CN107921036A - 用于减少视力丧失的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

所描述的发明提供了一种用于减少视力丧失和用于治疗眼病的一种或多种不良后果，包括异常眼内压、视网膜血管疾病、视网膜神经节细胞死亡或其组合，以便减少视力丧失的方法。所述方法包括提供可流动的微粒组合物，所述微粒组合物含有微粒制剂，所述微粒制剂包含多个具有均匀尺寸分布的颗粒、治疗量的选自电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合的治疗剂以及任选地另外的治疗剂，其中所述颗粒具有均匀尺寸分布，并且其中每个颗粒包含基质；以及药学上可接受的载体。

Description

用于减少视力丧失的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年5月29日提交的美国临时申请号62/168,588的优先权权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
所描述的发明涉及用于减少视力丧失和用于治疗眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)以便减少视力丧失的组合物、系统和方法。
发明背景
青光眼
青光眼(一种视网膜血管疾病)是最常见的视神经病变，是失明的第二最常见原因，并且是全球可预防视力残疾的最常见原因(Chua B.和Goldberg I，Expert RevOphthalmol 2010；5(5)；627-36)。它涵盖一系列进行性视神经病变，其特征在于在视神经乳头处具有结构损伤的无髓鞘视网膜神经节细胞(RGC)的病理性变性(Chua B.和GodbergI，Expert Rev Ophthalmol 2010；5(5)；627-36)。许多潜在初始损害触发导致来自RGC的额外机制的加速细胞凋亡和死亡的级联。据信眼内压升高(IOP)和血管功能不全是RGC的细胞凋亡和死亡的主要原因。
眼内压升高(IOP)
IOP升高通常起因于小梁网中导致房水引流受损的变化所致的房水动力学的改变。小梁网已显示展现细胞中的细胞骨架变化，改变的细胞性和细胞外基质(ECM)的变化，伴随增加的IOP(Clark AF等人，J Glaucoma.1995；4：183-8；Alvarado J等人，Ophthalmology.1984；91：564-79；Grierson I.What is open angle glaucoma？Eye.1987；1：15-28；Lutjen-Drecoll E等人，Exp Eye Res.1986；42：443-55；Knepper PA等人，InvestOphthalmol Vis Sci.1986；37：1360-7；Lutjen-Drecoll E等人，在Ritch R，Shields MB，Krupin T，编辑.The glaucomas.St.Louis：Mosby Year；1996.第89-123页中)。已经观察到青光眼大鼠中IOP的变化与RGC死亡之间以及IOP升高的水平和持续时间与RGC轴突丧失之间的显著正相关(Morrison JC等人，Exp Eye Res.1997；64：85-96；Chauhan BC等人，Invest Ophthalmol Vis Sci.2002；43：2969-76；Levkovitch-Verbin H等人，InvestOphthalmol Vis Sci.2002；43：402-10)。实验性青光眼中的RGC死亡已显示通过细胞凋亡过程发生，并且IOP升高可通过细胞凋亡直接诱导RGC死亡(Pease ME等人，InvestOphthalmol Vis Sci.2000；41：764-74；WoldeMussie E等人，Invest Ophthalmol VisSci.200l；42：2849-55；Garcia-Valenzuela E等人，Exp Eye Res.1995；61：33-44)。许多研究的结果表明，暴露于升高的IOP后的RGC死亡在两个阶段中发生。第一阶段持续约三周，其中每周丧失大约12％的RGC。据信在此之后是神经元丧失的第二较慢阶段(WoldeMussie E等人，Invest Ophthalmol Vis Sci.2001；42：2849-55)。在初始阶段中神经元丧失的主要机制是细胞凋亡，而在第二阶段，神经元丧失是由于原代变性神经元的毒性作用以及持续暴露于升高的IOP所致(Agar A等人，J Neurosci Res.2000；60：495-503；Levkovitch-Verbin H等人，Invest Ophthalmol Vis Sci.2002；43：402-10)。
血管功能不全
在健康眼睛中，视网膜和视神经乳头需要恒定的血液流动，以便满足眼睛的这些重要部分的高代谢需求。为了维持血液流动的恒定速率，在依赖于全身血压和IOP的眼灌注压(OPP)的广泛范围的日常波动内，有效的自调控机制在动脉、小动脉和毛细血管中起作用(Bill A等人，Eye.1990；4：319-25)。
眼球后血流量
颈内动脉的第一主要分支是眼动脉(OA)(Harris A等人，Atlas of Ocular BloodFlow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，and Metabolism.Butterworth HeinemannPublishers，PA，USA(2003))。OA行进至ON的下方，并通过视神经管进入眼眶。而在眼眶中，OA在ON上方穿越，并且继续在鼻部且向前延伸。OA在发出视网膜中央动脉(CRA)和睫状后动脉后终止，并分支到眼外肌。
CRA供应视网膜的内三分之二、ONH的前段和筛板后(retrolaminar)ON的部分(Harris A等人，Atlas of Ocular Blood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，andMetabolism.Butterworth Heinemann Publishers，PA，USA(2003))。它在眼球后10-15mm穿透ON，以便在ON中间邻近视网膜中央静脉延伸。睫状后内侧和外侧动脉然后从OA分支。每个睫状后动脉进一步分为一个睫状后长动脉(LPCA)和七至十个睫状后短动脉(SPCA)。SPCA供应视盘周围脉络膜和后脉络膜，而LPCA和睫状前动脉(肌动脉的分支)供应前脉络膜。这些眼球后血管将大部分血液提供至眼睛(Harris A等人，Atlas of Ocular Blood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，and Metabolism.Butterworth HeinemannPublishers，PA，USA(2003))。
已经用彩色多普勒成像(CDI)广泛研究了眼球后循环，并且已经有许多研究已经得出结论，即在眼球后循环中的血流速度降低与青光眼损伤之间存在关联(Martinez A，Sánchez MActa Ophthalmol.Scan d.83(6)，716-722(2005)；Galassi F等人，Arch.Ophthalmol.121(12)，1711-1715(2003)；Yamazaki Y，DranceSM.Am.J.Ophthalmol.124(3)，287-295(1997)；Zeitz O等人，Br.J.Ophthalmol.90(10)，1245-1248(2006)；Satilmis M等人，Am.J.Ophthalmol.135(5)，664-669(2003)；NicolelaMT等人，Am.J.Ophthalmol.121(5)，502-510(1996))。例如，NTG和原发性开角型青光眼(POAG)患者中的眼球后血管在CDI期间展现Pourcelot电阻率指数(RI)增加(Rankin SJ等人，Am.J.Ophthalmol.119(6)，685-693(1995)；Netland PA等人，Am.J.Op hthalmo1.115(5)，608-613(1993))。此外，在青光眼视野(VF)进展和SPCA中的血流速度降低(Januleviciene I等人，J.Ophthalmol.2011，164320(2011)；Zeitz O等人，Br.J.Ophthalmol.90(10)，1245-1248(2006))与OA RI增加((Januleviciene I等人，J.Ophthalmol.2011，164320(2011))之间存在相关性。这导致血流量减少可能先于可检测的VF损伤的可能性。
视网膜血流量
视网膜通过来自以下两个来源的复杂排列的血流量来接受其营养：CRA和葡萄膜系统(Harris A等人，Atlas of Ocular Blood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，and Metabolism.Butterworth Heinemann Publishers，PA，USA(2003))。CRA供应视网膜的内三分之二。葡萄膜系统通过分子从脉络膜扩散穿过视网膜色素上皮并进入视网膜、从而供应双极细胞和光感受器来供应视网膜的剩余部分。当脉络膜血流量被解决时，将进一步讨论葡萄膜系统。
CRA最终终止于四个主干，所述主干各自供应视网膜的四分之一(Harris A等人，Atlas of Ocular Blood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，andMetabolism.Butterworth Heinemann Publishers，PA，USA(2003))。RNFL内的视网膜动脉和静脉走行且最终RNFL的毛细血管和纤维平行延伸。考虑到RGC是通过视网膜循环供应并且RGC在青光眼中丧失，因此视网膜血流量在了解青光眼的病理生理学方面非常重要。
使用海德堡视网膜血流仪(HRF)，已经确定视网膜血流量的减少与视觉功能的降低相关(Sato EA等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.244(7)，795-801(2006))。在不对称性青光眼损伤患者中，这项技术用于显示与损伤较小的对侧眼睛相比，损伤更严重的眼睛中的血流量和速度均显著降低(Lam A等人，Curr.Eye Res.30(3)，221-227(2005))。
视神经乳头(ONH)血流量
ONH具有源于若干来源的复杂血液供应。ONH分为四个区段：浅层神经层、筛板前区、筛板区和筛板后区(Harris A等人，Atlas of Ocular Blood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，and Metabolism.Butterworth Heinemann Publishers，PA，USA(2003))。浅层神经层与视网膜神经纤维层(RNFL)连续且是眼底检查期间可见的唯一层。同样，浅层神经层由视网膜动脉的分支供应。向后移动的第二区域(筛板前区)邻近视盘周围脉络膜。此区域主要直接由SPCA的分支且由从Haller和Zinn的环(由SPCA分支形成的动脉环)的分支供应。接下来是筛板区，其具有与筛板前区相同的血液供应。筛板区包括筛板(神经纤维所穿过的一种结缔组织环)。最后，筛板后区标志轴突髓鞘形成的开始。它的血液供应来自CRA和软膜系统。
使用HRF，已经确定到视盘周围视网膜和神经视网膜缘(neuroretinal rim)的血流量在青光眼中减少(Nicolela MT等人，Am.J.Ophthalmol.122(6)，775-783(1996)；ChungHS等人，Br.J.Ophthalmol.83(4)，466-469(1999))；Jonas JB等人，J.Glaucoma 12(3)，260-265(2003)；Hosking SL等人，Br.J.Ophthalmol.85(11)，1298-1302(2001))。此外，神经视网膜缘处的血流量对应于NTG和POAG患者中的区域性VF缺陷(Sato EA等人，GraefesArch.Clin.Exp.Ophthalmol.244(7)，795-801(2006)；Resch H等人，Acta Ophthalmol.89(7)，e544-e549(2011)。此外，青光眼患者响应于IOP的降低具有错误的自调控(Hafez AS等人，Ophthalmology 110(1)，201-210(2003))。观察对常氧高碳酸血症的ONH血管反应性的研究显示，未治疗的POAG患者与正常对照相比具有降低的血管反应性，从而支持青光眼中血管调控异常的概念(Venkataraman ST等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.51(4)，2043-2050(2010)。还表明，青光眼患者具有降低的总视网膜血流量和增加的来自ONH毛细血管的染料渗漏，从而表明视盘周围局部缺血(Nanba K等人，Ophthalmology 95(9)，1227-1233(1988)；O’Brart DP等人，Am.J.Ophthalmol.123(5)，657-666(1997))。
脉络膜血流量
到脉络膜的血液供应分为前部和后部分支(Harris A等人，Atlas of OcularBlood Flow：Vascular Anatomy，Pathophysiology，and Metabolism.ButterworthHeinemann Publishers，PA，USA(2003))。眼球的后半部中的脉络膜由SPCA供应，SPCA还供应ONH的大部分。脉络膜的前半部由LPCA和睫状前动脉供应。在这两个循环之间尚未显示任何并接，且因此存在两个循环相遇的边界区域。脉络膜外层包含较大的无孔血管，而脉络膜内层包含小的有孔毛细血管。穿孔允许物质扩散进出毛细血管，且然后主动转运跨过视网膜色素上皮层，从而滋养视网膜的外部三分之一。
吲哚菁绿血管造影术已用于青光眼患者中，以展现血液的缓慢脉络膜充盈和缓慢移动进出脉络膜(Harris A等人，Ophthal.Imag.Diag.11，331-337(1998))。减缓也一直在NTG患者中特异性地显示(Duijm HF等人，Am.J.Ophthalmol.123(5)，644-656(1997))。此外，Yin等人发现伴随脉络膜厚度减小的POAG患者中由于脉络膜毛细血管层的大小减小所致的形态学改变(Yin ZQ等人，J.Glaucoma 6(1)，23-32(1997))。
虽然升高的IOP被认为在青光眼眼睛的RGC损伤中起主要作用，但是在许多患者中IOP的治疗性控制不足以改善视觉功能并阻止疾病过程的进展(Rossetti L等人，ArchOphthalmol.1993；111：96-103；Chauhan BC，在Drance SM，编辑.Update to glaucoma，blood flow and drug treatment.Amsterdam：Kugler；1995.第1-6页中)。这表明其它因素如血管功能不全在青光眼变化的起始和进展中起关键作用。
脑中的CSF流动
脑脊液(CSF)是占据脑室系统、脑和脊髓周围的蛛网膜下腔以及脊髓中央管的透明体液。CSF由整个脑室系统中发现的脉络丛的修饰的室管膜细胞产生。此外，它也在血管和脑室壁周围形成，据推测由大脑的细胞外空间形成。CSF从侧脑室经由室间孔流动至第三脑室中。CSF然后通过脑导水管流动至第四脑室中。CSF经由正中孔和左右侧孔在蛛网膜下腔流出。最后，CSF通过蛛网膜颗粒和蛛网膜绒毛重新吸收到硬脑膜静脉窦中。蛛网膜颗粒由绒毛的集合组成。绒毛是穿过硬脑膜且进入上矢状窦和其它静脉结构的管腔中的蛛网膜的可见突出。颗粒似乎充当允许CSF从蛛网膜下腔单向流动至静脉血液中的阀。CSF的所有成分都留在流体中，包括小分子、蛋白质、微生物和红细胞。
CSF以大约0.3-0.37ml/分钟或20ml/小时或500ml/天的速率产生。CSF空间的体积是约150ml，并且CSF每天更新3.7次。
脉络丛使用毛细管过滤和上皮分泌机制来维持CSF的化学稳定性。虽然穿过脉络丛的毛细血管对血浆溶质是可自由渗透的，但是在构成脉络丛的上皮细胞层面存在屏障，其是载体介导的主动转运的原因。CSF和脑细胞外液处于稳定状态，并且血浆和CSF在正常生理条件下处于渗透平衡。
眼灌注压(OPP)，因为其与青光眼有关
