JP2008501023A - 小児患者での癌の治療 - Google Patents
小児患者での癌の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008501023A JP2008501023A JP2007515362A JP2007515362A JP2008501023A JP 2008501023 A JP2008501023 A JP 2008501023A JP 2007515362 A JP2007515362 A JP 2007515362A JP 2007515362 A JP2007515362 A JP 2007515362A JP 2008501023 A JP2008501023 A JP 2008501023A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- days
- pyrid
- hydroxyphenyl
- therapeutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
制癌剤を含む組成物、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する薬剤を用いる連続経口投与計画および連続投与計画を用いる小児患者での癌の治療方法が開示される。
Description
本発明は、制癌剤を含む組成物、その薬剤を用いる連続経口投与計画、およびその薬剤を用いた小児患者での癌の治療方法に関するものである。
同時に起こる副作用の重度のために投与を間欠的とする必要があることで、小児癌患者用の多くの市販制癌剤の効力が低くなる。従って、その治療分野では、小児患者での薬剤による癌治療の改善が現在も必要とされている。
従って、本発明の1実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続く治療計画に関する。
別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
本発明のさらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続く治療計画に関する。
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
本発明のさらに別の実施形態は、治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続く治療計画に関する。
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画に関するものである。
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間の期間にわたり連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する治療上許容される量の薬剤またはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)−アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間連続的に経口投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)−アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩を少なくとも5日間連続的に経口投与する段階を有し、その投与計画中にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
さらに別の実施形態は、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時消化管放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、連続経口摂取した際、非経口投与のチューブリンβ−サブユニット結合剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害ならびに好中球減少からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度の実質的低下を該組成物が誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、75mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度8.0±1.7μg/mL(2.7±0.6分)および血漿濃度−時間曲線下面積52±21μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、100mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度10.6±3.0μg/mL(1.9±1.0分)および血漿濃度−時間曲線下面積60±19μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、130mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度10.8±2.9μg/mL(2.2±0.8分)および血漿濃度−時間曲線下面積62±19μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、165mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度13.5±4.6μg/mL(3.0±1.7分)および血漿濃度−時間曲線下面積90±27μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、200mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度16.9±8.1μg/mL(3.0±1.7分)および血漿濃度−時間曲線下面積91±24μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、250mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度23.3±6.5μg/mL(2.0分)および血漿濃度−時間曲線下面積129±23μg・h/mLを誘発する組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、200mg/mm2/日のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドで小児患者の癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が21日間の計画のうちの最初の7日間続く投与計画に関するものである。
さらに別の実施形態は、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドならびにシスプラチン、ドセタキセルおよび5−フルオロウラシルからなる群から選択される少なくとも1種類の制癌剤を含む、治療的相乗効果を有する医薬組成物に関するものである。
さらに別の実施形態は、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)−アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドならびにシスプラチン、ドセタキセルおよび5−フルオロウラシルからなる群から選択される少なくとも1種類の別の薬剤を投与する段階を有する、小児患者での癌の治療方法に関するものである。
本明細書で使用される「少なくとも5日間」という用語は、薬剤が投与される期間を意味する。本発明の実践において好ましい実施形態では、少なくとも5日間とは、21日間の計画のうちの最初の7日間、21日間の計画のうちの最初の14日間、21日間の計画のうちの最初の15日間、28日間の計画のうちの最初の21日間、5日間の投薬と次に5日間の休止そして5日間の連続投与そして5日間の休止、すなわち(5日間の投薬/5日間休止)×2、ならびに7日間の投薬と次に7日間の休止そして7日間の連続投与と次に7日間の休止、すなわち(7日間の投薬/7日間の休止)×2を意味する。
本明細書で使用される「コルヒチン部位結合剤」という用語は、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合することで、チューブリンの重合を阻害するチューブリンβ−サブユニット結合剤を意味する。
