 23.3 ± 6.5 µg/mL a los 2.0 minutos y un área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo de 129 ± 23 µg-h/mL. Incluso otra modalidad se refiere a un programa de dosificación oral continua para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, con 200 mg/mm2/día de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida , en donde el programa de dosificación dura cuando menos los primeros 7 días de un programa de 21 d ías. Todavía otra modalidad se refiere a una composición farmacéutica que tiene una sinergia terapéutica que comprende N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y cuando menos un fármaco contra el cáncer que se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, docetaxel y 5-fluorouracilo. Aún otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer en un paciente pediátrico, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-(2-((-4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida y cuando menos un fármaco adicional que se selecciona del grupo que consiste de cisplatino, docetaxel y 5-fluorouracilo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "cuando menos cinco días" tal como se utiliza en la presente, significa el periodo de tiempo durante el cual se administra el fármaco. En una modalidad preferida para la práctica de la presente invención, cuando menos 5 días significa durante los primeros 7 días de un programa de 21 días, durante los primeros 14 días de un programa de 21 días, durante los primeros 15 días de un programa de 21 días, durante los primeros 21 días de un programa de 28 días, durante 5 días y después se detiene por 5 días y después se continúa durante 5 días y después se detiene por 5 días; por ejemplo (5 días sí/5 días no)x2, y durante 7 días y después se detiene por 7 días y después se continúa durante 7 días y después se detiene durante 7 días; por ejemplo (7 días sí/7 días no)x2. El término "que se une al sitio de colchicina" tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia con capacidad de unirse a la subunidad ß de la tubulina, que se une al sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubulina y de esta manera inhibe la polimerización de la tubulina. Un ejemplo preferido de un fármaco que se une al sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubulina para la práctica de la presente invención, es la N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, también denominada en la presente como ABT-751. La síntesis de la N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida se describe en la Patente Norteamericana No. 5,292,758, columna 23, renglón 61 a columna 24, renglón 12, la cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "cáncer" tal como se utiliza en la presente, se refiere a un tumor cerebral, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y cánceres que son el resultado de metástasis provenientes de estas áreas. El término "continua" tal como se utiliza en la presente, significa cuando menos una vez al día sin faltar ningún día. El término "fármaco" tal como se utiliza en la presente, significa un compuesto que es adecuado para la prevención o tratamiento de la enfermedad, o la inhibición de uno o más eventos fisiológicos adversos. El término "TLD", tal como se utiliza en la presente, significa toxicidad limitante de la dosis. El término "paciente pediátrico" tal como se utiliza en la presente, significa un ser humano de aproximadamente 5 a 18 años de edad. El término "se reduce esencialmente" tal como se utiliza en la presente con referencia a la gravedad de un efecto secundario adverso, significa que cuando menos aproximadamente el 50% de la población de pacientes probados, no experimentó ese efecto secundario al nivel de Grado l l l ó IV, de preferencia aproximadamente el 75% de la población de pacientes probados no experimentó ese efecto secundario al nivel de Grado l l l ó IV, más preferiblemente aproximadamente el 85% de la población de pacientes probados, no experimentó ese efecto secundario al nivel de Grado l l l ó IV, incluso más preferiblemente, aproximadamente el 95% de la población de pacientes probados, no experimentó ese efecto secundario al nivel de Grado l l l ó IV, y lo más preferido, el 100% de la población de pacientes probados no experimentó ese efecto secundario al nivel de Grado l l l ó IV. Las afinidades de unión de la N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, vinblastina y paclitaxel, se evaluaron utilizando la competencia de [3H]colchicina para unirse a tubulina cerebral bovina biotinada, en un ensayo de centelleo de proximidad.