OPP被定义为动脉血压(BP)减去IOP(Araie M，Crowston J，Iwase A等人第III部分：clinical relevance of ocular blood f1ow(OBF).在Blood Flow in Glaucoma：TheSixth Consensus Report of the World Glaucoma Association.Weinreb RN，Harris A(编辑).Kugler Punlications，Amsterdam，The Netherlands，60-132(2009)中)。平均眼灌注压通常被计算为平均动脉压减去IOP的三分之二(Sehi M等人，Ophthalmol.Vis.Sci.46(2)，561-567(2005))。偶尔，OPP被进一步分为收缩压灌注(SBP减去IOP)和舒张灌注压(DPP；舒张BP[DBP]减去IOP)。尽管在一天期间灌注压发生变化以维持代谢活动，但组织血流量应保持稳定。Mitra，S.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.46(2)：561-67(2005)。
大量基于群体的研究已经确定OPP降低与青光眼患病率增加密切相关(Bonomi L等人，Ophthalmology 107(7)，1287-1293(2000)；Tielsch JM等人，Arch.Ophthalmol.113(2)，216-221(1995)；Leske MC等人，Arch.Ophthalmol.120(7)，954-959(2002))。低DPP与青光眼的发展具有最强相关性(Bonomi L等人，Ophthalmology107(7)，1287-1293(2000)；Leske MC等人，Arch.Ophthalmol.120(7)，954-959(2002))。巴尔的摩眼科调查发现，DPP＜30mmHg的那些疾病发展的风险比DPP＞50mmHg的那些高6倍(Tielsch JM等人，Arch.Ophthalmol.113(2)，216-221(1995))。此外，巴巴多斯眼研究显示，DPP最低20％的个体发展青光眼的可能性高3.3倍(Leske MC等人，Arch.Ophthalmol.113(7)，918-924(1995))。在来自巴巴多斯眼研究的随访9年的患者亚组中，较低OPP和较低BP再次被鉴别为风险因素(Leske MC等人，Ophthalmology 115(1)，85-93(2008)；Wozniak K等人，Ophthalmologe 103(12)，1027-1031(2006))。在不同的研究中，低平均眼灌注压(＜42mmHg)、收缩灌注压(＜101mmHg)和DPP(＜55mmHg)都显示是青光眼发展的风险因素，相对风险分别是3.1、2.6和3.2(Leske MC，Wu SY，Nemesure B，Hennis A.Incident open-angleglaucoma and blood pressure.Arch.Ophthalmol.120(7)，954-959(2002)。Egna-Neumarkt研究报道了与DPP≥66mmHg的患者相比，DPP＜50mmHg的患者中青光眼患病率增加了4.5％(Bonomi等人，Ophthalmology 107(7)，1287-1293(2000))。尽管这些研究来自不同的群体，但他们都发现DPP降低是青光眼发展的重要风险因素。
证据表明在血管功能不全与青光眼之间存在关联。已经观察到青光眼与外周血管异常的正相关，所述异常涉及脑和外周脉管系统的调控异常(Gass A等人，Graefes ArchClin Exp Ophthalmol.1997；235：634-8；O′Brien C等人，Ophthalmologica.1999；213：150-3)。对内皮素-1介导的血管收缩的敏感性增加牵涉在这些血管异常中。这种血管收缩剂的可能作用也在青光眼的发病机理中被怀疑，因为已经在青光眼患者的房水和血浆中检测到内皮素-1的水平升高(Cellini M等人，Acta Ophthalmol Scand.1997；224：11-3；Noske W等人，Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.1997；235：551-2；Tezel G等人，JGlaucoma.1997；6：83-9；Hollo G等人，J Glaucoma.1998；7：105-10)。指示青光眼与血管功能不全之间的正相关的进一步证据通过青光眼患者中的揭示全脑局部缺血和脑梗塞发病率增加的磁共振成像提供(Stroman GA等人，Arch Ophthalmol.1995；113：168-72；Ong K等人，Ophthalmol.1995；102：1632-8。衰老也被认为是青光眼的一个重要风险因素，并且已经观察到随着年龄增加，脑和眼灌注的逐渐下降(Nomura H等人，Ophthalmology.1999；106：2016-22；Harris A等人，Ophthalmology.2000；107：430-4)。自调控机制在老年个体中并不如年轻人那样稳健。在由Matsuura和Kawai进行的研究中可观察到这一点的证据，其显示在年幼大鼠中响应于实验诱发的高眼压症的强烈脉络膜过度灌注，而在老年大鼠中未观察到脉络膜灌注的相似增加(Matsuura K，Kawai Y.，Jpn JPhysiol.1998；48：9-15)。因此，有证据表明，青光眼中的神经元损伤代表了慢性前部缺血性视神经病变。
血压(BP)和脑脊液(CSF)压力，因为其与青光眼有关
塞萨洛尼基眼研究评估了无青光眼患者的BP与视神经盘形态学之间的关系，如通过HRF所测量(Topouzis F等人，Am.J.Ophthalmo1.142(1)：60-67(2006))。可以得出结论，当与具有高DBP的患者和未治疗的正常舒张BP(DBP)患者相比时，在DBP＜90mmHg情况下进行抗高血压治疗与视杯面积和杯盘比(CD)正相关。此外，低OPP与视杯面积和CD比率正相关。在调整心血管疾病、糖尿病、年龄、IOP和抗高血压治疗的持续时间后，结果没有变化。这些结果表明BP可能是青光眼损伤的独立风险因素Topouzis F等人，Am.J.Ophthalmol.142(1)，60-67(2006))。此外，它提出了以下问题：是否存在一天的特定时间来施用抗高血压药物以获得最佳治疗结果(Jonas JB等人，Am.J.Ophthalmol.142(1)，144-145(2006))。尚不清楚治疗全身性高血压是否由于在夜间治疗情况下的更糟夜间低血压的可能性而在早晨比在晚上好。
此外，欧洲青光眼预防研究得出结论，使用全身性利尿剂与高眼压症(OHT)患者中青光眼的发展显著相关，风险比为2.41(Mills RP，Am.J.Ophthalmol.144(2)，290-291(2007)；Miglior S等人，Am.J.Ophthalmol.144(2)，266-275(2007))。抗高血压药与利尿剂的组合使预后进一步恶化，风险比为3.07。与塞萨洛尼基眼研究和欧洲青光眼预防研究相比，全身性高血压也一直被描述为风险因素。这可能是由于高血压与IOP增高之间的关联。因为塞萨洛尼基眼研究针对IOP进行了调整，所以它可能更适合评估BP与CD比率之间的关系(Topouzis F等人，Am.J.Ophthalmol.142(1)，60-67(2006))。此外，塞萨洛尼基眼研究显示，仅当高血压患者使用抗高血压药物且因此具有正常DBP时发生视神经盘变化。视神经盘变化仅在这种组合情况下发现并且不与单独抗高血压药使用或BP状态相关，因此意味着这两个变量与青光眼变化之间的联系。
最近，围绕视神经的脑脊液(CSF)日益受到关注。在被称为筛板的视神经乳头区域中在CSF压力的前力与IOP的后力之间的平衡被称为跨筛板压差(Berdahl JP等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.49(12)，5412-5418(2008))。所关注的是，这种压差的变化可对视神经盘施加破坏力(Nagel E等人，Eur.J.Ophthalmol.11(4)，338-344(2001))。这与血流量有关，在于CSF压力被认为与BP正相关。在高BP情况下，CSF压力升高以防止脑脉管系统中的危险高压。随着BP下降，CSF压力也下降以便允许持续灌注脑和相关结构。因此，在低BP下，由于低CSF压力，跨筛板压差增加。如果BP在医学上降低，CSF压力也可能下降，以使得即使在正常IOP情况下，跨筛板压差也将升高，如在高压青光眼中(Topouzis F等人，Am.J.Ophthalmol.142(1)，60-67(2006))。此外，一些研究得出结论，在一些患有正常眼压性青光眼(NTG)和POAG的患者中CSF压力降低(Berdahl JP等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.49(12)，5412-5418(2008)；Berdahl JP等人，Ophthalmology115(5)，763-768(2008))。令人感兴趣的是，一些研究继续考虑CSF在青光眼中的作用，并且假设在视神经的蛛网膜下腔内存在“间室综合征”(Killer HE等人，Brain 130(Pt 2)，514-520(2007))。已经提出在视神经上存在CSF压力的变化，具有压力增加的可能区域。此外，视神经区域中CSF流的减少已经导致以下假设：CSF组成的变化(无论是营养物质减少还是毒性代谢物增加)都可参与视神经损伤的发病机制(同上)。
眼血流量，因为其与青光眼有关
多年来，许多临床研究已经检测到POAG患者的眼血流量(OBF)缺陷。OAG患者的血流量参数已经显示在眼球后、视网膜、视神经乳头(ONH)和脉络膜循环中降低(Harris A等人，Am.J.Ophthalmol.118(5)，642-649(1994)；Chung HS等人，Br.J.Ophthalmol.83(4)，466-469(1999)；Sato EA等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.244(7)，795-801(2006)；Yin ZQ等人，J.Glaucoma 6(1)，23-32(1997))。这些血管缺陷可能是青光眼最初的表现之一(Tuulonen A等人，Ophthalmology 94(5)，558-563(1987)；Loebl M等人，Arch.Ophthalmol.95(11)，1980-1984(1977))。BP和OPP的变化一直与OAG相关。其它血管异常如夜间低血压、视神经盘出血、脉管系统老化和糖尿病也是如此(Bonomi L等人，Ophthalmology 107(7)，1287-1293(2000)；Tielsch JM等人，Arch.Ophthalmol.113(2)，216-221(1995)；39.Caprioli J，Coleman AL；Blood Flow in GlaucomaDiscussion.Blood pressure，perfusion pressure，and glaucoma.Am.J.Ophthalmol.149(5)，704-712(2010)；Hayreh SS等人，Am.J.Ophthalmol.117(5)，603-624(1994)；Drance S等人，Am.J.Ophthalmol.131(6)，699-708(2001)；Wilensky JT，Surv.Ophthalmol.41(增刊1)，S3-S7(1996))。此外，可导致血管痉挛的血管调控异常可能参与青光眼的病理生理学(Emre M等人，Br.J.Ophthalmol.88(5)，662-666(2004)；Flammer J，Orgül S.，Prog.Retin.Eye Res.17(2)，267-289(1998))。血管痉挛和全身性低血压可能是青光眼性VF进展的独特风险因素(Pache M等人，Eur.J.Ophthalmol.13(3)，260-265(2003))。已经提出，OAG中OBF的紊乱与全身性血管调控异常有关(J，Orgül S.，Prog.Retin.Eye Res.17(2)，267-289(1998))。血管最内层(内皮)的功能障碍被认为在这种血管调控异常中起作用(Resch H等人，Acta Ophthalmol.87(1)，4-12(2009))。血管张力和血流量经由释放血管活性物质如一氧化氮和内皮素-1而通过内皮部分地调控。内皮功能障碍已经通过展示血管活性物质如一氧化氮和内皮素-1的不平衡而在青光眼中显示。血流量介导的血管舒张在NTG患者的前臂中减少，从而指示内皮功能障碍存在于NTG患者的眼部和全身脉管系统中，且因此不太可能仅是疾病过程的结果(Resch H等人，Acta Ophthalmol.87(1)，4-12(2009))。
尽管来自许多研究的证据已经证明在各种循环中在OBF减少与OAG之间的关联，但所述疾病的目前临床治疗不涉及所述缺陷的记录和治疗(WilenskyJT.Surv.Ophthalmol.41(增刊1)，S3-S7(1996))。这部分地由于需要将允许理解血流量与青光眼损伤之间的准确关系的更大规模的临床研究所致。
视网膜神经节细胞的局部缺血
青光眼(一种视神经病变)与视网膜神经节细胞(RGC)的丧失相关。随着OAG中血流量改变的概念的接受性增加，必须考虑眼部组织局部缺血的可能性，并且认为局部缺血可在RGC死亡中发挥重要作用(Nickells RW.J.Glaucoma 5(5)，345-356(1996)；Kyhn MV等人Exp.Eye Res.88(6)，1100-1106(2009))。在青光眼的动物模型中，已显示RGC主要通过细胞凋亡而死亡(Nickells RW.J.Glaucoma 5(5)，345-356(1996)；Quigley HA等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(5)，774-786(1995))。认为RGC的缺血性损伤通过谷氨酸的积聚而发生，从而导致谷氨酸兴奋性毒性(Romano C等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.39(2)，416-423(1998))。体外模型显示缺血性RGC的神经保护可通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸和非N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体两者或通过递送最少量的葡萄糖来获得(Romano C等人，Ophthalmol.Vis.Sci.39(2)，416-423(1998))。在局部缺血期间，RGC细胞骨架组分已经显示遭受紊乱，并且可能是神经元功能障碍的重要原因(Balaratnasingam C等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.51(6)，3019-3028(2010))。此外，这些变化在RGC内的细胞凋亡迹象之前观察到。在局部缺血的情况下，可通过增加血流量来实现神经保护，无论其是通过更好的自调控还是增加的OPP。如果RGC青光眼确实因局部缺血进入细胞凋亡，那么改善氧和营养物质递送至眼睛可提供神经保护。
此外，在患有糖尿病和青光眼两者的患者的临床研究中，视觉功能与眼血流动力学相关。对比敏感性已显示在具有明显初始缺的糖尿病患者中在高氧情况下提高(HarrisA等人，Br.J.Ophthalmol.80(3)，209-213(1996))。此外，NTG患者中眼灌注的急性增强可改善视觉功能(Pillunat LE等人，在Glaucoma，Ocular Blood Flow，and DrugTreatment.Drance SM(编辑).Kugler，Amsterdam，The Netherlands，67-71(1995)中；BoseS等人，Ophthalmology 102(8)，1236-1241(1995)；Harris A等人，Am.J.Ophthalmol.124(3)，296-302(1997))。类似地，钙通道拮抗剂已经显示急性且在一些NTG患者中在6个月内对视觉功能有益(Pillunat LE等人，在Glaucoma，Ocular Blood Flow，and DrugTreatment.Drance SM(编辑).Kugler，Amsterdam，The Netherlands，67-71(1995)中；BoseS等人，Ophthalmology 102(8)，1236-1241(1995)；Harris A等人，Am.J.Ophthalmol.124(3)，296-302(1997)；Kitazawa Y等人，Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.227(5)，408-412(1989)；Sawada A等人，Ophthalmology 103(2)，283-288(1996))。此外，钙通道拮抗剂可减少NTG患者中VF缺陷的进展(Netland PA等人，Am.J.Ophthalmol.115(5)，608-613(1993))。虽然这些研究表明改善眼灌注可有益于视觉功能，但改善的机制尚未确定。
