RU2020109955A - Фармацевтические композиции - Google Patents

Фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2020109955A
RU2020109955A RU2020109955A RU2020109955A RU2020109955A RU 2020109955 A RU2020109955 A RU 2020109955A RU 2020109955 A RU2020109955 A RU 2020109955A RU 2020109955 A RU2020109955 A RU 2020109955A RU 2020109955 A RU2020109955 A RU 2020109955A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxyphenyl
ethyl
aminomethylbenzylcarbamoyl
phenylethylcarbamoyl
composition according
Prior art date
Application number
RU2020109955A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020109955A3 (ru
Inventor
Гари КУК
Салли Луиз МАРШ
Стефен Джон ПЕТЕН
Майкл Брайан РОУ
Кристофер Мартин ЙЕА
Original Assignee
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1713660.7A external-priority patent/GB201713660D0/en
Application filed by Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2020109955A publication Critical patent/RU2020109955A/ru
Publication of RU2020109955A3 publication Critical patent/RU2020109955A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Claims (187)

1. Фармацевтическая композиция в форме водного раствора для парентерального введения, содержащая по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство, по меньшей мере один буфер и активный ингредиент, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы I
Figure 00000001
(I)
где
R1 выбран из H, алкила, -COалкила, -COарила, -COгетероарила, -CO2алкила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкила и -SO2арила;
R2 выбран из H и алкила;
R3 выбран из H, алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)eгетероарила, -(CH2)fциклоалкила, -(CH2)gгетероциклоалкила, -CH(циклоалкила)2 и -CH(гетероциклоалкила)2;
R4 и R6 независимо выбраны из H и алкила;
R5 выбран из H, алкила, алкокси и OH;
или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть соединены с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;
R7 и R8 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, CN и галогена;
R9 представляет собой арил или гетероарил;
R10 представляет собой H или алкил;
a, b, c, d, e, f и g независимо равны 1, 2 или 3;
*1 и *2 обозначают хиральные центры;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий вплоть до 10 атомов углерода (C1-C10), или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий от 3 до 10 атомов углерода (C3-C10); алкил необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий от 3 до 10 атомов углерода; циклоалкил необязательно может быть конденсирован с арильной группой;
гетероциклоалкил представляет собой C-связанное или N-связанное 3-10-членное насыщенное моно- или бициклическое кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, когда это возможно, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR11 и O;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, имеющий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, имеющий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещен посредством вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 члена кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и O; гетероарил может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
R11 и R12 независимо выбраны из H и алкила;
и его таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Композиция по п.1, где R9 выбран из фенила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещен посредством вплоть до 3 заместителей, независимо выбранных из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12.
3. Композиция по п.1 или 2, где R9 выбран из фенила, 1-нафталина, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила и 4-этоксифенила.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где R1 выбран из H, -COарила, -COалкила, -CH2COOH, -SO2Ph и -SO2CH3.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где R1 выбран из -COалкила и -COарила.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где R3 выбран из:
Figure 00000002
и
Figure 00000003
.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где R4 и R6 выбраны из H и CH3.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где стереохимическая конфигурация у хирального центра *1 представляет собой R.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где стереохимическая конфигурация у хирального центра *2 представляет собой S.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где a равен 2 и b, c, d, e, f, g, h, j, l и m равны 1.
11. Композиция по п.1, где соединение формулы I выбрано из:
(S)-N-(4-аминометилбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]-3-фенилпропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
{(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}уксусной кислоты;
(S)-N-(4-аминометил-3-фторбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]-3-фенилпропионамида;
(S)-N-(4-аминометил-2-хлорбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]-3-фенилпропионамида;
(S)-N-(4-аминометилбензил)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]пропионамида;
(S)-N-(4-аминометил-3-хлорбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]-3-фенилпропионамида;
(S)-N-(4-аминометилбензил)-2-{[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропионил]метиламино}-3-фенилпропионамида;
({(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-циклогексилэтил}метиламино)уксусной кислоты;
(S)-N-(4-аминометил-3-фторбензил)-2-{[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропионил]метиламино}-3-фенилпропионамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил]метилкарбамоил}-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил]метилкарбамоил}-2-(4-этоксифенил)этил]изобутирамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-хлорбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2,4-дихлорбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3,4-дифторбензамида;
(R)-2-амино-N-[(1S,2S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-3-(4-этоксифенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2- (4-этоксифенил)этил]никотинамида;
(2S,3S)-N-(4-аминометилбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропиониламино]-3-гидрокси-3-фенилпропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил]-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-3-(4-этоксифенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3-хлорбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2-хлорбензамида
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3-трифторметилбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метилбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3,4-дихлорбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метоксибензамида;
