JP2018522942A - 視力障害を低減するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、視力障害を低減するための、及び視力障害を低減するために異常眼圧、網膜血管疾患、網膜神経節細胞死、またはそれらの組合せなどの眼病の１つ以上の有害な影響を治療するための方法を提供する。該方法は、均一な粒度分布の複数の粒子と、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せから選択される治療量の治療剤と、任意選択のさらなる治療剤とを含む微粒子製剤であって、該粒子は均一な粒度分布であり各粒子はマトリックスを含んでいる微粒子製剤と、製薬上許容される担体とを含む流動性の微粒子組成物を提供することになる。
【選択図】図１

Description

関連出願との相互参照
本願は、２０１５年５月２９日出願の米国特許仮出願第６２／１６８，５８８号の優先権を主張し、その全文を参照により本明細書に援用するものとする。

本発明は、視力障害（ｖｉｓｕａｌ ｌｏｓｓ）を低減するための、ならびに視力障害を低減するために異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響を治療するための、組成物、系、及び方法に関する。

緑内障
網膜血管疾患の緑内障は、世界で最も一般的な視神経症であり、失明原因としては第２位、予防可能な視覚障害の原因としては第１位である（Ｃｈｕａ Ｂ．ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１０；５（５）；６２７−３６）。緑内障は、視神経乳頭の構造的損傷を伴う非ミエリン化網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の病理学的変性を特徴とする進行性の視神経症を広く包含する（Ｃｈｕａ Ｂ．ａｎｄ Ｇｏｄｂｅｒｇ Ｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１０；５（５）；６２７−３６）。病因となり得る複数の侵襲が引き金となってカスケード状にＲＧＣのさらなる機構からのアポトーシスや死が加速される。ＲＧＣのアポトーシスや死の主な原因は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇及び血行障害と考えられている。

眼圧（ＩＯＰ）の上昇
ＩＯＰは、線維柱帯網の変化によって房水の排出ができなくなり房水の動きが変わるせいで上昇することが多い。線維柱帯網は、ＩＯＰ上昇とともに細胞における細胞骨格の変化、細胞充実性の改変、及び細胞外基質（ＥＣＭ）の変化を示すことがわかっている（Ｃｌａｒｋ ＡＦ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ．１９９５；４：１８３−８；Ａｌｖａｒａｄｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９８４；９１：５６４−７９；Ｇｒｉｅｒｓｏｎ Ｉ． Ｗｈａｔ ｉｓ ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ？ Ｅｙｅ．１９８７；１：１５−２８；Ｌｕｔｊｅｎ−Ｄｒｅｃｏｌｌ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１９８６；４２：４４３−５５；Ｋｎｅｐｐｅｒ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．１９８６；３７：１３６０−７；Ｌｕｔｊｅｎ−Ｄｒｅｃｏｌｌ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｒｉｔｃｈ Ｒ，Ｓｈｉｅｌｄｓ ＭＢ，Ｋｒｕｐｉｎ Ｔ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｔｈｅ ｇｌａｕｃｏｍａｓ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ Ｙｅａｒ；１９９６．ｐｐ．８９−１２３）。緑内障ラットではＩＯＰの変化とＲＧＣ死の間に、またＩＯＰ上昇のレベル及び持続時間とＲＧＣ軸索損失の間に、有意な正の相関が観察されている（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＪＣ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１９９７；６４：８５−９６；Ｃｈａｕｈａｎ ＢＣ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００２；４３：２９６９−７６；Ｌｅｖｋｏｖｉｔｃｈ−Ｖｅｒｂｉｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００２；４３：４０２−１０）。実験的緑内障のＲＧＣ死はアポトーシスの過程によって生じること、ならびにＩＯＰの上昇はアポトーシスによるＲＧＣ死を直接誘導できることが示されている（Ｐｅａｓｅ ＭＥ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２０００；４１：７６４−７４；ＷｏｌｄｅＭｕｓｓｉｅ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００１；４２：２８４９−５５；Ｇａｒｃｉａ−Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１９９５；６１：３３−４４）。いくつかの研究結果では、ＩＯＰ上昇に曝露された後のＲＧＣ死は２段階で生じる、としている。第１段階は約３週間続き、１週間につきおよそ１２％のＲＧＣが失われる。これに続いてより緩やかな神経細胞損失の第２段階があると考えられている（ＷｏｌｄｅＭｕｓｓｉｅ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００１；４２：２８４９−５５）。第１段階の神経細胞損失の主な機構はアポトーシスであるが、第２段階の神経細胞損失は、ＩＯＰの上昇に引き続き曝露されることに加えて、初めに変性した神経細胞の毒性効果が原因となる（Ａｇａｒ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．２０００；６０：４９５−５０３；Ｌｅｖｋｏｖｉｔｃｈ−Ｖｅｒｂｉｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００２；４３：４０２−１０）。

血行障害
健常な目では、網膜及び視神経乳頭といった目の重要な部分の高代謝需要を満たすために、これらの部分に一定の血流が必要である。一定の血流量を維持するために、全身の血圧とＩＯＰの両方に依存する眼潅流圧（ＯＰＰ）の日々の大きな変動に対する高効率の自動調節機構が、動脈、細動脈、及び毛細血管で働いている（Ｂｉｌｌ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｙｅ．１９９０；４：３１９−２５）。

球後血流
内頸動脈が最初に大きく枝分かれするのが眼動脈（ＯＡ）である（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。ＯＡはＯＮの下方を走って視神経管から眼窩に入る。眼窩に入ったＯＡは、ＯＮの上方を横切り鼻側前側へと続く。ＯＡは網膜中心動脈（ＣＲＡ）と後毛様体動脈を分岐させ、外眼筋へと分岐して終了する。

ＣＲＡは、網膜の内側３分の２、ＯＮＨの後部領域、及び後篩状板ＯＮの諸部分に供給する（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。ＣＲＡは眼球の１０〜１５ｍｍ後ろでＯＮを貫通して、網膜中心静脈に隣接してＯＮの中心を走っている。その後内側及び外側後毛様体動脈がＯＡから分岐する。各後毛様体動脈はさらに、１本の長後毛様動脈（ＬＰＣＡ）と７〜１０本の短後毛様体動脈（ＳＰＣＡ）に分岐する。ＳＰＣＡは乳頭周囲及び後脈絡膜に供給し、ＬＰＣＡと前毛様動脈（筋性動脈から分岐）は前脈絡膜に供給する。これらの球後血管が血液の大半を目に供給している（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。

球後の血液循環はカラードップラー画像法（ＣＤＩ）を用いて広く研究されており、多くの研究が、球後の血液循環の血流速度の低下と緑内障的損傷の関係を指摘している（Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ，Ｓａｎｃｈｅｚ ＭＡｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．８３（６），７１６−７２２（２００５）；Ｇａｌａｓｓｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２１（１２），１７１１−１７１５（２００３）；Ｙａｍａｚａｋｉ Ｙ，Ｄｒａｎｃｅ ＳＭ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２４（３），２８７−２９５（１９９７）；Ｚｅｉｔｚ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９０（１０），１２４５−１２４８（２００６）；Ｓａｔｉｌｍｉｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３５（５），６６４−６６９（２００３）；Ｎｉｃｏｌｅｌａ ＭＴ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２１（５），５０２−５１０（１９９６））。たとえば、ＮＴＧ患者でも原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）患者でも、ＣＤＩの間、球後血管は高いＰｏｕｒｃｅｌｏｔ抵抗指数（ＲＩ）を示す（Ｒａｎｋｉｎ ＳＪ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１９（６），６８５−６９３（１９９５）；Ｎｅｔｌａｎｄ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１５（５），６０８−６１３（１９９３））。また、緑内障の視野（ＶＦ）進行とＳＰＣＡにおける血流速度低下との間には相関があり（Ｊａｎｕｌｅｖｉｃｉｅｎｅ Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１，１６４３２０（２０１１）；Ｚｅｉｔｚ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９０（１０），１２４５−１２４８（２００６））、高いＯＡ ＲＩとの間にも相関がある（（Ｊａｎｕｌｅｖｉｃｉｅｎｅ Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１，１６４３２０（２０１１））。このことから、血流低下が検出可能なＶＦ損傷に先行する可能性が導かれる。

網膜の血流
網膜は、ＣＲＡとぶどう膜系の２つの供給源から、複雑に配された血流を通して養分を受け取る（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。ＣＲＡは、網膜の内側３分の２に供給している。網膜の残りの部分に供給するぶどう膜系は、分子拡散により脈絡膜から網膜色素上皮を通って網膜の双極細胞及び視細胞に供給する。ぶどう膜系については脈絡膜の血流を説明する際に詳しく触れる。

ＣＲＡは最終的に４本の太い血管に分かれ、これらがそれぞれ網膜の４分の１に供給する（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。網膜の動脈と静脈はＲＮＦＬ内を通り、最終的には毛細血管とＲＮＦＬの線維が平行に走ることになる。ＲＧＣが網膜の血液循環により供給され、ＲＧＣは緑内障で失われることから、網膜の血流は緑内障の病態生理を理解する上で極めて重要である。

Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ網膜流量計（ＨＲＦ）を用いて、網膜の血流の低下は視覚機能の低下と関連がある、と決定された（Ｓａｔｏ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２４４（７），７９５−８０１（２００６））。非対称の緑内障的損傷の患者では、この技術により、損傷が重い方の目では損傷が軽い方の目と比べて血流と速度の両方が有意に低下していることが判明した（Ｌａｍ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．３０（３），２２１−２２７（２００５））。

視神経乳頭（ＯＮＨ）の血流
ＯＮＨにはいくつかの供給源から血液が複雑に供給されている。ＯＮＨは、表層神経層、前篩状板領域、篩状板領域、後篩状板領域の４つの領域に分けられる（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。表層神経層は網膜神経線維層（ＲＮＦＬ）から続いており、眼底検査で見ることができる唯一の層である。同様に、表層神経層は網膜動脈の分岐血管によって供給される。その後方の２つめの領域である前篩板状領域は、乳頭周囲脈絡膜に隣接している。この領域は直接ＳＰＣＡの分岐血管によって、及びＳＰＣＡから分岐して形成されているチン−ハラー動脈輪からの分岐血管によって主に供給される。次の篩板状領域は前篩板状領域と同様に血液を供給される。篩板状領域には、神経線維が貫通している結合組織環の篩状板がある。最後の後篩板状領域では、軸索のミエリン化が開始される。この領域にはＣＲＡ及び軟膜系から血液が供給される。

ＨＲＦを用いて、緑内障では乳頭周囲網膜と視神経乳頭辺縁部への血流が低下することが判明している（Ｎｉｃｏｌｅｌａ ＭＴ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２２（６），７７５−７８３（１９９６）；Ｃｈｕｎｇ ＨＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８３（４），４６６−４６９（１９９９））；Ｊｏｎａｓ ＪＢ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ １２（３），２６０−２６５（２００３）；Ｈｏｓｋｉｎｇ ＳＬ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８５（１１），１２９８−１３０２（２００１））。さらには、視神経乳頭辺縁部の血流は、ＮＴＧ及びＰＯＡＧの患者では局所のＶＦ障害に対応していた（Ｓａｔｏ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２４４（７），７９５−８０１（２００６）；Ｒｅｓｃｈ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９（７），ｅ５４４−ｅ５４９（２０１１）。さらに、緑内障患者は、ＩＯＰ低下に応答しての自己調節が不完全である（Ｈａｆｅｚ ＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１０（１），２０１−２１０（２００３））。正常酸素圧の高炭酸に対するＯＮＨの血管の反応性を調べる研究では、無治療のＰＯＡＧ患者では、健常なコントロールと比べて血管の反応性が低下しており、したがって緑内障の血管調節不全説が裏付けられた（Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ ＳＴ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５１（４），２０４３−２０５０（２０１０））。また、緑内障患者では全体的な網膜の血流が低下し、ＯＮＨ毛細血管からの色素漏出が増加することも明らかになっており、乳頭周囲虚血が疑われる（Ｎａｎｂａ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ９５（９），１２２７−１２３３（１９８８）；Ｏ’Ｂｒａｒｔ ＤＰ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２３（５），６５７−６６６（１９９７））。

脈絡膜の血流
脈絡膜への血液供給は、前部と後部の領域で分かれている（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ：Ｖａｓｃｕｌａｒ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３））。眼球後半部の脈絡膜は、ＯＮＨの大半にも供給しているＳＰＣＡによって供給される。脈絡膜の前半部は、ＬＰＣＡ及び前毛様動脈によって供給される。この２つの血行路の間に吻合部は確認されていないため、２つの血行路が出合うところには境界区域が存在している。外側の脈絡膜には太い非有窓の血管があるが、内側の脈絡膜には細い有窓の毛細血管がある。有窓であることで、物質は毛細血管を出入りして拡散し、網膜色素上皮層を通過して能動輸送が可能になるため、網膜の外側の３分の１に栄養分を与えることができる。

インドシアニングリーン血管造影法が、緑内障患者の低速な脈絡膜充填と脈絡膜に出入りする血液の緩慢な動きを示すのに用いられている（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｉｍａｇ．Ｄｉａｇ．１１，３３１−３３７（１９９８））。低速化は、特にＮＴＧ患者でも示されている（Ｄｕｉｊｍ ＨＦ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２３（５），６４４−６５６（１９９７））。さらには、Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．は、ＰＯＡＧ患者において、脈絡毛細管が細くなったせいで脈絡膜が薄くなる形態変化も見出している（Ｙｉｎ ＺＱ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ ６（１），２３−３２（１９９７））。

ＩＯＰの上昇は、緑内障に罹患した目のＲＧＣ損傷の要因と考えられているが、多くの患者ではＩＯＰを薬でコントロールしても視覚機能の改善や疾患プロセスの進行の停止には至らない（Ｒｏｓｓｅｔｔｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９３；１１１：９６−１０３；Ｃｈａｕｈａｎ ＢＣ，Ｉｎ：Ｄｒａｎｃｅ ＳＭ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｕｐｄａｔｅ ｔｏ ｇｌａｕｃｏｍａ，ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｋｕｇｌｅｒ；１９９５．ｐｐ．１−６）。このことから、緑内障的変化の開始と進行に、血行障害など他の因子が重要な役割を果たしている可能性が示唆される。

脳内のＣＳＦの流れ
脳脊髄液（ＣＳＦ）は、脳室系、脳や脊髄の周りのくも膜下腔、及び脊髄の中心管を満たしている透明の体液である。ＣＳＦは、脳室系全体に見られる脈絡叢の修飾後上衣細胞によって生産される。さらに、ＣＳＦは、おそらくは脳の細胞外間隙から、血管や心室壁の周りにも形成される。ＣＳＦは側脳室から室間孔を通って第三脳室へと流れる。そこからＣＳＦは中脳水道を通って第四脳室に流れる。ＣＳＦは第四脳室正中口及び左右の第四脳室外側口を通ってくも膜下腔に流出する。最終的にＣＳＦはくも膜顆粒及びくも膜絨毛を通して硬膜静脈洞に再吸収される。くも膜顆粒は、絨毛の集合体である。絨毛は、硬膜を通って上矢状静脈洞ルーメン及び他の静脈構造に入っている、肉眼視できるくも膜のヘルニアである。顆粒は、くも膜下腔から静脈血へのＣＳＦの一方通行を可能にするバルブとして機能していると思われる。ＣＳＦの構成成分は、低分子、タンパク質、微生物、及び赤血球も含めてすべて該流体とともに出ていく。

ＣＳＦの生産率は、およそ０．３〜０．３７ｍｌ／分または２０ｍｌ／時間または５００ｍｌ／日である。ＣＳＦ腔の体積は約１５０ｍｌであり、ＣＳＦは１日３．７回入れ替わる。

脈絡叢は、毛細血管のろ過及び上皮分泌機構によってＣＳＦの化学的安定性を維持している。脈絡叢を横断する毛細血管が血漿溶質を自由に透過させる一方で、脈絡叢を構成している上皮細胞のレベルで関門が存在して、能動担体輸送を担っている。正常な生理学的状態では、脳のＣＳＦ及び細胞外液は安定状態にあり、血漿とＣＳＦは浸透圧平衡状態にある。

緑内障に関する眼潅流圧（ＯＰＰ）
ＯＰＰは、動脈圧（ＢＰ）からＩＯＰを差し引いたものと定義される（Ａｒａｉｅ Ｍ，Ｃｒｏｗｓｔｏｎ Ｊ，Ｉｗａｓｅ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｔｉｏｎ ＩＩＩ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｏｃｕｌａｒ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＯＢＦ）．Ｉｎ：Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ｉｎ Ｇｌａｕｃｏｍａ：Ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｗｅｉｎｒｅｂ ＲＮ，Ｈａｒｒｉｓ Ａ（Ｅｄｓ）．Ｋｕｇｌｅｒ Ｐｕｎｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，６０−１３２（２００９））。平均眼潅流圧は一般に、２／３平均動脈圧−ＩＯＰとして計算される（Ｓｅｈｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４６（２），５６１−５６７（２００５））。場合によっては、ＯＰＰはさらに収縮期潅流圧（ＳＢＰ−ＩＯＰ）と拡張期潅流圧（ＤＰＰ；拡張期ＢＰ［ＤＢＰ］−ＩＯＰ）に分けられることもある。潅流圧は１日を通じて変化するが、代謝活性を維持するためには、組織の血流は持続的に安定していなくてはならない（Ｍｉｔｒａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４６（２）：５６１−６７（２００５））。

大規模の諸研究では、ＯＰＰの低下は緑内障の高罹患率と強い関連がある、としている（Ｂｏｎｏｍｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０７（７），１２８７−１２９３（２０００）；Ｔｉｅｌｓｃｈ ＪＭ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１３（２），２１６−２２１（１９９５）；Ｌｅｓｋｅ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２０（７），９５４−９５９（２００２））。低ＤＰＰは緑内障の発症と最も強い相関がある（Ｂｏｎｏｍｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０７（７），１２８７−１２９３（２０００）；Ｌｅｓｋｅ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２０（７），９５４−９５９（２００２））。ボルチモア・アイ・サーベイでは、ＤＰＰ＜３０ｍｍＨｇの人は、ＤＰＰ＞５０ｍｍＨｇの人と比べて疾患発症リスクが６倍高かった（Ｔｉｅｌｓｃｈ ＪＭ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１３（２），２１６−２２１（１９９５））。さらに、バルバドス・アイ・スタディによると、ＤＰＰが最も低かった２０％の人は、緑内障の発症率が３．３倍高かった（Ｌｅｓｋｅ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１３（７），９１８−９２４（１９９５））。９年間にわたって追跡調査されたバルバドス・アイ・スタディの患者のサブグループでは、低ＯＰＰと低収縮期ＢＰはやはりリスク因子であると特定された（Ｌｅｓｋｅ ＭＣ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（１），８５−９３（２００８）；Ｗｏｚｎｉａｋ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ １０３（１２），１０２７−１０３１（２００６））。別の研究では、低い平均眼潅流圧（＜４２ｍｍＨｇ）、収縮期潅流圧（＜１０１ｍｍＨｇ）、及びＤＰＰ（＜５５ｍｍＨｇ）は、すべて緑内障発症のリスク因子であることが示され、それぞれ相対リスクは３．１、２．６、３．２であった（Ｌｅｓｋｅ ＭＣ，Ｗｕ ＳＹ，Ｎｅｍｅｓｕｒｅ Ｂ，Ｈｅｎｎｉｓ Ａ．Ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２０（７），９５４−９５９（２００２））。Ｅｇｎａ−Ｎｅｕｍａｒｋｔスタディの報告によると、ＤＰＰ＜５０ｍｍＨｇの患者では、ＤＰＰ≧６６ｍｍＨｇの患者と比べて緑内障罹患率が４．５％高かった（Ｂｏｎｏｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０７（７），１２８７−１２９３（２０００））。これらの研究は多様な集団で行われたにもかかわらず、いずれもＤＰＰの低下が緑内障発症の重大なリスク因子であることが見出された。

エビデンスから血行障害と緑内障の間に関連があることが示唆されている。脳及び末梢の血管構造の調節不全が関与する末梢血管異常と緑内障の正の関連が観察されている（Ｇａｓｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７；２３５：６３４−８；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ．１９９９；２１３：１５０−３）。これらの血管異常では、エンドセリン−１媒介性血管収縮に対する高い感受性が示されている。緑内障患者の房水及び血漿で高レベルのエンドセリン−１が検出されていることから、この血管収縮因子が果たし得る役割も、緑内障の発病と関連している疑いがある（Ｃｅｌｌｉｎｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ．１９９７；２２４：１１−３；Ｎｏｓｋｅ Ｗ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９７；２３５：５５１−２；Ｔｅｚｅｌ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ．１９９７；６：８３−９；Ｈｏｌｌｏ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ．１９９８；７：１０５−１０）。緑内障患者の緑内障と血行障害の正の関連を示すさらなるエビデンスが磁気共鳴画像法により提供されており、汎脳虚血及び脳梗塞の高発生率が明らかになった（Ｓｔｒｏｍａｎ ＧＡ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９５；１１３：１６８−７２；Ｏｎｇ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９５；１０２：１６３２−８）。加齢も緑内障の重要なリスク因子と考えられ、加齢とともに脳内及び眼内潅流がますます低下することが観察されている（Ｎｏｍｕｒａ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９９９；１０６：２０１６−２２；Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０００；１０７：４３０−４）。自動調節機構は、高齢化しつつある個体では若い個体ほど頑健ではない。このことのエビデンスは、Ｍａｔｓｕｕｒａ ａｎｄ Ｋａｗａｉの研究に見ることができる。実験的に高眼圧症を誘発した若いラットでは、高眼圧症に応答して脈絡膜の頑健な過潅流が見られたが、老ラットでは脈絡膜の同様の潅流は観察されなかった（Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ，Ｋａｗａｉ Ｙ．，Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８；４８：９−１５）。このように、緑内障の神経損傷は慢性前部虚血性視神経症に相当することを示唆するエビデンスがある。

緑内障に関する血圧（ＢＰ）及び脳脊髄液（ＣＳＦ）圧
テサロニキ・アイ・スタディでは、緑内障がない患者におけるＢＰと視神経乳頭形態の関係をＨＲＦで測定して評価した（Ｔｏｐｏｕｚｉｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２（１）：６０−６７（２００６））。同研究では、ＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇで抗高血圧治療を受けている場合、高ＤＢＰの患者及び無治療の正常拡張期ＢＰ（ＤＢＰ）患者の両方と比較して、陥没面積及び陥没乳頭径（ＣＤ）比と正の相関がある、と結論づけた。また、低ＯＰＰも、陥没面積及びＣＤ比と正の関連があった。これらの結果は、心血管疾患、糖尿病、年齢、ＩＯＰ、及び抗高血圧治療期間を調節した後も変わらなかった。これらの結果は、ＢＰが緑内障的損傷の独立したリスク因子であり得ることを示唆している（Ｔｏｐｏｕｚｉｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２（１），６０−６７（２００６））。またこのことから、最良の治療結果を得るために１日のうちで抗高血圧薬を投与すべき特定の時刻があるかどうか、という疑問も生じる（Ｊｏｎａｓ ＪＢ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２（１），１４４−１４５（２００６））。全身的高血圧の治療は、夜分に治療すると夜間低血圧の悪化の可能性があるため、夜ではなく朝のうちに行うほうがよいかどうかは、わかっていない。

さらに、欧州緑内障予防研究は、全身的な利尿剤の使用は高眼圧症（ＯＨＴ）患者の緑内障発症と有意な関連があり、ハザード比は２．４１だった、としている（Ｍｉｌｌｓ ＲＰ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４４（２），２９０−２９１（２００７）；Ｍｉｇｌｉｏｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４４（２），２６６−２７５（２００７））。抗高血圧薬と利尿剤の併用によりさらに予後が悪化し、ハザード比は３．０７であった。テサロニキ・アイ・スタディ及び欧州緑内障予防研究とは異なり、全身的高血圧もリスク因子とされている。これは高血圧と高ＩＯＰの関連によるものでもある。テサロニキ・アイ・スタディではＩＯＰに関して調節したので、ＢＰとＣＤ比の関係がより適切に評価された可能性がある（Ｔｏｐｏｕｚｉｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２（１），６０−６７（２００６））。さらにテサロニキ・アイ・スタディは、視神経乳頭の変化が生じるのは、高血圧患者が抗高血圧薬を服用中の、正常なＤＢＰ値を有するときのみであることを明らかにした。視神経乳頭の変化は、この組合せの場合のみに見られ、抗高血圧薬の服用あるいはＢＰの状態の一方のみとは関連がなかったため、これらの２変数と緑内障的変化との関係が示唆された。

最近では、視神経を取り囲む脳脊髄液（ＣＳＦ）に対する関心が高まっている。視神経乳頭の篩状板と呼ばれる部分における、前方のＣＳＦ圧の力と後方のＩＯＰの力のバランスは、経篩状板圧差として知られている（Ｂｅｒｄａｈｌ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４９（１２），５４１２−５４１８（２００８））。問題は、この圧差の変動が視神経乳頭に対し有害な力を加え得ることである（Ｎａｇｅｌ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１（４），３３８−３４４（２００１））。このことは、ＣＳＦ圧がＢＰと正の相関があると考えられている点において、血流と関連している。高ＢＰでは、ＣＳＦ圧は上昇して、脳の血管構造における圧の危険な上昇を予防する。ＢＰが低下すると、脳及びその関連構造部が継続的に潅流できるようにＣＳＦ圧も低下する。したがって、低ＢＰでは、経篩状板圧差は、低ＣＳＦ圧のせいで上昇する。ＢＰを薬で低下させると、ＣＳＦ圧も低下して、正常なＩＯＰであっても高眼圧緑内障などのように経篩状板圧差が上昇することがある（Ｔｏｐｏｕｚｉｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４２（１），６０−６７（２００６））。さらに、いくつかの研究では、正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）やＰＯＡＧの患者であってもＣＳＦ圧の低下がみられる場合がある、としている（Ｂｅｒｄａｈｌ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４９（１２），５４１２−５４１８（２００８）；Ｂｅｒｄａｈｌ ＪＰ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １１５（５），７６３−７６８（２００８））。興味深いことに、いくつかの研究は緑内障におけるＣＳＦの役割を引き続き追跡し、視神経のくも膜下腔内の「コンパートメント症候群」が存在するという仮説を立てている（Ｋｉｌｌｅｒ ＨＥ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ １３０（Ｐｔ ２），５１４−５２０（２００７））。眼圧が上昇し得る部位は複数あって、視神経にかかるＣＳＦ圧は様々であるという説もある。また、視神経の領域でＣＳＦ流が低下すると、栄養分の減少であれ毒性代謝物の増加であれＣＳＦの組成が変化し、視神経損傷（Ｉｄ．）の一因となっている、とする仮説もある。

緑内障に関する眼の血流
長年にわたり、多くの臨床試験でＰＯＡＧ患者の眼の血流（ＯＢＦ）障害が発見されている。ＯＡＧ患者の血流パラメーターは、球後、網膜、視神経乳頭（ＯＮＨ）、及び脈絡膜の血行路では低下することがわかっている（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１８（５），６４２−６４９（１９９４）；Ｃｈｕｎｇ ＨＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８３（４），４６６−４６９（１９９９）；Ｓａｔｏ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２４４（７），７９５−８０１（２００６）；Ｙｉｎ ＺＱ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ ６（１），２３−３２（１９９７））。これらの血管障害は、緑内障の初期症状に数えられる場合もある（Ｔｕｕｌｏｎｅｎ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ９４（５），５５８−５６３（１９８７）；Ｌｏｅｂｌ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９５（１１），１９８０−１９８４（１９７７））。ＢＰ及びＯＰＰの変化は、ＯＡＧとも関連がある。これは他の血管異常、たとえば夜間低血圧、視神経乳頭出血、血管構造の加齢、及び糖尿病などにも当てはまる（Ｂｏｎｏｍｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０７（７），１２８７−１２９３（２０００）；Ｔｉｅｌｓｃｈ ＪＭ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１３（２），２１６−２２１（１９９５）；３９．Ｃａｐｒｉｏｌｉ Ｊ，Ｃｏｌｅｍａｎ ＡＬ；Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ｉｎ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ａｎｄ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１４９（５），７０４−７１２（２０１０）；Ｈａｙｒｅｈ ＳＳ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１７（５），６０３−６２４（１９９４）；Ｄｒａｎｃｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３１（６），６９９−７０８（２００１）；Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ＪＴ，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４１（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ３−Ｓ７（１９９６））。また、血管攣縮の原因となり得る血管調節不全も、緑内障の病態生理に関与している場合もある（Ｅｍｒｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８８（５），６６２−６６６（２００４）；Ｆｌａｍｍｅｒ Ｊ，Ｏｒｇｕｌ Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１７（２），２６７−２８９（１９９８））。血管攣縮及び全身的低血圧は、緑内障ＶＦ進行の明白なリスク因子となり得る（Ｐａｃｈｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３（３），２６０−２６５（２００３））。ＯＡＧにおけるＯＢＦの乱れは、全身的な血管調節不全と一部関係がある、という説もある（Ｊ，Ｏｒｇｕｌ Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１７（２），２６７−２８９（１９９８））。この血管調節不全には、血管の最内層である内皮の機能不全が関与していると考えられている（Ｒｅｓｃｈ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８７（１），４−１２（２００９））。血管緊張及び血流は、一酸化窒素やエンドセリン−１などの血管作用性物質の放出により内皮によって一部調節されている。内皮機能不全は、一酸化窒素やエンドセリン−１などの血管作用性物質の不均衡を呈することで、緑内障にも見られている。血流が媒介する血管拡張はＮＴＧ患者の前腕では低下しており、このことはＮＴＧ患者の眼及び全身の血管構造で内皮機能不全が生じていること、したがって疾患過程の結果だけではない可能性を示している（Ｒｅｓｃｈ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８７（１），４−１２（２００９））。

多くの研究のエビデンスから、様々な血行路における低ＯＢＦとＯＡＧの関連が示されているにもかかわらず、これらの障害は該疾患の現在の臨床治療では文書化も治療もされていない（Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ＪＴ．Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４１（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ３−Ｓ７（１９９６））。それは一部には、血流と緑内障的損傷の正確な関係を把握できるような大規模な臨床試験が必要になるためである。