本発明の実施においてチューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位に結合する薬剤の好ましい例には、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドがあり、それは本明細書においてABT−751とも称される。N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成については、米国特許第5292758号23欄61行〜24欄12行(参照によって本明細書に組み込まれる。)に記載されている。
本明細書で使用される「癌」という用語は、脳腫瘍、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、横紋筋肉腫およびこれらの領域からの疾患の転移によって生じた癌を意味する。
本明細書で使用される「連続」という用語は、1日も欠けることなく少なくとも1日1回を意味する。
本明細書で使用される「薬剤」という用語は、疾患の予防もしくは治療または1以上の有害な生理事象の阻害に好適な化合物を意味する。
本明細書で使用される「DLT」という用語は、用量制限毒性を意味する。
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、年齢約5〜18才のヒトを意味する。
本明細書で使用される「実質的に低下」という用語は、副作用の重度に関連して、試験患者群の少なくとも約50%が等級IIIもしくはIVレベルでその副作用を経験しなかったこと、好ましくは試験患者群の約75%が等級IIIもしくはIVレベルでその副作用を経験しなかったこと、より好ましくは試験患者群の約85%が等級IIIもしくはIVレベルでその副作用を経験しなかったこと、さらに好ましくは試験患者群の約95%が等級IIIもしくはIVレベルでその副作用を経験しなかったこと、最も好ましくは試験患者群の100%が等級IIIもしくはIVレベルでその副作用を経験しなかったことを意味する。
シンチレーション近接アッセイでのビオチン処理したウシ脳チューブリンに対する[3H]コルヒチンの競合を用いて、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、ビンブラスチンおよびパクリタキセルの結合アフィニティを評価した。
表1中のデータは、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドが、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン部位から[3H]コルヒチンを移動させることから、コルヒチン部位結合剤であることを示している。
表1中のデータは、ビンブラスチンおよびパクリタキセルが[3H]コルヒチンを移動させないことから、コルヒチン部位結合剤でなく、従ってコルヒチン結合部位とは異なるチューブリンβ−サブユニット部位に結合するに違いないことも示している。
N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドは、コルヒチン部位結合剤であり、コルヒチン自体以外のコルヒチン部位結合剤で治療可能な疾患の治療において有用な薬剤の例となるものである。
ヒトにおいて疾患の治療に有用な薬剤としてのコルヒチン部位結合剤の有効性は、その薬剤を含む組成物、それの投与経路、投与される薬剤の量および投与計画などの可変要素によって決まる。本発明は、チューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与された薬剤で実質的に同じ疾患を治療した時に同時に起こる同じ副作用と比較して、貧血、脱毛症、体液貯留、骨髄抑制、神経障害および好中球減少からなる群から選択される少なくとも1種類の副作用の重度を十分に低下させて、好ましい治療事象を生じる予想外かつ驚くべき可変要素の組み合わせに関するものである。
本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、封入材料または吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびそれらの混合物などの添加剤などがある。経口投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤の固体製剤用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩類、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびそれらの混合物などがある。液体製剤で眼科的もしくは経口的に投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口的に投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸もしくは膣投与される本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤用の賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いる本発明の実施において好ましい賦形剤を下記に示した。
微結晶セルロース、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、乳糖およびクロスカルメロースの混合物をポビドンの水溶液とともに造粒し、脱水し、粉砕した。粉砕生成物をステアリン酸マグネシウムと混合した。
本明細書における用量は、適切な量の混合生成物をカプセルに充填することで製造した。
投与経路に従い、本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤は、経口投与、点眼投与、浸透圧投与、非経口投与(皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与、静脈投与)、直腸投与、局所投与、経皮投与または膣投与することができる。経口投与される固体製剤は、カプセル、糖衣錠、粒剤、丸薬、粉剤または錠剤として投与することができる。点眼投与および経口投与製剤は、エリキシル剤、乳濁液、微細乳濁液、懸濁液またはシロップとして投与することができる。浸透圧投与および局所投与製剤は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉剤として投与することができる。非経口投与製剤は、水溶液または油系懸濁液として投与することができる。直腸投与および膣投与製剤は、クリーム、ゲル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
本発明の実施において、理解すべき点として、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン結合部位以外に結合する薬剤の投与は優先的には非経口的に行うが、チューブリンβ−サブユニットのコルヒチン結合部位に結合する薬剤については経口投与の方が、その薬剤の非経口投与より好ましい。
治療上許容される量の本発明のチューブリンβ−サブユニット結合剤およびそれの投与計画は、治療を受ける対象者、治療する疾患およびそれの重度、チューブリンβ−サブユニット結合剤を含む組成物、投与時刻、投与経路、チューブリンβ−サブユニット結合剤の効力、チューブリンβ−サブユニット結合剤のクリアランス速度、ならびに別の薬剤を併用投与しているか否かによって決まる。
21日間の投与計画当たり連続7日間にわたって小児患者に対して連続1日1回経口投与されるN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの1日量を、約100mg/mm2、約130mg/mm2、約165mg/mm2、約200mg/または約250mg/mm2とし、最大1日用量はそれぞれ150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日および370mg/日とした。
28日間の投与計画当たり連続21日間にわたって小児患者に対して連続1日1回経口投与されるN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの1日量を、約75mg/mm2、約100mg/mm2、約130mg/mm2、約165mg/mm2または約200mg/mm2とし、最大1日用量はそれぞれ125mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日および300mg/日とした。
用量増加方式を表1に示してある。
末梢神経障害等級のプロトコール固有の定義を、小児向けに作った。ABT−751関連の等級3または等級4の非血液学的毒性は、国立癌研究所共通毒性基準バージョン2.0に定義の通りである。
1日1回7日間投与計画時のDLT
100mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は0/3であった。
100mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は0/3であった。
130mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は1/6であり、DLTは持続性運動神経障害(等級2)であった。
165mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は1/6であり、DLTは持続性便秘(等級3)であった。
200mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は1/8であり、DLTは疼痛(等級3)および心臓関係(短縮率低下)であった。
250mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は2/3であり、DLTは疲労(等級3、n=2)および心臓関係(短縮率低下)、疼痛(等級3、n=1)、心臓関係(短縮率低下、等級2、n=1)、好中球減少(等級3、n=1)であった。
1日1回21日間投与計画時のDLT
75mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は0/3であった。
75mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は0/3であった。
100mg/mm2/日の用量レベルでは、第42日までに血小板が回復しなかった(等級2)。
130mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は3/6であり、疲労、血小板減少、便秘、吐き気/嘔吐、疼痛(それぞれ1名の患者で起こった。いずれも等級3)。
165mg/mm2/日の用量レベルでは、DLT数/評価数は3/3であり、疲労、神経障害、疼痛、吐き気/嘔吐/脱水、好中球減少およびALT上昇(等級3、n=1)であった。
これらの結果は、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを経口摂取した患者において副作用の発生が低下することを示している。
N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドと投与した後の代表的な患者の薬物動態プロファイルを、表2にまとめてある(平均±SD)。
1日1回7日間の投与計画でのN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの好ましい用量は、200mg/mm2/日(130 200mg/mm2/日の成人MTDよりかなり高い)であり、その7日投与計画での用量制限毒性には、疲労、神経障害/神経因性疼痛、吐き気/嘔吐/脱水、便秘、好中球減少および心臓短縮率低下における無症候性低下などがある。
1日1回21日間の計画でのN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドの推奨用量は100mg/mm/日(110mg/mm/日の成人MTDと同等)であり、21日投与計画での用量制限毒性には、疲労、神経障害/神経因性疼痛、吐き気/嘔吐/脱水、ALT上昇、好中球減少および血小板減少などがあると言うこともできる。
神経芽細胞腫患者(n=19)は、20週間の無増悪期間中央値(FPS)を有する疾患進行時間を経験している。
具体的には、年齢5才の神経芽細胞腫患者でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド投与を継続しており、1日1回7日間投与計画で100mg/mm2/日を44サイクル行った後に疾患が安定し、疼痛が解決して、生活の質に主観的改善があった。
以上の説明は本発明の例示に過ぎず、本発明を開示された実施形態に限定するものではない。当業者には明らかな改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質の範囲内である。
Claims (6)
- チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続く治療計画。
- チューブリンβ−サブユニットに結合する治療上許容される量の薬剤またはその薬剤の治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が投与計画。
- 治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続く治療計画。
- 治療上許容される量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドまたはそれの治療上許容される塩で小児患者における癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が少なくとも5日間続き、その間にチューブリンβ−サブユニットに結合する非経口投与薬剤で実質的に同じ癌を治療した時に同時に生じる同じ副作用の重度を比較した場合、便秘、血清アミノ基転移酵素のレベル上昇、運動神経障害、吐き気および感覚神経障害からなる群から選択される少なくとも一つの副作用の重度が実質的に低下する投与計画。
- 小児患者における癌治療のために消化管環境でN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドを即時放出するための組成物であって、治療上有効量のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドおよび賦形剤を含み、130mg/mm2/日用量1回を21日間連続経口摂取した際に、最大血漿濃度10.8±2.9μg/mL(2.2±0.8分)および血漿濃度−時間曲線下面積62±19μg・h/mLを誘発する組成物。
- 200mg/mm2/日のN−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリド−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミドで小児患者の癌を治療する連続経口投与計画であって、前記投与計画が21日間の計画のうちの最初の7日間続く投与計画。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57557704P | 2004-05-28 | 2004-05-28 | |
PCT/US2005/018623 WO2005117903A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-05-26 | Treatment of cancer in pediatric patients |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008501023A true JP2008501023A (ja) | 2008-01-17 |
Family
ID=34971591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007515362A Pending JP2008501023A (ja) | 2004-05-28 | 2005-05-26 | 小児患者での癌の治療 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060089391A1 (ja) |
EP (1) | EP1758592A1 (ja) |
JP (1) | JP2008501023A (ja) |
CA (1) | CA2567838A1 (ja) |
MX (1) | MXPA06013830A (ja) |
WO (1) | WO2005117903A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060293367A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-12-28 | Zhang Geoff G | Amorphous N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide |
US20060293368A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-12-28 | Zhang Geoff G | Amorphous N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride |
US20070004781A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-01-04 | Schmitt Eric A | Crystalline N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide hydrochloride |
WO2006076511A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Abbott Laboratories | N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide crystalline form 1 |
US20070021470A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-01-25 | Jorge Gandarilla | Crystalline N-(2-((4-Hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide methanolates |
EP1836170A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-09-26 | Abbott Laboratories | N-((2z)-2-((4-hydroxyphenyl)imino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-4-methoxybenzenesulfonamide crystalline form 2 |
US20100035911A1 (en) * | 2006-05-17 | 2010-02-11 | Barry James Maurer | Drug combinations to treat hyperproliferative disorders |
US9561214B2 (en) * | 2008-10-16 | 2017-02-07 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using inhibitors of mitosis |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0539256A (ja) * | 1990-08-20 | 1993-02-19 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69129611T2 (de) * | 1990-08-20 | 1998-12-17 | Eisai Co Ltd | Sulfonamid-Derivate |
EP1644008B1 (en) * | 2003-05-29 | 2011-12-21 | Abbott Laboratories | Continuous dosing regimen with abt-751 |
-
2005
- 2005-05-26 MX MXPA06013830A patent/MXPA06013830A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-26 WO PCT/US2005/018623 patent/WO2005117903A1/en active Application Filing
- 2005-05-26 CA CA002567838A patent/CA2567838A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-26 EP EP05755148A patent/EP1758592A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-26 JP JP2007515362A patent/JP2008501023A/ja active Pending
- 2005-05-27 US US11/139,326 patent/US20060089391A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0539256A (ja) * | 1990-08-20 | 1993-02-19 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2567838A1 (en) | 2005-12-15 |
EP1758592A1 (en) | 2007-03-07 |
MXPA06013830A (es) | 2007-03-01 |
WO2005117903A1 (en) | 2005-12-15 |
US20060089391A1 (en) | 2006-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008501023A (ja) | 小児患者での癌の治療 | |
US20080096832A1 (en) | Method for Improving the Pharmacokinetics of an NNRTI | |
RU2494736C2 (ru) | Комбинация, включающая паклитаксел, для лечения рака яичников | |
EP1684770B1 (en) | Oligo-beta-(1,3)-glucan and monoclonal antibodies against cancer | |
JP2020534362A (ja) | 成人における焦点てんかんの処置のための合成経皮的カンナビジオール | |
JPH07505646A (ja) | 神経伝達速度の減損を伴う障害,特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンiiアンタゴニスト | |
JP2010106019A (ja) | リマプロストを含有してなる癌化学療法に起因する末梢神経障害予防、治療および/または症状軽減剤 | |
JP2023065622A (ja) | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 | |
WO2001000196A2 (en) | Mirtazapine for weight gain in wasting diseases | |
JP2002523363A5 (ja) | ||
EP3954374A1 (en) | Pharmaceutical combination of pimozide and methotrexate and use thereof | |
JP2007500240A5 (ja) | ||
JP2007500240A (ja) | Abt−751による持続投与レジメン | |
JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
KR20090024248A (ko) | Cxcr2의 선택적 길항제 또는 cxcr1과 cxcr2 둘다의 선택적 길항제의 약제학적 제형 및 조성물, 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 사용방법 | |
US20070202503A1 (en) | Pharmaceutical Composition Of (+)-Erythro-Mefloquine And Its Use | |
JP2021517128A (ja) | レボドパ分割用量組成物および使用 | |
JP4287523B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
US20060258736A1 (en) | Dosing regimen | |
WO2005027832A2 (en) | Edta containing compositions and uses thereof | |
JPH09227381A (ja) | 脳血栓における運動麻痺の改善剤 | |
KR20220014025A (ko) | 나파모스타트 메실레이트와 덱사메타손 또는 그 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
TW202010496A (zh) | 双那布扶林己二酸酯和乙醯胺酚的藥物製劑及治療疼痛的方法 | |
JP2004175786A (ja) | I型アレルギー疾患治療用組成物 | |
KR20020073132A (ko) | 신경퇴행성 상태의 치료를 위한 아다탄세린의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110201 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110628 |