青光眼的诊断
青光眼的临床症状包括但不限于视网膜神经纤维层缺陷、神经视网膜缘变薄伴随视神经乳头的陷凹(“杯状凹陷”)以及不可逆的敏锐度和视野丧失。青光眼的神经变性不限于视网膜；它还影响外侧膝状体核和视皮质中的神经元(Chua B.和Goldberg I.，ExpertRev Ophthalmol 2010；5(5)：627-36)。
治疗
在健康个体中，血管收缩与血管舒张之间的微妙平衡一方面通过内皮素和其它血管收缩剂维持，且另一方面通过一氧化氮、前列环素和其它血管舒张剂维持。
血管收缩和血管舒张
如本文所用的术语“血管收缩”是指由血管的肌肉壁的收缩引起的血管变窄。当血管收缩时，血液流动受到限制或减缓。如本文所用的与血管收缩相反的术语“血管舒张”是指血管的扩张。如本文所用的术语“血管收缩剂”、“血管加压剂”或“加压剂”是指引起血管收缩的因子。血管收缩通常导致血压增高并且可能是轻微的或严重的。血管收缩可由疾病、药物或心理状况引起。引起血管收缩的药物包括但不限于儿茶酚胺、抗组胺药、减充血剂、哌醋甲酯、咳嗽和感冒组合、伪麻黄碱和咖啡因。
血管舒张剂是松弛血管中的平滑肌、从而引起其舒张的药物或化学品。动脉血管(主要是小动脉)的舒张导致血压下降。平滑肌的松弛依赖于除去收缩的刺激，所述刺激主要依赖于细胞内钙离子浓度和肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化。因此，血管舒张主要通过以下来起作用：1)降低细胞内钙浓度，或2)MLC的去磷酸化，其包括肌球蛋白轻链磷酸酶的刺激和钙同向转运体和逆向转运体(其将钙离子泵出细胞内区室)的诱导。经由交换剂将离子再摄取至平滑肌的肌质网中并将离子排出穿过质膜也有助于实现血管舒张。实现这些作用的具体机制因血管舒张剂不同而异并且可以分组为内源性和外源性。如本文所用的术语“内源性”是指从内进行或源自内部；或由生物体内的条件引起而不是外部造成的。如本文所用的术语“外源性”是指来源于外部；源自外部；或者是外部造成的，而不是由生物体内的条件引起的。
血管舒张直接影响平均动脉压和心输出量与总外周阻力(TPR)之间的关系。心输出量可通过将心率(搏动次数/分钟)和每搏输出量(心脏收缩期间喷射的血量)相乘来计算。TPR取决于若干因素，包括但不限于血管长度、血液粘度(由血细胞比容决定)和血管直径。血管直径是决定阻力的最重要的变量。心输出量或TPR的增加引起平均动脉压升高。血管舒张剂起作用来通过松弛大动脉和更小小动脉的中膜层中的平滑肌细胞而降低TPR和血压。
血管舒张在温血动物的周围环境较热时在其浅表血管中发生；这个过程使加热血液的流动转向至动物的皮肤，其中热量可更容易释放到大气中。血管收缩是相反的生理过程。血管舒张和血管收缩通过由内皮细胞产生的局部旁分泌剂(例如缓激肽、腺苷)以及生物体的自主神经系统和肾上腺自然调节，所述自主神经系统和肾上腺两者分别分泌儿茶酚胺如去甲肾上腺素和肾上腺素。
血管舒张剂用于治疗诸如高血压的病状，其中患者具有异常高的血压；以及心绞痛和充血性心力衰竭，其中维持较低的血压降低患者发展其它心脏问题的风险。
IOP降低药物
自在二十世纪九十年代中期引入前列腺素类似物以来，它们已经移至用于轻度至中度IOP升高患者的列表的顶部。这些药物经由增强穿过葡萄膜巩膜腔的房水流出来有效地降低IOP。还可获得许多其它药物，包括β-肾上腺素能拮抗剂和碳酸酐酶抑制剂。这些药剂减少房水的生产以降低眼内压，并且虽然有效，但每天需要两次或三次给药，这使得依从性成为问题并且可能显著地折中治疗结果。α(α)2肾上腺素能激动剂也通过减少睫状体的液体产生和增强流出来起作用。
钙通道拮抗剂
尼莫地平(一种钙通道拮抗剂)已经在临床试验中显示改善健康志愿者和青光眼患者的眼血流量(参见例如，Netland PA等人，Am J Ophthalmol 1995；119：694-700；Netland PA等人，J Glaucoma 1996；5：200-6；Yamamoto T等人，J Glaucoma 1998；7：301-5；Tomita G等人，Int Ophthalmol 1999；23：3-10)。然而，由于缺乏来自随机安慰剂对照研究的长期临床结果数据，钙通道拮抗剂通常不被接受为用于预防青光眼患者的视野丧失的治疗方法。
内皮素
内皮素是主要在内皮中产生并增加血压和血管张力的血管收缩肽。此家族的肽包括内皮素-1(ET-1)、内皮素-2(ET-2)和内皮素-3(ET-3)。这些小肽(21个氨基酸)在血管稳态中具有重要作用。ET-1主要由血管内皮细胞分泌。主要ET-1同种型在脉管系统中表达且是最有效的血管收缩剂。ET-1也具有变力性、趋化性和促有丝分裂性质。它刺激交感神经系统且通过其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、加压素和心房利钠肽的作用影响盐和水稳态。内皮素是已知的最强血管收缩剂之一，并且已经牵涉于若干器官系统(包括心脏、体循环和脑)的血管疾病中。
存在两种关键的内皮素受体类型ETA和ETB。ETA和ETB具有不同的药理学特征。ETA-受体对ET-1的亲和力比对ET-3高得多。ETA受体位于血管平滑肌细胞中，但不位于内皮细胞中。内皮素与ETA的结合增加了血管收缩和钠滞留，从而导致血压增高。ETB受体主要位于内衬血管内部的内皮细胞上。内皮素与ETB受体的结合通过增加尿钠排泄和利尿并释放一氧化氮来降低血压。ET-1和ET-3同等地活化ETB受体，其进而经由产生NO和前列腺素引起血管舒张。内皮素-1(ET-1)也被证明经由ETA-受体刺激引起血管平滑肌收缩并经由ETB受体诱导内皮细胞中的NO产生。一些ETB受体位于血管平滑肌中，在其中它们可介导血管收缩。许多内皮素受体受各种因素调控。血管紧张素II和佛波醇酯下调内皮素受体，而局部缺血和环孢菌素增加内皮素受体的数量。
已经研究了许多肽和非肽ET拮抗剂。ETA-受体拮抗剂可包括但不限于，A-127722(非肽)、ABT-627(非肽)、BMS 182874(非肽)、BQ-123(肽)、BQ-153(肽)、BQ-162(肽)、BQ-485(肽)、BQ-518(肽)、BQ-610(肽)、EMD-122946(非肽)、FR 139317(肽)、IPI-725(肽)、L-744453(非肽)、LU 127043(非肽)、LU 135252(非肽)、PABSA(非肽)、PD 147953(肽)、PD151242(肽)、PD 155080(非肽)、PD 156707(非肽)、RO 611790(非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦钠(非肽)、TA-0201(非肽)、TBC 11251(非肽)、TTA-386(肽)、WS-7338B(肽)、ZD-1611(非肽)和阿司匹林(非肽)。ETA/B-受体拮抗剂可包括但不限于，A-182086(非肽)、CGS 27830(非肽)、CP 170687(非肽)、J-104132(非肽)、L-751281(非肽)、L-754142(非肽)、LU 224332(非肽)、LU 302872(非肽)、PD 142893(肽)、PD145065(肽)、PD 160672(非肽)、RO-470203(波生坦，非肽)、RO 462005(非肽)、RO 470203(非肽)、SB 209670(非肽)、SB 217242(非肽)和TAK-044(肽)。ETB受体拮抗剂可包括但不限于，A-192621(非肽)、A-308165(非肽)、BQ-788(肽)、BQ-017(肽)、IRL 1038(肽)、IRL 2500(肽)、PD-161721(非肽)、RES 701-1(肽)以及RO 468443(肽)。
内皮素拮抗剂可在治疗与局部或全身血管收缩和细胞增殖相关的心脏、血管和肾疾病(如原发性高血压、肺动脉高压、慢性心力衰竭和慢性肾衰竭)中发挥作用。
医学治疗的依从性
尽管治疗剂的可用性，但控制青光眼的最大障碍之一是依从性。最近的估计表明，60％的青光眼患者不能保持每日药物方案(Rossi GC等人，Eur J Ophthalmol 2011；21：4：410-14)。解决这一问题的一种方法是通过采用现有药物的持续释放或其它储库形式来使所述任务脱离患者的双手。所描述的发明提供了这样一种方法。
发明概述
根据一个方面，所描述的发明提供一种用于治疗眼病的至少一种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)以便减少有需要的哺乳动物中的视力丧失的方法，所述方法包括：(a)提供可流动的微粒组合物，所述微粒组合物包含(i)微粒制剂，所述微粒制剂包含多个具有均匀尺寸分布的颗粒和治疗量的选自电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合的治疗剂以及任选地另外的治疗剂，其中所述颗粒具有均匀尺寸分布，并且其中每个颗粒包含基质；以及(ii)药学上可接受的载体，所述药物组合物的特征在于：所述治疗剂分散至每个颗粒中，所述治疗剂吸附至所述颗粒上，或所述治疗剂置于由包衣包围的核心中，所述治疗剂和任选地所述另外的药剂从所述组合物持续释放，以及有效地减轻不良后果的病征或症状而不以引起不想要的副作用的量进入体循环的局部治疗作用；以及(b)通过用于在施用部位施用的装置施用治疗量的所述药物组合物。
根据所述方法的一个实施方案，所述眼病的不良后果包括异常眼内压。根据另一个实施方案，所述眼病的不良后果包括视网膜神经节细胞死亡。根据另一个实施方案，所述眼病的不良后果包括视网膜血管疾病。根据另一个实施方案，所述视网膜血管疾病是青光眼。根据另一个实施方案，所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶。根据另一个实施方案，所述二氢吡啶是尼莫地平。根据另一个实施方案，所述另外的治疗剂是前列腺素类似物、Rho激酶抑制剂或其组合。根据另一个实施方案，所述前列腺素类似物是比马前列素、拉坦前列素或曲伏前列素。根据另一个实施方案，所述Rho激酶抑制剂选自由以下各项组成的组：Y-276322HCl(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(StemRD，Burlingame，CA)、Slx-2119(MedChem Express，Namiki Shoji Cop.，LTD)、WF-536[(+)--4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺单盐酸盐](Mitsubishi Pharma Corporation，Osaka，Japan)、RK1-1447(University of South Florida，Tampa，FL，和Moffitt CancerCenter，Tampa，FL；Roberta Pireddu等人，“Pyridylthiazole-based ureas asinhibitors of Rho associated protein kinases(ROCK1 and 2).”(2012)Medchemcomm.3(6)：699-709)、(Asahi-KASEI Corp.，Osaka，Japan)、盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK429286A(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(EMD Millipore，Philadelphia，PA)、SR 3677二盐酸盐(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、SB 772077B(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AS1892802(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、H 1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK 269962(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、HA 1100盐酸盐(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、甘氨酰基-H-1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AR-12286(Aerie Pharmaceuticals)、AR-13324(Rhopressa，AeriePharmaceuticals)、AMA-0076(Amakem Therapeutics)以及K-115(Kumatomo University，Japan)。根据另一个实施方案，所述施用是局部、胃肠外施用或通过植入施用。根据另一个实施方案，所述施用是眼内、眼眶内施用或施用至结膜下腔中。根据另一个实施方案，眼内施用包括施用至玻璃体液、房水或两者。
根据另一个方面，所描述的发明提供一种用于治疗眼病的至少一种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)以便减少视力丧失的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)可流动的微粒组合物，所述微粒组合物包含(i)微粒制剂，所述微粒制剂包含多个具有均匀尺寸分布的颗粒、治疗量的选自电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合的治疗剂以及任选地另外的治疗剂，其中所述微颗粒具有均匀尺寸分布，并且其中每个微颗粒包含基质，所述药物组合物的特征在于：所述治疗剂分散至每个颗粒中，所述治疗剂吸附至所述颗粒上，或所述治疗剂置于由包衣包围的核心中，所述电压门控钙通道拮抗剂、所述内皮素受体拮抗剂或其组合以及任选地另外的治疗剂从所述组合物持续释放，以及有效地减轻选自异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡的不良后果的病征或症状而不以引起不想要的副作用的量进入体循环的局部治疗作用；(b)用于施用所述药物组合物的装置；以及(c)包装材料。根据一个实施方案，所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶。根据另一个实施方案，所述二氢吡啶是尼莫地平。根据另一个实施方案，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。根据另一个实施方案，所述包装材料是说明书。根据另一个实施方案，所述用于施用药物组合物的装置包括注射器、滴眼器或隐形眼镜。根据另一个实施方案，所述隐形眼镜选自由以下各项组成的组：软性隐形眼镜、透气性隐形眼镜和混合隐形眼镜。根据另一个实施方案，所述组合物呈薄片、绳或其组合的形式。根据另一个实施方案，所述薄片、绳或其组合用所述组合物浸渍。
附图简述
图1示出眼睛的解剖结构图。在右侧示出在中央凹处的视网膜的细节(来自Principles of Neural Science，第四版；第508页；Eric R.Kandel，James H.Schwartz，Thomas M.Jessell；McGraw-Hill Companies，Inc.，New York，NY的版权2000)。
图2示出至眼睛和脑的动脉血液供应的图(来自Correlated Neuroanatomy&Functional Neurology，第十八版；第325页；J.GChusid；Lange Medical Publications，Los Altos，CA的版权1982)。