網膜神経節細胞の虚血
視神経症である緑内障は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の損失と関連がある。ＯＡＧの血流変化の概念は広く受け入れられているが、眼組織の虚血の可能性、及び虚血がＲＧＣ死の中心的役割を果たす可能性も考慮する必要がある（Ｎｉｃｋｅｌｌｓ ＲＷ．Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ ５（５），３４５−３５６（１９９６）；Ｋｙｈｎ ＭＶ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．８８（６），１１００−１１０６（２００９））。緑内障の動物モデルでは、ＲＧＣは主としてアポトーシスにより死ぬことが示されている（Ｎｉｃｋｅｌｌｓ ＲＷ．Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ ５（５），３４５−３５６（１９９６）；Ｑｕｉｇｌｅｙ ＨＡ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（５），７７４−７８６（１９９５））。虚血によるＲＧＣ損傷は、グルタミン酸が蓄積してグルタミン酸興奮毒性が生じるためと考えられている（Ｒｏｍａｎｏ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３９（２），４１６−４２３（１９９８））。インビトロモデルでは、虚血性ＲＧＣの神経保護は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体と非Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体の両方をブロックすることにより、あるいは最少量グルコース送達により得られることが示されている（Ｒｏｍａｎｏ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３９（２），４１６−４２３（１９９８））。虚血の間、ＲＧＣ細胞骨格成分が乱れることがわかっており、これが神経機能不全の重要な原因となり得る（Ｂａｌａｒａｔｎａｓｉｎｇａｍ Ｃ ｎｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５１（６），３０１９−３０２８（２０１０））。さらに、これらの変化はＲＧＣ中のアポトーシスの徴候の前に観察されている。虚血の場合、神経保護は、自己調節の改善であれＯＰＰの増加であれ血流の増加により得ることができる。また、ＲＧＣ緑内障が実際に虚血からアポトーシスに入りつつあるときは、目に酸素及び栄養分を送達することで神経保護できる場合がある。

さらに、糖尿病と緑内障両方の患者の臨床試験では、視覚機能は眼の血行動態との相関を示している。コントラスト感度は、当初の異常度が高い糖尿病患者で高酸素（ｈｙｐｅｒｏｘｉａ）により改善することが示されている（Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８０（３），２０９−２１３（１９９６））。さらに、ＮＴＧ患者では眼内潅流の急増により視覚機能が改善する場合がある（Ｐｉｌｌｕｎａｔ ＬＥ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｇｌａｕｃｏｍａ，Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ，ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｄｒａｎｃｅ ＳＭ（Ｅｄ．）．Ｋｕｇｌｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，６７−７１（１９９５）；Ｂｏｓｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０２（８），１２３６−１２４１（１９９５）；Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２４（３），２９６−３０２（１９９７））。同様に、カルシウムチャネル拮抗剤が、一部のＮＴＧ患者で６か月にわたって視覚機能に極めて有効であることが示された（Ｐｉｌｌｕｎａｔ ＬＥ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｇｌａｕｃｏｍａ，Ｏｃｕｌａｒ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ，ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｄｒａｎｃｅ ＳＭ（Ｅｄ．）．Ｋｕｇｌｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，６７−７１（１９９５）；Ｂｏｓｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０２（８），１２３６−１２４１（１９９５）；Ｈａｒｒｉｓ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２４（３），２９６−３０２（１９９７）；Ｋｉｔａｚａｗａ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２２７（５），４０８−４１２（１９８９）；Ｓａｗａｄａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０３（２），２８３−２８８（１９９６））。また、カルシウムチャネル拮抗剤は、ＮＴＧ患者のＶＦ障害の進行を軽減させる場合もある（Ｎｅｔｌａｎｄ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１５（５），６０８−６１３（１９９３））。これらの研究は眼内潅流の改善が視覚機能に有益である可能性を示唆しているが、改善のための機構は決定されていない。

緑内障の診断
緑内障の臨床的な徴候としては、限定ではないが、網膜神経線維層障害、視神経乳頭の陥没（「カッピング」）を伴う神経網膜辺縁菲薄化、及び不可逆的な視力と視野の損失が挙げられる。緑内障の神経変性は、網膜だけに限られず、外側膝状核や視覚皮質の神経細胞をも侵す（Ｃｈｕａ Ｂ．ａｎｄ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｉ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１０；５（５）：６２７−３６）。

治療
健常な個体では、血管収縮と血管拡張の微妙なバランスが、エンドセリンや他の血管収縮因子によって、ならびに一酸化窒素やプロスタサイクリンや他の血管拡張因子によって、維持されている。

血管収縮と血管拡張
本明細書では「血管収縮」という用語は、血管の筋性壁の収縮の結果としての血管の狭窄を指す。血管が収縮すると、血流が制限され、あるいは低速になる。「血管拡張」という血管収縮の反対の用語は本明細書では、血管の拡張を指す。本明細書では「血管収縮因子」、「血管収縮剤」、または「収縮剤」という用語は、血管を収縮させる因子を指す。ふつうは血管収縮の結果として血圧が上昇し、上昇は僅かな場合も激しい場合もある。血管収縮は、疾患、薬物、または心理状態に起因する場合がある。血管収縮の原因となる薬物としては、限定ではないが、カテコラミン、アンチヒスタミン、うっ血除去剤、メチルフェニダート、咳風邪薬、プソイドエフェドリン、及びカフェインが挙げられる。

血管拡張因子は、血管の平滑筋を弛緩させて該血管を拡張させる薬物または化学物質である。動脈血管（主として細動脈）が拡張すると、血圧は下がる。平滑筋の弛緩は、収縮の刺激の除去に依拠しており、収縮は主として細胞内カルシウムイオン濃度とミオシン軽鎖（ＭＬＣ）のリン酸化に依存している。したがって、血管拡張は主に、１）細胞内カルシウム濃度の低下か、２）ＭＬＣの脱リン酸化により生じ、これにはミオシン軽鎖ホスファターゼの刺激、ならびにカルシウム共輸送体及び交換輸送体（細胞内コンパートメントからカルシウムイオンを押し出す）の誘導が含まれる。イオンが交換体によって平滑筋の筋小胞体に再吸収され、イオンが血漿膜を通過して追い出されることも、血管拡張を得るのに役立つ。これらの結果を得るための具体的な機構は、血管拡張因子と血管拡張因子とでは異なり、内因性グループと外因性グループに分けることができる。本明細書では「内因性」という用語は、内側から出る、または内部から引き出されることを指し、あるいは外部に起因するのではなくその生物内部の状態に起因することを指す。本明細書では「外因性」という用語は、外部から発生すること、外部から引き出されること、またはその生物内部の状態に起因するのではなく外部に起因することを指す。

血管拡張は、平均動脈圧と心拍出量と総末梢抵抗（ＴＰＲ）の関係に直接影響する。心拍出量は、心拍数（拍動／分）と一回拍出量（収縮期に吐出される血液量）を掛けることで計算できる。ＴＰＲは、限定ではないが血管長さ、血液粘性（ヘマトクリット値で決定）、及び血管径などのいくつかの要因に依存する。抵抗を決定する最も重要な変数は血管径である。心拍出量かＴＰＲが増加すると、平均動脈圧が上昇する。血管拡張因子は、大動脈及び小細動脈の中膜層の平滑筋細胞の弛緩によりＴＰＲ及び血圧が低下するように作用する。

血管拡張は、周囲環境が暖かくなると温血動物の浅部の血管で生じる。このプロセスは、暖められた血液の流れを動物の皮膚に向け、皮膚からより簡単に大気中に熱を放出できる。血管収縮はその逆の生理学的プロセスである。血管拡張と血管収縮はそれぞれ、内皮細胞が生産する局所パラクリン因子（たとえばブラジキニン、アデノシン）、ならびに生物の自律神経系及び副腎（どちらもノルエピネフリン、エピネフリンなどのカテコラミンを分泌）により自然に調節される。

血管拡張因子は、患者の血圧が異常に高い高血圧などの状態ならびに狭心症やうっ血性心不全の治療に用いられ、より低い血圧を維持することで、該患者が他の心臓疾患を発症するリスクは低下する。

ＩＯＰ降下薬
プロスタグランジン類似体は、１９９０年代半ばに登場して以来、軽度〜中程度の高ＩＯＰ患者に処方される薬としてトップの座を得ている。この種の薬物は、ぶどう膜強膜間隙から房水流出を増加させてＩＯＰを低下させる効果がある。他のいくつかの薬物、たとえばβ−アドレナリン拮抗剤や炭酸脱水酵素阻害剤も利用できる。これらの剤は、房水の生産量を減らして眼圧を下げ、有効ではあるが日に２〜３回投与しなければならず、このためコンプライアンスがネックとなって、治療結果が大きく損なわれることもある。アルファ（α）２アドレナリン作用剤も、毛様体によって流体生産量を減らし、流出量を増やす作用がある。

カルシウムチャネル拮抗剤
カルシウムチャネル拮抗剤であるニモジピンは、臨床試験で、健常なボランティア及び緑内障患者の眼の血流を改善することがわかっている（たとえばＮｅｔｌａｎｄ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９５；１１９：６９４−７００；Ｎｅｔｌａｎｄ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ １９９６；５：２００−６；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｇｌａｕｃｏｍａ １９９８；７：３０１−５；Ｔｏｍｉｔａ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １９９９；２３：３−１０を参照されたい）。ところがカルシウムチャネル拮抗剤は、無作為化プラセボ対照比較試験の長期臨床結果のデータがないため、緑内障患者の視野損失予防薬として一般に認められていない。

エンドセリン
エンドセリンは、主に内皮で作られる血管収縮性ペプチドであり、血圧及び血管緊張を高める。このペプチドファミリーには、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、エンドセリン−２（ＥＴ−２）、及びエンドセリン−３（ＥＴ−３）が含まれる。これらの低分子ペプチド（２１アミノ酸）は、血管恒常性において重要な役割を果たしている。ＥＴ−１はほぼ血管内皮細胞から分泌される。優性のＥＴ−１アイソフォームが血管構造で発現し、最強の血管収縮因子である。ＥＴ−１には変力性、走化性、及び分裂促進性といった特性もある。交感神経系を刺激し、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）、バソプレシン、及び心房性ナトリウム利尿ペプチドに与える影響を通して塩及び水の恒常性に影響する。エンドセリンは既知の血管収縮因子のなかでも最強なものに数えられ、心臓、体循環、及び脳などのいくつかの器官系の血管疾患と関連付けられている。

エンドセリン受容体にはＥＴＡとＥＴＢの主要な２種がある。ＥＴＡとＥＴＢはそれぞれの薬理学的特徴を有する。ＥＴＡ受容体との親和性は、ＥＴ−３よりもＥＴ−１のほうがかなり高い。ＥＴＡ受容体は血管平滑筋細胞には存在するが、内皮細胞には存在しない。エンドセリンがＥＴＡに結合すると、血管収縮及びナトリウム保持が高まり、したがって血圧が上昇する。ＥＴＢ受容体は主に、血管の内側を覆う内皮細胞に存在する。エンドセリンがＥＴＢ受容体に結合すると、ナトリウム利尿及び利尿が増大し一酸化窒素が放出されることで血圧が下がる。ＥＴ−１及びＥＴ−３はＥＴＢ受容体を等しく活性化し、するとＮＯ及びプロスタグランジンが生産されて血管拡張が生じる。エンドセリン−１（ＥＴ−１）はまた、ＥＴＡ受容体の刺激を介して血管平滑筋を収縮させ、内皮細胞でＥＴＢ受容体を介してＮＯ生産を誘導することも明らかになっている。血管平滑筋に存在するＥＴＢ受容体もあり、血管収縮を媒介している。多数のエンドセリン受容体が様々な因子により調節されている。アンジオテンシンＩＩ及びホルボールエステルはエンドセリン受容体を減少させるが、虚血とシクロスポリンはエンドセリン受容体の数を増加させる。

多くのペプチド及び非ペプチドのＥＴ拮抗剤が研究されている。ＥＴＡ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１２７７２２（非ペプチド）、ＡＢＴ−６２７（非ペプチド）、ＢＭＳ１８２８７４（非ペプチド）、ＢＱ−１２３（ペプチド）、ＢＱ−１５３（ペプチド）、ＢＱ−１６２（ペプチド）、ＢＱ−４８５（ペプチド）、ＢＱ−５１８（ペプチド）、ＢＱ−６１０（ペプチド）、ＥＭＤ−１２２９４６（非ペプチド）、ＦＲ１３９３１７（ペプチド）、ＩＰＩ−７２５（ペプチド）、Ｌ−７４４４５３（非ペプチド）、ＬＵ１２７０４３（非ペプチド）、ＬＵ１３５２５２（非ペプチド）、ＰＡＢＳＡ（非ペプチド）、ＰＤ１４７９５３（ペプチド）、ＰＤ１５１２４２（ペプチド）、ＰＤ１５５０８０（非ペプチド）、ＰＤ１５６７０７（非ペプチド）、ＲＯ６１１７９０（非ペプチド）、ＳＢ−２４７０８３（非ペプチド）、クラゾセンタン（非ペプチド）、アトラセンタン（非ペプチド）、シタクスセンタンナトリウム（非ペプチド）、ＴＡ−０２０１（非ペプチド）、ＴＢＣ１１２５１（非ペプチド）、ＴＴＡ−３８６（ペプチド）、ＷＳ−７３３８Ｂ（ペプチド）、ＺＤ−１６１１（非ペプチド）、及びアスピリン（非ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＡ／Ｂ−受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１８２０８６（非ペプチド）、ＣＧＳ２７８３０（非ペプチド）、ＣＰ１７０６８７（非ペプチド）、Ｊ−１０４１３２（非ペプチド）、Ｌ−７５１２８１（非ペプチド）、Ｌ−７５４１４２（非ペプチド）、ＬＵ２２４３３２（非ペプチド）、ＬＵ３０２８７２（非ペプチド）、ＰＤ１４２８９３（ペプチド）、ＰＤ１４５０６５（ペプチド）、ＰＤ１６０６７２（非ペプチド）、ＲＯ−４７０２０３（ボセンタン、非ペプチド）、ＲＯ４６２００５（非ペプチド）、ＲＯ４７０２０３（非ペプチド）、ＳＢ２０９６７０（非ペプチド）、ＳＢ２１７２４２（非ペプチド）、及びＴＡＫ−０４４（ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＢ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１９２６２１（非ペプチド）、Ａ−３０８１６５（非ペプチド）、ＢＱ−７８８（ペプチド）、ＢＱ−０１７（ペプチド）、ＩＲＬ１０３８（ペプチド）、ＩＲＬ２５００（ペプチド）、ＰＤ−１６１７２１（非ペプチド）、ＲＥＳ７０１−１（ペプチド）、及びＲＯ４６８４４３（ペプチド）を挙げることができる。

エンドセリン拮抗剤は、局所性または全身的な血管収縮及び細胞増殖に関連する心臓、血管及び腎臓の疾患、たとえば本態性高血圧、肺高血圧、慢性心不全、及び慢性腎不全などの治療に役立つ場合がある。

治療コンプライアンス
治療剤はあるものの、緑内障コントロールの最大の難点のひとつは、コンプライアンスの問題である。最近の推定では、緑内障患者の６０％が毎日の投与計画を守りきれていない（Ｒｏｓｓｉ ＧＣ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２０１１；２１：４：４１０−１４）。この問題に対するひとつのアプローチは、既存の薬物を徐放性その他のデポ剤とすることで、患者の負担をなくすというものである。本発明は、このようなアプローチを提供するものである。

一態様では、本発明は、視力障害を低減することを必要とする哺乳動物の視力障害を低減するために異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死を含む眼病の少なくとも１つの有害な影響を治療する方法を提供し、該方法は、（ａ）（ｉ）均一な粒度分布の複数の粒子と、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せから選択される治療量の治療剤と、任意選択のさらなる治療剤とを含む微粒子製剤であって、粒子は均一な粒度分布であり各粒子はマトリックスを含む、微粒子製剤と、（ｉｉ）製薬上許容される担体とを含む流動性の微粒子組成物を提供することであって、該医薬組成物は、治療剤が各粒子全体に分散しているか、粒子に吸着しているか、またはコーティングに取り囲まれたコアに配置されていること、治療剤及び任意選択のさらなる剤の該組成物からの徐放、及び望ましくない副作用を引き起こすような量が体循環に入ることなく有害な影響の徴候もしくは症状を軽減するのに有効な局所的治療効果を特徴とし、及び（ｂ）投与部位で、投与手段によって、治療量の医薬組成物を投与することを含んでいる。

方法の一実施形態では、眼病の有害な影響は、異常眼圧を含む。別の実施形態では、眼病の有害な影響は、網膜神経節細胞死を含む。別の実施形態では、眼病の有害な影響は、網膜血管疾患を含む。別の実施形態では、網膜血管疾患は緑内障である。別の実施形態では、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤は、ジヒドロピリジンである。別の実施形態では、ジヒドロピリジンはニモジピンである。別の実施形態では、さらなる治療剤は、プロスタグランジン類似体、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せである。別の実施形態では、プロスタグランジン類似体は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、またはトラボプロストである。別の実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、Ｙ−２７６３２ ２ＨＣｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、チアゾビビン（Ｔｒｉａｚｏｖｉｖｉｎ）（登録商標）（ＳｔｅｍＲＤ社、カリフォルニア州バーリンゲーム）、Ｓｌｘ−２１１９（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｎａｍｉｋｉ Ｓｈｏｊｉ社）、ＷＦ−５３６［（＋）−（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド一塩酸塩］（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ社、日本国大阪）、ＲＫ１−１４４７（南フロリダ大学、フロリダ州タンパ、及びＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、フロリダ州タンパ；Ｒｏｂｅｒｔａ Ｐｉｒｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｙｒｉｄｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｕｒｅａｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ２）．”（２０１２）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．３（６）：６９９−７０９）、ファスジル（登録商標）（Ａｓａｈｉ−ＫＡＳＥＩ社、日本国大阪）、ファスジル（登録商標）ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ４２９２８６Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ロックアウト（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）、ＳＲ ３６７７ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）；ＳＢ ７７２０７７Ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＳ １８９２８０２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、Ｈ １１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ ２６９９６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＨＡ １１００ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、グリシル−Ｈ−１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＲ−１３３２４（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＭＡ−００７６（Ａｍａｋｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、及びＫ−１１５（熊本大学、日本国）からなる群より選択される。別の実施形態では、投与することは局所的、非経口的、または埋め込みによる。別の実施形態では、投与することは眼内、眼窩内、または結膜下腔内である。別の実施形態では、眼内に投与することは、硝子体液、房水、または両方に投与することを含む。

別の態様では、本発明は、視力障害を低減するために、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死を含む眼病の少なくとも１つの有害な影響を治療するためのキットを提供し、該キットは、（ａ）（ｉ）均一な粒度分布の複数の粒子と、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せから選択される治療量の治療剤と、任意選択のさらなる治療剤とを含む微粒子製剤を含む流動性の微粒子組成物であって、微粒子は均一な粒度分布であり各微粒子はマトリックスを含み、治療剤が各粒子全体に分散しているか、粒子に吸着しているか、またはコーティングに取り囲まれたコアに配置されていること、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ及び任意選択のさらなる治療剤の該組成物からの徐放、及び望ましくない副作用を引き起こすような量が体循環に入ることなく異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死から選択される有害な影響の徴候または症状を軽減するのに有効な局所的治療効果を特徴とする医薬組成物と、（ｂ）該医薬組成物を投与する手段と、（ｃ）パッケージング材とを含んでいる。一実施形態では、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤は、ジヒドロピリジンである。別の実施形態では、ジヒドロピリジンはニモジピンである。別の実施形態では、医薬組成物はさらに、製薬上許容される担体を含む。別の実施形態では、パッケージング材は使用説明である。別の実施形態では、医薬組成物を投与する手段は、シリンジ、点眼器、またはコンタクトレンズを含む。別の実施形態では、コンタクトレンズは、ソフトコンタクトレンズ、気体透過性コンタクトレンズ、及びハイブリッド・コンタクトレンズからなる群より選択される。別の実施形態では、組成物の形態はシート、ストリング、またはそれらの組合せである。別の実施形態では、シート、ストリング、またはそれらの組合せには、組成物を含浸させてある。

中心窩の部分の網膜の詳細を右側に示す、目の解剖図である（出典：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第４版；５０８ページ；Ｅｒｉｃ Ｒ．Ｋａｎｄｅｌ，Ｊａｍｅｓ Ｈ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔｈｏｍａｓ Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ；ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（著作権）２０００ 出版社：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク）。 目と脳への動脈血の供給を示す図である（出典：Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，第１８版；３２５ページ；Ｊ．Ｇ．Ｃｈｕｓｉｄ；ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（著作権）１９８２ 出版社：Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ社、カリフォルニア州ロスアルトス）。 目の構造及び血管を示す図である（出典：Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，第２７版，６３６ページ（２０００））。 脳室からくも膜下腔へのＣＳＦ流を説明する図である（ｐａｇｅ １９４，Ｒｏｓｓ ＬＭ，Ｌａｍｐｅｒｔｉ ＥＤ，Ｔａｕｂ Ｅ（ｅｄｓ），Ｓｃｈｕｅｎｋｅ Ｍ，Ｓｃｈｕｌｔｅ Ｅ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ Ｕ．Ｔｈｉｅｍｅ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ａｎａｔｏｍｙ．Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．２００６．ｐｐ．５４１）。

用語
本明細書では「活性（のある）」という用語は、所期の治療効果をもたらす本発明の組成物の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、または成分（ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ）を指す。

本明細書では「さらなる治療剤」という用語は、本発明の組成物に意図的に加えられる活性成分を指し、該活性成分は、所期の用量で薬理学的または他の有益な治療効果を発揮するものとされる。

本明細書では「投与する（こと）」という用語は、インビボで投与すること、ならびに組織に直接エクスビボで投与することを含む。一般に、組成物は、経口的、頬側、非経口的、局所的、吸引またはガス注入（すなわち口か鼻を通して）、または直腸的に、所望により一般的な非毒性の製薬上許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む用量単位製剤として全身投与することができ、あるいは限定ではないが注射、埋め込み、グラフティング、局所塗布、または非経口的など各種手段によって局所投与することもできる。

本明細書では「作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）」という用語は、受容体を活性化させて完全なまたは部分的な薬理学的応答を誘導することができる化学物質を指す。受容体は内因性もしくは外因性の作用剤や拮抗剤によって活性化または不活化され得、その結果として生物学的応答が刺激されたり阻害されたりする。生理学的作用剤は、同じ身体的応答を生じさせるが、同じ受容体には結合しない物質である。特定の受容体の内因性作用剤は、その受容体に結合して活性化させる、身体が自然に生産する化合物である。超作用剤は、標的の受容体に関して内因性作用剤よりも高い最大応答を生じさせることができる化合物であり、したがって効果は１００％よりも高くなる。これは必ずしも内因性作用剤よりも強力であるという意味ではなく、受容体との結合後に細胞内で生じ得る最大応答の比較である。完全作用剤は受容体と結合して活性化させ、その受容体で完全な効力を示す。部分作用剤も所与の受容体と結合して活性化させるが、完全作用剤と比べると該受容体での部分的な効力しかない。逆作用剤は、ある受容体で該受容体の作用剤と同じ受容体結合部位に結合する剤であるが、その受容体の恒常的活性を逆転させる。逆作用剤は、受容体作用剤とは反対の薬理学的効果を発揮する。不可逆的作用剤は、ある受容体が恒久的に活性化されるように該受容体に恒久的に結合する種類の作用剤である。受容体との結合が可逆的である単なる作用剤と異なる点は、不可逆的作用剤と受容体の結合は不可逆的とされていることである。このため化合物は短時間の作用剤活性バーストを起こし、次いで受容体の脱感作と内在化が生じ、それが長期治療ではむしろ拮抗剤のような効果をもたらすことになる。選択的作用剤は、特定の１種の受容体に特異的である。

本明細書では「拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」及び「阻害剤」という用語は交換可能に用いられて、別の物質の生理学的作用を打ち消す物質を指す。

本明細書では「自己調節」という用語は、駆動力が変化しても眼内潅流を一定レベルに維持する能力を指す。すなわち、広範な全身血圧（ＢＰ）及び眼圧（ＩＯＰ）に対し、眼内潅流は自己調節によって一定レベルに維持される。

本明細書では「生体適合性の」という用語は、臨床的な組織刺激症状、損傷、毒性応答、または生組織免疫応答を生じさせないことを指す。

本明細書では「生分解性の」という用語は、時間が経つと、単純な化学プロセスによって、身体酵素の作用によって、または他の同様の生物学的活性機構によって能動的または受動的に分解される物質を指す。

本明細書では「担体」という用語は、生物に対し重大な刺激作用がなく、本発明の組成物の活性化合物の生物学的活性や特性を阻害しない材料を指す。担体は、治療対象の動物に好適に投与できるように、十分に純度が高く十分に毒性が低くなければならない。担体は、不活性であるか、製薬としてもしくは化粧品としてまたはその両方としての利点を有し得る。「賦形剤」、「担体」、または「ビヒクル」という用語は交換可能に用いられ、本明細書で説明する製薬上許容される組成物の製剤及び投与に好適な担体材料を指す。本明細書で有用な担体及びビヒクルには、そのような非毒性であり他の構成要素と相互作用しない当業界で既知のあらゆる材料が含まれる。

本明細書では「〜にごく接近して」という語句は、網膜血管疾患部位まで、または網膜血管疾患部位にごく接近している血管内まで１０ｍｍ未満、９．９ｍｍ未満、９．８ｍｍ未満、９．７ｍｍ未満、９．６ｍｍ未満、９．５ｍｍ未満、９．４ｍｍ未満、９．３ｍｍ未満、９．２ｍｍ未満、９．１ｍｍ未満、９．０ｍｍ未満、８．９ｍｍ未満、８．８ｍｍ未満、８．７ｍｍ未満、８．６ｍｍ未満、８．５ｍｍ未満、８．４ｍｍ未満、８．３ｍｍ未満、８．２ｍｍ未満、８．１ｍｍ未満、８．０ｍｍ未満、７．９ｍｍ未満、７．８ｍｍ未満、７．７ｍｍ未満、７．６ｍｍ未満、７．５ｍｍ未満、７．４ｍｍ未満、７．３ｍｍ未満、７．２ｍｍ未満、７．１ｍｍ未満、７．０ｍｍ未満、６．９ｍｍ未満、６．８ｍｍ未満、６．７ｍｍ未満、６．６ｍｍ未満、６．５ｍｍ未満、６．４ｍｍ未満、６．３ｍｍ未満、６．２ｍｍ未満、６．１ｍｍ未満、６．０ｍｍ未満、５．９ｍｍ未満、５．８ｍｍ未満、５．７ｍｍ未満、５．６ｍｍ未満、５．５ｍｍ未満、５．４ｍｍ未満、５．３ｍｍ未満、５．２ｍｍ未満、５．１ｍｍ未満、５．０ｍｍ未満、４．９ｍｍ未満、４．８ｍｍ未満、４．７ｍｍ未満、４．６ｍｍ未満、４．５ｍｍ未満、４．４ｍｍ未満、４．３ｍｍ未満、４．２ｍｍ未満、４．１ｍｍ未満、４．０ｍｍ未満、３．９ｍｍ未満、３．８ｍｍ未満、３．７ｍｍ未満、３．６ｍｍ未満、３．５ｍｍ未満、３．４ｍｍ未満、３．３ｍｍ未満、３．２ｍｍ未満、３．１ｍｍ未満、３．０ｍｍ未満、２．９ｍｍ未満、２．８ｍｍ未満、２．７ｍｍ未満、２．６ｍｍ未満、２．５ｍｍ未満、２．４ｍｍ未満、２．３ｍｍ未満、２．２ｍｍ未満、２．１ｍｍ未満、２．０ｍｍ未満、１．９ｍｍ未満、１．８ｍｍ未満、１．７ｍｍ未満、１．６ｍｍ未満、１．５ｍｍ未満、１．４ｍｍ未満、１．３ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．１ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．９ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．７ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満、０．２ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、０．０９ｍｍ未満、０．０８ｍｍ未満、０．０７ｍｍ未満、０．０６ｍｍ未満、０．０５ｍｍ未満、０．０４ｍｍ未満、０．０３ｍｍ未満、０．０２ｍｍ未満、０．０１ｍｍ未満、０．００９ｍｍ未満、０．００８ｍｍ未満、０．００７ｍｍ未満、０．００６ｍｍ未満、０．００５ｍｍ未満、０．００４ｍｍ未満、０．００３ｍｍ未満、０．００２ｍｍ未満、０．００１ｍｍ未満であることを指す。

本明細書では「状態」という用語は、様々な健康状態を指し、任意の基底の機構または障害による障害または疾患、損傷、及び健常な組織や器官の促進を含むものとする。

本明細書では「接触」という用語及びそのあらゆる文法的変化形は、何かに触れているかその直近もしく周囲にある状態を指す。

「放出制御」という用語はあらゆる薬物含有製剤を指し、該製剤からの薬物放出の方式及びプロファイルは制御されている。これは、即放ならびに非即放の製剤を指し、非即放製剤には限定ではないが徐放製剤及び遅延放出製剤が含まれる。

本明細書では「遅延放出」という用語は、その一般的な意味で用いられ、投与から薬物放出までに時間的な遅れがある薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長時間かけて薬物が徐々に放出されてもされなくてもよく、したがって「徐放」であってもなくてもよい。

本明細書では「拡散薬理効果」という用語は、空間または表面に広く広がる、分散する、または放散する薬理効果を指す。

本明細書では「疾患」または「障害」という用語は、健康を害すること、または異常機能の状態を指す。

本明細書では「配置される」という用語は、特定の様式で配合され、配置され、または分配されることを指す。

本明細書では「点滴器」という用語は、液体を引き込み一滴ずつ放出するための真空球が一端に着いた小型チューブからなるピペットを指す。

本明細書では「薬（物）」という用語は、疾患の予防、診断、緩和、または治療に用いられる治療剤または食物以外のあらゆる物質を指す。

「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を実現するのに必要または十分な量を指す。

本明細書では「乳剤」という用語は２種の不混和性液体担体を合わせて調製される２相の系を指し、その一方は他方全体に均一に分散し、最大コロイド粒子と同じかそれよりも大きい直径をもつ球体からなる。球体の大きさは重要で、系が最大限安定できるような大きさでなくてはならない。通常、第３の物質として乳化剤が組み込まれていなければ、２つの相は分離する。したがって、基本的な乳剤は、活性成分のほかに、少なくとも３つの構成要素、すなわち不混和性液体担体２種と乳化剤とを含有している。ほとんどの乳剤では水相が非水相に組み込まれている（その逆もあり）。しかし、基本的に水性ではない乳剤、たとえば非水性不混和系グリセリンやオリーブ油のアニオンやカチオン界面活性剤を調製することも可能である。