TABLA 1
Los datos en la Tabla 1 demuestran q ue la N-(2-((4-h idroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida desplaza a la [3H]colchicina del sitio de colchicina de las subunidades ß de la tubu lina , y por lo tanto es u na sustancia q ue se une al sitio de colchicina . Los datos de la Tabla 1 también demuestran q ue la vinblastina y el paclitaxel no desplazan a la [3H]colchicina , por lo tanto no son sustancias que se unen al sitio de colchicina , y por lo tanto se deben u nir a sitios de las subunidades ß de la tubulina que son diferentes del sitio de u nión de colchicina . La N-(2-((4-hid roxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensu lfonamida , es una sustancia q ue se u ne a l sitio de colchicina y es ejemplo de fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas con sustancias q ue se unen al sitio de colch icina diferentes de la colchicina misma. La efectividad de la sustancias que se u nen al sitio de colchicina como fármacos que son útiles para el tratamiento de enfermedades en seres humanos, depende de variables tales como la composición del fármaco, su vía de administración , la cantidad de fármaco administrada y el programa de dosificación . La presente invención se refiere a una combinación inesperada y sorpresiva de variables, que conducen a un evento terapéutico favorable con una suficiente reducción de la gravedad de cuando menos un efecto secundario adverso que se selecciona del grupo que consiste de anemia, alopecia, retención de líquidos, mielosupresión , neuropatía y neutropenia, en comparación con el mismo efecto secundario coincidente con el tratamiento de sustancialmente la misma enfermedad, con un fármaco administrado por vía parenteral que se une a las subunidades ß de la tubulina. Las sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención, se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsificantes, extensores, rellenos, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propelentes, agentes de liberación , agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, humectantes y mezclas de los mismos. Los excipientes para las formas farmacéuticas sólidas de las sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención a ser administradas por vía oral, incluyen agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, aceite de olivo, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, propilenglicol, solución de Ringer, talco, tragacanto, agua, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa sódica, laurilsulfato de sodio, sales de fosfato de sodio, aceite de soya, sacarosa, alcohol tetrahidrofurfurílico y mezclas de los mismos. Los excipientes para las sustancias que se unen a la subunidad beta de la tubulina de la presente invención a ser administradas por vía oftálmica u oral en formas farmacéuticas líquidas, incluyen el 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, esteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de olivo, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para las sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención a ser administradas osmóticamente incluyen clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para las sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención a ser administradas por vía parenteral, incluyen el 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de olivo, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, solución de cloruro de sodio USP o isotónica, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para ias sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención a ser administradas por vía rectal o vaginal, incluyen la manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos. Un excipiente preferido para la práctica de la presente invención utilizando N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, se muestra a continuación. Formulación de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida
Una mezcla de celulosa microcristalina, N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, lactosa y croscarmelosa, se granuló con una solución de povidona en agua, se secó y se molió. El producto molido se mezcló con estearato de magnesio. Las dosis aquí se prepararon llenando cápsulas con una cantidad apropiada del producto mezclado. De conformidad con las vías de administración, las sustancias que se unen en la subunidad ß de la tubulina de la presente invención se pueden administrar por vía oral, oftálmica, osmótica, parenteral (subcutánea, intramuscular, intraesternal, intravenosa), rectal, tópica, transdérmica o vaginal. Las formas farmacéuticas sólidas administradas por vía oral, se pueden administrar en forma de cápsulas, grageas, granulos, pildoras, polvos o tabletas. Las formas farmacéuticas de administración oftálmica y oral, se pueden administrar en forma de elíxires, emulsiones, microemulsiones, suspensiones o jarabes. Las formas farmacéuticas administradas por vía osmótica y tópica, se pueden administrar en forma de cremas, geles, inhalantes, lociones, ungüentos, pastas o polvos. Las formas farmacéuticas de administración parenteral, se pueden administrar en forma de suspensiones acuosas u oleosas. Las formas farmacéuticas de administración rectal y vaginal, se pueden administrar en forma de cremas, geles, lociones, ungüentos o pastas. Para la práctica de la presente invención, debe entenderse que mientras la administración de fármacos que no se unen a otro sitio que no sea el de unión de la colchicina de las subunidades beta de la tubulina, de preferencia se administran por vía parenteral, la administración oral de fármacos que se unen al sitio de unión de colchicina de las subunidades ß de la tubulina, es más preferible que la administración parenteral del mismo fármaco. Las