图3示出眼睛的解剖结构和脉管系统的图(来自Stedman’s Medical Dictionary，第27版，第636页(2000))。
图4示出从脑室至蛛网膜下腔的CSF流动的示意图(第194页，Ross LM，LampertiED，Taub E(编辑)，Schuenke M，Schulte E，Schumacher U.Thieme Atlas ofAnatomy.Georg Thieme Verlag：Stuttgart.2006.第541页)。
发明详述
术语表
如本文所用的术语“活性剂”是指所描述发明的组合物的负责预期治疗作用的成分、组分或组成部分。
如本文所用的术语“另外的治疗剂”是指有意添加至所描述发明的组合物的活性成分，其意图以预期的剂量发挥药理学或其它有益的治疗作用。
如本文所用的术语“施用”包括体内施用以及离体直接施用至组织。一般来说，组合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物(根据需要)的剂量单位制剂经口服、经颊、胃肠外、局部、通过吸入或吹入(即，通过口或通过鼻)或经直肠全身施用，或者可通过诸如但不限于注射、植入、移植、局部施加或胃肠外的方式局部施用。
如本文所用的术语“激动剂”是指能够活化受体以诱导完全或部分药理学反应的化学物质。受体可被内源性或外源性激动剂和拮抗剂活化或灭活，从而导致刺激或抑制生物反应。生理激动剂是一种产生相同身体反应、但不与相同受体结合的物质。针对特定受体的内源性激动剂是由身体自然产生的结合并活化所述受体的化合物。超激动剂是能够比靶受体的内源性激动剂产生更大最大反应且因此产生大于100％的效率的化合物。这不一定意味着它比内源性激动剂更有效，而是可在受体结合后在细胞内部产生的最大可能反应的比较。完全激动剂结合并活化受体，从而显示在所述受体处的完全功效。部分激动剂也结合并活化给定受体，但相对于完全激动剂在所述受体处仅具有部分功效。反向激动剂是与所述受体的激动剂结合同一受体结合位点并逆转受体的组成型活性的药剂。反向激动剂发挥受体激动剂的相反药理学作用。不可逆激动剂是以永久活化受体的方式永久结合至受体的一种类型的激动剂。它不同于单纯激动剂，在于激动剂与受体的缔合是可逆的，而不可逆激动剂与受体的结合被认为是不可逆的。这引起所述化合物产生激动剂活性的短暂爆发，随后是受体的脱敏和内化，其在长期治疗情况下产生更像拮抗剂的作用。选择性激动剂对某一种类型的受体具有特异性。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”在本文中可互换使用来指抵消另一种物质的生理作用的物质。
如本文所用的术语“自调控”是指在改变驱动力的情况下维持眼灌注处于恒定水平的能力。也就是说，它在广泛范围的全身血压(BP)和眼内压(IOP)内维持眼灌注处于相对恒定的水平。
如本文所用的术语“生物相容的”是指不引起对活组织的临床上相关的组织刺激、损伤、毒性反应或免疫反应。
如本文所用的术语“生物可降解的”是指将通过简单化学过程、通过身体酶的作用或通过其它类似的生物活性机制随时间推移主动或被动分解的材料。
如本文所用的术语“载体”描述不会引起对生物体的显著刺激并且不会消除所描述发明的组合物的活性化合物的生物活性和性质的材料。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用至所治疗的哺乳动物。载体可以是惰性的，或者它可具有药物益处、美容益处或两者。术语“赋形剂”、“载体”或“媒介物”可互换使用来指适于配制和施用本文所述的药学上可接受的组合物的载体材料。
适于本文的载体和媒介物包括本领域中已知的无毒且不与其它组分相互作用的任何此类材料。
如本文所用的短语“紧邻”是指在视网膜血管疾病部位的小于10mm、小于9.9mm、小于9.8mm、小于9.7mm、小于9.6mm、小于9.5mm、小于9.4mm、小于9.3mm、小于9.2mm、小于9.1mm、小于9.0mm、小于8.9mm、小于8.8mm、小于8.7mm、小于8.6mm、小于8.5mm、小于8.4mm、小于8.3mm、小于8.2mm、小于8.1mm、小于8.0mm、小于7.9mm、小于7.8mm、小于7.7mm、小于7.6mm、小于7.5mm、小于7.4mm、小于7.3mm、小于7.2mm、小于7.1mm、小于7.0mm、小于6.9mm、小于6.8mm、小于6.7mm、小于6.6mm、小于6.5mm、小于6.4mm、小于6.3mm、小于6.2mm、小于6.1mm、小于6.0mm、小于5.9mm、小于5.8mm、小于5.7mm、小于5.6mm、小于5.5mm、小于5.4mm、小于5.3mm、小于5.2mm、小于5.1mm、小于5.0mm、小于4.9mm、小于4.8mm、小于4.7mm、小于4.6mm、小于4.5mm、小于4.4mm、小于4.3mm、小于4.2mm、小于4.1mm、小于4.0mm、小于3.9mm、小于3.8mm、小于3.7mm、小于3.6mm、小于3.5mm、小于3.4mm、小于3.3mm、小于3.2mm、小于3.1mm、小于3.0mm、小于2.9mm、小于2.8mm、小于2.7mm、小于2.6mm、小于2.5mm、小于2.4mm、小于2.3mm、小于2.2mm、小于2.1mm、小于2.0mm、小于1.9mm、小于1.8mm、小于1.7mm、小于1.6mm、小于1.5mm、小于1.4mm、小于1.3mm、小于1.2mm、小于1.1mm、小于1.0mm、小于0.9mm、小于0.8mm、小于0.7mm、小于0.6mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm、小于0.1mm、小于0.09mm、小于0.08mm、小于0.07mm、小于0.06mm、小于0.05mm、小于0.04mm、小于0.03mm、小于0.02mm、小于0.01mm、小于0.009mm、小于0.008mm、小于0.007mm、小于0.006mm、小于0.005mm、小于0.004mm、小于0.003mm、小于0.002mm、小于0.001mm内或进入紧邻视网膜血管疾病部位的血管中。
如本文所用的术语“病状”是指各种健康状态并意在包括由任何潜在机制或障碍、损伤以及对健康组织和器官的促进引起的病症或疾病。
如本文所用的术语“接触”及所有其语法形式是指触摸或直接或局部邻近的状态或条件。
术语“控制释放”意图指任何含药物的制剂，其中调控从制剂中释放药物的方式和概况。这是指立即释放和非立即释放制剂，其中非立即释放制剂包括但不限于持续释放制剂和延迟释放制剂。
术语“延迟释放”在本文中以其常规意义用于指药物制剂，其中在施用制剂与从其释放药物之间存在时间延迟。“延迟释放”可能或可能不涉及在延长的时间段内逐渐释放药物，并且因此可能或可能不是“持续释放”。
如本文所用的术语“扩散药理学作用”是指在空间或表面内广泛地散布、分散或散开的药理学作用。
如本文所用，术语“疾病”或“病症”是指健康的损害或功能异常的状况。
如本文所用，术语“安置”是指以特定方式放置、布置或分布。
如本文所用的术语“滴管”是指由在一端具有真空球状物的小管组成的用于抽入液体并将其一次释放一滴移液管。
如本文所用的术语“药物”是指用于预防、诊断、减轻、治疗或治愈疾病的治疗剂或除食物之外的任何物质。
术语“有效量”是指实现所需生物作用所需或足够的量。
如本文所用的术语“乳液”是指通过组合两种不混溶的液体载体制备的两相系统，其中一种液体载体在另一种液体载体中均匀分布，并且由直径等于或大于最大胶体颗粒的直径的小球组成。小球大小是关键的并且必须使得系统达到最大稳定性。通常，除非并入第三种物质(乳化剂)，否则将发生两相的分离。因此，基础乳液含有至少三种组分，两种不混溶的液体载体和乳化剂，以及活性成分。大多数乳剂将水相并入非水相中(或反之亦然)。然而，有可能制备基本上非水性的乳液，例如非水性不混溶系统甘油和橄榄油的阴离子型和阳离子型表面活性剂。
如本文所用，术语“可流动的”是指能够通过相对位置的连续变化而在流中或似乎在流中移动的流动。
如本文所用的术语“水凝胶”是指产生含有必需水性组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻状团块的物质。
如本文所用的术语“高血压”是指高全身性血压；全身血压暂时或持续升高至可能诱导心血管损伤或其它不良后果的水平。
如本文所用的术语“低血压”是指低于正常的全身性动脉血压；任何种类的压力或张力下降。
如本文所用的术语“植入”是指将物质、组合物或装置移植、包埋或插入组织内的预定位置中。
如本文中以其各种语法形式使用的术语“浸渍”是指使被输注或渗透到各处；以用物质填充间隙。
如本文所用的术语“梗塞”是指由产生坏死的宏观区域的栓塞、血栓、机理性因素或压力造成的突发性动脉或静脉血供应不足。
如本文所用的术语“炎症”是指血管化组织对损伤做出反应的生理过程。参见例如，FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY，第4版，William E.Paul，编辑Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia(1999)第1051-1053页，其以引用的方式并入本文。在炎症过程中，参与解毒和修复的细胞通过炎性介质动员至受损部位。炎症的特征通常在于炎症部位处白细胞，特别是嗜中性粒细胞(多形核细胞)的强烈浸润。这些细胞通过在血管壁处或在未受损组织中释放有毒物质来促进组织损伤。传统上，炎症已被分为急性反应和慢性反应。
如本文所用的术语“损伤”是指由外部试剂或力(其可以是物理的或化学的)引起的对身体的结构或功能的损害或伤害。
如本文所用的术语“局部缺血”是指当血管的异常变窄(狭窄)远端的降低的灌注压力未通过阻力血管的自动调节扩张来补偿时发生的血液供应和氧气的缺乏。由于最少供应的区域通常是最远的区域，所以局部缺血通常出现在离血液供应最远的区域中。
如本文所用的术语“分离的分子”是指这样的分子，它是基本上纯的并且不含在自然界或体内系统中与所述分子一起通常存在的其它物质至就其预期用途而言可行且适合的程度。
如本文所用的术语“在体内”、“空隙体积”、“切除袋(resection pocket)”、“陷凹(excavation)”，“注射部位”、“沉积部位”或“植入部位”或“递送部位”是指包括身体的所有组织而没有限制，并且作为其非限制性实例可以指由注射、手术切口、肿瘤或组织移除、组织损伤、脓肿形成在其中形成的腔隙，或作为其非限制性实例通过临床评估行为、治疗或对疾病或病理的生理反应而形成的任何其它类似的空腔、腔隙或袋。
如本文所用的短语“局部施用”是指在体内可能产生局部药理学作用或扩散药理学作用的特定位置中施用治疗剂。
如本文所用的短语“局部药理学作用”是指限于某个位置，即紧邻某个位置、地方、区域或部位的药理学作用。
如本文所用，术语“长期”释放是指植入物被构建且布置成递送治疗水平的活性成分持续至少7天，并且可能达约30至约60天。
如本文所用的术语“调节”是指调控、改变、适应或调节至某一量度或比例。
如本文所用，术语“任选地”是指可被选择或被选择的某物。
如本文所用的术语“胃肠外”是指在胃肠道外部通过注射引入体内(即，通过注射施用)，包括例如皮下(即，皮肤下注射)、肌内(即，注射至肌肉中)、静脉内(即，注射至静脉中)、脑室内(即，注射至脑室中)、脑池内(即，注射至脑池中)、鞘内(即，注射至脊髓周围的空间中或脑的蛛网膜下)或输注技术。胃肠外施用的组合物使用针，例如外科手术针进行递送。如本文所用的术语“外科手术针”是指适于将流体(即，能够流动)组合物递送至选定解剖结构中的任何针。可注射制剂，如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。
如本文所用，术语“颗粒”或“微颗粒”是指可全部或部分含有至少一种如本文所述的治疗剂的极其小的成分，例如纳米颗粒或微颗粒。所述颗粒可含有由包衣包围的核心中的治疗剂。治疗剂也可分散在整个颗粒中。治疗剂也可吸附至颗粒中。颗粒可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂外，颗粒还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。颗粒可以是在溶液中或半固体状态下含有电压门控钙通道拮抗剂的微胶囊。颗粒可具有实际上任何形状。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指适于向人或其它脊椎动物施用的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。如本文所用的术语“载体”是指天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与所述载体组合以促进施加。药物组合物的组分还能够以这样一种方式共混：所述方式使得不存在会实质性地减损所需药物效率的相互作用。
术语“药物组合物”在本文中用于指用于预防目标病状或疾病、降低目标病状或疾病的强度、治愈或以其它方式治疗目标病状或疾病的组合物。
如本文所用，术语“药理学作用”是指暴露于活性剂的结果或后果。
如本文所用，短语“显著局部药理学作用”是指与全身施用相比，在局部施用情况下实现的高至少1至3个数量级的限于某一位置的药物的药理学作用。
如本文所用的术语“预后”是指基于医学知识，疾病或病症的预期未来原因和结果。
如本文所用的术语“减轻(reduce)”或“减轻(reducing)”是指处于发展病症风险的个体的病症的程度、强度、范围(extent)、大小、量、密度、数量或发生的减小、降低、减弱、限制或消除。
如本文所用的术语“亚急性炎症”是指通常在早期炎症过程之后观察到的组织反应，其特征在于嗜中性粒细胞、淋巴细胞和偶尔巨噬细胞和/或浆细胞的混合物。
术语“受试者”或“个体”或“患者”可互换使用来指包括人的哺乳动物来源的动物物种的成员。
如本文所用的短语“基本上纯的”是指治疗剂的状况，以使得其已经基本上与其在活体系中或在合成期间可能缔合的物质分离。根据一些实施方案，基本上纯的治疗剂是至少70％纯、至少75％纯、至少80％纯、至少85％纯、至少90％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯或至少99％纯。
术语“持续释放”(也称为“延长释放”)在本文中以其常规意义用于指在延长的时间段内提供药物的逐渐释放并且优选地(但不一定)在延长的时间段内产生药物的基本上恒定的局部或血液水平的药物制剂。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。持续释放生物可降解聚合物的非限制性实例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、蔗糖乙酸二丁酸酯(SAIB)、可光聚合的生物聚合物、蛋白质聚合物、胶原、多糖、壳聚糖和海藻酸盐。
如本文所用，术语“综合征”是指指示某种疾病或病状的症状模式。
如本文所用，短语“全身施用”是指施用对整个身体具有药理学作用的治疗剂。全身施用包括通过胃肠道的肠内施用(例如口服)和胃肠道外的胃肠外施用(例如静脉内、肌内等)。
术语一种或多种活性剂的“治疗量”或“有效量”是足以提供预期治疗益处的量。结合本文提供的教义，通过在各种活性化合物和权重因子如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和优选的施用模式之中选择，可计划有效的预防或治疗方案，所述方案不会引起实质性毒性并且对于治疗特定受试者是有效的。可采用的活性剂的治疗有效量通常在0.1mg/kg体重与约50mg/kg体重的范围内。用于任何特定应用的治疗有效量可取决于诸如所治疗的疾病或病状、所施用的特定电压门控钙通道拮抗剂、受试者大小或疾病或病状的严重程度的因素而变化。本领域的普通技术人员可凭经验确定特定抑制剂和/或其它治疗剂的有效量而无需过度实验。通常优选的是使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。然而，剂量水平是基于各种因素，包括损伤的类型，患者的年龄、体重、性别、医学病状，病状的严重程度，施用途径，以及所采用的特定活性剂。因此，剂量方案可广泛变化，但可由外科医生使用标准方法常规确定。“剂量”和“用量”在本文可互换使用。