本明細書では「流動性がある」という用語は、流れの中を、または流れの中にあるかのように、相対位置の連続的変化によって移動できることを指す。

本明細書では「ヒドロゲル」という用語は、ゼラチン状またはゼリー様の塊を生成するために必要な水性構成要素を含有する固体、半固体、擬塑性、または可塑性構造物となる物質を指す。

本明細書では「高血圧」という用語は、全身的な高血圧であって、全身の血圧が心血管の損傷や他の有害な影響を誘発しそうなレベルにまで一過的または持続的に上昇している。

本明細書では「低血圧」という用語は、正常値よりも低い全身的な動脈圧、あらゆる種類の減圧（ｒｅｄｕｃｅｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）または減圧（ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｅｎｓｉｏｎ）を指す。

本明細書では「埋め込む（こと）」という用語は、物質、組成物、またはデバイスを組織内の所定の場所にグラフティングする、植え込む、または挿入することを指す。

本明細書では「含浸」という用語は、その様々な文法的形態で、完全に浸漬するかまたは浸透させること、隙間を物質で埋めることを指す。

本明細書では「梗塞」という用語は、塞栓、血栓、力学的要因、または圧によって動脈血または静脈血の供給が突如不足して微小な壊死部分が生じることを指す。

本明細書では「炎症」という用語は、血管形成組織が損傷に応答する生理学的プロセスを指す。たとえば、ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ．Ｐａｕｌ，ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９９９）の１０５１〜１０５３ページを参照されたい（参照により本明細書に援用する）。炎症プロセスの間、解毒と修復に関与する細胞が炎症メディエーターによって損傷部位に動員される。炎症は、炎症部位における白血球、特に好中球（多形核細胞）の強力な浸潤を特徴とすることが多い。これらの細胞は血管壁または損傷組織で毒性物質を放出することにより組織の損傷を増進する。炎症は従来より急性応答と慢性応答に分けられている。

本明細書では「損傷（ｉｎｊｕｒｙ）」という用語は、物理的または化学的であり得る外部因子または外部の力による身体の構造や機能への損傷（ｄａｍａｇｅ）や害を指す。

本明細書では「虚血」という用語は、血液供給及び酸素の不足を指し、血管が異常に狭くなった部位（狭窄）の遠位で、低下した潅流圧が抵抗血管の自己調節的拡張によって補償されないときに生じる。一般に、最も供給量が少ない領域は最も末端側であるため、虚血は通常、血液供給部から最も遠い領域に生じる。

本明細書では「単離された分子」という用語は、実質的に純粋であり、自然でまたはインビボの系で普通は一緒に存在する他の物質が、所期の用途に実用的かつ適切である程度にまで排除されている分子を指す。

本明細書では「体内の（に）」、「空隙容量」、「切除ポケット」、「陥没」、「注射部位」、「堆積部位」、または「埋め込み部位」あるいは「送達部位」という用語は、限定なく身体の全組織を含むものとし、その非限定的例として、そこに注射、手術での切開、腫瘍もしくは組織の除去、組織損傷、膿瘍形成などによってできた腔、あるいは疾患や病理に対する臨床評価、治療、または生理学的応答の作用によって形成された他の任意の類似の洞、腔、もしくはポケットを指す場合もある。

本明細書では「局所投与」という語句は、身体の特定の箇所に治療剤を投与することを指し、その結果として局所的または拡散的な薬理効果を得ることができる。

本明細書では「局所的薬理効果」という語句は、特定の箇所に限定される、すなわち特定の箇所、場所、領域、もしくは部位にごく接近した薬理効果を指す。

本明細書では「長期」放出という用語は、埋め込み片が、治療レベルの活性成分を少なくとも７日間、場合によっては最高約３０日間〜約６０日間にわたって送達できるように構成され準備されていることを意味する。

本明細書では「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ある分量または比率になるように調整、改変、改造、または調節（ａｄｊｕｓｔ）することを意味する。

本明細書では「任意選択により」という用語は、選択可能であるかまたは選択されている何かを意味する。

本明細書では「非経口的」という用語は、消化管外部で注射によって体内に導入すること（すなわち注射による投与）を指し、たとえば皮下（すなわち皮膚の下に注射）、筋内（すなわち筋肉に注射）；静脈内（すなわち静脈内に注射）；脳室内（すなわち脳室内に注射）；槽内（すなわち脳槽内に注射）；くも膜下腔内（すなわち脳の脊髄の周りの腔またはくも膜下腔に注射）、または点滴法がある。非経口的に投与される組成物は、針、たとえば外科用針を使って送達される。本明細書では「外科用針」という用語は、流体（すなわち流れることができる）組成物を選択した解剖学的構造内へと送達するのに適したあらゆる針を指す。注射用調製物、たとえば水性または油性の滅菌注射懸濁液は、既知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤することができる。

本明細書では「粒子（ｐａｒｔｉｃｌｅ）」または「微粒子」という用語は、本明細書で説明する少なくとも１つの治療剤を全部または部分的に含むことができる極小の構成物質（たとえばナノ粒子または微粒子）を指す。粒子は、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤（複数可）を含むことができる。治療剤（複数可）はまた、粒子全体に分散されている場合もある。治療剤（複数可）はまた、粒子に吸着している場合もある。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、もしくは非生分解性の材料、またはそれらの組合せを含むことができる。粒子は、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤を溶液中にまたは半固体状態で含むマイクロカプセルであってもよい。粒子は実質上どのような形状であってもよい。

本明細書では「製薬上許容される担体」という用語は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に好適な１種以上の適合性のある固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、または封入物質を指す。本明細書では「担体」という用語は、活性成分と組み合わされて適用を容易にする天然または合成の有機成分または無機成分を指す。医薬組成物の諸構成要素はまた、所望の薬剤効率を実質的に害する相互作用がないように混合できる。

本明細書では「医薬組成物」という用語は、標的の状態または疾患を予防し、緩和し、治癒もしくはそうではなく治療するのに用いられる組成物を指す。

本明細書では「薬理効果」という用語は、活性剤に曝露した結果または影響を指す。

本明細書では「主に局所的な薬理効果」という語句は、全身投与と比べて局所投与で得られる少なくとも１〜３指標の薬物の特定箇所限定の薬理効果を指す。

本明細書では「予後」という用語は、医学的知識に基づき予測される将来の疾患や障害の原因と結果を指す。

本明細書では「低下させる（する）」または「低下させる（する）こと」（ｒｅｄｕｃｅまたはｒｅｄｕｃｉｎｇ）という用語は、障害を発症するリスクがある個体の障害の度合い、強さ、程度、大きさ、量、密度、数、または発生率を縮小、減少、弱化、制限、または緩和することを指す。

本明細書では「亜急性の炎症」という用語は、好中球、リンパ球、時にはマクロファージ及び／または形質細胞の混合を特徴とする初期の炎症プロセスに続いて一般に見られる組織の応答を指す。

「対象」または「個体」または「患者」という用語は交換可能に用いられ、ヒトを含む哺乳類起源の動物種のメンバーを指す。

本明細書では「実質的に純粋な」という語句は、治療剤が、生体の系ではまたは合成中は結合しているような諸物質から実質的に分離されている状態を指す。いくつかの実施形態では、実質的に純粋な治療剤の純度は、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。

本明細書では「徐放」という用語は（「持続放出」とも呼ばれるが）、その一般的な意味で用いられ、長時間にわたって徐々に薬物を放出する薬物製剤であって、好ましくは（ただし必須ではないが）局所または血中の薬物レベルを長時間にわたって実質的に一定にする製剤を指す。あるいは、非経口投与される剤形の遅延吸収が、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することで達成される。徐放性の生分解性ポリマーの非限定的例としては、ポリエステル、ポリエステルポリエチレングリコールコポリマー、ポリアミノ由来のバイオポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、スクロースアセタートジブチラート（ＳＡＩＢ）、光重合バイオポリマー、タンパク質ポリマー、コラーゲン、ポリサッカライド、キトサン、及びアルギン酸が挙げられる。

本明細書では「症候群」という用語は、何らかの疾患または状態を示す症状のパターンを指す。

本明細書では「全身投与」という語句は、全身に薬理効果のある治療剤投与を指す。全身投与には、消化管からの腸内投与（たとえば経口）、及び消化管外部の非経口的投与（たとえば静脈内、筋内など）が含まれる。

１種以上の活性剤の「治療量」または「有効量」という用語は、所期の治療効果を提供するのに十分な量である。本明細書の教示と組み合わせて様々な活性化合物のなかから選択し、効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の重症度、及び好ましい投与モードなどの要因を検討することで、実質的に毒性とならず、しかも特定の対象を有効に治療できる有効な予防または治療計画を立てることができる。利用可能な活性剤の治療有効量は、だいたい０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。あらゆる特定用途のための治療有効量は、治療されている疾患または状態、投与されている具体的な電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度といった要因によって変えることができる。当業者であれば、それほど実験する必要もなく有効量の具体的な阻害剤及び／または他の治療剤を経験的に決定することができる。一般には最大用量、つまり医学的判断による安全な最高用量の使用が好ましい。とはいえ、用量レベルは、損傷の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、その状態の重症度、投与経路、及び使用される具体的な活性剤などの様々な要因に基づく。したがって用量計画は多種多様となり得るが、医師であれば標準的な方法によりルーチン的に定めることができる。「用量（ｄｏｓｅ）」と「用量（ｄｏｓａｇｅ）」は本明細書では交換可能に用いられる。

本明細書では「治療剤」という用語は、治療効果をもたらす薬物、分子、核酸、タンパク質、組成物、またはその他の物質を指す。「治療剤」と「活性剤」という用語は交換可能に用いられる。活性剤は、カルシウムチャネル阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、カルシウムチャネルブロッカー、及び任意選択によりさらなる治療剤であってもよい。いくつかの実施形態では、治療剤（複数可）は粒子で提供される。

本明細書では「治療コンポーネント」という用語は、ある集団における百分率で表した、特定の疾患の出現を阻止、軽減、または予防する治療的有効量（すなわち投与の用量及び頻度）を指す。広く使用されている治療コンポーネントの例は、ある集団の５０％において特定の疾患の出現に対し効果のある具体的な治療有効量としての用量を記述する、ＥＤ５０である。

本明細書では「治療効果」という用語は、治療の影響を指し、治療結果が望ましく有益かどうかが判断される。治療効果には、疾患出現の直接もしくは間接の停止、低下、または解消が含まれる場合がある。治療効果には、疾患出現の進行の直接もしくは間接の停止、低下、または解消が含まれる場合もある。

「局所的」という用語は、組成物を適用ポイントに、またはその直下に投与することを指す。「局所的適用（塗布）」という語句は、上皮表面を含む１つ以上の表面（複数可）に適用（塗布）することである。局所的投与は、経皮的投与と違って、一般には全身的ではなく局所的な効果をもたらす。

「治療する」または「治療すること」という用語には、疾患、状態、または障害の進行を妨害し、実質的に阻害し、失速させ、または逆行させること、状態の臨床的または美容的症状を実質的に改善すること、疾患、状態、または障害の臨床的または美容的症状の出現を実質的に予防すること、及び有害または不快な症状から保護することが含まれる。治療することはさらに、（ａ）障害の重症度を低下させること、（ｂ）治療されている障害（複数可）の特徴的症状の発生を制限すること、（ｃ）治療されている障害（複数可）の特徴的症状の悪化を制限すること、（ｄ）患者の過去の障害（複数可）の再発を制限すること；及び（ｅ）過去には無症状だった患者の障害（複数可）の症状の再発を制限すること、の１つ以上を指す。

本明細書では「血管収縮」という用語は、血管の筋性壁が収縮した結果としての血管の狭窄を指す。血管が収縮すると、血流は制限されるかまたは低速になる。

本明細書では、血管収縮の反対の「血管拡張」という用語は、血管の拡張を指す。本明細書では「血管収縮因子」、「血管収縮剤」、または「収縮剤」という用語は、血管を収縮させる因子を指す。

Ｉ．組成物
一態様では、本発明は、（ｉ）電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せの微粒子製剤と、任意選択により（ｉｉ）製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、網膜血管疾患の発生または重症度の予防または低下に有効である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物の送達部位に治療量が投与されると、網膜血管疾患の発生または重症度の予防または低下に有効である。

いくつかの実施形態では、送達部位は、網膜血管疾患部位の血管から１０ｍｍ、１０ｍｍ未満、９．９ｍｍ未満、９．８ｍｍ未満、９．７ｍｍ未満、９．６ｍｍ未満、９．５ｍｍ未満、９．４ｍｍ未満、９．３ｍｍ未満、９．２ｍｍ未満、９．１ｍｍ未満、９．０ｍｍ未満、８．９ｍｍ未満、８．８ｍｍ未満、８．７ｍｍ未満、８．６ｍｍ未満、８．５ｍｍ未満、８．４ｍｍ未満、８．３ｍｍ未満、８．２ｍｍ未満、８．１ｍｍ未満、８．０ｍｍ未満、７．９ｍｍ未満、７．８ｍｍ未満、７．７ｍｍ未満、７．６ｍｍ未満、７．５ｍｍ未満、７．４ｍｍ未満、７．３ｍｍ未満、７．２ｍｍ未満、７．１ｍｍ未満、７．０ｍｍ未満、６．９ｍｍ未満、６．８ｍｍ未満、６．７ｍｍ未満、６．６ｍｍ未満、６．５ｍｍ未満、６．４ｍｍ未満、６．３ｍｍ未満、６．２ｍｍ未満、６．１ｍｍ未満、６．０ｍｍ未満、５．９ｍｍ未満、５．８ｍｍ未満、５．７ｍｍ未満、５．６ｍｍ未満、５．５ｍｍ未満、５．４ｍｍ未満、５．３ｍｍ未満、５．２ｍｍ未満、５．１ｍｍ未満、５．０ｍｍ未満、４．９ｍｍ未満、４．８ｍｍ未満、４．７ｍｍ未満、４．６ｍｍ未満、４．５ｍｍ未満、４．４ｍｍ未満、４．３ｍｍ未満、４．２ｍｍ未満、４．１ｍｍ未満、４．０ｍｍ未満、３．９ｍｍ未満、３．８ｍｍ未満、３．７ｍｍ未満、３．６ｍｍ未満、３．５ｍｍ未満、３．４ｍｍ未満、３．３ｍｍ未満、３．２ｍｍ未満、３．１ｍｍ未満、３．０ｍｍ未満、２．９ｍｍ未満、２．８ｍｍ未満、２．７ｍｍ未満、２．６ｍｍ未満、２．５ｍｍ未満、２．４ｍｍ未満、２．３ｍｍ未満、２．２ｍｍ未満、２．１ｍｍ未満、２．０ｍｍ未満、１．９ｍｍ未満、１．８ｍｍ未満、１．７ｍｍ未満、１．６ｍｍ未満、１．５ｍｍ未満、１．４ｍｍ未満、１．３ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．１ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．９ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．７ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満、０．２ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、０．０９ｍｍ未満、０．０８ｍｍ未満、０．０７ｍｍ未満、０．０６ｍｍ未満、０．０５ｍｍ未満、０．０４ｍｍ未満、０．０３ｍｍ未満、０．０２ｍｍ未満、０．０１ｍｍ未満、０．００９ｍｍ未満、０．００８ｍｍ未満、０．００７ｍｍ未満、０．００６ｍｍ未満、０．００５ｍｍ未満、０．００４ｍｍ未満、０．００３ｍｍ未満、０．００２ｍｍ未満、０．００１ｍｍの近さである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で少なくとも１日〜少なくとも３６５日以内にインビボで放出される。一実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で４日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で５日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で６日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で７日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で８日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で９日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１５日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で半減期の５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で７０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１７０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２３０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２７０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３３０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で少なくとも３６０日以内に放出される。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって主に局所的な薬理効果を生じさせることができる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１日は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも４日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも６日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも７日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも８日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも９日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも４５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも５５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも７０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも８０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも９０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１００日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１７０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１８０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも１９０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２００日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２７０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２８０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも２９０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３００日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、少なくとも３６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって目全体の拡散薬理効果が生じる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１日は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも８日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも９日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも８０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも９０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１００日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１１０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１７０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１８０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１９０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２００日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２１０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２７０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２８０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２９０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３００日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３１０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。

一実施形態では、医薬組成物は、コントロールと比較して、眼の血流を増加させるのに有効である。別の実施形態では、医薬組成物は、眼の血流、視神経血流、視神経乳頭血流、球後血流、網膜血流、脈絡膜血流、眼内潅流またはそれらの組合せを増加させるのに有効である。

一実施形態では、拡散薬理効果は血管攣縮の軽減であり、その結果として送達部位から少なくとも１０ｍｍ、少なくとも９．９ｍｍ、少なくとも９．８ｍｍ、少なくとも９．７ｍｍ、少なくとも９．６ｍｍ、少なくとも９．５ｍｍ、少なくとも９．４ｍｍ、少なくとも９．３ｍｍ、少なくとも９．２ｍｍ、少なくとも９．１ｍｍ、少なくとも９．０ｍｍ、少なくとも８．９ｍｍ、少なくとも８．８ｍｍ、少なくとも８．７ｍｍ、少なくとも８．６ｍｍ、少なくとも８．５ｍｍ、少なくとも８．４ｍｍ、少なくとも８．３ｍｍ、少なくとも８．２ｍｍ、少なくとも８．１ｍｍ、少なくとも８．０ｍｍ、少なくとも７．９ｍｍ、少なくとも７．８ｍｍ、少なくとも７．７ｍｍ、少なくとも７．６ｍｍ、少なくとも７．５ｍｍ、少なくとも７．４ｍｍ、少なくとも７．３ｍｍ、少なくとも７．２ｍｍ、少なくとも７．１ｍｍ、少なくとも７．０ｍｍ、少なくとも６．９ｍｍ、少なくとも６．８ｍｍ、少なくとも６．７ｍｍ、少なくとも６．６ｍｍ、少なくとも６．５ｍｍ、少なくとも６．４ｍｍ、少なくとも６．３ｍｍ、少なくとも６．２ｍｍ、少なくとも６．１ｍｍ、少なくとも６．０ｍｍ、少なくとも５．９ｍｍ、少なくとも５．８ｍｍ、少なくとも５．７ｍｍ、少なくとも５．６ｍｍ、少なくとも５．５ｍｍ、少なくとも５．４ｍｍ、少なくとも５．３ｍｍ、少なくとも５．２ｍｍ、少なくとも５．１ｍｍ、少なくとも５．０ｍｍの血管の内径がコントロールと比較して増大する。

カルシウムチャネルの拮抗剤及び阻害剤
カルシウムチャネル拮抗剤は、薬物の一分類であり、身体の種々の興奮性細胞、たとえば心筋、血管平滑筋、または神経細胞に影響を及ぼす天然物質である。カルシウムチャネル拮抗剤の主作用は、血圧を低下させることである。

大半のカルシウムチャネル拮抗剤は心筋の収縮力を低下させる。これは、カルシウムチャネル拮抗剤の「陰性変力効果」として知られている。大半のカルシウムチャネル拮抗剤は、その陰性変力効果のため、心筋症の個体の治療では好ましい選択ではない。

多くのカルシウムチャネル拮抗剤は、心臓の活動電位の定常期の間カルシウムチャネルを阻害することによって、心臓内の電気活性伝導を低速にする。この「陰性変導効果」は、心拍数を低下させ、心ブロックを生じさせる可能性がある（カルシウムチャネル拮抗剤の「陰性変時効果」として知られている）。このカルシウムチャネル拮抗剤の陰性変時効果のおかげで、該剤は、心房細動または粗動の個体の心拍数をコントロールするのに広く使用される分類の剤となっている。

カルシウムチャネル拮抗剤は、心臓及び血管の筋性細胞の電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）に作用する。カルシウムチャネル拮抗剤は、カルシウムチャネルを妨害することによって、刺激を受けた際の細胞内のカルシウムレベルの急増を防止し、したがって筋収縮率が低下する。心臓では、各拍動に使われるカルシウムが減少すると、心収縮力が減少する。血管では、カルシウムが減少すると、血管平滑筋の収縮率が低下するので、血管径は増大する。この血管拡張により総末梢抵抗（ＴＰＲ）は減少し、一方で心収縮力の減少により心拍出量も減少する。心拍出量と末梢抵抗は血圧を定める一因なので、血圧は低下する。

カルシウムチャネル拮抗剤は、交感神経系からの入力に対する心臓の応答性を低下させない。血圧は（圧受容器反射を介して）交感神経系により調節されているので、β拮抗剤よりもカルシウムチャネル拮抗剤のほうが血圧をより有効に維持できる。しかし、カルシウムチャネル拮抗剤は血圧を低下させることになるので、たいてい圧受容器反射は交感神経活性の再帰的増加を開始させ、その結果として心拍数及び収縮力が増加する。血圧低下はまた、血管平滑筋のＶＤＣＣの直接の拮抗効果を反映しやすく、その結果として血管が拡張する。βブロッカーをカルシウムチャネル拮抗剤と併用することで、これらの効果を最小限化することができる。

チャネル・サブタイプの区別に、Ｌ型、Ｎ型、及びＰ／Ｑ型カルシウムチャネルの拮抗剤が用いられている。Ｒ型カルシウムチャネル・サブタイプには、選択性は低いが、ωアガトキシンＩＩＩＡが妨害活性を示す。このペプチドは、Ｌ、Ｎ、及びＰ／Ｑ各サブタイプを含む全ての高電位活性化チャネルに結合する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，２１３０９（２０００））。タランチュラＨｙｓｔｅｒｏｃｒａｔｅｓ ｇｉｇａｓの毒物である推定Ｒ型（またはクラスαｌＥ）の選択的拮抗剤ＳＮＸ−４８２は、４１アミノ酸残基のペプチドであり、３つのジスルフィド結合を有する（１−４、２−５、及び３−６の配置）（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１５３５３（１９９８），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９８，７４８（１９９９））。このペプチドは、神経下垂体の神経末端では４０ｎＭの濃度でクラスＥカルシウムチャネル（ＩＣ５０＝１５ｎＭ〜３０ｎＭ）及びＲ型カルシウム電流を妨害する。Ｒ型（クラスＥ）カルシウムチャネル妨害活性は極めて選択的であり、Ｋ＋電流やＮａ＋電流、及びＬ型、Ｐ／Ｑ型及びＴ型カルシウム電流に対する影響は観察されていない。Ｎ型カルシウム電流は３００ｎＭ〜５００ｎＭで３０〜５０％、弱く妨害されるだけである。Ｒ型電流のＳＮＸ−４８２に対する領域的に異なる感受性が観察されているが、神経細胞体、網膜神経節細胞、及び海馬錐体細胞の調製物ではＲ型電流には有意な効果は生じていない。ＳＮＸ−４８２を用いて、異なる薬理学的特性をもつ３種のアルファＥカルシウム・サブユニットが小脳のＲ型カルシウムチャネルで確認されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０，１７１（２０００））。同様に、バソプレシンではなくオキシトシンの分泌が、神経下垂体末端でＲ型カルシウム電流により調節されていることがわかっている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９，９２３５（１９９９））。

ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤は全身的な血管抵抗及び動脈圧を低下させるためによく用いられるが、狭心症治療には使用されず（ただし、慢性安定狭心症ならびに血管攣縮性狭心症の治療に効能があるアムロジピンは例外）、それは血管拡張及び低血圧が反射性頻脈につながり得るためである。このカルシウムチャネル拮抗剤のクラスは接尾辞「−ｄｉｐｉｎｅ」によって容易に特定される。

フェニルアルキルアミン・カルシウムチャネル拮抗剤は、心筋に対し比較的選択性がある。該剤は、心筋の酸素需要を低下させ、冠攣縮を逆転させる。血管拡張効果はジヒドロピリジンと比較すると最小限である。該剤は細胞内で作用する。

ベンゾチアゼピン・カルシウムチャネル拮抗剤は、血管カルシウムチャネルに対する選択性では、フェニルアルキルアミンとジヒドロピリジンの中間クラスである。ベンゾチアゼピンは、その心抑制作用及び血管拡張作用のため、ジヒドロピリジンによるものと同程度の反射性心刺激を生成することなく、動脈圧を低下させることができる。

Ｌ型ＶＤＣＣ阻害剤は、カルシウム流入阻害薬であり、その主な薬理学的効果は、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネルを通ってカルシウムが細胞に流入するのを予防または低速化することである。Ｌ型カルシウムチャネル阻害剤の例としては、限定ではないが、ジヒドロピリジンＬ型拮抗剤、たとえばニソルジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、及びニフェジピン、ＡＨＦ（たとえば４ａＲ，９ａＳ）−（＋）−４ａ−アミノ−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−４ａ１４−フルオレン、ＨＣｌ）、イスラジピン（たとえば４−（４−ベンゾフラザニル）−１，−４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル１−ｍｅｔｈｈｙｌｅｔｈｙｌエステル）、カルシセプチン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｌｏｙｌｅｐｉｓから単離されるもの）、Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌ−ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＯＨ、カルシクルジン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ａｎｇｕｓｔｉｃｅｐｓ（ヒガシグリーンマンバ）から単離されるもの）、（Ｈ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ、シルニジピン（同じくたとえばジヒドロピリジンタイプの阻害剤ＦＲＰ−８６５３）、Ｄｉｌａｎｔｉｚｅｍ（たとえば（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−シス−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンヒドロクロリド）、ジルチアゼム（たとえばベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−−、（＋）−シス−、モノヒドロクロリド）、フェロジピン（たとえば４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸エチルメチルエステル）、ＦＳ−２（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ毒液からの単離物）、ＦＴＸ−３．３（たとえばＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａからの単離物）、ネオマイシンスルファート（たとえばＣ₂₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₁₃・３Ｈ₂ＳＯ₄）、ニカルジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｐｍｅｔｈｙｌ−２−［メチル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｐａｍｉｎｏ］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、同じくＹＣ−９３、ニフェジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル）、ニモジピン（たとえば４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル）または（イソプロピル２−メトキシエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシラート）、ニトレンジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル）、Ｓ−ペタシン（たとえば（３Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ）−［２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−（２−プロペニル）−４ａ，５−ジメチル−２−ｏ−ｘｏ−６−ナフチル］Ｚ−３’−メチルチオ−１’−プロペノアート）、フロレチン（たとえば２’，４’，６’−トリヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオフェノン、同じく３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、同じくｂ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４，６−トリヒドロキシプロピオフェノン）、プロトピン（たとえばＣ₂₀Ｈ_I9ＮＯ₅Ｃｌ）、ＳＫＦ−９６３６５（たとえば１−［ｂ−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−４−メトキシフェネチル］−１Ｈ−イミダゾール、ＨＣｌ）、テトランジン（たとえば６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチルベルバマン），（．＋−．）−メトキシベラパミルまたは（＋）−ベラパミル（たとえば５４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソ−プロピルバレロニトリルヒドロクロリド）、及び（Ｒ）−（＋）−Ｂａｙ Ｋ８６４４（たとえばＲ−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ニトロ−４４２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ｐｙ−ｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄメチルエステル）が挙げられる。以上の例はＬ型電位開口型カルシウムチャネルに特異的な場合もあるし、もっと広く電位開口型カルシウムチャネルを、たとえばＮ型、Ｐ／Ｑ型、Ｒ型、及びＴ型を阻害する場合もある。

いくつかの実施形態では、電位開口型チャネル拮抗剤は、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｐ／Ｑ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、またはそれらの組合せからなる群より選択される。

組成物に配合することができる治療剤の非限定的例としては、限定ではないが、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｐ／Ｑ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、またはそれらの組合せが挙げられる。

いくつかの実施形態では、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤は、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤である。一実施形態では、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤は、ニモジピンである。一実施形態では、ニモジピンは、本明細書で説明するように製剤された場合、半減期は７〜１０日であり、適切な脂溶性がある。

いくつかの実施形態では、治療剤は単離された分子である。本明細書では「単離された分子」という用語は、実質的に純粋であり、自然でまたはインビボの系で普通は一緒に存在する他の物質が、所期の用途に実用的かつ適切である程度にまで排除されている分子を指す。

いくつかの実施形態では、治療剤は、医薬調製物において製薬上許容される担体と混合されている。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は、調製物のほんのわずかな重量パーセントしか構成していない。いくつかの実施形態では、治療剤は実質的に純粋である。

いくつかの実施形態では、ＥＴＡ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１２７７２２（非ペプチド）、ＡＢＴ−６２７（非ペプチド）、ＢＭＳ１８２８７４（非ペプチド）、ＢＱ−１２３（ペプチド）、ＢＱ−１５３（ペプチド）、ＢＱ−１６２（ペプチド）、ＢＱ−４８５（ペプチド）、ＢＱ−５１８（ペプチド）、ＢＱ−６１０（ペプチド）、ＥＭＤ−１２２９４６（非ペプチド）、ＦＲ１３９３１７（ペプチド）、ＩＰＩ−７２５（ペプチド）、Ｌ−７４４４５３（非ペプチド）、ＬＵ１２７０４３（非ペプチド）、ＬＵ１３５２５２（非ペプチド）、ＰＡＢＳＡ（非ペプチド）、ＰＤ１４７９５３（ペプチド）、ＰＤ１５１２４２（ペプチド）、ＰＤ１５５０８０（非ペプチド）、ＰＤ１５６７０７（非ペプチド）、ＲＯ６１１７９０（非ペプチド）、ＳＢ−２４７０８３（非ペプチド）、クラゾセンタン（非ペプチド）、アトラセンタン（非ペプチド）、シタクスセンタンナトリウム（非ペプチド）、ＴＡ−０２０１（非ペプチド）、ＴＢＣ１１２５１（非ペプチド）、ＴＴＡ−３８６（ペプチド）、ＷＳ−７３３８Ｂ（ペプチド）、ＺＤ−１６１１（非ペプチド）、及びアスピリン（非ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＡ／Ｂ−受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１８２０８６（非ペプチド）、ＣＧＳ２７８３０（非ペプチド）、ＣＰ１７０６８７（非ペプチド）、Ｊ−１０４１３２（非ペプチド）、Ｌ−７５１２８１（非ペプチド）、Ｌ−７５４１４２（非ペプチド）、ＬＵ２２４３３２（非ペプチド）、ＬＵ３０２８７２（非ペプチド）、ＰＤ１４２８９３（ペプチド）、ＰＤ１４５０６５（ペプチド）、ＰＤ１６０６７２（非ペプチド）、ＲＯ−４７０２０３（ボセンタン、非ペプチド）、ＲＯ４６２００５（非ペプチド）、ＲＯ４７０２０３（非ペプチド）、ＳＢ２０９６７０（非ペプチド）、ＳＢ２１７２４２（非ペプチド）、及びＴＡＫ−０４４（ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＢ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１９２６２１（非ペプチド）、Ａ−３０８１６５（非ペプチド）、ＢＱ−７８８（ペプチド）、ＢＱ−０１７（ペプチド）、ＩＲＬ１０３８（ペプチド）、ＩＲＬ２５００（ペプチド）、ＰＤ−１６１７２１（非ペプチド）、ＲＥＳ７０１−１（ペプチド）、及びＲＯ４６８４４３（ペプチド）を挙げることができる。