cantidades terapéuticamente aceptables de las sustancias que se unen a la subunidad ß de la tubulina de la presente invención y sus programas de dosis, dependen de quien reciba el tratamiento, la enfermedad que se esté tratando y la gravedad de la misma, la composición que contiene a la sustancia que se une a la subunidad ß de la tubulina, el tiempo de administración, la vía de administración, la potencia de la sustancia que se une a la subunidad ß de la tubulina, la velocidad de depuración de la sustancia que se une a la subunidad ß de la tubulina y si se administró de manera concomitante otro fármaco o no. La cantidad diaria de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida por ser administrada por vía oral en una dosis continua de una vez al día a pacientes pediátricos durante un programa de dosificación continua de 7 x 21 días, fue de aproximadamente 100 mg/mm2, de aproximadamente 130 mg/mm2, de aproximadamente 165 mg/mm2, de aproximadamente 200 mg/mm2 ó de aproximadamente 250 mg/mm2, siendo las dosis diarias máximas de 150 mg/día, 200 mg/día, 250 mg/día, 300 mg/día y 370 mg/día, respectivamente. La cantidad diaria de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida por ser administrada por vía oral en una dosis continua de una vez al día, a pacientes pediátricos durante un programa de dosificación continuo de 21 x 28 días, fue de aproximadamente 75 mg/mm2, de aproximadamente 100 mg/mm2, de aproximadamente 130 mg/mm2, de aproximadamente 165 mg/mm2 ó de aproximadamente 200 mg/mm2, siendo las dosis diarias máximas de 125 mg/día, 150 mg/día, 200 mg/día, 250 mg/día y 300 mg/día, respectivamente. El esquema de escalamiento de dosis se muestra en la Tabla 1 . TABLA 1
Se desarrollaron definiciones de g rados de neuropatía periférica específicas para el protocolo, para niños. La toxicidad no hematológica de g rado tres o g rado cuatro relacionada con ABT-751 , es como se define en los Criterios del I nstituto Nacional del Cáncer, Criterios de Toxicidad Com ún , Versión 2.0. DTL Durante el Programa Diario x7: Para el nivel de dosis de 1 00 mg/mm2/d , el número de TLD's por número de evaluaciones fue 0/3. Para el nivel de dosis de 1 30 mg/mm2/d , el número de TLD's por número de evaluaciones fue de 1 /6, en donde la TLD fue la neuropatía motora persistente (grado 2). Para el nivel de dosis de 1 65 mg/mm2/d , el número de TLD's por número de evaluaciones fue de 1 /6, en donde la TLD fue el estreñimiento persistente (grado 3) . Para el nivel de dosis de 200 mg/mm2/d , el número de TLD's por número de evaluaciones fue de 1 /8, en donde la TLD fue el dolor (grado 3) y de tipo cardiaco (disminución de la fracción de acortamiento). Para el nivel de dosis de 250 mg/mm2/d, el número de TLD's por número de evaluaciones fue de 2/3, en donde la TLD fue la fatiga (grado 3, n=2) y de tipo cardiaco (disminución de la fracción de acortamiento), dolor (grado 3, n = 1 ) , de tipo cardiaco (disminución de la fracción de acortamiento, grado 2 , n = 1 ), neutropenia (grado 3, n = 1 ). TLD durante el programa diario x21 . Para el nivel de dosis de 75 mg/mm2/d , el número de TLD's por número de evaluaciones fue de 0/3. Para el nivel de dosis de 100 mg/mm2/d , las plaquetas, las cuales no se habían recuperado para el d ía 42 (grado 2). Para el nivel de dosis de 130 mg/mm2/d , el número de
TLD's por número de evaluaciones fue de 3/6, fatiga, trombocitopenia, estreñimiento, náusea/vómito, dolor (cada uno ocurrió en un solo paciente, todos de grado 3). Para el nivel de dosis de 165 mg/mm2/d , el n úmero de TLD's por número de evaluaciones fue de 3/3, fatiga , neuropatía, dolor, náusea/vómito/deshidratación , neutropenia e incremento de la ALT (grado 3, n = 1 ). Estos resultados demuestran la disminución de la presencia de efectos secundarios adversos en pacientes que tomaron N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida por vía oral. Los perfiles farmacocinéticos de pacientes representativos después de dosificaciones de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida, se resumen en la Tabla 2 (media ± DE). TABLA 2
La dosis preferida de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el programa diario x 7 días, es de 200 mg/mm2/d (sustancialmente más alta que la DTM en adultos de 130 a 200 mg/mm2/d) y que las toxicidades limitantes de la dosis en el programa de 7 días, incluyeron fatiga, neuropatía/dolor neuropático, náusea/vómito/deshidratación, estreñimiento, neutropenia y enfermedad asintomática de disminución de la fracción de acortamiento cardiaca. También se puede concluir que la dosis recomendada de N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida en el programa diario x21 días, es de 100 mg/mm2/d, (equivalente a la DTM en adultos de 110 mg/mm2/d) y que las toxicidades limitantes de la dosis en el programa de 21 días, incluyen fatiga, neuropatía/dolor neuropático, náusea/vómito/deshidratación, elevación de la ALT, neutropenia y trombocitopenia.
Los pacientes (n = 19) con neuroblastoma, han experimentado un progreso de la enfermedad con respecto al tiempo, con una mediana de supervivencia libre de progreso (SLP) de 20 semanas. Específicamente, un paciente de cinco años de edad que padece neuroblastoma, ha continuado con N-(2-((4-hidroxifenil)amino)pirid-3-il)-4-metoxi-bencensulfonamida con estabilización de la enfermedad después de 44 ciclos de 100 mg/mm2/d en el programa diario x7, con la resolución del dolor y una mejoría subjetiva en la calidad de vida. Lo anterior únicamente es ilustrativo de la invención y no se pretende limitarla a las modalidades descritas. Los técnicos en la materia podrán idear variaciones y cambios obvios, los cuales están dentro de los alcances y naturaleza de la invención, la cual se define en las reivindicaciones anexas.