如本文所用的术语“治疗剂”是指提供治疗作用的药物、分子、核酸、蛋白质、组合物或其它物质。术语“治疗剂”和“活性剂”可互换使用。活性剂可以是钙通道抑制剂、钙通道拮抗剂、钙通道阻断剂以及任选地另外的治疗剂。根据一些实施方案，治疗剂可以颗粒形式提供。
如本文所用的术语“治疗组分”是指消除、减轻或预防一定百分比群体中的特定疾病表现的进展的治疗有效剂量(即剂量和施用频率)。通常使用的治疗组分的实例是ED50，其描述对于50％群体中的特定疾病表现治疗上有效的特定用量的剂量。
如本文所用的术语“治疗作用”是指治疗的后果，其结果被判断为合乎需要且有益的。治疗作用可包括直接或间接地阻止、减轻或消除疾病表现。治疗作用还可包括直接或间接地阻止、减轻或消除疾病表现的进展。
术语“局部”是指在施用点处或紧邻施用点之下施用组合物。短语“局部施加”描述了施加到包括上皮表面的一个或多个表面上。与经皮施用相比，局部施用通常提供局部而不是全身作用。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转疾病、病状或病症的进展，基本上改善病状的临床或美学症状，基本上预防出现疾病、病状或病症的临床或美学症状，以及防止有害或烦人的症状。治疗进一步是指实现以下中的一项或多项：(a)降低病症的严重程度；(b)限制所治疗病症所特有的症状的发展；(c)限制所治疗病症所特有的症状的恶化；(d)限制先前患有病症的患者的病症的复发；以及(e)限制先前无病症症状的患者的症状复发。
如本文所用的术语“血管收缩”是指由血管的肌肉壁的收缩引起的血管变窄。当血管收缩时，血液流动受到限制或减缓。
如本文所用的与血管收缩相反的术语“血管舒张”是指血管的变宽。如本文所用的术语“血管收缩剂”、“血管加压剂”或“加压剂”是指引起血管收缩的因子。
I.组合物
根据一个方面，所描述的发明提供一种药物组合物，其包含(i)电压门控钙通道拮抗剂的微粒制剂；内皮素受体拮抗剂或其组合；以及任选地(ii)药学上可接受的载体。
根据一些实施方案，所述药物组合物有效预防视网膜血管疾病或降低视网膜血管疾病的发病率或严重程度。
根据一些实施方案，所述药物组合物当在哺乳动物中在递送部位以治疗量施用时有效预防视网膜血管疾病或降低视网膜血管疾病的发病率或严重程度。
根据一些实施方案，所述递送部位紧邻距视网膜血管疾病部位10mm、小于10mm、小于9.9mm、小于9.8mm、小于9.7mm、小于9.6mm、小于9.5mm、小于9.4mm、小于9.3mm、小于9.2mm、小于9.1mm、小于9.0mm、小于8.9mm、小于8.8mm、小于8.7mm、小于8.6mm、小于8.5mm、小于8.4mm、小于8.3mm、小于8.2mm、小于8.1mm、小于8.0mm、小于7.9mm、小于7.8mm、小于7.7mm、小于7.6mm、小于7.5mm、小于7.4mm、小于7.3mm、小于7.2mm、小于7.1mm、小于7.0mm、小于6.9mm、小于6.8mm、小于6.7mm、小于6.6mm、小于6.5mm、小于6.4mm、小于6.3mm、小于6.2mm、小于6.1mm、小于6.0mm、小于5.9mm、小于5.8mm、小于5.7mm、小于5.6mm、小于5.5mm、小于5.4mm、小于5.3mm、小于5.2mm、小于5.1mm、小于5.0mm、小于4.9mm、小于4.8mm、小于4.7mm、小于4.6mm、小于4.5mm、小于4.4mm、小于4.3mm、小于4.2mm、小于4.1mm、小于4.0mm、小于3.9mm、小于3.8mm、小于3.7mm、小于3.6mm、小于3.5mm、小于3.4mm、小于3.3mm、小于3.2mm、小于3.1mm、小于3.0mm、小于2.9mm、小于2.8mm、小于2.7mm、小于2.6mm、小于2.5mm、小于2.4mm、小于2.3mm、小于2.2mm、小于2.1mm、小于2.0mm、小于1.9mm、小于1.8mm、小于1.7mm、小于1.6mm、小于1.5mm、小于1.4mm、小于1.3mm、小于1.2mm、小于1.1mm、小于1.0mm、小于0.9mm、小于0.8mm、小于0.7mm、小于0.6mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm、小于0.1mm、小于0.09mm、小于0.08mm、小于0.07mm、小于0.06mm、小于0.05mm、小于0.04mm、小于0.03mm、小于0.02mm、小于0.01mm、小于0.009mm、小于0.008mm、小于0.007mm、小于0.006mm、小于0.005mm、小于0.004mm、小于0.003mm、小于0.002mm、小于0.001mm的血管。
根据一些实施方案，一半的治疗剂在体内在至少1天至至少365天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据一个实施方案，一半的治疗剂在1天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在2天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在3天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在4天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在5天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在6天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在7天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在8天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在9天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在10天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在15天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在20天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在30天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在40天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在50天的半衰期内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在60天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在70天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在80天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在90天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在100天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在110天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在120天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在140天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在150天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在160天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在170天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在180天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在190天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在200天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在210天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在220天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在230天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在240天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在250天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在260天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在270天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在280天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在290天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在300天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在310天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在310天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在320天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在330天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在340天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在350天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在360天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在至少360天内在递送部位从所述药物组合物释放。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放可在所需的时间量内产生显著局部药理学作用。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少1天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少2天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少3天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少4天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少5天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少6天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少7天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少8天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少9天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少10天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少15天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少20天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少5天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少30天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少35天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少40天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少45天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少50天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少55天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少60天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少70天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少80天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少90天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少100天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少110天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少120天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少130天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少140天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少150天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少160天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少170天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少180天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少190天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少200天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少210天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少220天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少230天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少240天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少250天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少260天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少270天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少280天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少290天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少300天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少310天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少320天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少330天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少340天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少350天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续至少360天。