(S)-N-(4-аминометилбензил)-2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-(2-фенилацетиламино-ацетиламино)-пропиониламино]-3-фенилпропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-фторбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-6-метилникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2-метилникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2,6-дихлорникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-5,6-дихлорникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2,3,6-трифторизоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3,3,3-трифторпропионамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида фуран-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2-метоксиизоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-пропоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(4-хлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3-фторфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиофен-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиофен-3-илэтилкарбамоил-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиазол-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-фторбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-хлорбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиофен-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метоксибензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-хлорбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метоксибензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-хлорбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-2-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метилбензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-2-илэтил]-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-фторбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-фторбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтил]-3-(4-этоксифенил)-2-пропиониламинопропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]изоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3,3,3-трифторпропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-хлорбензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метилбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(3,4-дифторфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-(2-фторфенил)этилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-метилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиазол-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиазол-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиазол-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-4-метилбензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиазол-4-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-3-метилбензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]-2-метилбензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-3-метилбензилкарбамоил)-2-пиридин-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-илэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-{[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтил]метилкарбамоил}-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]амида 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты; и
N-{(R, S)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]этил}бензамида;
и их фармацевтически приемлемых солей.
12. Композиция по п.1, где соединение формулы I представляет собой N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометилбензилкарбамоил)-2-фенилэтилкарбамоил]-2-(4-этоксифенил)этил]бензамид
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Композиция по любому из пп.1-12, где соединение формулы I присутствует в количестве от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 300 мкг/мл в расчете на концентрацию свободного основания соединения формулы I в композиции.
14. Композиция по любому из пп.1-13, где по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство выбрано из группы, включающей глицерин; сахара, например, глюкозу, маннит, сорбит, трегалозу, декстрозу, лактозу, мальтозу, фруктозу, сахарозу и инозит; гидроксиэтилкрахмал, например, гетакрахмал и пентакрахмал.
15. Композиция по любому из пп.1-13, где по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство представляет собой декстрозу или трегалозу, предпочтительно трегалозу.
16. Композиция по любому из пп.1-15, где по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% по массе композиции.
17. Композиция по любому из пп.1-16, где композиция имеет pH от приблизительно 2 до приблизительно 10, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7,5.
18. Композиция по любому из пп.1-17, где композиция имеет осмолярность от приблизительно 250 до приблизительно 350 мосмоль/кг.
19. Композиция по любому из пп.1-18, где по меньшей мере один буфер выбран из группы, включающей гистидин, ацетат, цитрат, какодилат, бис-трис, малеат, пиперазин, MES (2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота), тартрат, лактат; сукцинат; сульфат; фосфат; аланин; имидазол; аргинин и аспарагин.
20. Композиция по любому из пп.1-19, где по меньшей мере один буфер представляет собой гистидин.
21. Композиция по любому из пп.1-20, где композиция является по существу свободной от солевого раствора.
22. Композиция по любому из пп.1-21, где композиция содержит гистидин в качестве буфера и декстрозу или трегалозу в качестве неионного обеспечивающего тоничность средства.
23. Композиция по любому из пп.1-22, где композиция по существу свободна от фосфатно-солевого буфера.
24. Композиция по любому из пп.1-23, дополнительно содержащая неионное поверхностно-активное вещество, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, предпочтительно, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20.
25. Композиция по любому из пп.1-23, где композиция по существу свободна от неионных поверхностно-активных веществ, таких как сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры полиэтиленгликоля, сложные эфиры гликоля и жирных кислот, этоксилированные алифатические спирты, поверхностно-активные вещества на основе полиоксиэтилена, сложные эфиры сорбита, этоксилированные производные сложных эфиров сорбита, гликолевые сложные эфиры жирных кислот и полоксамеры; поверхностно-активные вещества на основе полиоксиэтилена включают сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, которые также называют полисорбатами, например, полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, Tween® 80), полисорбат 40 (полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат, Tween® 40) и полисорбат 20 (полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, Tween® 20).
26. Композиция по любому из пп.1-25 для инъекции в глаз, предпочтительно инъекции в стекловидное тело.
27. Композиция по любому из пп.1-26, где активный ингредиент представляет собой соль HCl.