一実施形態では、（ｉ）電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せの微粒子製剤と、任意選択により（ｉｉ）製薬上許容される担体とを含む流動性微粒子医薬組成物は、さらに、治療量の１種以上のさらなる治療剤（複数可）を含んでいる。いくつかの実施形態では、該さらなる治療剤は、プロスタグランジン類似体である。いくつかの実施形態では、該さらなる治療剤は、１種以上のＲｈｏキナーゼ阻害剤である。

本明細書では「誘導体」または「類似体」という用語は、１つ以上のステップで別の類似構造の化合物から作ることができる化合物（たとえば低分子化合物またはペプチド）を指す。ある化合物の「誘導体（単数または複数）」は、該化合物の少なくともある程度の所望の機能を保持している。したがって、「誘導体」または「類似体」は「機能性誘導体」と言い換えることもできる。誘導体は、化学修飾、たとえばアルキル化（ａｋｙｌａｔｉｏｎ）、アシル化、カルバミル化、ヨウ素化、または化合物を誘導体化する任意の修飾を含むことができる。そのような誘導体化された分子としては、たとえば、遊離アミノ基がアミンヒドロクロリド、ｐ−トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、クロロアセチル基、またはホルマール基を形成するように誘導体化されている分子が挙げられる。遊離カルボキシル基は、塩、エステル、アミド、またはヒドラジドを形成するように誘導体化することができる。遊離ヒドロキシル基は、Ｏ−アシルまたはＯ−アルキル誘導体を形成するように誘導体化することができる。ヒスチジンのイミダゾール窒素は、Ｎ−ｉｍ−ベンジルヒスチジンを形成するように誘導体化することができる。誘導体または類似体としてさらに挙げられるのが、基本的な２０種のアミノ酸の１つ以上の天然のアミノ酸誘導体、たとえば、４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジン、ホモセリン、オルニチン、またはカルボキシグルタミアート（ｃａｒｂｏｘｙｇｌｕｔａｍｉａｔｅ）を含み、ペプチド結合で連結していないアミノ酸を含むこともできるペプチドである。そのようなペプチド誘導体をペプチド合成中に組み込むことができ、あるいはペプチドを周知の化学修飾法により修飾することもできる（たとえばＧｌａｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）を参照されたい）。

プロスタグランジン類似体
プロスタグランジンは、体内で必須脂肪酸から酵素誘導される脂質化合物グループのファミリーである。プロスタグランジンはどれも、１個の５員炭素環を含めて２０個の炭素原子を含んでいる。プロスタグランジンの効果は多様であり、限定ではないが、炎症を媒介する筋肉収縮、カルシウム移動、ホルモン調節、及び細胞増殖制御などが挙げられる。プロスタグランジンは、血管平滑筋細胞（収縮または拡張を引き起こす）、血小板（凝集または脱凝集を引き起こす）、及び脊髄神経細胞（痛みを引き起こす）など多様な細胞に作用する。

下に示す天然のプロスタグランジンの基本化学構造から、概してプロスタグランジンは１個のシクロペンタン環及び２本の側鎖からなることがわかる。

上側の側鎖（または「アルファ鎖」）は一般に７個の炭素原子を含む。下側の側鎖（または「オメガ鎖」）は一般に８個の炭素原子を含む。アルファ鎖の末端は普通はカルボン酸部分である。これらの側鎖は１つ〜３つの二重結合を含むことができるが、多くの場合は２つであり、そのような二重結合はアルファ鎖では炭素原子５と６の間に、オメガ鎖では結合１３と１４の間に位置している。アルファ鎖の二重結合は一般にシス立体配置を示すが、オメガ鎖の二重結合は一般にトランス立体配置を示す。いくつかの実施形態では、オメガ鎖の１５位の炭素の置換基はプロスタグランジンの最大生物学的活性に関する。天然のプロスタグランジンでは、この置換基はヒドロキシルである。

プロスタグランジンの種々のクラスは、５員シクロペンタン環の立体配置及び置換基によって、末尾のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＪで特定される。プロスタグランジンＡ、Ｂ、及びＣは、おそらく天然ではなく合成のプロスタグランジンであるが、かなりの生物学的活性を発揮する。

シクロペンタン環の立体配置及びシクロペンタン環に付着している官能基は、種々のプロスタグランジン受容体に対する選択性にとって重要である。様々な立体配置としては以下がある。

例示的なプロスタグランジンの構造式を以下に示す。該当する場合、ハッシュラインはこの紙面の下方の置換基を表し、太線のウェッジはこの紙面の上方の置換基を表し、破線はシスまたはトランスの立体配置であり得る一重結合または二重結合を表す。

プロスタグランジンＡ
プロスタグランジンＡ２の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＢ
プロスタグランジンＢ２の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＤ
プロスタグランジンＤ２の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＥ
プロスタグランジンＥ₁（１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−１３−エン−１−酸）（アルプロスタジル）の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＥ２（９−オキソ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−プロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン−１−酸）（ジノプロストン）の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＦ
プロスタグランジンＦ_2αの一般的な化学構造式を以下に示す

（式中、ハッシュラインはこの紙面の下方の置換基を表し、太線のウェッジはこの紙面の上方の置換基を表し、破線はシスまたはトランスの立体配置であり得る一重結合または二重結合を表す）。

市販されているプロスタグランジンＦ類似体は数種類ある。たとえば、Ｐｆｉｚｅｒ社がＸａｌａｔａｎ（登録商標）として販売するラタノプロスト［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノアート］はプロスタグランジン類似体であり、ＲはＨであり、Ｂは−ＣＨ₂−であり、ｎは０であり、ＸはＯＣＨ（ＣＨ₃）₂であり、破線は二重結合を表す。

カリフォルニア州アーバインのＡｌｌｅｒｇａｎ社がＬｕｍｉｇａｎ（登録商標）として販売するビマトプロスト（シクロペンタンＮ−エチルヘプタンアミド−５−シス−２−（３α−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−３，５−ジヒドロキシ，［１α，２β，３α，５α］は、緑内障治療の０．０３％点眼液である。ビマトプロストはプロスタグランジン類似体であり、ＲはＨであり、Ｂは−ＣＨ₂−であり、ｎは０であり、ＸはＮＨＣ₂Ｈ₅であり、破線は二重結合を表す。

緑内障治療に用いられる別の合成プロスタグランジン類似体、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１−Ｒ，２−Ｒ，３−Ｒ，５−Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）オキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノアートまたはトラボプロスト（ＴＲＡＶＡＴＡＮ（登録商標）Ａｌｃｏｎ社）は０．００４％点眼液として入手できる。トラボプロストはプロスタグランジン類似体であり、ＲはＨであり、ＢはＯであり、ＹはＣＦ₃であり、ＸはＯＣＨ（ＣＨ₃）₂である。

プロスタグランジンＨ
プロスタグランジンＨ２の化学構造式を以下に示す。

プロスタグランジンＪ
プロスタグランジンＪ２の化学構造式を以下に示す。

プロスタサイクリン
プロスタサイクリン（（Ｚ）−５−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−４−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−イリデン）ペンタン酸）（ＰＧＩ₂）の化学構造式を以下に示す。

ＲＨＯキナーゼ阻害剤
Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）タンパク質
ＲＯＣＫタンパク質は、在来型セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのタンパク質キナーゼＡ、Ｇ、及びＣファミリー（ＡＧＣファミリー）に属し、このグループにはシトロンＲｈｏ相互作用キナーゼ（ＣＲＩＫ）、筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ）、及び筋緊張性ジストロフィキナーゼ関連Ｃｄｃ４２結合キナーゼ（ＭＲＣＫ）などの他の細胞形状や自動能の調節因子も含まれる。ＲＯＣＫシグナル伝達の主な機能は、下流の基質のリン酸化による細胞骨格の調節であり、それによってアクチンフィラメントの安定性が高まりアクチン−ミオシン収縮力が生じる（Ｍｏｒｇａｎ−Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＣＫ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ”（２０１３）６１：１８５−１９８の１８５）。

２種の相同哺乳動物セリン／スレオニンキナーゼであるＲｈｏ関連タンパク質キナーゼＩ及びＩＩ（ＲＯＣＫ Ｉ及びＩＩ）は、低分子量ＧＴＰａｓｅ Ｒｈｏの下流で作用する、アクチン細胞骨格の重要な調節因子である。ＲＯＣＫ Ｉ（またはＲＯＫ βと呼ばれる）及びＲＯＣＫ ＩＩ（ＲｈｏキナーゼまたはＲＯＫ αとしても知られている）は、それぞれの遺伝子によりコードされる１６０ｋＤａのタンパク質である。両キナーゼのｍＲＮＡは広範に発現するが、ＲＯＣＫ Ｉタンパク質は主に肝臓、腎臓、及び肺といった器官に見られるのに対し、ＲＯＣＫ ＩＩタンパク質は主に筋肉や脳組織で発現する。この２種のキナーゼの全体的ドメイン構造は同じであり、ヒトでは６４％の全体的な同一性があり、触媒作用するキナーゼドメインでは８９％の同一性がある。どちらのキナーゼも、Ｃ１保存領域（８０％の同一性）で分けられたＲｈｏ結合ドメイン（ＲＢＤ）とプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含むコイルドコイル領域（５５％の同一性）を含む。この２種のＲＯＣＫは相同性が高く、いくつか共通の基質があるにも関わらず、この２種のＲＯＣＫアイソフォームには互いに異なる重複しない機能もあることが複数の研究からわかっている。たとえば、ＲＯＣＫ Ｉはストレスファイバー及び接着斑の形成に不可欠であることがわかっているが、ＲＯＣＫ ＩＩはミオシンＩＩ依存型食作用に必要である。

ＲＯＣＫは、無活動条件下では閉じた不活性コンフォメーションで存在するが、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合（ｌｏａｄｅｄ）Ｒｈｏの直接の結合によって開いた活性コンフォメーションに変化する（Ｍｏｒｇａｎ−Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＣＫ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ”（２０１３）６１：１８５−１９８）。Ｒｈｏは、低分子量ＧＴＰａｓｅであり、分子スイッチとして機能して、増殖因子または細胞接着受容体を通してのシグナル伝達下でグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）結合状態とグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合状態の間を行き来する（Ｍｏｒｇａｎ−Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＣＫ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ”（２０１３）６１：１８５−１９８の１８５）。ＧＴＰａｓｅは、ＧＴＰと結合して加水分解する加水分解酵素である。ＡＴＰと同様に、ＧＴＰはエネルギー担体として作用できるが、シグナル伝達において、特にＧタンパク質活性の調節において、能動的な役割を果たす。Ｒｈｏ ＧＴＰａｓｅなどのＧタンパク質は、不活性なＧＤＰ結合コンフォメーションと活性のあるＧＴＰ結合コンフォメーションの間を行き来する（図２）。これら２つのコンフォメーション状態間の移行は、ＧＴＰ結合（ｌｏａｄｉｎｇ）による活性化と、ＧＴＰ加水分解による不活化という２つの異なる機構により生じる。ＧＴＰ結合は、結合したＧＤＰの放出と、それをＧＴＰ分子で置き換えることとを必要とする、２ステップのプロセスである。ヌクレオチド放出は自動的だが低速なプロセスなので、ＲＨＯ ＧＴＰａｓｅと結合してヌクレオチド放出を開始させるＲＨＯ特異的グアニンヌクレオチド交換因子（ＲＨＯＧＥＦ）により触媒作用されなければならない。その結果のヌクレオチドを含まない二成分複合体には特定のヌクレオチド特異性はない。しかし、ＧＴＰの細胞濃度はＧＤＰよりも著しく高いためＧＴＰ結合に有利であり、したがってＲＨＯ ＧＴＰａｓｅが活性化することになる。

逆に、スイッチを切るには、ＧＴＰは加水分解されなければならない。これは、ＲＨＯタンパク質の本来は低速の加水分解活性を刺激するＲＨＯ特異的ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＲＨＯＧＡＰ）により促進される。グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）とＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）はこのサイクルの正準な調節因子であるが、いくつかの代替機構、たとえば翻訳後修飾などもＲＨＯスイッチを微調節できる。さらに、不活ＲＨＯ ＧＴＰａｓｅがＲＨＯ特異的グアニンヌクレオチド解離阻害剤（ＲＨＯＧＤＩ）によって細胞膜から抽出されて、その不適切な活性化が防止され、誤った折り畳みや分解からも保護される（Ｒ．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１１）１２：４９３−５０４の４９４）。

多くのタンパク質がＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩの活性化及び阻害を補助する。たとえば低分子量ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｏＡ（アクチン細胞骨格を整えアクトミオシン収縮力を調節することにより、細胞接着及び自動能を制御する）（Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ＲｈｏＡ ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９９９）５９：２００４−２０１０）、ＲｈｏＢ（主にエンドソームに局在し、サイトカイン輸送及び細胞生存を調節することがわかっている）及びＲｈｏＣ（細胞の自発運動でより重要であり得る）（Ｗｈｅｅｌｅｒ，ＡＰ，Ｒｉｄｌｅｙ，ＡＪ，“Ｗｈｙ ｔｈｒｅｅ Ｒｈｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ？ ＲｈｏＡ，ＲｈｏＢ，ＲｈｏＣ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２００４）３０１（１）：４３−４９）は、ＲＯＣＫタンパク質と結合して活性化する。他のＧＴＰ結合タンパク質、たとえばＲｈｏＥ、糖尿病と関連のあるＲａｓ（Ｒａｄ）、及びＧｅｍ（ｒａｓ様コア及び末端伸長を有するＲａｓスーパーファミリー内のＧＴＰ結合タンパク質のＲＧＫファミリーのメンバーであり、その発現によりミオシン軽鎖のＲＯＫベータ媒介リン酸化及びミオシンホスファターゼは阻害されたが、ＬＩＭキナーゼは阻害されなかった Ｗａｒｄ Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ ＢＩｏｌ．１５７（２）：２９１−３０２（２００２）を参照されたい）は、正準なＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）とは異なる部位に結合して、ＲＯＣＫを阻害する。ＰＤＫ１キナーゼとの結合は、ＲｈｏＥの結合を妨害することによって、ＲＯＣＫ Ｉの活性を促進する。

ＲＯＣＫ活性化により、力生成及び形態変化を促進する一連の協調した事象が生じる。これらの事象は、細胞自動能、接着、平滑筋収縮、神経突起の退縮、及び食作用など、いくつかのアクチン−ミオシン媒介プロセスに直接貢献する。さらに、ＲＯＣＫキナーゼも増殖、分化、アポトーシス、及び癌化において役割を果たしているが、ただしこれらの応答は細胞型に依存する場合がある（Ｏｌｓｏｎ（２００８）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０（２）：２４２−２４８の２４２−２４３）。

ＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩは、アクチン−ミオシン媒介性収縮力の生成を、種々の下流標的タンパク質のリン酸化によって促進する。そのようなタンパク質としては、エズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ）、ＬＩＭ−キナーゼ（ＬＩＭＫ）、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、及びＭＬＯＣホスファターゼ（ＭＬＣＰ）が挙げられる。ＲＯＣＫは、ＬＩＭキナーゼ１及び２（ＬＩＭＫ１及びＬＩＭＫ２）をその活性化ループの保存スレオニンでリン酸化してＬＩＭＫ活性及びその後のコフィリンタンパク質のリン酸化を高め、それによってそのＦアクチン切断活性を妨害する。ＲＯＣＫはまた、ミオシン調節軽鎖であるミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ）、及びＭＬＣホスファターゼのミオシン結合サブユニット（ＭＹＰＴ１）を直接リン酸化して、触媒活性を阻害する。これらの効果の多くはまた、アポトーシス、オートファジー、転写、翻訳、アクチン細胞骨格再構成、細胞自動能、平滑筋収縮、及び有糸分裂の調節に関与する、ＲＯＣＫと同じ基質の多くをリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼのジッパー相互作用タンパク質キナーゼ（ＺＩＰＫ）の、ＲＯＣＫ媒介性リン酸化及び活性化によって増幅される。

ＲＯＣＫによるＭＬＣのリン酸化により、アクチン−ミオシンが噛み合うための化学エネルギーが提供され、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）もリン酸化され、それによってＭＬＣＰが不活化され、そのＭＬＣ脱リン酸化が防止される。このように、ＲＯＣＫは、活性化及び安定化により、アクチン−ミオシンの動きを促進する。その他の既知のＲＯＣＫの基質としては、細胞骨格関連のＥＲＭタンパク質などのタンパク質、及び接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）が挙げられる。ＥＲＭタンパク質は、膜貫通タンパク質を細胞骨格に接続する働きをする（Ｓｔｒｅｅｔ ａｎｄ Ｂｒｙａｎ（２０１１）“Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ” Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ３１（１１）：３６４５−３６５７の３６５０）。

アポトーシス、細胞生存、及び細胞周期進行と関連付けられているＲＯＣＫ
Ｒｈｏ−ＲＯＣＫシグナル伝達は、細胞周期調節と関連付けられている。Ｒｈｏ−ＲＯＣＫシグナル伝達は、サイクリンＤ１及びＣｉｐ１タンパク質レベルを上昇させ、それによってＧ１／Ｓ細胞周期進行が刺激される（Ｍｏｒｇａｎ−Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＣＫ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ”（２０１３）６１：１８５−１９８の１８９）。倍数体化は不完全な有糸分裂によって巨核球で自然に生じるが、これはＲｈｏ−ＲＯＣＫ活性化の部分的障害と関連しており、ミオシンＩＩＡが欠如した異常な収縮環が生じる。

Ｒｈｏ−ＲＯＣＫシグナル伝達は、アポトーシス及び細胞生存とも関与付けられている。アポトーシスの間、ＲＯＣＫ Ｉ及びＲＯＣＫ ＩＩは、構成的活性型キナーゼへと変化させられる。（ＲＯＣＫ Ｉは）カスパーゼ、または（ＲＯＣＫ ＩＩは）グランザイムＢによるタンパク質切断で、通常活性を抑制しているカルボキシル末端部分が除去される。ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスファート（ＰＩＰ３）との相互作用は、ＲＯＣＫ ＩＩを血漿膜に局在させ、そこで空間的に限られた作用を可能にすること、すなわち酵素活性の局在化による調節という、さらなる調節機構を提供する。ポロ様キナーゼ１による複数の特異的部位でのリン酸化は、ＲｈｏＡによるＲＯＣＫ ＩＩの活性化を促進することが見出された（Ｏｌｓｏｎ（２００８）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０（２）：２４２−２４８の２４２）。さらなるリン酸化が特定されていることから、追加のセリン／スレオニン及びチロシンキナーゼがＲＯＣＫ活性を調節している可能性もある（Ｏｌｓｏｎ（２００８）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０（２）：２４２−２４８の２４２）。具体的には、タンパク質オリゴマー化は、Ｎ末端トランスリン酸化を誘導する（Ｋ．Ｒｉｅｎｔｏ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｒｉｄｌｅｙ，“ＲＯＣＫｓ：ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｂｅｈａｖｉｏｒ．”Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００３）４：４４６−４５６）。他の直接的な活性因子としては、Ｒｈｏとは無関係にＲＯＣＫを活性化できるアラコドン酸やスフィンゴシルホスフォリルコリンなどの細胞内二次メッセンジャーが挙げられる。さらに、ＲＯＣＫ１活性は、アポトーシスの間に誘導されることもある（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ，ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”（２００５）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ４（６）：３８７−３９８）。

ＲＯＣＫタンパク質シグナル伝達は、細胞型、細胞コンテキスト、及び微小環境によって、アポトーシス促進的にも抗アポトーシス的にも作用すると報告されている。たとえば、ＲＯＣＫタンパク質は、細胞骨格媒介性細胞収縮及び膜ブレブ形成の調節、核膜崩壊、Ｂｃｌ２ファミリーのメンバー及びカスパーゼ発現／活性化及び断片化したアポトーシス小体の食作用の調節などの内因的及び外因的アポトーシス過程の複数の側面にとって不可欠である（図４）（Ｂ．Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ，ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．”（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４：３８７−３９８）。これに対し、ＲＯＣＫシグナル伝達は生存促進性の役割も示す。ＲＯＣＫタンパク質の生存促進性と抗生存性の両方の役割を示唆する多くのデータは存在するものの、これらの多面的（ｐｌｅｉｔｒｏｐｉｃ）な役割を調節する分子機構はほとんど明らかにされていない（Ｃ．Ａ．Ｓｔｒｅｅｔ ａｎｄ Ｂ．Ａ．Ｂｒｙａｎ，“Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ − ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．”（２０１１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３１（１１）：３６４５−３６５７；図４）。

多面的なＲＯＣＫ標的リン酸化と合わせての、様々な細胞機能にとっての細胞骨格の重要性は、Ｙ−２７６３２などのＲＯＣＫ阻害剤が有益であった多様な動物モデルを説明している。それらには、実験的な喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性紅斑性狼瘡（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、心血管疾患、臓器移植、糖尿病、及び勃起機能不全その他が挙げられる（Ｏｌｓｏｎ（２００８）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０（２）：２４２−２４８）。

ＲＯＣＫ Ｉノックアウトマウスのデータは、これらを心血管疾患の治療に応用できることを裏付けている。慢性高血圧を模倣した様々なモデルで、部分的または完全なＲＯＣＫ Ｉの欠失は、情動的な（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ）心筋細胞肥大なしに心臓の線維症を軽減させた。さらに、圧過多は、コントロールと比べてＲＯＣＫ Ｉ−／−マウスで心筋細胞アポトーシス誘導効果が低く、心筋不全におけるＲＯＣＫ Ｉの役割を示唆している（Ｏｌｓｏｎ（２００８）“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０（２）：２４２−２４８の２４３−２４４）。

例示的なＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、限定ではないが、Ｙ−２７６３２ ２ＨＣｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、チアゾビビン（登録商標）（ＳｔｅｍＲＤ社、カリフォルニア州バーリンゲーム）、Ｓｌｘ−２１１９（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｎａｍｉｋｉ Ｓｈｏｊｉ社）、ＷＦ−５３６［（＋）−（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド一塩酸塩］（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ社、日本国大阪）、ＲＫ１−１４４７（南フロリダ大学、フロリダ州タンパ、及びＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、フロリダ州タンパ；Ｒｏｂｅｒｔａ Ｐｉｒｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｙｒｉｄｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｕｒｅａｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ２）．”（２０１２）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．３（６）：６９９−７０９）、ファスジル（登録商標）（Ａｓａｈｉ−ＫＡＳＥＩ社、日本国大阪）、ファスジル（登録商標）ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ４２９２８６Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ロックアウト（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）、ＳＲ３６７７ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）；ＳＢ７７２０７７Ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＳ１８９２８０２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、Ｈ１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ２６９９６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＨＡ１１００ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、グリシル−Ｈ−１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＲ−１３３２４（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＭＡ−００７６（Ａｍａｋｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、及びＫ−１１５（熊本大学、日本国）が挙げられる。いくつかの他の実施形態では、さらなる治療剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類似体の組合せを含んでいる。

製薬上許容される担体
いくつかの実施形態では、医薬組成物は製薬上許容される担体を含まない。

一実施形態では、製薬上許容される担体は、固体の担体または賦形剤である。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、ゲル相の担体または賦形剤である。担体または賦形剤の例としては、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な単量体や重合体の糖（限定ではないがヒアルロン酸など）、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマーが挙げられる。例示的な担体には、食塩水ビヒクル、たとえばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も含まれる場合がある。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、組成物に粘着性を与える。一実施形態では、製薬上許容される担体は、ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、０％〜５％のヒアルロン酸を含む。一実施形態では、製薬上許容される担体は、０．０５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、５．０％未満のヒアルロン酸を含む。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、限定ではないが、徐放性の固体または半固体のゲル化合物を、任意選択により徐放性ゲルとして含む。いくつかの実施形態では、製薬用担体はポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは徐放性ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはポリ（オルトエステル）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはポリ（酸無水物）である。いくつかの実施形態では、ポリマーはポリラクチド−ポリグリコリドである。

そのようないくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体中に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体上にコーティングされる。コーティングは任意の所望の材料、好ましくは１種のポリマーか異種ポリマーの混合物であってもよい。任意選択により、ポリマーは、活性成分の所望の放出パターンが得られるように、活性成分を用いてマトリックスを形成する顆粒化段階で用いてもよい。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、所望の時間をかけて活性剤を放出することができる。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、ヒトの脳の組織に、たとえば、限定ではないが、脳動脈などの血管にごく接近して、埋め込むこともできる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、徐放性固体化合物を含む。そのような一実施形態では、治療剤は、徐放性固体化合物中に埋め込まれるか、または徐放性固体化合物上にコーティングされる。さらなる実施形態では、製薬上許容される担体は、治療剤を含有する徐放性微粒子を含んでいる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、生分解性ヒドロゲルなどのゲル化合物である。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、ＳＡＢＥＲ（商標）製剤を含む。ＳＡＢＥＲ（商標）製剤は、薬物と、高粘性液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、つまり３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰの、外界または生理学的条件では適切に結晶化しない非ポリマーの非水溶性の液体とを含む。ＨＶＬＣＭは糖ベースの場合があり、たとえばスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）などの、１つ以上のカルボン酸と化学結合した１つ以上の環式糖を含む場合がある。ＨＶＬＣＭはまた、１種以上のカルボン酸の非ポリマーのエステルまたは混合エステルを含み、３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰであり、該エステルがアルコール部分（たとえばグリセロール）を含むときは外界または生理学的条件で適切に結晶化しない。エステルは、たとえば約２〜約２０のヒドロキシ酸部分を含む場合がある。

さらなる構成要素としては、限定ではなく、レオロジー変更因子、及び／またはネットワーク形成因子が含まれる場合がある。レオロジー変更因子は、疎水性部分と親水性部分の両方をもつ、液体製剤の粘度や流れを調節するのに用いられる物質であり、たとえばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｉｏｌ８１０）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＭまたはＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、及び安息香酸ベンジルなどがある。ネットワーク形成因子は、液体媒体に入れられるとネットワーク構造を形成する化合物である。例示的なネットワーク形成因子としては、酢酸酪酸セルロース、糖ポリマー、糖ポリマー及び他のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、ならびに二酸化ケイ素などの粒子、イオン交換樹脂、及び／またはガラス繊維といった会合、整列、または凝固して三次元ネットワークを水性環境中に形成することができるものが挙げられる。

微粒子製剤
いくつかの実施形態では、治療剤は粒子の形態で提供される。本明細書では「粒子」という用語は、カルシウムチャネル拮抗剤を全体的または部分的に含むことができるナノ粒子または微粒子（あるいは場合によってはさらに小さいか大きいもの）を指す。いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、治療剤を含浸させた複数の粒子を含む。一実施形態では、治療剤はコーティングに取り囲まれた粒子のコアに含まれている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に分散している。別の実施形態では、治療剤は粒子上または粒子中に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子に吸着している。

そのようないくつかの実施形態では、粒子は均一な粒度分布である。いくつかの実施形態では、粒子の均一な粒度分布は、粒子を含む均質な乳剤を作るための均質化プロセスによって得られる。そのようないくつかの実施形態では、各粒子は、マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、治療剤（複数可）を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は流動性がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物の微粒子製剤構成要素は、流動性がある。

いくつかの実施形態では、粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即時放出、及びそれらの組合せからなる群より選択される。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、粒子は治療剤を溶液中にまたは半固体状態で含む。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含む微粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含むナノ粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は実質上どのような形状であってもよい。

いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１０μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約２０μｍである。一実施形態では、粒径は、少なくとも約２５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約１００μｍである。

別の実施形態では、治療剤は、フィラメント、ストリング、紐、または糸で提供される場合がある。本明細書では「フィラメント」という用語は、非常に細い糸または糸様の構造体、ファイバーまたは繊維を指す。本明細書では「ストリング」という用語は、細い紐または糸を指す。本明細書では「紐」という用語は、いくつかの撚糸（ｓｔｒａｎｄ）を編み、撚り、または織りあわせた構造体を指す。本明細書では「糸」という用語は、２本以上のフィラメントを撚り合わせてできた材料の紐を指す。フィラメント、ストリング、紐、または糸は、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤を含んでいる場合があり、あるいは治療剤はフィラメント、ストリング、紐、または糸の全体に分散している場合があり、あるいは治療剤（複数可）はフィラメント、ストリング、紐、または糸に吸収されている場合もある。フィラメント、ストリング、紐、または糸は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。フィラメント、ストリング、紐、または糸は、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

別の実施形態では、治療剤は、少なくとも１枚のフィルムまたはシートで提供される場合がある。本明細書では「フィルム」という用語は、薄膜または膜を指す。本明細書では「シート」という用語は、幅のある比較的薄いもの、片、または材料を指す。フィルムまたはシートは、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を含んでいる場合があり、または治療剤及び任意選択のさらなる治療剤はフィルムまたはシートの全体に分散している場合があり、あるいは治療剤はフィルムまたはシートに吸収されている場合もある。フィルムまたはシートは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。フィルムまたはシートは、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに保存料を含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形とされている。例示的な単位剤形としては、限定ではないが、アンプルまたは反復用量容器が挙げられる。

いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、微粒子の懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、懸濁剤、安定剤、及び分散剤の少なくとも１つを含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は懸濁液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は乳剤とされている。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、水溶型の治療剤の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の油性懸濁液を含む。治療剤の油性懸濁液は、好適な親油性溶媒を用いて調製することができる。例示的な親油性溶媒またはビヒクルとしては、限定ではないが、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の水性懸濁液を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高めるナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含む場合がある。任意選択により、懸濁液は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めて調製物を高濃度の溶液とするのを可能にする剤を含む場合がある。あるいは、治療剤は、使用前に好適なビヒクル、たとえば滅菌パイロジェンフリーの水で構成される粉末形態の場合もある。

好適な液体または固体医薬調製物としては、たとえば、マイクロカプセル化された剤形、また適宜１種以上の賦形剤とともに、螺旋状にされたもの（ｅｎｃｏｃｈｌｅａｔｅｄ）、微小金粒子にコーティングされるもの、リポソームに含有されるもの、組織埋め込み用ペレット、または組織に擦り込む物質に乾燥させて付着させたものが挙げられる。本明細書では「マイクロカプセル化」という用語は、極小の液滴または粒子を生体適合性の、生分解性の、ポリマーの、または非ポリマーの材料の連続フィルムで取り囲むかまたはコーティングして、限定ではないがノンパレイユ、ペレット、結晶、凝集体、マイクロスフィア、またはナノ粒子などの固体構造を製造するプロセスを指す。そのような医薬組成物の形態は、活性化合物を遅延放出する顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、コート錠剤、（マイクロ）カプセル、坐薬、シロップ、乳剤、懸濁液、クリーム、ドロップ、または調製物であってもよく、その調製には賦形剤及び添加剤及び／または補助剤、たとえば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、または溶解剤が、上述したように従来通り用いられる。医薬組成物は、様々な薬物送達系の用途として好適である。薬物送達の方法はＬａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，１５２７−１５３３に簡潔にまとめられており、これを参照により本明細書に援用する。

マイクロカプセル化プロセス
マイクロカプセル化プロセス及び製品；乳剤ベースの微粒子を製造する方法；乳剤ベースの微粒子及びそれを製造する方法；抽出速度が調整可能な溶媒抽出マイクロカプセル化；溶媒及び塩を用いたマイクロカプセル化プロセス；微粒子を製造するための連続ダブル乳剤プロセス；微粒子特性を調整するための乾燥法、ポリマーブレンドからの放出制御系；種々の非反復ユニットを有するポリマーを含むポリマー混合物及びそれらを製造し使用する方法；微粒子を調製するための乳剤ベースのプロセス及びそれに用いるワークヘッド組立体の各例が、米国特許第５，４０７，６０９号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１０／５５３，００３号（発明の名称はＭｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、米国特許出願第１１／７９９，７００号（発明の名称はＥｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１２／５５７，９４６号（発明の名称はＳｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒａｔｅｓ）、米国特許出願第１２／７７９，１３８号（発明の名称はＨｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＨＡ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｅｈｉｃｌｅ）、米国特許出願第１２／５６２，４５５号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｗｉｔｈ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａｎｄ Ｓａｌｔ）、米国特許出願第１２／３３８，４８８号（発明の名称はＰｒｏｃｅｓｓ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ａ Ｌｏｗ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ）；米国特許出願第１２／６９２，０２７号（発明の名称はＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｒｏｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｌｅｎｄｓ）；米国特許出願第１２／６９２，０２０号（発明の名称はＰｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｎｏｎ−Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ Ｕｎｉｔｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ）；米国特許出願第１０／５６５，４０１号（発明の名称は“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”）；米国特許出願第１２／６９２，０２９号（発明の名称は“Ｄｒｙｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｕｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）；米国特許出願第１２／９６８，７０８号（発明の名称は“Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｗｏｒｋｈｅａｄ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｓａｍｅ）；及び米国特許出願第１３／０７４，５４２号（発明の名称はＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｔ ａ Ｌｏｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ”）で開示され説明されている。これらすべての内容を参照によりすべて本明細書に援用する。

いくつかの実施形態では、微粒子技術を用いた治療剤の送達には、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を封入した生体吸収型のポリマー粒子が関与している。

一実施形態では、微粒子製剤はポリマーマトリックスを含み、治療剤をポリマーマトリックスに含浸させてある。一実施形態では、ポリマーは徐放性ポリマーである。一実施形態では、ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（オルトエステル）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（酸無水物）である。別の実施形態では、ポリマーはポリラクチド−ポリグリコリドである。

ポリマー材料は非生分解性でも生分解性でも、治療剤送達用の粒子の製造に用いることができる。そのようなポリマーは天然ポリマーでも合成ポリマーでもよい。ポリマーは、望ましい放出時間に基づき選択される。具体的な生体接着性ポリマーとしては、限定ではないが、Ｓａｗｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９３）２６，５８１−５８７（その教示を本明細書に援用する）で説明されているような生体内で侵食されるヒドロゲルが挙げられる。例示的な生体内侵食ヒドロゲルとしては、限定ではないが、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）が挙げられる。一実施形態では、生体接着性ポリマーはヒアルロン酸である。そのようないくつかの実施形態では、生体接着性ポリマーは、約２．３％未満のヒアルロン酸を含んでいる。

ＳＡＢＥＲ（商標）製剤は、薬物と、高粘性液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、つまり３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰの、外界または生理学的条件では適切に結晶化しない非ポリマーの非水溶性の液体とを含む。ＨＶＬＣＭは糖ベースの場合があり、たとえばスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）などの、１つ以上のカルボン酸と化学結合した１つ以上の環式糖を含む場合がある。ＨＶＬＣＭはまた、１種以上のカルボン酸の非ポリマーのエステルまたは混合エステルを含み、３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰであり、該エステルがアルコール部分（たとえばグリセロール）を含むときは外界または生理学的条件で適切に結晶化しない。エステルは、たとえば約２〜約２０のヒドロキシ酸部分を含む場合がある。

さらなる構成要素としては、限定ではなく、レオロジー変更因子、及び／またはネットワーク形成因子が含まれる場合がある。レオロジー変更因子は、疎水性部分と親水性部分の両方をもつ、液体製剤の粘度や流れを調節するのに用いられる物質であり、たとえばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｉｏｌ８１０）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＭまたはＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、及び安息香酸ベンジルなどがある。ネットワーク形成因子は、液体媒体に入れられるとネットワーク構造を形成する化合物である。例示的なネットワーク形成因子としては、酢酸酪酸セルロース、糖ポリマー、糖ポリマー及び他のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、ならびに二酸化ケイ素などの粒子、イオン交換樹脂、及び／またはガラス繊維といった会合、整列、または凝固して三次元ネットワークを水性環境中に形成することができるものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口注射、埋め込み、局所投与、またはそれらの組合せ用に製剤される。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物の形態は、製薬上許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、または再構成により滅菌注射液や分散液にされる滅菌粉末である。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、限定ではないが、水、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合は所望の粒度を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって、維持することができる。懸濁液はさらに、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びそれらの混合物を含む場合がある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射用デポ剤として製剤される。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー中治療剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比及び使用する具体的なポリマーの性質に応じて薬物放出率を制御することができる。そのような長時間作用する製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて（たとえば許容される油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または低溶解度の誘導体として、たとえば低溶解度の塩として、製剤することができる。生分解性ポリマーの例としては、限定ではないが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射剤は、薬物を身体組織と適合性のあるリポソームやマイクロ乳剤に閉じ込めることによっても調製される。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリグリコリド（ＰＧＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ＰＧＡは、縫合糸に用いるように開発された鎖状脂肪族ポリエステルである。複数の研究が、炭酸トリメチレン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びポリカプロラクトンのような他のポリエステルを用いて作製されたＰＧＡコポリマーを報告している。これらのコポリマーのうちのいくつかは、徐放性薬物放出用の微粒子として製剤することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリエステル−ポリエチレングリコールマトリックス中または上に含浸させてある。ポリエステル−ポリエチレングリコール化合物は、合成することができ、軟性であって、薬物送達に用いることができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ（アミノ）誘導バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。ポリ（アミノ）誘導バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸と脂肪族ジアミンとしてリジンとを含むもの（たとえば、米国特許第５，３９９，６６５号を参照されたい）、及びチロシン誘導ポリカルボナート及びポリアクリラートを挙げることができる。ポリカルボナートの修飾によって、エステルのアルキル鎖の長さを変更できる（エチルからオクチルへ）が、ポリアリーラート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）の修飾によって、さらに、二酸のアルキル鎖の長さの変更（たとえばコハク酸からセバシン酸（ｓｅｂａｓｉｃ）へ）を含むこともでき、それによってポリマーの長い順列及びポリマー特性の高いフレキシビリティが可能になる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ酸無水物マトリックス中または上に含浸させてある。ポリ酸無水物は、２つの二酸分子を溶融重合により脱水することで調製される（たとえば米国特許第４，７５７，１２８号を参照されたい）。これらのポリマーは、（バルク侵食により分解されるポリエステルとは対照的に）表面侵食により分解される。薬物放出は、選択したモノマーの親水度によって制御することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤を光重合バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。光重合バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸／ポリエチレングリコール／アクリル酸コポリマーが挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒドロゲルマトリックス中または上に含浸させてある。「ヒドロゲル」という用語は、ゼラチン状またはゼリー様の塊を生成するために必要な水性構成要素を含有する固体、半固体、擬塑性、または可塑性構造物となる物質を指す。ヒドロゲルは一般に、親水性ポリマー、アクリル酸、アクリルアミド、及び２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）などの様々なポリマーで構成される。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のバイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。天然のバイオポリマーとしては、限定ではないが、タンパク質ポリマー、コラーゲン、ポリサッカライド、及び光重合化合物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をタンパク質ポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。タンパク質ポリマーは、自己組織タンパク質ポリマー、たとえば、シルクフィブロイン、エラスチン、コラーゲン、及びそれらの組合せから合成されている。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のポリサッカライドマトリックス中または上に含浸させてある。天然のポリサッカライドとしては、限定ではないが、キチン及びその誘導体、ヒアルロン酸、デキストラン及びセルロース由来物（一般に、修飾がなければ非生分解性）、ならびにスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をキチンマトリックス中または上に含浸させてある。キチンは、主に２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース基で構成され、酵母、菌類、及び海生無脊椎動物（エビ、甲殻類）に見られ、海生無脊椎動物では外骨格の主要構成要素である。キチンは非水溶性であり、脱アセチル化キチンのキトサンだけが酸性溶液（たとえば酢酸）に溶解する。複数の研究が、水溶性の、分子量が非常に高い（２００万ダルトンよりも高い）、粘弾性の、非毒性の、生体適合性の、そしてペルオキシド、グルテルアルデヒド、グリオキサール、及び他のアルデヒドやカルボジアミドと架橋してゲルを形成できる、キチン誘導体を報告している。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒアルロン酸（ＨＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、交互のグルクロニド結合とグルコサミド結合で構成され、哺乳動物の硝子体液、脳の細胞外基質、滑膜液、臍帯や鶏冠に見られ、これらから単離され精製されるが、発酵プロセスにより製造される場合もある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、アジュバントを含む。例示的なアジュバントとしては、限定ではないが、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられる。微生物の作用は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗生剤や抗菌剤によって確実に阻害できる。等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを含む場合もある。注射用薬剤の長時間吸収は、吸収遅延剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどを用いることにより実現できる。

製剤は、たとえば、最終ガンマ線照射、電子ビーム照射、細菌用フィルター濾過、あるいは注射の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌剤を滅菌固体組成物として組み込むことによって、滅菌することができる。注射用調製物、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、既知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液、懸濁液、または乳剤、たとえば１，３−ブタンジオール溶液、ジクロロメタン溶液、酢酸エチル溶液、アセトニトリル溶液などであってもよい。使用可能な許容されるビヒクルや溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒や懸濁媒として従来から用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドも含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられている。

非経口（たとえば限定ではないが、眼内、眼窩内、結膜下、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、槽内、くも膜下腔内、脳室内、及び関節内）投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする製剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液；ならびにたとえば懸濁剤や増粘剤であり得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。

別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を水溶性を高めるポリマーと結合（コンジュゲート）させて製剤される。好適なポリマーの例としては、限定ではないがポリエチレングリコール、ポリ−（ｄ−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、及びそれらのコポリマーが挙げられる。分子量約５，０００〜約１００，０００のポリグルタミン酸、分子量約２０，０００〜約８０，０００のポリグルタミン酸を用いることができ、分子量約３０，０００〜約６０，０００のポリグルタミン酸を用いることもできる。ポリマーは、米国特許第５，９７７，１６３号（参照により本明細書に援用する）でもとは説明されたプロトコルにより、治療剤の１つ以上のヒドロキシルにエステル結合により結合（コンジュゲート）される。

例示的な緩衝剤としては、酢酸と塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸と塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸と塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；及びリン酸と塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な保存料としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）、及びチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。

送達系
別の態様では、本発明は、視力障害を低減することを必要とする哺乳動物において視力障害を低減するための、ならびに異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響を治療するための、半固体（つまり堅めの粘稠性をもつ）微粒子送達系を提供する。いくつかの実施形態では、半固体多微粒子送達系は、投与されると、視力障害を低減するために、失明及び／または有害な影響（たとえば異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死）の発生または重症度を予防または軽減することができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口的注射または手術による埋め込みにより投与される。

いくつかの実施形態では、半固体微粒子送達系は、医薬組成物が中を通って送達されるカニューレまたはカテーテルを含み、該カテーテルは哺乳動物の送達部位に挿入される。一実施形態では、視力障害を低減するために、送達部位は、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響に侵された部位にごく接近している。別の実施形態では、視力障害を低減するために、送達部位は、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の一因となっている血管にごく接近している。

いくつかの実施形態では、視力障害を低減するために、送達部位は、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の一因となっている血管から１０ｍｍ以内、１０ｍｍ未満、９．９ｍｍ未満、９．８ｍｍ未満、９．７ｍｍ未満、９．６ｍｍ未満、９．５ｍｍ未満、９．４ｍｍ未満、９．３ｍｍ未満、９．２ｍｍ未満、９．１ｍｍ未満、９．０ｍｍ未満、８．９ｍｍ未満、８．８ｍｍ未満、８．７ｍｍ未満、８．６ｍｍ未満、８．５ｍｍ未満、８．４ｍｍ未満、８．３ｍｍ未満、８．２ｍｍ未満、８．１ｍｍ未満、８．０ｍｍ未満、７．９ｍｍ未満、７．８ｍｍ未満、７．７ｍｍ未満、７．６ｍｍ未満、７．５ｍｍ未満、７．４ｍｍ未満、７．３ｍｍ未満、７．２ｍｍ未満、７．１ｍｍ未満、７．０ｍｍ未満、６．９ｍｍ未満、６．８ｍｍ未満、６．７ｍｍ未満、６．６ｍｍ未満、６．５ｍｍ未満、６．４ｍｍ未満、６．３ｍｍ未満、６．２ｍｍ未満、６．１ｍｍ未満、６．０ｍｍ未満、５．９ｍｍ未満、５．８ｍｍ未満、５．７ｍｍ未満、５．６ｍｍ未満、５．５ｍｍ未満、５．４ｍｍ未満、５．３ｍｍ未満、５．２ｍｍ未満、５．１ｍｍ未満、５．０ｍｍ未満、４．９ｍｍ未満、４．８ｍｍ未満、４．７ｍｍ未満、４．６ｍｍ未満、４．５ｍｍ未満、４．４ｍｍ未満、４．３ｍｍ未満、４．２ｍｍ未満、４．１ｍｍ未満、４．０ｍｍ未満、３．９ｍｍ未満、３．８ｍｍ未満、３．７ｍｍ未満、３．６ｍｍ未満、３．５ｍｍ未満、３．４ｍｍ未満、３．３ｍｍ未満、３．２ｍｍ未満、３．１ｍｍ未満、３．０ｍｍ未満、２．９ｍｍ未満、２．８ｍｍ未満、２．７ｍｍ未満、２．６ｍｍ未満、２．５ｍｍ未満、２．４ｍｍ未満、２．３ｍｍ未満、２．２ｍｍ未満、２．１ｍｍ未満、２．０ｍｍ未満、１．９ｍｍ未満、１．８ｍｍ未満、１．７ｍｍ未満、１．６ｍｍ未満、１．５ｍｍ未満、１．４ｍｍ未満、１．３ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．１ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．９ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．７ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満、０．２ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、０．０９ｍｍ未満、０．０８ｍｍ未満、０．０７ｍｍ未満、０．０６ｍｍ未満、０．０５ｍｍ未満、０．０４ｍｍ未満、０．０３ｍｍ未満、０．０２ｍｍ未満、０．０１ｍｍ未満、０．００９ｍｍ未満、０．００８ｍｍ未満、０．００７ｍｍ未満、０．００６ｍｍ未満、０．００５ｍｍ未満、０．００４ｍｍ未満、０．００３ｍｍ未満、０．００２ｍｍ未満、０．００１ｍｍ未満である。

いくつかの実施形態では、治療剤（複数可）を含む医薬組成物は、治療有効量の治療剤（複数可）を局所で放出するように送達され、そうすることによって、視力障害を低減するために異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響を治療するかまたは発生率もしくは重症度を低下させ、かつ予後を改善することができる。治療剤（複数可）は異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響に侵された部位、または異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の一因となっている血管に局所的に送達されるので、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響を治療するかまたは重症度を低下させるのに必要な用量は低くなり、それによって高用量の全身的な送達に伴う低血圧などの望ましくない副作用を回避できる。

一実施形態では、治療剤（複数可）を含む医薬組成物は、カテーテルを挿入し、該カテーテルの端部から医薬組成物が局所的に発せられるように該カテーテルを通して医薬組成物を注入することによって送達することができる。

別の実施形態では、医薬組成物は、単回ボーラス注射として提供される。別の実施形態では、注射は所定の時間が経過した後繰り返される。そのようないくつかの実施形態では、所定の時間は、１分から１０日、またはそれ以上の場合もある。たとえば、患者のモニタリングで該患者が尚も網膜血管疾患のエビデンスを有していることがわかった場合に、再度注射することができる。

より広くは、本発明の半固体微粒子送達系は、経口でも点滴でも全身投与と比べて数々の利点を提供する。一例として現在ニモジピンは、連続的に静脈注射として投与するか、または丸薬として２〜４時間おきに経口投与しなければならない。局所投与の治療剤の濃度は、治療剤が経口または静脈内投与されたときよりも、その効果が発揮される局所では高く、血漿濃度は低い。その結果、直接的または間接的に網膜を潅流する動脈における局所的薬理効果が得られ、体内での効果は低くなる。体内の副作用、たとえば低血圧なども起こりにくい。したがって、投与される治療剤の全用量は全身投与の場合よりもかなり少なくなるので、他の未知の副作用のリスクも低くなる。

いくつかの実施形態では、治療剤を含む医薬組成物は、放出制御送達系に含まれている。放出制御系は、一定の時間にわたって所定の速度で薬物を送達する（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；及びＬａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｎａｔｕｒｅ，３９２（Ｓｕｐｐ．）：５−１０（１９９８）で概説されている）。一般に、放出率は系の設計により決まり、ｐＨなどの環境条件からほぼ独立している。このような系は長期（何日もまたは何年も）にわたって薬物を送達することもできる。放出制御系は、従来の薬物療法と比べて利点がある。たとえば、標準剤形の経口摂取または注射の後、血中薬物レベルは上昇し、ピークに達した後に降下する。どの薬物にもそれを超えると毒性となりそれを下回ると有効でなくなる治療上の範囲があるので、薬物レベルが上下すると、無効期間と毒性期間が交互に生じることにもなる。放出制御調製物は、単回投与によって、薬物を所望の治療上の範囲内に維持する。放出制御系のその他考えられる利点としては、（ｉ）特定の体内コンパートメントに薬物を局所的に送達し、そうすることによって全身的薬物レベルを低下させること、（ｉｉ）身体によって急速に破壊される薬物が保存されること、（ｉｉｉ）フォローアップ治療の必要性が低下すること、（ｉｖ）（患者が）楽になること、及び（ｖ）コンプライアンスが向上することが挙げられる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２８）。

いくつかの実施形態では、薬物をポリマー材料またはポンプ中に配置することにより、制御が可能になる。ポリマー材料は一般に、（ｉ）拡散、（ｉｉ）化学反応、または（ｉｉｉ）溶媒活性化の各機構によって薬物を放出する。最も一般的な放出機構は拡散である。この方法では、薬物は固体ポリマー内に物理的に閉じ込められており、次いで該ポリマーを体内に注射または埋め込むことができる。すると薬物はポリマー系内の当初の位置からポリマーの外表面へと移動し、それから体内に入る。拡散制御系には、リザーバーとマトリックスの２種類がある。リザーバーでは、薬物コアがポリマーフィルムに取り囲まれており、放出率はほぼ一定となる。マトリックスでは、薬物はポリマー系全体に均一に分布している。薬物は、たとえばポリマーの分解やポリマー骨格からの薬物の切断などの化学機構によって放出される場合もある。溶媒に曝露することで薬物放出を活性化することもできる。たとえば、薬物がポリマー鎖によって閉じ込められている場合、環境流体に曝露すると、外側のポリマー領域が膨張し始め、薬物が外部に移動できるようになるか、または等張圧の結果として水が薬物ポリマー系に透過して孔を作り、薬物放出をもたらすことになる。そのような溶媒制御系は、ｐＨとは無関係の放出率を有する。いくつかのポリマー系は、必要に応じて、外部から活性化されてより多くの薬物を放出できる。ポリマー系からの放出率は、ポリマー材料の性質（たとえば、拡散制御系では、結晶化度または孔構造、化学制御系では、結合の不安定性またはモノマーの疎水性）及び系の設計（たとえば粘稠性や形状）により制御することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２９）。

乳酸−グリコール酸コポリマーなどのポリエステルは、バルク（一様な）侵食を示し、結果としてマトリックス内部が相当分解される。放出を最大限制御するために、系を表面からのみ分解させたいことが多い。表面侵食系では、薬物放出率はポリマー侵食率と正比例するので、用量ダンピングの可能性がなくなり、安全性が高まる。放出率は、系の粘稠性及び薬物の総含有量の変化により制御することができ、デバイス設計が容易になる。表面侵食を得るには、ポリマーマトリックス表面の分解率をマトリックスバルク内への水の浸透率よりもかなり速くする必要がある。理論的には、ポリマーは疎水性でなければならないが、モノマー同士をつなぐ結合が水不安定性でなくてはならない。たとえば、無水物の結合は不安定なので、ポリ酸無水物は有望なポリマー分類となる、とする説もあった。ポリ酸無水物コポリマーのモノマー比を変えることによって、１週間〜数年間もつ表面侵食ポリマーが設計され、合成され、脳にニトロソウレアを局所送達するのに使用された（（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５３１ページでの引用 Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ４，１３１（１９８３）；Ｌｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１９，９４１（１９８５）；Ｄｏｍｂ ｅｔ ａｌ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２２，３２００（１９８９）；Ｌｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２０，５１（１９８６），Ｂｒｅｍ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５，５５（１９８９）；Ｔａｍａｒｇｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２３，２５３（１９８９））。

いくつかの異なる種類の表面侵食ポリオルトエステル系が合成されている。ポリマーマトリックス内に添加剤が配置され、そのせいで表面がマトリックスの他の部分とは異なる速度で分解する。そのような分解パターンが生じることができるのは、これらのポリマーがｐＨによって非常に異なる速度で侵食されるからであり、添加剤は表面とは異なるｐＨでマトリックスバルクを維持する。添加剤の種類や量を変えることによって、放出率を制御することができる（（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，“Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５３１ページでの引用 Ｈｅｌｌｅｒ，ｅｔａｌ，ｉｎ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍ．Ｃｈａｓｉｎ ａｎｄ Ｒ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｅｄｓ（Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０），ｐｐ．１２１−１６１））。

ＣＮＳへの送達用として説明されている放出制御薬物送達系で用いられるポリマー材料としては、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、アクリル酸（ａｃｒｙｌｉｃ）、ポリ酸無水物、及び他のポリマー、たとえばポリカプロラクトン、エチルセルロース、ポリスチレンなどが挙げられる。脳や脊髄への送達に好適な多様な送達系が開発されている。それらには、巨視的（ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ）インプラント、マイクロカプセル、ゲル及びナノゲル、微粒子／マイクロスフィア、ナノ粒子、及び複合ヒドロゲル系がある。種類が異なる系は、薬物放出に関わる種々の物理的及び化学的プロセス、たとえば水の浸透、薬物の溶解、及びマトリックスの分解や薬物の拡散などに影響を及ぼすことによって、薬物の薬物動態的及び薬力学的プロファイルの差異を示す（Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｌｏｃａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ：ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３１４：１０１−１１９（２００６）で概説されている）。

いくつかの実施形態では、薬物の効果を引き延ばすために、薬物の吸収を緩慢化するのが望ましいことが多い。このことは、水に溶けにくい結晶性または非結晶性材料の液体懸濁液を用いることにより達成できる。そうすれば薬物の吸収率はその溶解率に依存し、溶解率は結晶サイズ及び結晶型に依存することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、高粘性の基剤コンポーネントを含むＳＡＢＥＲ（商標）送達系が治療剤の放出制御に用いられる（米国特許第８，１６８，２１７号、同第５，７４７，０５８号、及び同第５，９６８，５４２号を参照されたい。これらを参照により本明細書に援用する）。高粘性ＳＡＩＢが、薬物、生体適合性の賦形剤、及びその他の添加剤と一緒に製剤されると、得られる製剤は液体として標準的な針とシリンジで十分容易に送達できる。ＳＡＢＥＲ（商標）製剤の注射後、賦形剤は放散してしまい、粘性のデポが残る。

ＳＡＢＥＲ（商標）製剤は、薬物と、高粘性液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、つまり３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰの、外界または生理学的条件では適切に結晶化しない非ポリマーの非水溶性の液体とを含む。ＨＶＬＣＭは糖ベースの場合があり、たとえばスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）などの、１つ以上のカルボン酸と化学結合した１つ以上の環式糖を含む場合がある。ＨＶＬＣＭはまた、１種以上のカルボン酸の非ポリマーのエステルまたは混合エステルを含み、３７℃で粘度が少なくとも５，０００ｃＰであり、該エステルがアルコール部分（たとえばグリセロール）を含むときは外界または生理学的条件で適切に結晶化しない。エステルは、たとえば約２〜約２０のヒドロキシ酸部分を含む場合がある。

さらなる構成要素としては、限定ではなく、レオロジー変更因子、及び／またはネットワーク形成因子が含まれる場合がある。レオロジー変更因子は、疎水性部分と親水性部分の両方をもつ、液体製剤の粘度や流れを調節するのに用いられる物質であり、たとえばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｉｏｌ８１０）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＭまたはＩＰＭ）、オレイン酸エチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジメチル、及び安息香酸ベンジルなどがある。ネットワーク形成因子は、液体媒体に入れられるとネットワーク構造を形成する化合物である。例示的なネットワーク形成因子としては、酢酸酪酸セルロース、糖ポリマー、糖ポリマー及び他のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、ならびに二酸化ケイ素などの粒子、イオン交換樹脂、及び／またはガラス繊維といった会合、整列、または凝固して三次元ネットワークを水性環境中に形成することができるものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で１日〜少なくとも３６５日以内にインビボで放出される。一実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で１日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で２日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で３日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で４日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で５日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で６日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で７日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で８日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で９日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で１０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で１５日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で２０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で３０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で４０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で半減期の５０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で６０日以内に放出される。別の実施形態では、放出制御系から治療剤の半分が送達部位で７０日以内に放出される。

別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１７０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で１９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２３０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２７０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２８０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で２９０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３００日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３１０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３２０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３３０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３４０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３５０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で３６０日以内に放出される。別の実施形態では、医薬組成物から治療剤の半分が送達部位で少なくとも３６５日以内に放出される。

いくつかの実施形態では、放出制御系は、慢性状態の治療に特に好適であり得る長期徐放性インプラントを含んでいる。本明細書では「長期」放出という用語は、インプラントが治療レベルの活性成分を少なくとも７日、好ましくは約３０日〜約６０日にわたって送達できるように作製され計画されていることを意味する。長期徐放性インプラントは当業者には周知であり、上述の放出システムの一部を含む。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって主に局所的な薬理効果を生じさせることができる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１日は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、６日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、７日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、８日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、９日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、７５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、９０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１８０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって目全体の拡散薬理効果が生じる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１日は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも８日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも９日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも９０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１８０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。

一実施形態では、医薬組成物は、コントロールと比較して、眼の血流を増加させるのに有効である。別の実施形態では、医薬組成物は、眼の血流、視神経血流、視神経乳頭血流、球後血流、網膜血流、脈絡膜血流、及び眼内潅流を増加させるのに有効である。

投与手段
いくつかの実施形態では、医薬組成物を投与することは、たとえば目、眼窩、または結膜下腔内に投与することであり得る。いくつかの実施形態では、目に投与することは、硝子体液、房水、または両方に投与することを含む。

一実施形態では、投与するための手段としては、限定ではないが、注射、カテーテル、涙点（ｐｕｎｃｔｕａｌ）プラグ、ポリマー化コラーゲンゲル、コンタクトレンズなどが挙げられる。

コンタクトレンズの非限定的例としては、ソフトコンタクトレンズ、気体透過性レンズ、及びハイブリッド・コンタクトレンズが挙げられる。

ソフトコンタクトは、ヒドロゲルと呼ばれる親水性塑性ポリマーでできている。これらの材料は水を吸収して、視力補正の特性を失うことなく柔らかくしなやかになる。

ソフトコンタクトは、新種のシリコーンヒドロゲルレンズと呼ばれる高酸素透過性のものも含めて、旋盤加工法でも射出成形法でも作製することができる。

旋盤加工法では、ソフトコンタクトレンズ材の非水和ディスク（または「ボタン」）を一つ一つ回転軸に設置し、コンピューター制御の精密切削ツールで成形する。切削ツールによる前面と背面の成形が終わると、次にレンズを旋盤から回収し、水和させて柔らかくする。完成したレンズは次に、品質保証検査を受ける。旋盤加工法は射出成形法よりも工程数が多く時間もかかるが、近年では自動化が進んでいる。コンピューターと産業ロボット技術のおかげで、現在は旋盤加工のソフトコンタクトレンズ１枚を製造するのに数分しかかからない。