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放在所需的时间量内在整个眼睛内产生扩散药理学作用。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少1天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少2天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少3天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少4天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少5天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少6天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少7天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少8天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少9天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少10天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少15天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少15天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少20天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少25天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少30天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少35天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少40天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少45天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少50天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少55天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少60天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少70天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少80天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少90天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少100天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少110天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少120天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少130天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少140天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少150天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少160天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少170天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少180天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少190天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少200天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少210天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少220天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少230天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少240天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少250天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少260天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少270天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少280天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少290天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少300天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少310天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少320天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少330天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少340天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少350天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少360天。
根据一个实施方案，与对照相比，所述药物组合物有效增加眼血流量。根据另一个实施方案，所述药物组合物有效增加眼血流量、视神经血流量、视神经乳头血流量、眼球后血流量、视网膜血流量、脉络膜血流量、眼灌注或其组合。
根据一个实施方案，所述扩散药理学作用是血管痉挛的减少，以使得与对照相比，距递送部位至少10mm、至少9.9mm、至少9.8mm、至少9.7mm、至少9.6mm、至少9.5mm、至少9.4mm、至少9.3mm、至少9.2mm、至少9.1mm、至少9.0mm、至少8.9mm、至少8.8mm、至少8.7mm、至少8.6mm、至少8.5mm、至少8.4mm、至少8.3mm、至少8.2mm、至少8.1mm、至少8.0mm、至少7.9mm、至少7.8mm、至少7.7mm、至少7.6mm、至少7.5mm、至少7.4mm、至少7.3mm、至少7.2mm、至少7.1mm、至少7.0mm、至少6.9mm、至少6.8mm、至少6.7mm、至少6.6mm、至少6.5mm、至少6.4mm、至少6.3mm、至少6.2mm、至少6.1mm、至少6.0mm、至少5.9mm、至少5.8mm、至少5.7mm、至少5.6mm、至少5.5mm、至少5.4mm、至少5.3mm、至少5.2mm、至少5.1mm、至少5.0mm的血管的内径增加。
钙通道的拮抗剂和抑制剂
钙通道拮抗剂是对身体的许多可兴奋细胞如心脏的肌肉、血管的平滑肌或神经元细胞具有作用的一类药物和天然物质。钙通道拮抗剂的主要作用是降低血压。
大多数钙通道拮抗剂降低心肌的收缩力。这被称为钙通道拮抗剂的“负性肌力作用”。由于其负性肌力作用，大多数钙通道拮抗剂不是患有心肌病的个体的优选治疗选择。
许多钙通道拮抗剂通过在心脏动作电位的平台期期间阻断钙通道而减缓心脏内电活动的传导。这种“负性变传导作用”引起心率降低，并且可能引起心传导阻滞(这被称为钙通道拮抗剂的“负性变时性作用”)。钙通道拮抗剂的负性变时性作用使其成为控制患有心房纤维性颤动或扑动的个体的心率的一类常用药剂。
钙通道拮抗剂作用于心脏和血管的肌细胞中的电压门控钙通道(VGCC)。通过阻断钙通道，它们在刺激时防止细胞中钙水平的大幅增加，这随后导致肌肉收缩减少。在心脏中，每次搏动可用的钙减少导致心脏收缩力下降。在血管中，钙的减少导致血管平滑肌收缩减少，且因此导致血管直径增加。由此产生的血管舒张降低总外周阻力(TPR)，而心脏收缩力下降降低心输出量。由于血压部分地由心输出量和外周阻力决定，因此血压下降。
钙通道拮抗剂不会降低心脏对来自交感神经系统的输入的反应性。由于血压调节通过交感神经系统(经由压力感受性反射)进行，所以钙通道拮抗剂允许比β-拮抗剂更有效地维持血压。然而，因为钙通道拮抗剂导致血压降低，所以压力感受性反射常常引发交感神经活动的反射性增加，从而导致心率和收缩力增加。血压降低也可能反映VDCC在血管平滑肌中的直接拮抗作用，从而导致血管舒张。β-阻断剂可与钙通道拮抗剂组合以使这些作用最小化。
钙通道的L、N和P/Q型的拮抗剂被用于区别通道亚型。对于R型钙通道亚型，ω-漏斗网蛛毒素(agatoxin)IIIA显示阻断活性，虽然其选择性相当低。所述肽结合所有高电压活化的通道，包括L、N和P/Q亚型(J.Biol.Chem.，275，21309(2000))。推定R型(或类别αlE)选择性拮抗剂SNX-482(一种来自狼蛛铁锈红巴布(Hysterocrates gigas)的毒素)是具有3个二硫键联(1-4、2-5和3-6排列)的41个氨基酸残基的肽(Biochemistry，37，15353(1998)，Peptides 1998，748(1999))。所述肽在40nM浓度下阻断神经垂体神经末梢中的E类钙通道(IC50＝15nM至30nM)和R型钙电流。R型(E类)钙通道阻断活性是高度选择性的；未观察到对K+和Na+电流以及L、P/Q和T型钙电流的作用。在300nM至500nM下N型钙电流仅被微弱地阻断30％-50％。在区域上，观察到R型电流对SNX-482的不同敏感性；在制备神经元细胞体、视网膜神经节细胞和海马锥体细胞中未发生对R型电流的显著作用。使用SNX-482，在小脑R型钙通道中识别了具有不同药理学性质的三种αE-钙亚单位(J.Neurosci.，20，171(2000))。类似地，已经表明，催产素而非加压素的分泌通过神经垂体末梢中的R型钙电流进行调控(J.Neurosci.，19，9235(1999))。
二氢吡啶钙通道拮抗剂通常用于降低全身血管阻力和动脉压，但不用于治疗心绞痛(除了氨氯地平，其带有治疗慢性稳定型心绞痛以及血管痉挛性心绞痛的指示)，因为血管舒张和低血压可导致反射性心动过速。这种钙通道拮抗剂类别容易地通过后缀“-地平”来鉴别。
苯烷基胺钙通道拮抗剂对心肌是相对选择性的。它们减少心肌氧需量并逆转冠状血管痉挛。与二氢吡啶相比，它们具有最小的血管舒张作用。它们的作用是细胞内的。
苯并硫氮杂卓钙通道拮抗剂在其对血管钙通道的选择性方面是介于苯烷基胺与二氢吡啶之间的中间类别。苯并硫氮杂卓能够降低动脉压而不会由于其心脏抑制和血管舒张作用而产生由二氢吡啶引起的相同程度的反射性心脏刺激。
L型VDCC抑制剂是钙进入阻断药物，其主要药理学作用是经由L型电压门控钙通道阻止或减缓钙进入细胞。L型钙通道抑制剂的实例包括但不限于：二氢吡啶L型拮抗剂(如尼索地平、尼卡地平、尼伐地平和硝苯地平)、AHF(如4aR，9aS)-(+)-4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4a14-芴，HCl)、伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，-4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基1-甲基乙酯)、钙赛普汀(calciseptine)(如分离自(黑曼巴蛇)、H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln--Arg-Glu-Tyr-Ile--Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gl-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、钙阻蛋白(Calcicludine)(如分离自东部绿曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)(东部绿曼巴蛇(eastern green mamba))、(H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH、西尼地平(也如FRP-8653，一种二氢吡啶型抑制剂)、狄兰汀(Dilantizem)(如(2S，3S)-(+)-顺式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮盐酸盐)、地尔硫卓(如苯并硫氮杂-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)--，(+)-顺式，单盐酸盐)、非洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶甲酸乙基甲基酯)、FS-2(如来自黑曼巴蛇毒液的分离物)、FTX-3.3(如来自漏斗网蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分离物)、硫酸新霉素(如C23H46N6O13·3H2SO4)、尼卡地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基甲基-2-[甲基(苯基甲基氨基]-3，5-吡啶二甲酸乙酯盐酸盐，也称为YC-93)、硝苯地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸二甲酯)、尼莫地平(如4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸2-甲氧基乙基1-甲基乙酯)或(2-甲氧基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸异丙酯)、尼群地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸乙基甲酯)、S-蜂斗菜素(Petasin)(如(3 S，4aR，5R，6R)-[2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-3-(2-丙烯基)-4a，5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3′-甲硫基-1′-丙烯酸酯)、根皮素(Phloretin)(如2′，4′，6′-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮)，以及3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮，以及b-(4-羟基苯基)-2，4，6-三羟基苯丙酮)、原阿片碱(如C20HI9NO5Cl)、SKF-96365(如1-[b-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-4-甲氧基苯乙基]-1H-咪唑，HC1)、汉防己甲素(Tetrandine)(如6，6′，7，12-四甲氧基-2，2′-二甲基汉防己乙素)、(.+-.)-甲氧基维拉帕米或(+)-维拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐)以及(R)-(+)-Bay K8644(如R-(+)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酸甲酯)。前述实例可对L型电压门控钙通道具有特异性，或者可抑制更广泛范围的电压门控钙通道，例如N、P/Q、R和T型。