28. Композиция по любому из пп.1-27, где активный ингредиент имеет время полужизни, t1/2, в жидкости стекловидного тела по меньшей мере приблизительно 1 сутки, например, по меньшей мере приблизительно 3 суток или по меньшей мере приблизительно 5 суток, или предпочтительно приблизительно 7 суток или более после инъекции в стекловидное тело.
29. Композиция по любому из пп.1-28, где активный ингредиент имеет t1/2 в жидкости стекловидного тела менее чем приблизительно 40 суток, например, менее чем приблизительно 30 суток, менее чем приблизительно 20 суток, после инъекции в стекловидное тело.
30. Композиция по любому из пп.1-27, где активный ингредиент имеет t1/2 в жидкости стекловидного тела от приблизительно 1 суток до приблизительно 40 суток, например, от приблизительно 3 суток до приблизительно 30 суток, или от приблизительно 5 суток до приблизительно 20 суток после инъекции в стекловидное тело.
31. Композиция по любому из пп.1-30, где активный ингредиент имеет время полужизни, t1/2, в сетчатке по меньшей мере приблизительно 1 сутки, например, по меньшей мере приблизительно 3 суток или по меньшей мере приблизительно 5 суток, или предпочтительно приблизительно 7 суток или более, после инъекции в стекловидное тело.
32. Композиция по любому из пп.1-31, где активный ингредиент имеет t1/2 в сетчатке менее чем приблизительно 40 суток, например, менее чем приблизительно 30 суток, менее чем приблизительно 20 суток после инъекции в стекловидное тело.
33. Композиция по любому из пп.1-30, где активный ингредиент имеет t1/2 в сетчатке от приблизительно 1 суток до приблизительно 40 суток, например, от приблизительно 3 суток до приблизительно 30 суток или от приблизительно 5 суток до приблизительно 20 суток после инъекции в стекловидное тело.
34. Композиция по любому из пп.1-30, где активный ингредиент имеет время полужизни, t1/2, в комплексе сетчатка-сосудистая оболочка по меньшей мере приблизительно 1 сутки, например, по меньшей мере приблизительно 3 суток или по меньшей мере приблизительно 5 суток, или предпочтительно приблизительно 7 суток или более, после инъекции в стекловидное тело.
35. Композиция по любому из пп.1-30 или 34, где активный ингредиент имеет t1/2 в комплексе сетчатка-сосудистая оболочка менее чем приблизительно 40 суток, например, менее чем приблизительно 30 суток, менее чем приблизительно 20 суток после инъекции в стекловидное тело.
36. Композиция по любому из пп.1-30, где активный ингредиент имеет t1/2 в комплексе сетчатка-сосудистая оболочка от приблизительно 1 суток до приблизительно 40 суток, например, от приблизительно 3 суток до приблизительно 30 суток, или от приблизительно 5 суток до приблизительно 20 суток после инъекции в стекловидное тело.
37. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого плазменным калликреином, включающий парентеральное введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-36 млекопитающему.
38. Способ по п.37, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, диабетического отека желтого пятна, окклюзии сосудов сетчатки, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, кровоизлияния в мозг у пациентов с гипергликемией, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, злокачественной опухоли, взрослого респираторного дистресс-синдрома, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, свертываемости крови в ходе хирургической операции с искусственным кровообращением и кровотечения после хирургической операции
39. Способ по п.37, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, проницаемости сосудов сетчатки, ассоциированной с диабетической ретинопатией, диабетического отека желтого пятна и окклюзии сосудов сетчатки.
40. Способ по п.37, где заболевание или состояние, опосредуемое плазменным калликреином, представляет собой проницаемость сосудов сетчатки, ассоциированную с диабетической ретинопатией или диабетическим отеком желтого пятна.
41. Способ по любому из пп.37-40 для лечения микрососудистых осложнений заболевания.
42. Способ по любому из пп.37-41, где парентеральное введение представляет собой внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное, подкожное, внутривенное введение, инъекцию в глаз, введение в стекловидное тело, инъекцию в стекловидное тело или интравитреальное введение.
43. Способ по п.42, где парентеральное введение представляет собой инъекцию в стекловидное тело.
44. Способ по любому из пп.37-43, где композицию вводят от приблизительно одного раза в две недели до приблизительно одного раза в 6 месяцев, например, приблизительно один раз в месяц или приблизительно один раз в два месяца, три месяца, четыре месяца или пять месяцев.
45. Способ по любому из пп.37-44, где способ вовлекает комбинированную терапию.
46. Способ по п.45, где способ вовлекает лазерное лечение сетчатки.
47. Способ получения композиции по любому из пп.1-36, включающий стадии (a) получения раствора по меньшей мере одного неионного обеспечивающего тоничность средства и по меньшей мере одного буфера в воде; (b) растворения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли в растворе, полученном на стадии (a); где по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство, по меньшей мере один буфер и соединение формулы I являются такими, как определено в п.1.
48. Способ по п.47, где вода, используемая на стадии (a), представляет собой стерильную воду для инъекций.
49. Способ по п.47 или 48, дополнительно включающий стадию: (c) добавления водного раствора по меньшей мере одного неионного обеспечивающего тоничность средства и по меньшей мере одного буфера к раствору, полученному на стадии (b).
50. Способ по любому из пп.47-49, дополнительно включающий стадию: (d) стерилизации раствора.
51. Способ по п.50, где стерилизацию на стадии (d) проводят посредством стерильной фильтрации.
52. Способ получения композиции по любому из пп.1-36, включающий добавление воды к неводному составу, содержащему по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство, по меньшей мере один буфер и активный ингредиент, где указанный активный ингредиент представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; и где по меньшей мере одно неионное обеспечивающее тоничность средство, по меньшей мере один буфер и соединение формулы I являются такими, как определено в п.1.
RU2020109955A 2017-08-11 2018-08-13 Фармацевтические композиции RU2020109955A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762544346P 2017-08-11 2017-08-11
US62/544,346 2017-08-11
GBGB1713660.7A GB201713660D0 (en) 2017-08-25 2017-08-25 Pharmaceutical compositions
GB1713660.7 2017-08-25
PCT/GB2018/052292 WO2019030540A1 (en) 2017-08-11 2018-08-13 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020109955A true RU2020109955A (ru) 2021-09-14
RU2020109955A3 RU2020109955A3 (ru) 2022-01-24