射出成形法では、ソフトコンタクトレンズ材をモルテン状態になるまで加熱してから、コンピューター設計の型に圧力下で射出する。その後レンズを急冷し、型から回収する。レンズは、縁部を研磨して滑らかにし、水和させて柔らかくした後、品質保証検査を受ける。大半の使い捨てコンタクトレンズは射出成型法で製造されるが、それはこの方法のほうが旋盤加工法よりも速く、コストがかからないためである。

大半の気体透過性ハードレンズ（ＲＧＰまたはＧＰレンズ）は、シリコーン及びフッ素含有の酸素透過性塑性ポリマーでできている。ＧＰレンズは水を微量しか含有せず、目に装着しても硬いままである。気体透過性レンズは医師の処方による特別仕様となるので大量生産のソフトレンズよりも高額である。ＧＰコンタクトを高度に特別仕様にしなければならない理由は、形状が変わらずソフトレンズのように目に沿うことがないからである。レンズ設計の微細な差が、気体透過性コンタクトレンズを快適に装着できるか否かの差につながり得る。ＧＰコンタクトは、旋盤加工のソフトレンズと同様に、コンピューター化精密旋盤加工法で製造される。これらのレンズは乾燥した状態で処方医に届けられる。レンズを受け取ったクリニックでは、患者に渡す前に、ＧＰコンタクトレンズのケア液にレンズを浸漬する。この液は、快適に装着できるようにレンズ表面を「整える」。

ハイブリッド・コンタクトレンズは、硬い気体透過性プラスチックでできた中央光学部を有し、その周りをソフトコンタクトレンズ材でできた周辺装着部が取り囲んでいる。ハイブリッドレンズは旋盤加工のソフトコンタクトレンズと非常に似た方法で製造されるが、重大な違いは、旋盤加工されるプラスチックのディスクがＧＰ中央部を有し、それを非水和ソフトコンタクトレンズ材が取り囲んでいることである。この２つの材料は、レンズの加工と水和の後もこれらの材料が分離しないように特許技術により結合させてある。

医薬組成物
電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤
組成物に配合することができる電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤の非限定的例としては、限定ではないが、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｐ／Ｑ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、またはそれらの組合せが挙げられる。

たとえば、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤としては、限定ではないが、ジヒドロピリジンＬ型拮抗剤、たとえばニソルジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、及びニフェジピン、ＡＨＦ（たとえば４ａＲ，９ａＳ）−（＋）−４ａ−アミノ−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−フルオレン、ＨＣｌ）、イスラジピン（たとえば４−（４−ベンゾフラザニル）−１，−４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル１−ｍｅｔｈｈｙｌｅｔｈｙｌエステル）、カルシセプチン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｌｏｙｌｅｐｉｓから単離されるもの）、Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＯＨ、カルシクルジン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ａｎｇｕｓｔｉｃｅｐｓ（ヒガシグリーンマンバ）から単離されるもの）、（Ｈ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ、シルニジピン（同じくたとえばジヒドロピリジンタイプの阻害剤ＦＲＰ−８６５３）、Ｄｉｌａｎｔｉｚｅｍ（たとえば（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−シス−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンヒドロクロリド）、ジルチアゼム（たとえばベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−−、（＋）−シス−、モノヒドロクロリド）、フェロジピン（たとえば４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸エチルメチルエステル）、ＦＳ−２（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ毒液からの単離物）、ＦＴＸ−３．３（たとえばＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａからの単離物）、ネオマイシンスルファート（たとえばＣ₂₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₁₃・３Ｈ₂ＳＯ₄）、ニカルジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｐｍｅｔｈｙｌ−２−［メチル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｐａ−ｍｉｎｏ］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、同じくＹＣ−９３、ニフェジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル）、ニモジピン（たとえば４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル）または（イソプロピル２−メトキシエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシラート）、ニトレンジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル）、Ｓ−ペタシン（たとえば（３Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ）−［２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−（２−プロペニル）−４ａ，５−ジメチル−２−ｏ−ｘｏ−６−ナフチル］Ｚ−３’−メチルチオ−１’−プロペノアート）、フロレチン（たとえば２’，４’，６’−トリヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオフェノン、同じく３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、同じくｂ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４，６−トリヒドロキシプロピオフェノン）、プロトピン（たとえばＣ₂₀Ｈ_I9ＮＯ₅Ｃｌ）、ＳＫＦ−９６３６５（たとえば１−［ｂ−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−４−メトキシフェネチル］−１Ｈ−イミダゾール、ＨＣｌ）、テトランジン（たとえば６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチルベルバマン），（．＋−．）−メトキシベラパミルまたは（＋）−ベラパミル（たとえば５４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソ−プロピルバレロニトリルヒドロクロリド）、及び（Ｒ）−（＋）−Ｂａｙ Ｋ８６４４（たとえばＲ−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ニトロ−４４２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル）が挙げられる。以上の例はＬ型電位開口型カルシウムチャネルに特異的な場合もあるし、もっと広く電位開口型カルシウムチャネルを、たとえばＮ型、Ｐ／Ｑ型、Ｒ型、及びＴ型を阻害する場合もある。

いくつかの実施形態では、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤は、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤である。一実施形態では、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤は、ニモジピンである。一実施形態では、ニモジピンは、本明細書で説明するように製剤された場合、半減期は７〜１０日であり、適切な脂溶性がある。

いくつかの実施形態では、治療剤は単離された分子である。本明細書では「単離された分子」という用語は、実質的に純粋であり、自然でまたはインビボの系で普通は一緒に存在する他の物質が、所期の用途に実用的かつ適切である程度にまで排除されている分子を指す。

いくつかの実施形態では、治療剤は、医薬調製物において製薬上許容される担体と混合されている。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は、調製物のほんのわずかな重量パーセントしか構成していない。いくつかの実施形態では、治療剤は実質的に純粋である。

エンドセリン受容体拮抗剤
いくつかの実施形態では、ＥＴＡ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１２７７２２（非ペプチド）、ＡＢＴ−６２７（非ペプチド）、ＢＭＳ１８２８７４（非ペプチド）、ＢＱ−１２３（ペプチド）、ＢＱ−１５３（ペプチド）、ＢＱ−１６２（ペプチド）、ＢＱ−４８５（ペプチド）、ＢＱ−５１８（ペプチド）、ＢＱ−６１０（ペプチド）、ＥＭＤ−１２２９４６（非ペプチド）、ＦＲ１３９３１７（ペプチド）、ＩＰＩ−７２５（ペプチド）、Ｌ−７４４４５３（非ペプチド）、ＬＵ１２７０４３（非ペプチド）、ＬＵ１３５２５２（非ペプチド）、ＰＡＢＳＡ（非ペプチド）、ＰＤ１４７９５３（ペプチド）、ＰＤ１５１２４２（ペプチド）、ＰＤ１５５０８０（非ペプチド）、ＰＤ１５６７０７（非ペプチド）、ＲＯ６１１７９０（非ペプチド）、ＳＢ−２４７０８３（非ペプチド）、クラゾセンタン（非ペプチド）、アトラセンタン（非ペプチド）、シタクスセンタンナトリウム（非ペプチド）、ＴＡ−０２０１（非ペプチド）、ＴＢＣ１１２５１（非ペプチド）、ＴＴＡ−３８６（ペプチド）、ＷＳ−７３３８Ｂ（ペプチド）、ＺＤ−１６１１（非ペプチド）、及びアスピリン（非ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＡ／Ｂ−受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１８２０８６（非ペプチド）、ＣＧＳ２７８３０（非ペプチド）、ＣＰ１７０６８７（非ペプチド）、Ｊ−１０４１３２（非ペプチド）、Ｌ−７５１２８１（非ペプチド）、Ｌ−７５４１４２（非ペプチド）、ＬＵ２２４３３２（非ペプチド）、ＬＵ３０２８７２（非ペプチド）、ＰＤ１４２８９３（ペプチド）、ＰＤ１４５０６５（ペプチド）、ＰＤ１６０６７２（非ペプチド）、ＲＯ−４７０２０３（ボセンタン、非ペプチド）、ＲＯ４６２００５（非ペプチド）、ＲＯ４７０２０３（非ペプチド）、ＳＢ２０９６７０（非ペプチド）、ＳＢ２１７２４２（非ペプチド）、及びＴＡＫ−０４４（ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＢ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１９２６２１（非ペプチド）、Ａ−３０８１６５（非ペプチド）、ＢＱ−７８８（ペプチド）、ＢＱ−０１７（ペプチド）、ＩＲＬ１０３８（ペプチド）、ＩＲＬ２５００（ペプチド）、ＰＤ−１６１７２１（非ペプチド）、ＲＥＳ７０１−１（ペプチド）、及びＲＯ４６８４４３（ペプチド）を挙げることができる。

いくつかの実施形態では、流動性の微粒子組成物はさらに、治療量の１種以上のさらなる治療剤（複数可）を含んでいる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤はプロスタグランジン類似体である。そのようないくつかの実施形態では、プロスタグランジン類似体はラタノプロストである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は１種以上のＲｈｏキナーゼ阻害剤である。そのようないくつかの実施形態では、例示的なＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、限定ではないが、Ｙ−２７６３２ ２ＨＣｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、チアゾビビン（登録商標）（ＳｔｅｍＲＤ社、カリフォルニア州バーリンゲーム）、Ｓｌｘ−２１１９（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｎａｍｉｋｉ Ｓｈｏｊｉ社）、ＷＦ−５３６［（＋）−（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド一塩酸塩］（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ社、日本国大阪）、ＲＫ１−１４４７（南フロリダ大学、フロリダ州タンパ、及びＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、フロリダ州タンパ；Ｒｏｂｅｒｔａ Ｐｉｒｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｙｒｉｄｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｕｒｅａｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ２）．”（２０１２）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．３（６）：６９９−７０９）、ファスジル（登録商標）（Ａｓａｈｉ−ＫＡＳＥＩ社、日本国大阪）、ファスジル（登録商標）ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ４２９２８６Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ロックアウト（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）、ＳＲ３６７７ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）；ＳＢ７７２０７７Ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＳ１８９２８０２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、Ｈ１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ２６９９６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＨＡ１１００ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、グリシル−Ｈ−１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＲ−１３３２４（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＭＡ−００７６（Ａｍａｋｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、及びＫ−１１５（熊本大学、日本国）が挙げられる。いくつかの他の実施形態では、さらなる治療剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類似体の組合せを含んでいる。

製薬上許容される担体
いくつかの実施形態では、医薬組成物は製薬上許容される担体を含んでいる。

一実施形態では、製薬上許容される担体は、固体の担体または賦形剤である。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、ゲル相の担体または賦形剤である。担体または賦形剤の例としては、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な単量体や重合体の糖（限定ではないがヒアルロン酸など）、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマーが挙げられる。例示的な担体には、食塩水ビヒクル、たとえばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も含まれる場合がある。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、粘着性を与える。一実施形態では、製薬上許容される担体は、ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、０％〜５％のヒアルロン酸を含む。一実施形態では、製薬上許容される担体は、０．０５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、５．０％未満のヒアルロン酸を含む。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、限定ではないが、徐放性の固体または半固体のゲル化合物を任意選択により徐放性ゲルとして含む。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体中に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体上にコーティングされる。コーティングは任意の所望の材料、好ましくは１種のポリマーか異種ポリマーの混合物であってもよい。任意選択により、ポリマーは、活性成分の所望の放出パターンが得られるように、活性成分でマトリックスを形成する顆粒化段階で用いてもよい。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、所望の時間をかけて活性剤を放出することができる。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、限定ではないが目などの組織に、または血管にごく接近して、埋め込むこともできる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、徐放性固体化合物を含む。そのような一実施形態では、治療剤は、徐放性固体化合物中に埋め込まれるか、または徐放性固体化合物上にコーティングされる。さらなる実施形態では、製薬上許容される担体は、治療剤を含む徐放性微粒子を含んでいる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、生分解性ヒドロゲルなどのゲル化合物である。

微粒子製剤
いくつかの実施形態では、治療剤は粒子の形態で提供される。本明細書では「粒子」という用語は、カルシウムチャネル拮抗剤を全体的または部分的に含むことができるナノ粒子または微粒子（あるいは場合によってはさらに小さいか大きいもの）を指す。いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、治療剤を含浸させた複数の粒子を含む。一実施形態では、治療剤はコーティングに取り囲まれた粒子のコアに含まれている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に分散している。別の実施形態では、治療剤は粒子上または粒子中に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子内に吸着されている。

そのようないくつかの実施形態では、微粒子は均一な粒度分布である。いくつかの実施形態では、微粒子の均一な粒度分布は、微粒子を含む均質な乳剤を作るための均質化プロセスによって得られる。そのようないくつかの実施形態では、各微粒子は、マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、治療剤を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は流動性がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物の微粒子製剤構成要素は、流動性がある。

いくつかの実施形態では、粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即時放出、及びそれらの組合せからなる群より選択される。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、粒子は治療剤を溶液中にまたは半固体状態で含むマイクロカプセルである。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含む。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含むナノ粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は実質上どのような形状であってもよい。

いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１０μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約２０μｍである。一実施形態では、粒径は、少なくとも約２５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約１００μｍである。

別の実施形態では、治療剤はストリングの形態で提供される場合がある。ストリングは、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤を含んでいる場合があり、あるいは治療剤はストリングの全体に分散している場合があり、あるいは治療剤（複数可）はストリングに吸収されている場合もある。ストリングは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。ストリングは、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

別の実施形態では、治療剤はシートの形態で提供される場合がある。シートは、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を含んでいる場合があり、あるいは治療剤及び任意選択のさらなる治療剤はシートの全体に分散している場合があり、あるいは治療剤はシートに吸収されている場合もある。シートは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。シートは、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに保存料を含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形とされている。例示的な単位剤形としては、限定ではないが、アンプルまたは反復用量容器が挙げられる。

いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、微粒子の懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、懸濁剤、安定剤、及び分散剤の少なくとも１つを含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は懸濁液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は乳剤とされている。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、水溶型の治療剤の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の油性懸濁液を含む。治療剤の油性懸濁液は、好適な親油性溶媒を用いて調製することができる。例示的な親油性溶媒またはビヒクルとしては、限定ではないが、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の水性懸濁液を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高めるナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含む場合がある。任意選択により、懸濁液は、好適な安定剤、または治療剤（複数可）の溶解度を高めて調製物を高濃度の溶液とするのを可能にする剤を含む場合がある。あるいは、治療剤は、使用前に好適なビヒクル、たとえば滅菌パイロジェンフリーの水で構成される粉末形態の場合もある。

好適な液体または固体医薬調製物としては、たとえば、マイクロカプセル化された剤形、また適宜１種以上の賦形剤とともに、螺旋状にされたもの、微小金粒子にコーティングされるもの、リポソームに含有されるもの、組織埋め込み用ペレット、または組織に擦り込む物質に乾燥させて付着させたものが挙げられる。本明細書では「マイクロカプセル化」という用語は、極小の液滴または粒子を生体適合性の、生分解性の、ポリマーの、または非ポリマーの材料の連続フィルムで取り囲むかまたはコーティングして、限定ではないがノンパレイユ、ペレット、結晶、凝集体、マイクロスフィア、またはナノ粒子などの固体構造を製造するプロセスを指す。そのような医薬組成物の形態は、活性化合物を遅延放出する顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、コート錠剤、（マイクロ）カプセル、坐薬、シロップ、乳剤、懸濁液、クリーム、ドロップ、または調製物であってもよく、その調製には賦形剤及び添加剤及び／または補助剤、たとえば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、または溶解剤が、上述したように従来通り用いられる。医薬組成物は、様々な薬物送達系の用途として好適である。薬物送達の方法はＬａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９，１５２７−１５３３に簡潔にまとめられており、これを参照により本明細書に援用する。

マイクロカプセル化プロセス
マイクロカプセル化プロセス及び製品；乳剤ベースの微粒子を製造する方法；乳剤ベースの微粒子及びそれを製造する方法；抽出速度が調整可能な溶媒抽出マイクロカプセル化；溶媒及び塩を用いたマイクロカプセル化プロセス；微粒子を製造するための連続ダブル乳剤プロセス；微粒子特性を調整するための乾燥法、ポリマーブレンドからの放出制御系；種々の非反復ユニットを有するポリマーを含むポリマー混合物及びそれらを製造し使用する方法；微粒子を調製するための乳剤ベースのプロセス及びそれに用いるワークヘッド組立体の各例が、米国特許第５，４０７，６０９号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１０／５５３，００３号（発明の名称はＭｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、米国特許出願第１１／７９９，７００号（発明の名称はＥｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１２／５５７，９４６号（発明の名称はＳｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒａｔｅｓ）、米国特許出願第１２／７７９，１３８号（発明の名称はＨｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＨＡ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｅｈｉｃｌｅ）、米国特許出願第１２／５６２，４５５号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｗｉｔｈ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａｎｄ Ｓａｌｔ）、米国特許出願第１２／３３８，４８８号（発明の名称はＰｒｏｃｅｓｓ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ａ Ｌｏｗ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ）；米国特許出願第１２／６９２，０２７号（発明の名称はＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｒｏｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｌｅｎｄｓ）；米国特許出願第１２／６９２，０２０号（発明の名称はＰｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｎｏｎ−Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ Ｕｎｉｔｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ）；米国特許出願第１０／５６５，４０１号（発明の名称は“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”）；米国特許出願第１２／６９２，０２９号（発明の名称は“Ｄｒｙｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｕｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）；米国特許出願第１２／９６８，７０８号（発明の名称は“Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｗｏｒｋｈｅａｄ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｓａｍｅ）；及び米国特許出願第１３／０７４，５４２号（発明の名称はＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｔ ａ Ｌｏｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ”）で開示され説明されている。これらすべての内容を参照によりすべて本明細書に援用する。

いくつかの実施形態では、微粒子技術を用いた治療剤の送達には、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を封入した生体吸収型のポリマー粒子が関与している。

一実施形態では、微粒子製剤はポリマーマトリックスを含み、治療剤はポリマーマトリックスに含浸させてある。一実施形態では、ポリマーは徐放性ポリマーである。一実施形態では、ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（オルトエステル）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（酸無水物）である。別の実施形態では、ポリマーはポリラクチド−ポリグリコリドである。

ポリマー材料は非生分解性でも生分解性でも、治療剤（複数可）送達用の粒子の製造に用いることができる。そのようなポリマーは天然ポリマーでも合成ポリマーでもよい。ポリマーは、望ましい放出時間に基づき選択される。具体的な生体接着性ポリマーとしては、限定ではないが、Ｓａｗｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９３）２６，５８１−５８７（その教示を本明細書に援用する）で説明されているような生体内で侵食されるヒドロゲルが挙げられる。例示的な生体内侵食ヒドロゲルとしては、限定ではないが、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）が挙げられる。一実施形態では、生体接着性ポリマーはヒアルロン酸である。そのようないくつかの実施形態では、生体接着性ポリマーは、約２．３％未満のヒアルロン酸を含んでいる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口注射、埋め込み、局所投与、またはそれらの組合せ用に製剤される。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物の形態は、製薬上許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、または再構成により滅菌注射液や分散液にされる滅菌粉末である。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、限定ではないが、水、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、レシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合は所望の粒度を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって、維持することができる。懸濁液はさらに、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びそれらの混合物を含む場合がある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射用デポ剤として製剤される。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー中治療剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比及び使用する具体的なポリマーの性質に応じて薬物放出率を制御することができる。そのような長時間作用する製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて（たとえば許容される油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または低溶解度の誘導体として、たとえば低溶解度の塩として、製剤することができる。生分解性ポリマーの例としては、限定ではないが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射剤は、薬物を身体組織と適合性のあるリポソームやマイクロ乳剤に閉じ込めることによっても調製される。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリグリコリド（ＰＧＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ＰＧＡは、縫合糸に用いるように開発された鎖状脂肪族ポリエステルである。複数の研究が、炭酸トリメチレン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びポリカプロラクトンのような他のポリエステルを用いて作製されたＰＧＡコポリマーを報告している。これらのコポリマーのうちのいくつかは、徐放性薬物放出用の微粒子として製剤することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリエステル−ポリエチレングリコールマトリックス中または上に含浸させてある。ポリエステル−ポリエチレングリコール化合物は、合成することができ、軟性であって、薬物送達に用いることができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ（アミノ）誘導バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。ポリ（アミノ）誘導バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸と脂肪族ジアミンとしてリジンとを含むもの（たとえば、米国特許第５，３９９，６６５号を参照されたい）、及びチロシン誘導ポリカルボナート及びポリアクリラートを挙げることができる。ポリカルボナートの修飾によって、エステルのアルキル鎖の長さを変更できる（エチルからオクチルへ）が、ポリアリーラート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）の修飾によって、さらに、二酸のアルキル鎖の長さの変更（たとえばコハク酸からセバシン酸（ｓｅｂａｓｉｃ）へ）を含むこともでき、それによってポリマーの長い順列及びポリマー特性の高いフレキシビリティが可能になる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ酸無水物マトリックス中または上に含浸させてある。ポリ酸無水物は、２つの二酸分子を溶融重合により脱水することで調製される（たとえば米国特許第４，７５７，１２８号を参照されたい）。これらのポリマーは、（バルク侵食により分解されるポリエステルとは対照的に）表面侵食により分解される。薬物放出は、選択したモノマーの親水度によって制御することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤を光重合バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。光重合バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸／ポリエチレングリコール／アクリル酸コポリマーが挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒドロゲルマトリックス中または上に含浸させてある。「ヒドロゲル」という用語は、ゼラチン状またはゼリー様の塊を生成するために必要な水性構成要素を含有する固体、半固体、擬塑性、または可塑性構造物となる物質を指す。ヒドロゲルは一般に、親水性ポリマー、アクリル酸、アクリルアミド、及び２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）などの様々なポリマーで構成される。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のバイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。天然のバイオポリマーとしては、限定ではないが、タンパク質ポリマー、コラーゲン、ポリサッカライド、及び光重合化合物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をタンパク質ポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。タンパク質ポリマーは、自己組織タンパク質ポリマー、たとえば、シルクフィブロイン、エラスチン、コラーゲン、及びそれらの組合せから合成されている。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のポリサッカライドマトリックス中または上に含浸させてある。天然のポリサッカライドとしては、限定ではないが、キチン及びその誘導体、ヒアルロン酸、デキストラン及びセルロース由来物（一般に、修飾がなければ非生分解性）、ならびにスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をキチンマトリックス中または上に含浸させてある。キチンは、主に２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース基で構成され、酵母、菌類、及び海生無脊椎動物（エビ、甲殻類）に見られ、海生無脊椎動物では外骨格の主要構成要素である。キチンは非水溶性であり、脱アセチル化キチンのキトサンだけが酸性溶液（たとえば酢酸）に溶解する。複数の研究が、水溶性の、分子量が非常に高い（２００万ダルトンよりも高い）、粘弾性の、非毒性の、生体適合性の、そしてペルオキシド、グルテルアルデヒド、グリオキサール、及び他のアルデヒドやカルボジアミドと架橋してゲルを形成できる、キチン誘導体を報告している。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒアルロン酸（ＨＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、交互のグルクロニド結合とグルコサミド結合で構成され、哺乳動物の硝子体液、脳の細胞外基質、滑膜液、臍帯や鶏冠に見られ、これらから単離され精製されるが、発酵プロセスにより製造される場合もある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、アジュバントを含む。例示的なアジュバントとしては、限定ではないが、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられる。微生物の作用は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗生剤や抗菌剤によって確実に阻害できる。等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを含む場合もある。注射用薬剤の長時間吸収は、吸収遅延剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどを用いることにより実現できる。

製剤は、たとえば、最終ガンマ線照射、細菌用フィルター濾過、あるいは注射の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌剤を滅菌固体組成物として組み込むことによって、滅菌することができる。注射用調製物、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、既知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液、懸濁液、または乳剤、たとえば１，３−ブタンジオール溶液、ジクロロメタン溶液、酢酸エチル溶液、アセトニトリル溶液などであってもよい。使用可能な許容されるビヒクルや溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒や懸濁媒として従来から用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドも含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられている。

非経口（たとえば限定ではないが、皮下、結膜下、眼内、眼窩内、皮内、筋内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、及び関節内）投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする製剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液；ならびにたとえば懸濁剤や増粘剤であり得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。

別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を水溶性を高めるポリマーと結合させて製剤される。好適なポリマーの例としては、限定ではないがポリエチレングリコール、ポリ−（ｄ−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、及びそれらのコポリマーが挙げられる。分子量約５，０００〜約１００，０００のポリグルタミン酸、分子量約２０，０００〜約８０，０００のポリグルタミン酸を用いることができ、分子量約３０，０００〜約６０，０００のポリグルタミン酸を用いることもできる。ポリマーは、米国特許第５，９７７，１６３号（参照により本明細書に援用する）でもとは説明されたプロトコルにより、本発明のエポシロンの１つ以上のヒドロキシルにエステル結合により結合（コンジュゲート）される。具体的な結合部位としては、本発明の２１ヒドロキシ誘導体の場合は２１位の炭素のヒドロキシルが挙げられる。他の結合部位としては、限定ではないが、３位の炭素のヒドロキシル及び／または７位の炭素のヒドロキシルが挙げられる。

例示的な緩衝剤としては、酢酸と塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸と塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸と塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；及びリン酸と塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な保存料としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）、及びチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。

別の実施形態では、半固体多微粒子送達系は、部分的または全体的に生体適合性、生分解性、粘性の半固体を含み、該半固体はヒドロゲルで構成され、該ヒドロゲルは治療剤を含有する。本明細書では「ヒドロゲル」という用語は、ゼラチン状またはゼリー様の塊を生成するために必要な水性構成要素を含有する固体、半固体、擬塑性、または可塑性構造物となる物質を指す。ヒドロゲルは相当な量のＨ₂Ｏを取り込んで保持し、水性環境下では最終的に平衡含水率に達する。一実施形態では、モノオレイン酸グリセリル（以後ＧＭＯと呼ぶ）は、所期の半固体送達系またはヒドロゲルである。しかし、粘度／硬さに関して同様の物理的／化学的特性をもつ多くのヒドロゲル、ポリマー、炭化水素組成物及び脂肪酸誘導体が、半固体送達系として機能し得る。

一実施形態では、ゲル系は、ＧＭＯをその融点（４０〜５０℃）よりも高温に加熱し、温かい水系緩衝液または電解質溶液、たとえばリン酸緩衝液または規定食塩水を加え、それによって三次元構造を作ることによって、生成される。水系緩衝液は他の水溶液または半極性溶媒を含む組合せで構成されていてもよい。

ＧＭＯは、親油性材料を取り込むことができる、主として脂質ベースのヒドロゲルを提供する。本明細書では「親油性」という用語は、極性環境または水性環境よりも、非極性環境を好むかまたは非極性環境に親和性があることを指す。ＧＭＯはさらに、親水性化合物を取り込み送達する内部水性チャネルを提供する。本明細書では「親水性」という用語は、極性物質、たとえば水に親和性がある材料または物質を指す。ゲル系は、室温（２５℃）で、粘度範囲の広い種々の相を示し得ることが認識されている。

一実施形態では、室温及び生理学的温度（約３７℃）、ならびにｐＨ（約７．４）での特性によって、２つのゲル系相が用いられる。これら２つのゲル系相のうち第１の相は、層状相であり、含有Ｈ₂Ｏおよそ５％〜およそ１５％、及び含有ＧＭＯおよそ９５％〜およそ８５％である。層状相は適度な粘性の流体であり、操作もしやすく流し込みや注入も容易にできる。第２の相は立方相であり、含有Ｈ₂Ｏおよそ１５％〜およそ４０％、及び含有ＧＭＯおよそ８５％〜６０％からなる。平衡含水率はおよそ３５重量％〜およそ４０重量％である。本明細書では「平衡含水率」という用語は、水過多での最大含水率を指す。したがって、立方相は、およそ３５重量％〜およそ４０重量％の水を取り込んでいる。立方相は高粘性である。その粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で測定すると、１２０万センチポアズ（ｃｐ）を超える（カップ・アンド・ボブ構成のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で計測できる最高粘度は１２０万ｃｐである）。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は、徐放性の持続型送達系を提供するために、半固体中に組み込まれる場合がある。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はカルシウムチャネル拮抗剤である。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤である。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はニモジピンである。そのようないくつかの実施形態では、体内で局所的な生物学的、生理学的、または治療効果を様々な放出率で提供するために、他の治療剤、生物学的活性剤、薬物、薬剤、及び不活性成分が半固体に組み込まれる場合がある。

いくつかの実施形態では、半固体の親油性の性質が変更されるように、あるいは半固体中に含まれる水性チャネルが変更されるように、代替の半固体、改変された製剤及び製造方法が用いられる。したがって、濃度が異なる様々な治療剤が異なる速度で半固体から拡散されるか、または半固体から水性チャネルを通って時間をかけて放出される場合がある。親水性物質によって水性構成要素の粘度、流動性、表面張力、または極性を変えることで、半固体の粘稠性や治療剤の放出を変えることができる。たとえば、脂肪酸部分の９位と１０位の炭素が単結合ではなく二重結合であることを除いてＧＭＯと同じ構造をもつモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）は、ＧＭＯのように加熱や水性構成要素の付加によってゲル化しない。しかし、ＧＭＳは界面活性剤なので、Ｈ₂Ｏ中最高およそ２０％（重量／重量）まで混和できる。本明細書では「界面活性剤」という用語はＨ₂Ｏならびに極性物質中で限られた濃度まで混和できる界面活性剤を指す。加熱し撹拌すると、８０％Ｈ₂Ｏ／２０％ＧＭＳの組合せは、ハンド・ローションに似た粘稠性をもつ、塗り拡げることができるペーストになる。次にこのペーストは溶融ＧＭＯと合わせられ、その結果として上述の高粘性の立方相ゲルが形成される。