根据一些实施方案，电压门控通道拮抗剂选自由以下各项组成的组：L型电压门控钙通道拮抗剂、N型电压门控钙通道拮抗剂、P/Q型电压门控钙通道拮抗剂或其组合。
可配制到组合物中的治疗剂的非限制性实例包括但不限于L型电压门控钙通道拮抗剂、N型电压门控钙通道拮抗剂、P/Q型电压门控钙通道拮抗剂或其组合。
根据一些实施方案，所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶钙通道拮抗剂。根据一个实施方案，二氢吡啶钙通道拮抗剂是尼莫地平。根据一个实施方案，当如本文所描述进行配制时，尼莫地平具有7-10天的半衰期和适当的脂溶性。
根据一些实施方案，所述治疗剂是分离的分子。如本文所用的术语“分离的分子”是指这样的分子，它是基本上纯的并且不含在自然界或体内系统中与所述分子一起通常存在的其它物质至就其预期用途而言可行且适合的程度。
根据一些实施方案，所述治疗剂与药学上可接受的载体在药物制剂中掺混。根据一些此类实施方案，按所述制剂的重量计所述治疗剂仅占较小百分比。根据一些实施方案，所述治疗剂是基本上纯的。
根据一些实施方案，ETA-受体拮抗剂可包括但不限于，A-127722(非肽)、ABT-627(非肽)、BMS 182874(非肽)、BQ-123(肽)、BQ-153(肽)、BQ-162(肽)、BQ-485(肽)、BQ-518(肽)、BQ-610(肽)、EMD-122946(非肽)、FR 139317(肽)、IPI-725(肽)、L-744453(非肽)、LU127043(非肽)、LU 135252(非肽)、PABSA(非肽)、PD 147953(肽)、PD 151242(肽)、PD155080(非肽)、PD 156707(非肽)、RO 611790(非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦钠(非肽)、TA-0201(非肽)、TBC 11251(非肽)、TTA-386(肽)、WS-7338B(肽)、ZD-1611(非肽)和阿司匹林(非肽)。ETA/B-受体拮抗剂可包括但不限于，A-182086(非肽)、CGS 27830(非肽)、CP 170687(非肽)、J-104132(非肽)、L-751281(非肽)、L-754142(非肽)、LU 224332(非肽)、LU 302872(非肽)、PD 142893(肽)、PD 145065(肽)、PD160672(非肽)、RO-470203(波生坦，非肽)、RO 462005(非肽)、RO 470203(非肽)、SB 209670(非肽)、SB 217242(非肽)和TAK-044(肽)。ETB受体拮抗剂可包括但不限于，A-192621(非肽)、A-308165(非肽)、BQ-788(肽)、BQ-017(肽)、IRL 1038(肽)、IRL 2500(肽)、PD-161721(非肽)、RES 701-1(肽)以及RO 468443(肽)。
根据一个实施方案，包含(i)电压门控钙通道拮抗剂的微粒制剂；内皮素受体拮抗剂或其组合；以及任选地(ii)药学上可接受的载体的可流动微粒药物组合物还包含治疗量的一种或多种另外的治疗剂。根据一些实施方案，另外的治疗剂是前列腺素类似物。根据一些实施方案，另外的治疗剂是一种或多种Rho激酶抑制剂。
如本文所用的术语“衍生物”或“类似物”是指可在一个或多个步骤中由具有类似结构的另一种化合物产生的化合物(例如，小分子化合物或肽)。化合物的“衍生物(derivative)”或“衍生物(derivatives)”保留所述化合物的至少一定程度的所需功能。因此，“衍生物”或“类似物”的替代术语可以是“功能衍生物”。衍生物可包括化学修饰，如烷基化、酰化、氨甲酰化、碘化或衍生所述化合物的任何修饰。此类衍生化分子包括例如，其中游离氨基已被衍生化以形成胺盐酸盐、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基、氯乙酰基或甲缩醛基的那些分子。游离羧基可被衍生化以形成盐、酯、酰胺或酰肼。游离羟基可被衍生化以形成O-酰基或O-烷基衍生物。组氨酸的咪唑氮可被衍生化以形成N-im-苄基组氨酸。还作为衍生物或类似物包括的是包含一种或多种具有二十个标准氨基酸的天然存在的氨基酸衍生物的那些肽，所述氨基酸衍生物例如4-羟基脯氨酸、5-羟赖氨酸、3-甲基组氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸或羧基谷氨酸，并且可包括不通过肽键连接的氨基酸。此类肽衍生物可在肽合成期间并入，或者肽可通过熟知的化学修饰方法进行修饰(参见例如，Glazer等人，Chemical Modification of Proteins，Selected Methods and Analytical Procedures，Elsevier Biomedical Press，New York(1975))。
前列腺素类似物
前列腺素是由必需脂肪酸在体内酶促衍生的一组脂质化合物的家族。每种前列腺素包含20个碳原子，包括一个5碳环。前列腺素具有广泛作用，包括但不限于介导炎症的肌肉收缩、钙移动、激素调节和细胞生长控制。前列腺素作用于多种细胞，包括血管平滑肌细胞(引起收缩或舒张)、血小板(引起聚集或解聚)和脊髓神经元(引起疼痛)。
如下所示，天然存在的前列腺素的基本化学结构揭示前列腺素通常由环戊烷环和两个侧链组成：
上侧链(或“α链”)通常含有7个碳原子。下侧链(或“ω链”)通常含有8个碳原子。α链的末端通常是羧酸部分。所述侧链可含有1至3个双键，最常见2个，所述双键位于α链上的碳原子5与6之间以及ω链上的键13与14之间。α链上的双键通常呈现顺式构型，而ω链上的双键通常呈现反式构型。根据一些实施方案，ω链中的碳15上的取代基与前列腺素的最大生物活性有关。在天然存在的前列腺素中，所述取代基是羟基。
根据五元环戊烷环的构型和取代基，不同类别的前列腺素通过后缀A、B、C、D、E、F或J来鉴定。前列腺素A、B和C可能不是天然存在的，而是人工前列腺素；然而，它们发挥相当大的生物活性。
环戊烷环的构型和与环戊烷环连接的官能团对于对不同前列腺素受体的选择性是重要的。各种构型包括：
示例性前列腺素的结构在下文呈现。在适用的情况下，阴影线表示在此纸平面之下的取代基，粗体楔形表示在此纸平面之上的取代基；而虚线表示可呈顺式或反式构型的单键或双键
前列腺素A
前列腺素A2的化学结构在以下示出：
前列腺素B
前列腺素B2的化学结构在以下示出：
前列腺素D
前列腺素D2的化学结构在以下示出：
前列腺素E
前列腺素E1(11α，13E，15S)-11，15-二羟基-9-氧代前列腺-13-烯-1-酸)(前列地尔)的化学结构在以下示出：
前列腺素E2(9-氧代-11α，15S-二羟基-前列腺-5Z，13E-二烯-1-酸)(地诺前列酮)的化学结构在以下示出：
前列腺素F
前列腺素F2α的一般化学结构在以下示出，其中阴影线表示在此纸平面之下的取代基；其中粗体楔形表示在此纸平面之上的取代基；并且其中虚线表示可呈顺式或反式构型的单键或双键：
存在若干可商购的前列腺素F类似物。例如，由Pfizer作为销售的拉坦前列素[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]]-5-庚烯酸酯]是前列腺素类似物，其中R是H，B是-CH2-，n是0，X是OCH(CH3)2，并且虚线表示双键。
由加利福尼亚州欧文市的Allergan，Inc.作为销售的比马前列素(环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]是用于治疗青光眼的0.03％眼用溶液。比马前列素是前列腺素类似物，其中R是H，B是-CH2-，n是0，X是NHC2H5，并且虚线表示双键。
(Z)-7-[(1-R，2-R，3-R，5-S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3R)-3-羟基-4-[(α，α，α-三氟-间甲苯基)氧基]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸异丙酯或曲伏前列素(Alcon)(用于治疗青光眼的另一种合成前列腺素类似物)可作为0.004％眼用溶液获得。曲伏前列素是前列腺素类似物，其中R是H，B是O，Y是CF3，X是OCH(CH3)2。
前列腺素H
前列腺素H2的化学结构在以下示出：
前列腺素J
前列腺素J2的化学结构在以下示出：
前列环素
前列环素((Z)-5-((3aR，4R，5R，6aS)-5-羟基-4-((S，E)-3-羟基辛-1-烯基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-基亚基)戊酸)(PGI2)的化学结构在以下示出：
RHO激酶抑制剂
Rho相关卷曲螺旋激酶(ROCK)蛋白
ROCK蛋白属于经典丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的蛋白激酶A、G和C家族(AGC家族)，所述家族是还包括细胞形状和运动性的其它调控因子的组，如citron Rho相互作用激酶(CRIK)、肌强直性营养不良蛋白激酶(DMPK)和肌强直性营养不良激酶相关的Cdc42结合激酶(MRCK)。ROCK信号传导的主要功能是通过下游底物的磷酸化调控细胞骨架，从而导致肌动蛋白丝稳定化增加和肌动蛋白-肌球蛋白收缩性的产生。(Morgan-Fisher等人，“Regulation of ROCK Activity in Cancer”(2013)61：185-198，第185页)。
两种同源哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶，Rho相关蛋白激酶I和II(ROCK I和II)是在小GTP酶Rho下游起作用的肌动蛋白细胞骨架的关键调控因子。ROCK I(或者称为ROK β)和ROCK II(也称为Rho激酶或ROK α)是由不同基因编码的160-kDa蛋白质。两种激酶的mRNA普遍表达，但ROCK I蛋白主要在诸如肝、肾和肺的器官中发现，而ROCK II蛋白主要在肌肉和脑组织中表达。两种激酶具有相同的总体结构域结构，且在人中具有64％总体同一性，其中在催化激酶结构域中具有89％同一性。两种激酶均含有包含Rho结合结构域(RBD)的卷曲螺旋区(55％同一性)和由C1保守区分开的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性(PH)结构域(80％同一性)。尽管两种ROCK之间具有高度同源性，以及它们共有若干共同底物的事实，但是研究已经表明两种ROCK同种型也具有不同的和非冗余的功能。例如，ROCK I已被证明是形成应力纤维和粘着斑所必需的，而ROCK II是肌球蛋白II依赖性吞噬作用所需的。
ROCK在静止状态下以闭合的无活性构象存在，其通过三磷酸鸟苷(GTP)负载的Rho的直接结合而改变为开放的活性构象。(Morgan-Fisher等人，“Regulation of ROCKActivity in Cancer”(2013)61：185-198)。Rho是充当分子开关的小GTP酶，从而在通过生长因子或细胞粘附受体的信号传导下在二磷酸鸟苷(GDP)与三磷酸鸟苷(GTP)结合状态之间循环。(Morgan-Fisher等人，“Regulation of ROCK Activity in Cancer”(2013)61：185-198，第185页)GTP酶是结合并水解GTP的水解酶。以与ATP类似的方式，GTP可充当能量载体，但是它在信号转导、特别是G蛋白活性的调控中也具有活性作用。G蛋白(包括Rho GTP酶)在无活性GDP结合构象与活性GTP结合构象之间循环。(图2)两种构象状态之间的转换通过两种不同的机制发生：通过GTP负载活化和通过GTP水解失活。GTP负载是需要释放结合的GDP并由GTP分子替代的两步过程。核苷酸释放是必须通过RHO特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子(RHOGEF)催化的自发但缓慢的过程，所述RHO特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子与RHO GTP酶缔合并触发核苷酸的释放。所得到的无核苷酸二元复合物没有特定核苷酸特异性。然而，GTP的细胞浓度显著高于GDP的细胞浓度，这有利于GTP负载，从而导致RHO GTP酶的活化。
相反，要关闭开关，GTP必须被水解。这通过RHO特异性GTP酶活化蛋白(RHOGAP)促进，所述RHO特异性GTP酶活化蛋白刺激RHO蛋白的内在缓慢水解活性。虽然鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶活化蛋白(GAP)是这种循环的典型调控因子，但是一些替代机制(如翻译后修饰)可微调RHO开关。此外，通过RHO特异性鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂(RHOGDI)从细胞膜中提取无活性的RHO GTP酶，以防止它们不适当的活化并保护它们免于错误折叠和降解。(R.Garcia-Mata等人Nature Reviews Molecular Cell Biology(2011)12：493-504；第494页)
许多蛋白质有助于活化并抑制ROCK I和ROCK II。例如，小的GTP结合蛋白RhoA(其通过肌动蛋白细胞骨架的组构和肌动球蛋白收缩性的调控控制细胞粘附和运动性(Yoshioka，K.等人，“Overexpression of Small GTP-binding protein RhoA promotesInvasion ofTumor Cells，”J.Cancer Res.(1999)59：2004-2010)、RhoB(其主要定位于内体上，已经显示调控细胞因子运输和细胞存活)和RhoC(其可能在细胞运动中更重要)(Wheeler，AP，Ridley，AJ，“Why three Rho proteins？RhoA，RhoB，RhoC and cellmotility，”Exp.Cell Res.2004)301(1)：43-49)与ROCK蛋白缔合并活化ROCK蛋白。其它GTP结合蛋白，如RhoE、与糖尿病相关的Ras(Rad)和Gem(Ras超家族内的GTP结合蛋白的RGK家族的成员(具有ras样核心和末端延伸)，所述成员的表达抑制肌球蛋白轻链和肌球蛋白磷酸酶而非LIM激酶的ROK β-介导的磷酸化，参见Ward Y.等人，J.Cell BIol.157(2)：291-302(2002))抑制ROCK，从而在与典型Ras结合结构域(RBD)不同的位点处结合。与PDK1激酶缔合通过阻断RhoE缔合来促进ROCK I活性。