Family

ID=70976595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020109955A RU2020109955A (ru) 2017-08-11 2018-08-13 Фармацевтические композиции

Country Status (8)

Country Link
CL (1) CL2020000356A1 (ru)
CO (1) CO2020002287A2 (ru)
EC (1) ECSP20017939A (ru)
IL (1) IL272428A (ru)
MX (1) MX2020001356A (ru)
PH (1) PH12020500246A1 (ru)
RU (1) RU2020109955A (ru)
UA (1) UA125537C2 (ru)

Also Published As

Publication number Publication date
IL272428A (en) 2020-03-31
UA125537C2 (uk) 2022-04-13
CL2020000356A1 (es) 2020-06-19
RU2020109955A3 (ru) 2022-01-24
ECSP20017939A (es) 2020-04-22
CO2020002287A2 (es) 2020-06-09
MX2020001356A (es) 2020-03-20
PH12020500246A1 (en) 2021-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020530475A5 (ru)
RU2014104226A (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
JP7224390B2 (ja) アトロピン含有水性組成物
EP3463315B1 (en) Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization
CN105307498B (zh) 用于治疗眼病的组合物、制剂和方法
JP2014523897A5 (ru)
US10894043B2 (en) Pharmaceutical composition
KR20160135372A (ko) 리셉터 티로신 키나제 저해(ＲＴＫｉ) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 조성물
KR20200038987A (ko) 약제학적 조성물
KR20100135748A (ko) 아쥬반트로서의 안과용 ｎｓａｉｄ
JP2014518232A (ja) ソラフェニブを含有する眼科用局所医薬組成物
WO2006068208A1 (ja) 緑内障予防又は治療剤
RU2704813C2 (ru) Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением
JP2015520230A (ja) アキシチニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
JP5856264B2 (ja) ポリエチレングリコール含有組成物
JP2015523995A (ja) パゾパニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
JP2018522942A (ja) 視力障害を低減するための組成物及び方法
JP2017512748A (ja) スニチニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
JP2022106998A (ja) 眼圧下降増強剤
SK5902003A3 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
RU2020109955A (ru) Фармацевтические композиции
JP2015520231A (ja) セジラニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
AU668710B2 (en) Argatroban preparations for ophthalmic use
WO2014143592A1 (en) Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
RU2013111281A (ru) Агонисты ер2 или ер4 для лечения помутнения роговицы