別の実施形態では、市販のＧｅｌｆｏａｍ（商標）などの加水分解されたゼラチンが、水性構成要素の改変に用いられる。およそ９３．７５重量％〜８７．５０重量％のＨ₂Ｏまたは別の水系緩衝液に、およそ６．２５重量％〜１２．５０重量％の濃度でＧｅｌｆｏａｍ（商標）を加えることができる。加熱し撹拌すると、Ｈ₂Ｏ（または他の水系緩衝液）／Ｇｅｌｆｏａｍ（商標）の組合せはとろみのあるゼラチン状物質になる。この物質をＧＭＯと合わせる。そうして形成された産物は膨張して、ニートＧＭＯゲル単体と比較すると柔軟性が低い高粘性の半透明ゲルになる。

別の実施形態では、薬物の可溶化を助けるために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が水性構成要素の改変に用いられる場合がある。およそ９９．５重量％〜６０重量％のＨ２Ｏまたは他の水系緩衝液に、およそ０．５重量％〜４０重量％の濃度でＰＥＧを加えることができる（ＰＥＧの分子量による）。加熱し撹拌すると、Ｈ２Ｏ（または他の水系緩衝液）／ＰＥＧの組合せは粘性の液体〜半固体物質になる。この物質をＧＭＯと合わせると、そうして形成された産物は膨張して、高粘性ゲルになる。

いくつかの実施形態では、治療剤は半固体から拡散によって、おそらくは２相式に放出される。第１の相には、たとえば、親油性膜中に含有され、そこから水性チャネルへと拡散する親油性薬物が関与している。第２の相には、水性チャネルから外部環境への薬物の拡散が関与している。薬物は親油性なので、ＧＭＯゲル中ではその所与の脂質二層構造内で自らの向きを定めることができる。したがって、ＧＭＯに薬物をおよそ７．５重量％よりも多く組み込むと、三次元構造の統一性がなくなり、したがってゲル系は半固体立方相を維持できなくなり、粘性の層状相の液体に戻る。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はニモジピンである。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はカルシウムチャネル拮抗剤である。そのようないくつかの実施形態では、治療剤はエンドセリン受容体拮抗剤である。別の実施形態では、約１重量％〜約４５重量％の治療剤が、生理学的温度で、正常な三次元構造を壊すことなく、ＧＭＯゲルに組み込まれている。その結果として、この系によって薬物用量のフレキシビリティが有意に高くなる。送達系は柔軟なので、たとえば脳動脈やくも膜下腔に隣接する埋め込み部位に送達して、体内の壁、腔、または他の空隙に接着して沿うように、ならびに存在するあらゆる空隙を完全に満たすように操作できる。送達系は、薬物分布及び埋め込み部位全体での均一な薬物送達を保障する。腔内、たとえば限定ではないがくも膜下腔内での送達系の送達や操作のしやすさは、半固体送達装置により促進される。半固体送達装置は、送達系の標的化され制御された送達を容易にする。

あるいは、本発明は、治療剤の局所送達用のビヒクルとして作用する半固体送達系を提供し、該送達系は、親油性、親水性、または両親媒性（ａｍｐｈｏｐｈｉｌｉｃ）の固体または半固体物質を含み、その融点よりも高温に加熱された後、温かい水性構成要素を添加されて、含水率に基づき粘度が異なるゼラチン状の組成物となる。治療剤（複数可）を溶融親油性構成要素または水系緩衝構成要素に組み込むかまたは分散させてから混合し、半固体系を形成する。このゼラチン状組成物は、その後の配置または堆積のために半固体送達装置内に配置される。ゲル系は柔軟性があるので、半固体送達装置によって埋め込み部位で容易に送達され操作され、該埋め込み部位の輪郭、腔、または体内の他の空隙に接着して沿い、ならびに存在するあらゆる空隙を完全に満たす。あるいは、生体適合性のポリマーまたは非ポリマー系で構成されている多微粒子構成要素は、治療剤が封入されたマイクロスフィアの製造に用いられる。マイクロスフィアは最終の加工法の後で半固体系に組み込まれ、次いで埋め込み部位やそのような腔に容易に送達できるように半固体送達装置内に配置され、それによって治療剤は次に該半固体送達装置から薬物放出機構（複数可）によって放出される。

方法
別の態様では、本発明は、視力障害を低減することを必要とする哺乳動物の視力障害を低減するために異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死の１つ以上の有害な影響を治療する方法を提供し、該方法は、
（ａ）
（ｉ）治療剤の微粒子製剤と、任意選択により
（ｉｉ）製薬上許容される担体
とを含む医薬組成物を提供することであって、
該医薬組成物は、
・治療剤（たとえば電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ）が各粒子全体に分散していること、治療剤（たとえば電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ、及び任意選択のさらなる治療剤）が粒子に吸着していること、または治療剤（たとえば電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ、及び任意選択のさらなる治療剤）がコーティングに取り囲まれたコアに配置されていること、
・治療剤（たとえば電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ、及び任意選択のさらなる治療剤）が組成物から徐放されること、及び
・望ましくない副作用を引き起こすような量が体循環に入ることなく、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の徴候または症状を軽減するのに有効な局所的治療効果
を特徴とし、及び
（ｂ）投与部位で、治療量の医薬組成物を投与する手段によって、治療量の医薬組成物を投与すること
を含んでいる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物を投与することは、たとえば目、眼窩、または結膜下腔内に投与することであり得る。いくつかの実施形態では、目に投与することは、硝子体液、房水、または両方に投与することを含む。

一実施形態では、ステップ（ｂ）で治療量の医薬組成物を投与するための手段としては、限定ではないが、注射、カテーテル、涙点（ｐｕｎｃｔｕａｌ）プラグ、ポリマー化コラーゲンゲル、コンタクトレンズなどが挙げられる。コンタクトレンズの非限定的例としては、ソフトコンタクトレンズ、気体透過性レンズ、及びハイブリッド・コンタクトレンズが挙げられる。

ソフトコンタクトは、ヒドロゲルと呼ばれる親水性塑性ポリマーでできている。これらの材料は水を吸収すると視力補正の特性を失うことなく柔らかくしなやかになる。

ソフトコンタクトは、新種のシリコーンヒドロゲルレンズと呼ばれる高酸素透過性のものも含めて、旋盤加工法でも射出成形法でも作製することができる。

旋盤加工法では、ソフトコンタクトレンズ材の非水和ディスク（または「ボタン」）を一つ一つ回転軸に設置し、コンピューター制御の精密切削ツールで成形する。切削ツールによる前面と背面の成形が終わると、次にレンズを旋盤から回収し、水和させて柔らかくする。完成したレンズは次に、品質保証検査を受ける。旋盤加工法は射出成形法よりも工程数が多く時間もかかるが、近年では自動化が進んでいる。コンピューターと産業ロボット技術のおかげで、現在は旋盤加工のソフトコンタクトレンズ１枚を製造するのに数分しかかからない。

射出成形法では、ソフトコンタクトレンズ材をモルテン状態になるまで加熱してから、コンピューター設計の型に圧力下で射出する。その後レンズを急冷し、型から回収する。レンズは、縁部を研磨して滑らかにし、水和させて柔らかくした後、品質保証検査を受ける。大半の使い捨てコンタクトレンズは射出成型法で製造されるが、それはこの方法のほうが旋盤加工法よりも速く、コストがかからないためである。

大半の硬質ガス透過性ハードレンズ（ＲＧＰまたはＧＰレンズ）は、シリコーン及びフッ素含有の酸素透過性プラスチックポリマーでできている。ＧＰレンズは水を微量しか含有せず、目に装着しても硬いままである。気体透過性レンズは医師の処方による特別仕様となるので大量生産のソフトレンズよりも高額である。ＧＰコンタクトを高度に特別仕様にしなければならない理由は、形状が変わらずソフトレンズのように目に沿うことがないからである。レンズ設計の微細な差が、気体透過性コンタクトレンズを快適に装着できるか否かの差につながり得る。ＧＰコンタクトは、旋盤加工のソフトレンズと同様に、コンピューター化精密旋盤加工法で製造される。これらのレンズは乾燥した状態で処方医に届けられる。レンズを受け取ったクリニックでは、患者に渡す前に、ＧＰコンタクトレンズのケア液にレンズを浸漬する。この液は、快適に装着できるようにレンズ表面を「整える」。

ハイブリッド・コンタクトレンズは、硬い気体透過性プラスチックでできた中央光学部を有し、その周りをソフトコンタクトレンズ材でできた周辺装着部が取り囲んでいる。ハイブリッドレンズは旋盤加工のソフトコンタクトレンズと非常に似た方法で製造されるが、重大な違いは、旋盤加工されるプラスチックのディスクがＧＰ中央部を有し、それを非水和ソフトコンタクトレンズ材が取り囲んでいることである。この２つの材料は、レンズの加工と水和の後もこれらの材料が分離しないように特許技術により結合させてある。

いくつかの実施形態では、網膜血管疾患は、基礎疾患の結果である。例示的な基礎疾患としては、限定ではないが、動脈瘤、血管閉塞、虚血、糖尿病などが挙げられる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物の送達部位に治療量が投与されると、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の発生の予防または低下に有効である。別の実施形態では、網膜血管疾患としては、限定ではないが、血管閉塞、糖尿病性網膜症、眼虚血症候群、及び緑内障が挙げられる。別の実施形態では、送達部位は、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の一因となっている血管にごく接近している。一実施形態では、送達部位は、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死などの眼病の１つ以上の有害な影響の一因となっている血管内にある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、たとえば局所的に、非経口的に、または埋め込みにより投与される。

いくつかの実施形態では、送達部位は、網膜血管疾患の一因となっている血管から１０ｍｍ以内、１０ｍｍ未満、９．９ｍｍ未満、９．８ｍｍ未満、９．７ｍｍ未満、９．６ｍｍ未満、９．５ｍｍ未満、９．４ｍｍ未満、９．３ｍｍ未満、９．２ｍｍ未満、９．１ｍｍ未満、９．０ｍｍ未満、８．９ｍｍ未満、８．８ｍｍ未満、８．７ｍｍ未満、８．６ｍｍ未満、８．５ｍｍ未満、８．４ｍｍ未満、８．３ｍｍ未満、８．２ｍｍ未満、８．１ｍｍ未満、８．０ｍｍ未満、７．９ｍｍ未満、７．８ｍｍ未満、７．７ｍｍ未満、７．６ｍｍ未満、７．５ｍｍ未満、７．４ｍｍ未満、７．３ｍｍ未満、７．２ｍｍ未満、７．１ｍｍ未満、７．０ｍｍ未満、６．９ｍｍ未満、６．８ｍｍ未満、６．７ｍｍ未満、６．６ｍｍ未満、６．５ｍｍ未満、６．４ｍｍ未満、６．３ｍｍ未満、６．２ｍｍ未満、６．１ｍｍ未満、６．０ｍｍ未満、５．９ｍｍ未満、５．８ｍｍ未満、５．７ｍｍ未満、５．６ｍｍ未満、５．５ｍｍ未満、５．４ｍｍ未満、５．３ｍｍ未満、５．２ｍｍ未満、５．１ｍｍ未満、５．０ｍｍ未満、４．９ｍｍ未満、４．８ｍｍ未満、４．７ｍｍ未満、４．６ｍｍ未満、４．５ｍｍ未満、４．４ｍｍ未満、４．３ｍｍ未満、４．２ｍｍ未満、４．１ｍｍ未満、４．０ｍｍ未満、３．９ｍｍ未満、３．８ｍｍ未満、３．７ｍｍ未満、３．６ｍｍ未満、３．５ｍｍ未満、３．４ｍｍ未満、３．３ｍｍ未満、３．２ｍｍ未満、３．１ｍｍ未満、３．０ｍｍ未満、２．９ｍｍ未満、２．８ｍｍ未満、２．７ｍｍ未満、２．６ｍｍ未満、２．５ｍｍ未満、２．４ｍｍ未満、２．３ｍｍ未満、２．２ｍｍ未満、２．１ｍｍ未満、２．０ｍｍ未満、１．９ｍｍ未満、１．８ｍｍ未満、１．７ｍｍ未満、１．６ｍｍ未満、１．５ｍｍ未満、１．４ｍｍ未満、１．３ｍｍ未満、１．２ｍｍ未満、１．１ｍｍ未満、１．０ｍｍ未満、０．９ｍｍ未満、０．８ｍｍ未満、０．７ｍｍ未満、０．６ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、０．４ｍｍ未満、０．３ｍｍ未満、０．２ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、０．０９ｍｍ未満、０．０８ｍｍ未満、０．０７ｍｍ未満、０．０６ｍｍ未満、０．０５ｍｍ未満、０．０４ｍｍ未満、０．０３ｍｍ未満、０．０２ｍｍ未満、０．０１ｍｍ未満、０．００９ｍｍ未満、０．００８ｍｍ未満、０．００７ｍｍ未満、０．００６ｍｍ未満、０．００５ｍｍ未満、０．００４ｍｍ未満、０．００３ｍｍ未満、０．００２ｍｍ未満、０．００１ｍｍ未満である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で１日〜１８０日の半減期内に放出することができる。一実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で１日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で２日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で３日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を４日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で６日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で７日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で８日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で９日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で１０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で１５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で２０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で２５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を送達部位で３０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で３５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で４０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で４５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で５０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で５５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で６０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で７５日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で９０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で１２０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で１５０日の半減期内に放出することができる。別の実施形態では、放出制御系は、治療剤を送達部位で１８０日の半減期内に放出することができる。

治療効果
別の実施形態では、医薬組成物を網膜血管疾患の一因となっている血行障害部位にごく接近して埋め込むと、たとえば、眼の血流が増加し、コントロールと比較して視神経乳頭の血流が増加し、コントロールと比較して脈絡膜の血流（ＣＨＢＦ）が増加し、コントロールと比較して眼底脈動の幅（ＦＰＡ）が増加し、コントロールと比較して色コントラスト感度（ＣＣＳ）が増加し、コントロールと比較して眼圧（ＩＯＰ）が低下するか、またはそれらの組合せが生じることがある。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって主に局所的な薬理効果を生じさせることができる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１日は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３日間は局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、６日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、７日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、８日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、９日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、２５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、３５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、４５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、５５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、６０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、７５日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、９０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１２０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１５０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。一実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、１８０日間は主に局所的な薬理効果が生じる。

別の実施形態では、治療剤の送達部位での放出により、所望の時間にわたって目全体の拡散薬理効果が生じる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１日は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも２日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも８日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも３５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも４５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも５５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも６０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも７５日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも９０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１２０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。

別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１５０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。別の実施形態では、治療剤の放出により、少なくとも１８０日間は目全体の拡散薬理効果を生じさせることができる。

一実施形態では、送達部位での局所的な薬理効果としては、限定ではないが、コントロールと比較して眼の血流が増加し、コントロールと比較して視神経乳頭（ＯＮＨＢＦ）の血流が増加し、コントロールと比較して脈絡膜の血流（ＣＨＢＦ）が増加し、コントロールと比較して眼底脈動幅（ＦＰＡ）が増加し、コントロールと比較して色コントラスト感度（ＣＣＳ）が増加し、コントロールと比較して眼圧（ＩＯＰ）が低下する、またはそれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、拡散薬理効果は、送達部位から少なくとも１０ｍｍ以内の、少なくとも９．９ｍｍ以内の、少なくとも９．８ｍｍ以内の、少なくとも９．７ｍｍ以内の、少なくとも９．６ｍｍ以内の、少なくとも９．５ｍｍ以内の、少なくとも９．４ｍｍ以内の、少なくとも９．３ｍｍ以内の、少なくとも９．２ｍｍ以内の、少なくとも９．１ｍｍ以内の、少なくとも９．０ｍｍ以内の、少なくとも８．９ｍｍ以内の、少なくとも８．８ｍｍ以内の、少なくとも８．７ｍｍ以内の、少なくとも８．６ｍｍ以内の、少なくとも８．５ｍｍ以内の、少なくとも８．４ｍｍ以内の、少なくとも８．３ｍｍ以内の、少なくとも８．２ｍｍ以内の、少なくとも８．１ｍｍ以内の、少なくとも８．０ｍｍ以内の、少なくとも７．９ｍｍ以内の、少なくとも７．８ｍｍ以内の、少なくとも７．７ｍｍ以内の、少なくとも７．６ｍｍ以内の、少なくとも７．５ｍｍ以内の、少なくとも７．４ｍｍ以内の、少なくとも７．３ｍｍ以内の、少なくとも７．２ｍｍ以内の、少なくとも７．１ｍｍ以内の、少なくとも７．０ｍｍ以内の、少なくとも６．９ｍｍ以内の、少なくとも６．８ｍｍ以内の、少なくとも６．７ｍｍ以内の、少なくとも６．６ｍｍ以内の、少なくとも６．５ｍｍ以内の、少なくとも６．４ｍｍ以内の、少なくとも６．３ｍｍ以内の、少なくとも６．２ｍｍ以内の、少なくとも６．１ｍｍ以内の、少なくとも６．０ｍｍ以内の、少なくとも５．９ｍｍ以内の、少なくとも５．８ｍｍ以内の、少なくとも５．７ｍｍ以内の、少なくとも５．６ｍｍ以内の、少なくとも５．５ｍｍ以内の、少なくとも５．４ｍｍ以内の、少なくとも５．３ｍｍ以内の、少なくとも５．２ｍｍ以内の、少なくとも５．１ｍｍ以内の、少なくとも５．０ｍｍ以内の血管の内径がコントロールと比較して増大するような、血管攣縮の軽減である。

電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤
組成物に配合することができる電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤の非限定的例としては、限定ではないが、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｎ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、Ｐ／Ｑ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、またはそれらの組合せが挙げられる。

たとえば、Ｌ型電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤としては、限定ではないが、ジヒドロピリジンＬ型拮抗剤、たとえばニソルジピン、ニカルジピン、ｎｉｌｖｉｄｉｐｉｎｅ、及びニフェジピン、ＡＨＦ（たとえば４ａＲ，９ａＳ）−（＋）−４ａ−アミノ−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−フルオレン、ＨＣｌ）、イスラジピン（たとえば４−（４−ベンゾフラザニル）−１，−４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル１−ｍｅｔｈｈｙｌｅｔｈｙｌエステル）、カルシセプチン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｌｏｙｌｅｐｉｓから単離されるもの）、Ｈ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−ＯＨ、カルシクルジン（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ａｎｇｕｓｔｉｃｅｐｓ（ヒガシグリーンマンバ）から単離されるもの）、（Ｈ−Ｔｒｐ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ、シルニジピン（たとえば同じくＦＲＰ−８６５３、ジヒドロピリジンタイプの阻害剤）、Ｄｉｌａｎｔｉｚｅｍ（たとえば（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−シス−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンヒドロクロリド）、ジルチアゼム（たとえばベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−−、（＋）−シス−、モノヒドロクロリド）、フェロジピン（たとえば４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸エチルメチルエステル）、ＦＳ−２（たとえばＤｅｎｄｒｏａｓｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ ｐｏｌｙｌｅｐｉｓ毒から単離されるもの）、ＦＴＸ−３．３（たとえばＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａから単離されるもの）、ネオマイシンスルファート（たとえばＣ₂₃Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₁₃・３Ｈ₂ＳＯ₄）、ニカルジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｐｍｅｔｈｙｌ−２−［メチル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｐａ−ｍｉｎｏ］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド、同じくＹＣ−９３、ニフェジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル）、ニモジピン（たとえば４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル）または（イソプロピル２−メトキシエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシラート）、ニトレンジピン（たとえば１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル）、Ｓ−ペプタシン（たとえば（３Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ）−［２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−３−（２−プロペニル）−４ａ，５−ジメチル−２−ｏ−ｘｏ−６−ナフチル］Ｚ−３’−メチルチオ−１’−プロペノアート）、フロレチン（たとえば２’，４’，６’−トリヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオフェノン、同じく３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）−１−プロパノン、同じくｂ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，４，６−トリヒドロキシプロピオフェノン）、プロトピン（たとえばＣ₂₀Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｃｌ）、ＳＫＦ−９６３６５（たとえば１−［ｂ−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−４−メトキシフェネチル］−１Ｈ−イミダゾール、ＨＣｌ）、テトランジン（たとえば６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチルベルバマン）、（．＋−．）−メトキシベラパミルまたは（＋）−ベラパミル（たとえば５４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソ−プロピルバレロニトリルヒドロクロリド）、及び（Ｒ）−（＋）−Ｂａｙ Ｋ８６４４（たとえばＲ−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−ニトロ−４４２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル）が挙げられる。以上の例はＬ型電位開口型カルシウムチャネルに特異的な場合もあるし、もっと広く電位開口型カルシウムチャネルを、たとえばＮ型、Ｐ／Ｑ型、Ｒ型、及びＴ型を阻害する場合もある。

いくつかの実施形態では、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤は、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤である。一実施形態では、ジヒドロピリジン・カルシウムチャネル拮抗剤は、ニモジピンである。一実施形態では、ニモジピンは、本明細書で説明するように製剤された場合、半減期は７〜１０日であり、適切な脂溶性がある。

いくつかの実施形態では、治療剤は単離された分子である。本明細書では「単離された分子」という用語は、実質的に純粋であり、自然でまたはインビボの系で普通は一緒に存在する他の物質が、所期の用途に実用的かつ適切である程度にまで排除されている分子を指す。

いくつかの実施形態では、治療剤は、医薬調製物において製薬上許容される担体と混合されている。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は、調製物のほんのわずかな重量パーセントしか構成していない。いくつかの実施形態では、治療剤は実質的に純粋である。

エンドセリン受容体拮抗剤
いくつかの実施形態では、ＥＴＡ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１２７７２２（非ペプチド）、ＡＢＴ−６２７（非ペプチド）、ＢＭＳ１８２８７４（非ペプチド）、ＢＱ−１２３（ペプチド）、ＢＱ−１５３（ペプチド）、ＢＱ−１６２（ペプチド）、ＢＱ−４８５（ペプチド）、ＢＱ−５１８（ペプチド）、ＢＱ−６１０（ペプチド）、ＥＭＤ−１２２９４６（非ペプチド）、ＦＲ１３９３１７（ペプチド）、ＩＰＩ−７２５（ペプチド）、Ｌ−７４４４５３（非ペプチド）、ＬＵ１２７０４３（非ペプチド）、ＬＵ１３５２５２（非ペプチド）、ＰＡＢＳＡ（非ペプチド）、ＰＤ１４７９５３（ペプチド）、ＰＤ１５１２４２（ペプチド）、ＰＤ１５５０８０（非ペプチド）、ＰＤ１５６７０７（非ペプチド）、ＲＯ６１１７９０（非ペプチド）、ＳＢ−２４７０８３（非ペプチド）、クラゾセンタン（非ペプチド）、アトラセンタン（非ペプチド）、シタクスセンタンナトリウム（非ペプチド）、ＴＡ−０２０１（非ペプチド）、ＴＢＣ１１２５１（非ペプチド）、ＴＴＡ−３８６（ペプチド）、ＷＳ−７３３８Ｂ（ペプチド）、ＺＤ−１６１１（非ペプチド）、及びアスピリン（非ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＡ／Ｂ−受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１８２０８６（非ペプチド）、ＣＧＳ２７８３０（非ペプチド）、ＣＰ１７０６８７（非ペプチド）、Ｊ−１０４１３２（非ペプチド）、Ｌ−７５１２８１（非ペプチド）、Ｌ−７５４１４２（非ペプチド）、ＬＵ２２４３３２（非ペプチド）、ＬＵ３０２８７２（非ペプチド）、ＰＤ１４２８９３（ペプチド）、ＰＤ１４５０６５（ペプチド）、ＰＤ１６０６７２（非ペプチド）、ＲＯ−４７０２０３（ボセンタン、非ペプチド）、ＲＯ４６２００５（非ペプチド）、ＲＯ４７０２０３（非ペプチド）、ＳＢ２０９６７０（非ペプチド）、ＳＢ２１７２４２（非ペプチド）、及びＴＡＫ−０４４（ペプチド）を挙げることができる。ＥＴＢ受容体拮抗剤としては、限定ではないが、Ａ−１９２６２１（非ペプチド）、Ａ−３０８１６５（非ペプチド）、ＢＱ−７８８（ペプチド）、ＢＱ−０１７（ペプチド）、ＩＲＬ１０３８（ペプチド）、ＩＲＬ２５００（ペプチド）、ＰＤ−１６１７２１（非ペプチド）、ＲＥＳ７０１−１（ペプチド）、及びＲＯ４６８４４３（ペプチド）を挙げることができる。

さらなる治療剤

一実施形態では、微粒子医薬組成物はさらに、治療量の１種以上のさらなる治療剤（複数可）を含んでいる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤はプロスタグランジン類似体である。そのようないくつかの実施形態では、プロスタグランジン類似体はラタノプロストである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は１種以上のＲｈｏキナーゼ阻害剤である。例示的なＲｈｏキナーゼ阻害剤としては、限定ではないが、Ｙ−２７６３２ ２ＨＣｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、チアゾビビン（登録商標）（ＳｔｅｍＲＤ社、カリフォルニア州バーリンゲーム）、Ｓｌｘ−２１１９（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｎａｍｉｋｉ Ｓｈｏｊｉ社）、ＷＦ−５３６［（＋）−（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド一塩酸塩］（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ社、日本国大阪）、ＲＫ１−１４４７（南フロリダ大学、フロリダ州タンパ、及びＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、フロリダ州タンパ；Ｒｏｂｅｒｔａ Ｐｉｒｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｙｒｉｄｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｕｒｅａｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ２）．”（２０１２）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．３（６）：６９９−７０９）、ファスジル（登録商標）（Ａｓａｈｉ−ＫＡＳＥＩ社、日本国大阪）、ファスジル（登録商標）ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ４２９２８６Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ロックアウト（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）、ＳＲ３６７７ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）；ＳＢ７７２０７７Ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＳ１８９２８０２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、Ｈ１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ２６９９６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＨＡ１１００ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、グリシル−Ｈ−１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＲ−１３３２４（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＭＡ−００７６（Ａｍａｋｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、及びＫ−１１５（熊本大学、日本国）が挙げられる。いくつかの他の実施形態では、さらなる治療剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類似体の組合せを含んでいる。

製薬上許容される担体
いくつかの実施形態では、医薬組成物は製薬上許容される担体を含んでいる。

一実施形態では、製薬上許容される担体は、固体の担体または賦形剤である。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、ゲル相の担体または賦形剤である。担体または賦形剤の例としては、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な単量体や重合体の糖（限定ではないがヒアルロン酸など）、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマーが挙げられる。例示的な担体には、食塩水ビヒクル、たとえばリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）も含まれる場合がある。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、粘着性を与える。一実施形態では、製薬上許容される担体は、ヒアルロン酸を含む。いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、０％〜５％のヒアルロン酸を含む。一実施形態では、製薬上許容される担体は、０．０５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、０．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、１．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．１％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．２％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．３％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．４％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．６％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．７％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．８％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、２．９％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、３．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．０％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、４．５％未満のヒアルロン酸を含む。別の実施形態では、製薬上許容される担体は、５．０％未満のヒアルロン酸を含む。

いくつかの実施形態では、製薬上許容される担体は、限定ではないが、徐放性の固体または半固体のゲル化合物を、任意選択により徐放性ゲルとして含む。そのようないくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体中に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、治療剤は製薬上許容される担体上にコーティングされる。コーティングは任意の所望の材料、好ましくは１種のポリマーか異なるポリマーの混合物であってもよい。任意選択により、ポリマーは、活性成分の所望の放出パターンが得られるように、活性成分でマトリックスを形成する顆粒化段階で用いてもよい。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、所望の時間をかけて活性剤を放出することができる。徐放性の固体または半固体のゲル化合物は、ヒトの脳の組織に、たとえば限定ではないが、脳動脈などの血管にごく接近して、埋め込むこともできる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、徐放性固体化合物を含む。そのような一実施形態では、治療剤は、徐放性固体化合物中に埋め込まれるか、または徐放性固体化合物上にコーティングされる。さらなる実施形態では、製薬上許容される担体は、治療剤を含む徐放性微粒子を含んでいる。

別の実施形態では、製薬上許容される担体は、生分解性ヒドロゲルなどのゲル化合物である。

微粒子製剤
いくつかの実施形態では、治療剤は粒子の形態で提供される。本明細書では「粒子」という用語は、カルシウムチャネル拮抗剤を全体的または部分的に含むことができるナノ粒子または微粒子（あるいは場合によってはさらに小さいか大きいもの）を指す。いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、治療剤を含浸させた複数の粒子を含む。一実施形態では、治療剤はコーティングに取り囲まれた粒子のコアに含まれている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に分散している。別の実施形態では、治療剤は粒子上または粒子中に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子の表面全体に配置されている。別の実施形態では、治療剤は粒子内に吸着されている。

そのようないくつかの実施形態では、粒子は均一な粒度分布である。いくつかの実施形態では、微粒子の均一な粒度分布は、微粒子を含む均質な乳剤を作るための均質化プロセスによって得られる。そのようないくつかの実施形態では、各微粒子は、マトリックスを含む。いくつかの実施形態では、マトリックスは、治療剤を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は流動性がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物の微粒子製剤構成要素は、流動性がある。

いくつかの実施形態では、粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即時放出、及びそれらの組合せからなる群より選択される。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、粒子は治療剤を溶液中にまたは半固体状態で含むマイクロカプセルである。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含む微粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は、治療剤を全体的または部分的に含むナノ粒子である。いくつかの実施形態では、粒子は実質上どのような形状であってもよい。

いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５０ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも５００ｎｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１０μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約１５μｍである。いくつかの実施形態では、粒径は、少なくとも約２０μｍである。一実施形態では、粒径は、少なくとも約２５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約３５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約４５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約５５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約６５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約７５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約８５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９０μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約９５μｍである。別の実施形態では、粒径は、少なくとも約１００μｍである。

別の実施形態では、治療剤はストリングの形態で提供される場合がある。ストリングは、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤を含んでいる場合があり、あるいは治療剤はストリングの全体に分散している場合があり、あるいは治療剤（複数可）はストリングに吸収されている場合もある。ストリングは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。ストリングは、治療剤（複数可）に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

別の実施形態では、治療剤はシートの形態で提供される場合がある。シートは、コーティングに取り囲まれたコア内の治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を含んでいる場合があり、あるいは治療剤及び任意選択のさらなる治療剤はシートの全体に分散している場合があり、あるいは治療剤はシートに吸収されている場合もある。シートは、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、徐放、即放など、及びそれらの任意の組合せなど、何次放出動態であってもよい。シートは、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤に加えて、医薬業界で日常的に用いられるあらゆる材料、たとえば限定ではないが、侵食される、侵食されない、生分解性の、または非生分解性の材料、あるいはそれらの組合せを含むことができる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに保存料を含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は単位剤形とされている。例示的な単位剤形としては、限定ではないが、アンプルまたは反復用量容器が挙げられる。

いくつかの実施形態では、微粒子製剤は、微粒子の懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、懸濁剤、安定剤、及び分散剤の少なくとも１つを含む。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は懸濁液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液とされている。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物は乳剤とされている。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、水溶型の治療剤の水溶液を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の油性懸濁液を含む。治療剤の油性懸濁液は、好適な親油性溶媒を用いて調製することができる。例示的な親油性溶媒またはビヒクルとしては、限定ではないが、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤は、治療剤の水性懸濁液を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高めるナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの物質を含む場合がある。任意選択により、懸濁液は、好適な安定剤、または治療剤（複数可）の溶解度を高めて調製物を高濃度の溶液とするのを可能にする剤を含む場合がある。あるいは、治療剤は、使用前に好適なビヒクル、たとえば滅菌パイロジェンフリーの水で構成される粉末形態の場合もある。

好適な液体または固体医薬調製物としては、たとえば、マイクロカプセル化された剤形、また適宜１種以上の賦形剤とともに、螺旋状にされたもの、微小金粒子にコーティングされるもの、リポソームに含有されるもの、組織埋め込み用ペレット、または組織に擦り込む物質に乾燥させて付着させたものが挙げられる。本明細書では「マイクロカプセル化」という用語は、極小の液滴または粒子を生体適合性の、生分解性の、ポリマーの、または非ポリマーの材料の連続フィルムで取り囲むかまたはコーティングして、限定ではないがノンパレイユ、ペレット、結晶、凝集体、マイクロスフィア、またはナノ粒子などの固体構造を製造するプロセスを指す。そのような医薬組成物の形態は、活性化合物を遅延放出する顆粒、ビーズ、粉末、錠剤、コート錠剤、（マイクロ）カプセル、坐薬、シロップ、乳剤、懸濁液、クリーム、ドロップ、または調製物であってもよく、その調製には賦形剤及び添加剤及び／または補助剤、たとえば崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、または溶解剤が、上述したように従来通り用いられる。医薬組成物は、様々な薬物送達系の用途として好適である。

マイクロカプセル化プロセス
マイクロカプセル化プロセス及び製品；乳剤ベースの微粒子を製造する方法；乳剤ベースの微粒子及びそれを製造する方法；抽出速度が調整可能な溶媒抽出マイクロカプセル化；溶媒及び塩を用いたマイクロカプセル化プロセス；微粒子を製造するための連続ダブル乳剤プロセス；微粒子特性を調整するための乾燥法、ポリマーブレンドからの放出制御系；種々の非反復ユニットを有するポリマーを含むポリマー混合物及びそれらを製造し使用する方法；微粒子を調製するための乳剤ベースのプロセス及びそれに用いるワークヘッド組立体の各例が、米国特許第５，４０７，６０９号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１０／５５３，００３号（発明の名称はＭｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、米国特許出願第１１／７９９，７００号（発明の名称はＥｍｕｌｓｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ）、米国特許出願第１２／５５７，９４６号（発明の名称はＳｏｌｖｅｎｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒａｔｅｓ）、米国特許出願第１２／７７９，１３８号（発明の名称はＨｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ（ＨＡ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｖｅｈｉｃｌｅ）、米国特許出願第１２／５６２，４５５号（発明の名称はＭｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｗｉｔｈ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａｎｄ Ｓａｌｔ）、米国特許出願第１２／３３８，４８８号（発明の名称はＰｒｏｃｅｓｓ Ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ａ Ｌｏｗ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ）；米国特許出願第１２／６９２，０２７号（発明の名称はＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｒｏｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｂｌｅｎｄｓ）；米国特許出願第１２／６９２，０２０号（発明の名称はＰｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｎｏｎ−Ｒｅｐｅａｔｉｎｇ Ｕｎｉｔｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ）；米国特許出願第１０／５６５，４０１号（発明の名称は“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”）；米国特許出願第１２／６９２，０２９号（発明の名称は“Ｄｒｙｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｕｎｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）；米国特許出願第１２／９６８，７０８号（発明の名称は“Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｗｏｒｋｈｅａｄ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｗｉｔｈ Ｓａｍｅ）；及び米国特許出願第１３／０７４，５４２号（発明の名称はＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｔ ａ Ｌｏｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｓｉｔｅ”）で開示され説明されている。これらすべての内容を参照によりすべて本明細書に援用する。

いくつかの実施形態では、微粒子技術を用いた治療剤の送達には、治療剤及び任意選択のさらなる治療剤を封入した生体吸収型のポリマー粒子が関与している。

一実施形態では、微粒子製剤はポリマーマトリックスを含み、治療剤はポリマーマトリックスに含浸させてある。一実施形態では、ポリマーは徐放性ポリマーである。一実施形態では、ポリマーはポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（オルトエステル）である。別の実施形態では、ポリマーはポリ（酸無水物）である。別の実施形態では、ポリマーはポリラクチド−ポリグリコリドである。

ポリマー材料は非生分解性でも生分解性でも、治療剤（複数可）送達用の粒子の製造に用いることができる。そのようなポリマーは天然ポリマーでも合成ポリマーでもよい。ポリマーは、望ましい放出時間に基づき選択される。具体的な生体接着性ポリマーとしては、限定ではないが、Ｓａｗｈｎｅｙ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（１９９３）２６，５８１−５８７（その教示を本明細書に援用する）で説明されているような生体内で侵食されるヒドロゲルが挙げられる。例示的な生体内侵食ヒドロゲルとしては、限定ではないが、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、及びポリ（アクリル酸オクタデシル）が挙げられる。一実施形態では、生体接着性ポリマーはヒアルロン酸である。そのようないくつかの実施形態では、生体接着性ポリマーは、約２．３％未満のヒアルロン酸を含んでいる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口注射、埋め込み、局所投与、またはそれらの組合せ用に製剤される。そのようないくつかの実施形態では、医薬組成物の形態は、製薬上許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、または再構成により滅菌注射液や分散液にされる滅菌粉末である。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、限定ではないが、水、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（たとえばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティングを用いることによって、分散液の場合は所望の粒度を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって、維持することができる。懸濁液はさらに、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びそれらの混合物を含む場合がある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射用デポ剤として製剤される。注射用デポ剤は、生分解性ポリマー中治療剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比及び使用する具体的なポリマーの性質に応じて薬物放出率を制御することができる。そのような長時間作用する製剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて（たとえば許容される油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または低溶解度の誘導体として、たとえば低溶解度の塩として、製剤することができる。生分解性ポリマーの例としては、限定ではないが、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射剤は、薬物を身体組織と適合性のあるリポソームやマイクロ乳剤に閉じ込めることによっても調製される。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリグリコリド（ＰＧＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ＰＧＡは、縫合糸に用いるように開発された鎖状脂肪族ポリエステルである。複数の研究が、炭酸トリメチレン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びポリカプロラクトンのような他のポリエステルを用いて作製されたＰＧＡコポリマーを報告している。これらのコポリマーのうちのいくつかは、徐放性薬物放出用の微粒子として製剤することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリエステル−ポリエチレングリコールマトリックス中または上に含浸させてある。ポリエステル−ポリエチレングリコール化合物は、合成することができ、軟性であって、薬物送達に用いることができる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ（アミノ）誘導バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。ポリ（アミノ）誘導バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸と脂肪族ジアミンとしてリジンとを含むもの（たとえば、米国特許第５，３９９，６６５号を参照されたい）、及びチロシン誘導ポリカルボナート及びポリアクリラートを挙げることができる。ポリカルボナートの修飾によって、エステルのアルキル鎖の長さを変更できる（エチルからオクチルへ）が、ポリアリーラート（ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅ）の修飾によって、さらに、二酸のアルキル鎖の長さの変更（たとえばコハク酸からセバシン酸（ｓｅｂａｓｉｃ）へ）を含むこともでき、それによってポリマーの長い順列及びポリマー特性の高いフレキシビリティが可能になる。

いくつかの実施形態では、治療剤をポリ酸無水物マトリックス中または上に含浸させてある。ポリ酸無水物は、２つの二酸分子を溶融重合により脱水することで調製される（たとえば米国特許第４，７５７，１２８号を参照されたい）。これらのポリマーは、（バルク侵食により分解されるポリエステルとは対照的に）表面侵食により分解される。薬物放出は、選択したモノマーの親水度によって制御することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤を光重合バイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。光重合バイオポリマーとしては、限定ではないが、乳酸／ポリエチレングリコール／アクリル酸コポリマーが挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒドロゲルマトリックス中または上に含浸させてある。「ヒドロゲル」という用語は、ゼラチン状またはゼリー様の塊を生成するために必要な水性構成要素を含有する固体、半固体、擬塑性、または可塑性構造物となる物質を指す。ヒドロゲルは一般に、親水性ポリマー、アクリル酸、アクリルアミド、及び２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）などの様々なポリマーで構成される。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のバイオポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。天然のバイオポリマーとしては、限定ではないが、タンパク質ポリマー、コラーゲン、ポリサッカライド、及び光重合化合物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をタンパク質ポリマーマトリックス中または上に含浸させてある。タンパク質ポリマーは、自己組織タンパク質ポリマー、たとえば、シルクフィブロイン、エラスチン、コラーゲン、及びそれらの組合せから合成されている。

いくつかの実施形態では、治療剤を天然のポリサッカライドマトリックス中または上に含浸させてある。天然のポリサッカライドとしては、限定ではないが、キチン及びその誘導体、ヒアルロン酸、デキストラン及びセルロース由来物（一般に、修飾がなければ非生分解性）、ならびにスクロース酢酸イソブチル（ＳＡＩＢ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤をキチンマトリックス中または上に含浸させてある。キチンは、主に２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース基で構成され、酵母、菌類、及び海生無脊椎動物（エビ、甲殻類）に見られ、海生無脊椎動物では外骨格の主要構成要素である。キチンは非水溶性であり、脱アセチル化キチンのキトサンだけが酸性溶液（たとえば酢酸）に溶解する。複数の研究が、水溶性の、分子量が非常に高い（２００万ダルトンよりも高い）、粘弾性の、非毒性の、生体適合性の、そしてペルオキシド、グルテルアルデヒド、グリオキサール、及び他のアルデヒドやカルボジアミドと架橋してゲルを形成できる、キチン誘導体を報告している。

いくつかの実施形態では、治療剤をヒアルロン酸（ＨＡ）マトリックス中または上に含浸させてある。ヒアルロン酸（ＨＡ）は、交互のグルクロニド結合とグルコサミド結合で構成され、哺乳動物の硝子体液、脳の細胞外基質、滑膜液、臍帯や鶏冠に見られ、これらから単離され精製されるが、発酵プロセスにより製造される場合もある。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、アジュバントを含む。例示的なアジュバントとしては、限定ではないが、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤が挙げられる。微生物の作用は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗生剤や抗菌剤によって確実に阻害できる。等張剤、たとえば糖、塩化ナトリウムなどを含む場合もある。注射用薬剤の長時間吸収は、吸収遅延剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどを用いることにより実現できる。

製剤は、たとえば、最終ガンマ線照射、細菌用フィルター濾過、あるいは注射の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌剤を滅菌固体組成物として組み込むことによって、滅菌することができる。注射用調製物、たとえば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、既知の技術により、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射液、懸濁液、または乳剤、たとえば１，３−ブタンジオール溶液、ジクロロメタン溶液、酢酸エチル溶液、アセトニトリル溶液などであってもよい。使用可能な許容されるビヒクルや溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒や懸濁媒として従来から用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドも含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられている。

非経口（たとえば限定ではないが、眼内、眼窩内、結膜下、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、及び関節内）投与用の製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする製剤を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射液；ならびにたとえば懸濁剤や増粘剤であり得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。

別の実施形態では、医薬組成物は、治療剤を水溶性を高めるポリマーと結合させて製剤される。好適なポリマーの例としては、限定ではないがポリエチレングリコール、ポリ−（ｄ−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（１−グルタミン酸）、ポリ−（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、ポリ−（１−アスパラギン酸）、及びそれらのコポリマーが挙げられる。分子量約５，０００〜約１００，０００のポリグルタミン酸、分子量約２０，０００〜約８０，０００のポリグルタミン酸を用いることができ、分子量約３０，０００〜約６０，０００のポリグルタミン酸を用いることもできる。ポリマーは、米国特許第５，９７７，１６３号（参照により本明細書に援用する）でもとは説明されたプロトコルにより、１つ以上のヒドロキシルにエステル結合により結合（コンジュゲート）される。

好適な緩衝剤としては、酢酸と塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸と塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸と塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；及びリン酸と塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な保存料としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）、及びチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。

本明細書では、単数を表す「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明記しない限りその複数も含む。たとえば「ポリペプチド」への言及は１種以上のポリペプチドを意味する。

値の範囲が記載されている場合、特に明記しない限り、その範囲の上限から下限までの中間の各値は、下限の小数第１位まで、及びその範囲の任意の他の記載された値または中間の値もすべて本発明に含まれると理解すべきである。これらの小範囲に独立して含まれ得るその範囲の上限値と下限値も、その範囲で特に明記して除外していなければ、本発明に含まれる。記載の範囲が上限値か下限値のうちの１つまたは両方を含む場合、その含まれる値を除いた範囲も本発明に含まれる。

特に断らない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する業界の当業者が一般に理解する意味と同じ意味をもつ。本発明の実施や試験には、本明細書で説明する方法や材料と同様または等価のどのような方法や材料も使用できるが、好ましい方法や材料をここで説明する。本明細書で言及したすべての出版（発表）物は、それらを引用して方法及び／または材料を開示し説明するために、参照により本明細書に援用する。

本明細書では、本出願の出願日よりも前に開示された出版（発表）物のみについて論じている。そのような出版（発表）物はいずれも、本発明に先行する先行発明として承認される、と解釈してはならない。また、本明細書に記載した出版（発表）物の実際の発行日が違う場合もあり得るので、個別に確認する必要もあり得る。

以下の実施例は、本発明の作製法及び用法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために示すものであり、発明者らが本発明の範囲とみなすものを限定するものではないし、以下が実施した唯一またはすべての実験であるという意味でもない。使用した数値（たとえば量や温度など）については正確を期する努力をしたが、実験誤差や偏差もあろう。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。

実施例１．ニモジピン製剤が緑内障患者に及ぼす効果
均一な粒度分布の微粒子ニモジピン製剤の被験製剤は、ポリマー溶液（たとえば５０：５０のグリコリド−ラクチドのブレンド）をニモジピンの存在下で溶媒と合わせることにより調製される。この混合物を界面活性剤を含有する水溶液に加えて乳剤とし、溶媒を抽出して、流動性のある微粒子ニモジピン製剤を作る。当初の薬物ロードは６５％、すなわちニモジピン６５％とポリマー３５％となる。平均粒径は約５２μｍとなる。

微粒子ニモジピン製剤をさらなる治療剤、たとえばプロスタグランジン類似体、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、及び製薬用担体と合わせて、本発明の医薬組成物を形成する場合もある。ビヒクル（たとえば食塩水（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）））を微粒子ニモジピン製剤と混合する場合もある。ニモジピンは含まないが、微粒子を含有しビヒクルと混合されるプラセボ製剤が調製される。

治療群
組入基準
この試験には緑内障患者が組み入れられる。組入基準となるのは、試験日に評価される病理学的な視神経乳頭の外観及び自動視野測定器（たとえばＨｕｍｐｈｒｅｙ Ｆｉｅｌｄアナライザーのプログラム３０−２）で証明される病理学的視野として定められる緑内障である。病理学的視野検査は、高眼圧症治療試験（Ｏｃｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｔｕｄｙ）基準：緑内障半視野検査で正常範囲外及び／またはＣＰＳＤがｐ＜０．０５、にしたがい定められる。（Ｋｅｌｔｎｅｒ ＪＬ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ２００３；１２１：６４３−５０）。全患者は試験までに全部で少なくとも３回視野検査を受けており、１回は試験開始日の直前の６か月以内に実施されている。さらなる組入基準は、視力が２０／３０よりもよいこと、及び屈折異常＜３ジオプターであることである。どの組入れ患者も、抗緑内障治療なしでＩＯＰ＞２１ｍｍＨｇという履歴はなく、少なくとも１つの日内眼圧曲線（本試験への組入れの１年前以内に記録されたもの）で確認される。抗緑内障治療を受けているかまたはマグネシウムもしくはイチョウ調製物を摂取している患者には３週間の無治療期間を設ける。

除外基準
患者は、緑内障手術または関連の別の網膜疾患の何らかの徴候の病歴がある場合は除外される。管理されていない１５０／９０ｍｍＨｇ以上の全身高血圧患者、または全身的カルシウムチャネル拮抗剤で治療中の患者も本試験から除外される。Ｇｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計または同様の測定法でＩＯＰ＞２２ｍｍＨｇの履歴がある患者、慢性的な眼の炎症または再発歴のある患者、視野評価を害する他の眼疾患の患者、及びニモジピン禁忌症の患者は除外される。Ｇｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計または同様の測定法でＩＯＰ＞２２ｍｍＨｇの履歴がある患者、慢性的な眼の炎症または再発歴のある患者、視野評価を害する他の眼疾患の患者、及びニモジピン禁忌症の患者は除外される。全患者は、レイノー現象を定量化するための赤外線テレサーモグラフィーを用いる標準化寒暖曝露検査を受ける。

投与
コントロール（微粒子プラセボ製剤）及び被験項目（微粒子ニモジピン製剤）は、１日目に１回、注射または埋め込みにより局所投与することができる。治療群の用量レベルは、１０ｍｇまたは３０ｍｇで、固定用量体積は０．２５ｍＬ（微粒子プラセボ製剤）、０．１７ｍＬもしくは０．１８ｍＬ（低用量の微粒子ニモジピン製剤）、または０．４６ｍＬ（高用量の微粒子ニモジピン製剤）である。

試験計画
本試験は無作為化プラセボ対照二重盲検計画による。試験１日目、患者は、微粒子ニモジピン製剤の低用量もしくは高用量、または微粒子プラセボ製剤を受けるように無作為化される。試験日は、血行動態状態が安定するように少なくとも２０分の休息時間を設け、血圧測定を繰り返し行って確認する。眼底脈動、レーザードップラー流速、色コントラスト感度、眼圧、及び全身的血行動態のベースライン測定を行う。これらの測定が終わると、患者はニモジピン製剤またはプラセボ製剤を受ける。ニモジピン製剤の薬物動態に基づきすべての測定を再度行う。

材料及び方法
全身的血行動態
自動オシロメトリー・デバイスにより上腕で収縮期、拡張期、及び平均血圧（ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＭＡＰ）を測定する。脈拍数（ＰＲ）は指先脈拍計（ＨＰ−ＣＭＳ患者モニター、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社、米国カリフォルニア州パロアルト）で自動的に記録される。

レーザードップラー流速測定（ＬＤＦ）
脈絡膜及びＯＮＨＢＦは、Ｒｉｖａ ｅｔ ａｌ（Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ １９９２；５５：４９９−５０６；Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９４；３５：４２７３−８１）にしたがいＬＤＦで評価される（Ｏｃｕｌｉｘ ４０００、Ｏｃｕｌｉｘ社、スイス国アルバス）。ＬＤＦの原理は、Ｂｏｎｎｅｒ ａｎｄ Ｎｏｓｓａｌ（Ｓｈｅｐａｒｄ ＡＰ，Ｏｂｅｒｇ ＡＰ，Ｖｏｌ．１０７ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９０：１７−４５）で詳しく説明されている。簡潔に説明すると、血管形成組織に可干渉性レーザー光を照射する。動いている赤血球（ＲＢＣ）からの散乱が散乱光の周波数シフトをもたらす。これに対し、組織の静的散乱体は光周波数を変化させないが、ＲＢＣに当たる光の方向をばらばらにする。血管形成組織におけるこの光の放散は、散乱光のスペクトルを拡げることになる（ドップラー・シフト・パワー・スペクトル、ＤＳＰＳ）。このＤＳＰＳから、平均ＲＢＣ速度、血液体積、及び血流を相対単位で計算することができる。たとえば、レーザー光を中心窩に向けて黄斑下脈絡膜（ＣＨＢＦ）の血流を評価することができる。ＯＮＨの血流は、側頭視神経乳頭辺縁部（ＯＮＨＢＦ）で測定することができる。

眼底脈動法
眼底脈動は、Ｓｃｈｍｅｔｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ（Ｏｐｔ Ｅｎｇ １９９５；３４：７１１−６）で説明されているようにレーザー干渉法により評価することができる。簡潔に説明すると、シングルモードのレーザー・ダイオード光線（λ＝７８３ｎｍ）を光軸に沿って目に照射する。この光は、角膜と網膜両方の前面で反射する。この２つの再発光波は干渉縞を生じ、これらの干渉縞から心周期の間の角膜〜網膜間の距離の変化を計算することができる。これらの距離変化は、動脈を通る拍動性の流入血及び静脈を通る非拍動性の流出血により生じる。角膜網膜間の距離の最大変化は、眼底脈動幅（ＦＰＡ）と呼ばれる。この方法で脈絡膜の血管構造における拍動流が推定できることがわかっている（Ｓｃｈｍｅｔｔｅｒｅｒ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９８；３９：１２１０−２０）。測定は中心窩で実施される。

眼圧測定
眼圧（ＩＯＰ）測定にはＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計が用いられる。

周辺色コントラスト感度（３型（ｔｒｉｔａｎ）軸上の閾値）
周辺色コントラスト感度は、コンピューター・グラフィック・デバイスを用いて測定する（Ｙｕ ＴＣ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９９１；３２：２７７９−８９）。プログラムが、色空間のあらゆる色を生成するのに必要な相対電圧を計算する。グラフィック・インターフェース・カードによりパソコン操作される高精細度のカラーモニター上で目の２５度下方に１個の輪を表示する。プログラムで空間輝度は変えずに像を作って、色コントラストを検査する。輪と背景の色コントラストは変わることがある。輪の４５度つまり輪の４分の１が無作為に消える。患者に、中央部に視線を固定したまま、欠けた位置はどこかを特定してもらう。健常な対象では、特定が可能な輪と背景の最小限の色コントラストは、１型（ｐｒｏｔａｎ）軸、２型（ｄｅｕｔｅｒａｎ）軸、３型（ｔｒｉｔａｎ）軸で１３〜１６％である。この閾値は年齢、屈折異常、または瞳孔によってほとんど変わらず、再試験のばらつきが小さい。調節は３色型色覚（１型、２型、３型）の混同色線上で行う。コントラスト感度は、先行研究の結果に基づき、３型色軸から２０度で決定される。

赤外線テレサーモグラフィー及びレイノー現象の評価
レイノー現象は、寒冷刺激や精神的ストレスに反応して過剰に血流が低下するものである。患者のこの状態を評価するために、前述したプログラムを用いて、標準化された曝露試験の間１０本の指全ての皮膚温を連続的に記録する（Ｂｌａｃｋ ＣＭ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８７；３８４：６ｐ）。平均室温は２２．０℃（ＳＤは０．５℃）とする。少なくとも２０分かけて室内の空気に順化させた後、指先の基礎皮膚温を測定する。その後、手袋をはめた手を３９℃の温水に１分間浸してもらい温水負荷を誘導し、１０分後と２０分後の回復皮膚温を評価する。２番目の刺激は、手袋をはめた手を２０℃の冷水に１分間浸してもらい冷水負荷を誘導することからなる。この冷水曝露試験の１０分後と２０分後の皮膚温を測定する。レイノー現象は、検査結果が陽性であり、かつ手の冷感の明白な履歴があることで診断される。

データ分析
データ分析には絶対値を選択する。反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、ニモジピンが血行動態変数及びＩＯＰに及ぼす効果をプラセボに対して評価する。ニモジピンとプラセボに応答してのベースラインからの変化率を計算する。目の血行動態パラメーターの変化率と閾値の変化率の関連を線形回帰分析により分析する。データは平均値（標準偏差）として表示する。有意水準はｐ＜０．０５とする。

均等物
本発明を具体的な実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を加えることができること、及び均等物で代替できることを理解しよう。さらに、本発明が目的とする精神や範囲に特定の状況、材料、組成物、方法、方法ステップ（単数も複数も）を採用するため多くの変更を加えることもできる。そのような変更はすべて添付の特許請求の範囲の範囲内とする。

Claims (22)

1. 視力障害を低減することを必要とする哺乳動物において視力障害を低減するために、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死を含む眼病の少なくとも１つの悪影響を治療する方法であって、前記方法が、
   （ａ）（ｉ）均一な粒度分布の複数の粒子と、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せから選択される治療量の治療剤と、任意選択のさらなる治療剤とを含む微粒子製剤であって、前記粒子が均一な粒度分布であり、各粒子がマトリックスを含む、微粒子製剤と、
   （ｉｉ）製薬上許容される担体と
   を含む、流動性の微粒子組成物を提供する工程であって、
   前記医薬組成物は、
   前記治療剤が各粒子全体に分散しているか、前記粒子に前記治療剤が吸着しているか、またはコーティングに取り囲まれたコアに前記治療剤が配置されていること、
   前記組成物からの前記治療剤及び前記任意選択のさらなる治療剤の徐放、及び
   望ましくない副作用を引き起こすような量で体循環に入ることなく前記悪影響の徴候または症状を軽減するのに有効な局所的治療効果
   によって特徴付けられる、工程と、
   （ｂ）投与部位で、投与手段によって、治療量の前記医薬組成物を投与する工程と
   を含むことを特徴とする、方法。
2. 前記眼病の悪影響には、異常眼圧が含まれる、請求項１に記載の方法。
3. 前記眼病の悪影響には、網膜神経節細胞死が含まれる、請求項１に記載の方法。
4. 前記眼病の悪影響には、網膜血管疾患が含まれる、請求項１に記載の方法。
5. 前記網膜血管疾患が、緑内障である、請求項４に記載の方法。
6. 前記電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤が、ジヒドロピリジンである、請求項１に記載の方法。
7. 前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項６に記載の方法。
8. 前記さらなる治療剤が、プロスタグランジン類似体、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
9. 前記プロスタグランジン類似体が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストである、請求項８に記載の方法。
10. 前記Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、Ｙ−２７６３２ ２ＨＣｌ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、チアゾビビン（登録商標）（ＳｔｅｍＲＤ社、カリフォルニア州バーリンゲーム）、Ｓｌｘ−２１１９（ＭｅｄＣｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｎａｍｉｋｉ Ｓｈｏｊｉ社）、ＷＦ−５３６［（＋）−（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド一塩酸塩］（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ社、日本国大阪）、ＲＫ１−１４４７（南フロリダ大学、フロリダ州タンパ、及びＭｏｆｆｉｔｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ、フロリダ州タンパ；Ｒｏｂｅｒｔａ Ｐｉｒｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｙｒｉｄｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−ｂａｓｅｄ ｕｒｅａｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｈｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ２）．”（２０１２）Ｍｅｄｃｈｅｍｃｏｍｍ．３（６）：６９９−７０９）、ファスジル（登録商標）（旭化成株式会社、日本国大阪）、ファスジル（登録商標）ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ４２９２８６Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ロックアウト（登録商標）（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、ペンシルバニア州フィラデルフィア）、ＳＲ ３６７７ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）；ＳＢ ７７２０７７Ｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＳ １８９２８０２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、Ｈ １１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＧＳＫ ２６９９６２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＨＡ １１００ヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、グリシル−Ｈ−１１５２ジヒドロクロリド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ミネアポリス州ミネソタ）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＲ−１３３２４（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＡＭＡ−００７６（Ａｍａｋｅｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、及びＫ−１１５（熊本大学、日本国）からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
11. 前記投与工程が、局所的、非経口的、または埋め込みによるものである、請求項１に記載の方法。
12. 前記投与工程が、眼内、眼窩内、または結膜下腔内へのものである、請求項１１に記載の方法。
13. 眼内への投与工程が、硝子体液、房水、または両方に投与する工程を含む、請求項１２に記載の方法。
14. 視力障害を低減するために、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死を含む眼病の少なくとも１つの悪影響を治療するためのキットであって、
    （ａ）（ｉ）均一な粒度分布の複数の粒子と、電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せから選択される治療量の治療剤と、任意選択のさらなる治療剤とを含む微粒子製剤を含む、流動性の微粒子組成物であって、前記粒子が均一な粒度分布であり、各粒子がマトリックスを含み、
    前記医薬組成物は、
    前記治療剤が各粒子全体に分散しているか、前記粒子に前記治療剤が吸着しているか、またはコーティングに取り囲まれたコアに前記治療剤が配置されていること、
    前記組成物からの、前記電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤、前記エンドセリン受容体拮抗剤、またはそれらの組合せ、及び前記任意選択のさらなる治療剤の徐放、及び
    望ましくない副作用を引き起こすような量で体循環に入ることなく、異常眼圧、網膜血管疾患、及び網膜神経節細胞死から選択される悪影響の徴候または症状を軽減するのに有効な局所的治療効果
    によって特徴付けられる、流動性の微粒子組成物と、
    （ｂ）前記医薬組成物を投与する手段と、
    （ｃ）パッケージング材と
    を含むことを特徴とする、キット。
15. 前記電位開口型カルシウムチャネル拮抗剤が、ジヒドロピリジンである、請求項１４に記載のキット。
16. 前記ジヒドロピリジンが、ニモジピンである、請求項１５に記載のキット。
17. 前記医薬組成物が、製薬上許容される担体をさらに含む、請求項１４に記載のキット。
18. 前記パッケージング材が、使用説明書である、請求項１４に記載のキット。
19. 前記医薬組成物を投与する手段には、シリンジ、点眼器、またはコンタクトレンズが含まれる、請求項１４に記載のキット。
20. 前記コンタクトレンズが、ソフトコンタクトレンズ、気体透過性コンタクトレンズ、及びハイブリッド・コンタクトレンズからなる群より選択される、請求項１９に記載のキット。
21. 前記組成物が、シート、ストリング、またはそれらの組合せの形態である、請求項１４に記載のキット。
22. 前記シート、前記ストリング、またはそれらの組合せが、前記組成物を含浸している、請求項２１に記載のキット。

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