ROCK活化导致促进力产生和形态变化的一系列协同事件。这些事件直接有助于许多肌动蛋白-肌球蛋白介导的过程，如细胞运动、粘附、平滑肌收缩、神经突退缩和吞噬作用。此外，ROCK激酶在增殖、分化、细胞凋亡和致癌转化中起作用，尽管这些应答可以是细胞类型依赖性的。(Olson(2008)“Applications for ROCK kinase inhibition”Curr OpinCell Biol 20(2)：242-248，第242-243页)。
ROCK I和ROCK II通过许多下游靶蛋白(包括埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)、LIM-激酶(LIMK)、肌球蛋白轻链(MLC)和MLOC磷酸酶(MLCP)的磷酸化来促进肌动蛋白-肌球蛋白介导的收缩力产生。ROCK在LIM激酶-1和-2(LIMK1和LIMK2)的活化环中的保守苏氨酸处磷酸化所述LIM激酶-1和-2，从而增加LIMK活性和丝切蛋白的随后磷酸化，这阻断其F-肌动蛋白切断活性。ROCK还直接磷酸化肌球蛋白调控轻链、肌球蛋白轻链II(MLC)以及MLC磷酸酶的肌球蛋白结合亚单位(MYPT1)以抑制催化活性。许多这些作用也通过ROCK介导的拉链相互作用蛋白激酶(ZIPK)的磷酸化和活化来扩大，所述拉链相互作用蛋白激酶是参与细胞凋亡、自噬、转录、翻译、肌动蛋白细胞骨架重组、细胞运动、平滑肌收缩和有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶，其使许多与ROCK相同的底物磷酸化。
ROCK对MLC的磷酸化为肌动蛋白-肌球蛋白棘轮效应提供化学能，并且还使肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)磷酸化，从而使MLCP失活并防止其对MLC的去磷酸化。因此，ROCK通过活化和稳定化来促进肌动蛋白-肌球蛋白运动。其它已知的ROCK底物包括细胞骨架相关蛋白，如ERM蛋白和粘着斑激酶(FAK)。ERM蛋白用于将跨膜蛋白连接至细胞骨架。(Street和Bryan(2011)“Rho Kinase Proteins-Pleiotropic Modulators of Cell Survival andApoptosis”Anticancer Res.November 31(11)：3645-3657，第3650页)。
ROCK一直与细胞凋亡、细胞存活和细胞周期进程有关。
Rho-ROCK信号传导一直牵涉于细胞周期调控中。Rho-ROCK信号传导增加细胞周期蛋白D1和Cip1蛋白水平，其刺激G1/S细胞周期进程。(Morgan-Fisher等人，“Regulation ofROCK Activity in Cancer”(2013)61：185-198，第189页)。由于不完全的有丝分裂，在巨核细胞中天然发生多倍体化，这与Rho-ROCK活化中的部分缺陷有关，并且导致缺乏肌球蛋白IIA的异常收缩环。
Rho-ROCK信号传导也一直与细胞凋亡和细胞存活有关。在细胞凋亡期间，ROCK I和ROCK II被改变以变成组成型活性激酶。通过半胱天冬酶(ROCK I)或颗粒酶B(ROCK II)蛋白水解裂解，除去通常抑制活性的羧基末端部分。与磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PIP3)相互作用通过将ROCK II定位至质膜来提供另外的调控机制，在所述质膜中其可进行空间限制性活动，即通过酶活性的定位进行调控。发现polo样激酶1在多个特定位点的磷酸化促进RhoA活化ROCK II。(Olson(2008)“Applications for ROCK kinase inhibition”CurrOpin Cell Biol 20(2)：242-248，第242页。)鉴于更多的磷酸化已被鉴别，另外的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶也可调控ROCK活性。(Olson(2008)“Applications for ROCK kinaseinhibition”Curr Opin Cell Biol 20(2)：242-248，第242页。)具体地说，蛋白质低聚化诱导N末端转磷酸化。(K.Riento和A.J.Ridley，“ROCKs：multifunction kinases in cellbehavior.”Nat Rev Mol Cell Biol(2003)4：446-456)。其它直接活化因子包括可独立于Rho活化ROCK的细胞内第二信使，如花生四烯酸和鞘氨醇磷酸胆碱。此外，可在细胞凋亡过程中诱导ROCK1活性。(Mueller，B.K.等人，“Rho Kinase，a promising drug target forneurological disorders.”(2005)Nat Rev Mol Cell Biol 4(6)：387-398。)
据报道ROCK蛋白信号传导根据细胞类型、细胞环境和微环境以促凋亡或抗凋亡方式起作用。例如，ROCK蛋白对于内在和外在凋亡过程的多个方面是必不可少的，所述方面包括细胞骨架介导的细胞收缩和膜起泡的调控、核膜分裂、Bcl2家族成员和半胱天冬酶表达/活化的调节以及片段化凋亡小体的吞噬作用(图4)(B.K.Mueller等人“Rho Kinase，apromising drug target for neurological disorders.”(2005)Nature Reviews：DrugDiscovery 4：387-398)。相比之下，ROCK信号传导也表现出促存活作用。虽然有大量数据表明ROCK蛋白的促存活和抗存活作用，但调节这些多效性作用的分子机制在很大程度上是未知的。(C.A.Street和B.A.Bryan，“Rho Kinase proteins-pleiotropic modulators ofcell survival and apoptosis.”(2011)Anticancer Res.31(11)：3645-3657；图4。)
细胞骨架对于各种细胞功能的重要性与ROCK靶向磷酸化的多效性组合是其中ROCK抑制剂(如Y-27632)显示有益作用的广泛动物模型的原因。这些包括实验性哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、全身性红斑狼疮、心血管疾病、器官移植、糖尿病和勃起功能障碍等。(Olson(2008)“Applications for ROCK kinase inhibition”Curr Opin Cell Biol20(2)：242-248)。
来自ROCK I敲除小鼠的数据支持其用于治疗心血管疾病。使用模拟慢性高血压的多种模型，ROCK I的部分或完全缺失减轻心肌纤维化而无情感性心肌细胞肥大。此外，相对于对照，在ROCK I-/-小鼠中压力过载在诱导心肌细胞凋亡方面不太有效，从而表明ROCK I在心肌衰竭中的作用。(Olson(2008)“Applications for ROCK kinase inhibition”CurrOpin Cell Biol 20(2)：242-248，第243-244页。)
示例性Rho激酶抑制剂包括但不限于，Y-27632 2HCl(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(StemRD，Burlingame，CA)、Slx-2119(MedChem Express，Namiki Shoji Cop.，LTD)、WF-536[(+)--4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺单盐酸盐](Mitsubishi Pharma Corporation，Osaka，Japan)、RK1-1447(University of SouthFlorida，Tampa，FL，和Moffitt Cancer Center，Tampa，FL；Roberta Pireddu等人，“Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinases(ROCK1 and 2).”(2012)Medchemcomm.3(6)：699-709)、(Asahi-KASEI Corp.，Osaka，Japan)、盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK429286A(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、(EMD Millipore，Philadelphia，PA)、SR3677二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)；SB 772077B(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AS 1892802(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、H 1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK 269962(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、HA1100盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、甘氨酰基-H-1152二盐酸盐(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、AR-12286(Aerie Pharmaceuticals)、AR-13324(Rhopressa，Aerie Pharmaceuticals)、AMA-0076(Amakem Therapeutics)以及K-115(Kumatomo University，Japan)。根据一些其它实施方案，另外的治疗剂包括Rho激酶抑制剂与前列腺素类似物的组合。
药学上可接受的载体
根据一些实施方案，所述药物组合物不包含药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，药学上可接受的载体是固体载体或赋形剂。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶相载体或赋形剂。载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种单体和聚合糖(包括但不限于透明质酸)、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物。示例性载体也可包括盐水媒介物，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)中羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体赋予组合物粘性。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含透明质酸。根据一些实施方案，药学上可接受的载体包含0％至5％透明质酸。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.05％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于5.0％透明质酸。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体包括但不限于凝胶、缓释固体或半固体化合物，任选地作为持续释放凝胶。根据一些实施方案，药物载体是聚合物。根据一些实施方案，所述聚合物是缓释聚合物。根据一些实施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。根据一些实施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根据一些实施方案，所述聚合物是聚(酸酐)。根据一些实施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
根据一些此类实施方案，所述治疗剂被包埋至药学上可接受的载体中。根据一些实施方案，所述治疗剂被包覆在药学上可接受的载体上。包衣可以是任何所需的材料，优选聚合物或不同聚合物的混合物。任选地，所述聚合物可在制粒阶段期间使用以与活性成分一起形成基质，以便获得活性成分的所需释放模式。凝胶、缓释固体或半固体化合物能够在所需的时间段内释放活性剂。可将凝胶、缓释固体或半固体化合物植入人脑内的组织中，例如但不限于紧邻血管，如大脑动脉。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含缓释固体化合物。根据这样一个实施方案，所述治疗剂被包埋在缓释固体化合物中或包覆在缓释固体化合物上。根据又一个实施方案，药学上可接受的载体包含含有治疗剂的缓释微颗粒。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶化合物，如生物可降解水凝胶。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体包含SABERTM制剂。SABERTM制剂包含药物和高粘度液体载体材料(HVLCM)，意味着在37℃下具有至少5,000cP的粘度的非聚合、非水溶性液体，其在环境或生理条件下完全不会结晶。HVLCM可以是基于碳水化合物的，并且可包括与一种或多种羧酸化学组合的一种或多种环状碳水化合物，如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。HVLCM还包括在37℃下具有至少5,000cP的粘度的一种或多种羧酸的非聚合酯或混合酯，其在环境或生理条件下完全不会结晶，其中当所述酯含有醇部分(例如，甘油)时。所述酯可例如包含约2至约20个羟基酸部分。
另外的组分可包括但不限于流变改性剂和/或网格形成剂。流变改性剂是具有用于改变液体制剂的粘度和流动的疏水部分和亲水部分的物质，例如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苄酯。网格形成剂是在引入液体介质中时形成网状结构的化合物。示例性网格形成剂包括能够缔合、排列或凝结以在水性环境中形成三维网络的乙酸丁酸纤维素、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚合物和其它聚合物的有机酸、水凝胶以及诸如二氧化硅、离子交换树脂和/或玻璃纤维的颗粒。
微粒制剂
根据一些实施方案，所述治疗剂以颗粒的形式提供。如本文所用的术语“颗粒”是指可全部或部分地含有钙通道拮抗剂的纳米颗粒或微颗粒(或在一些情况下更小或更大)。根据一些实施方案，所述微粒制剂包含用治疗剂浸渍的多个颗粒。根据一个实施方案，所述治疗剂包含于由包衣包围的颗粒的核心内。根据另一个实施方案，所述治疗剂分散在颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒上或颗粒中。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂吸附至颗粒中。
根据一些此类实施方案，颗粒具有均匀尺寸分布。根据一些实施方案，粒度的均匀分布通过均化过程实现以形成包含颗粒的均匀乳液。根据一些此类实施方案，每个颗粒包含基质。根据一些实施方案，所述基质包含治疗剂。
根据一些实施方案，所述药物组合物是可流动的。根据一些实施方案，所述药物组合物的微粒制剂组分是可流动的。
根据一些实施方案，颗粒选自由以下各项组成的组：零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放以及其组合。除治疗剂外，颗粒还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，颗粒含有处于溶液或半固体状态的治疗剂。根据一些实施方案，颗粒是全部或部分含有治疗剂的微颗粒。根据一些实施方案，颗粒是全部或部分含有治疗剂的纳米颗粒。根据一些实施方案，颗粒可实际上具有任何形状。
根据一些实施方案，粒度是至少50nm。根据一些实施方案，粒度是至少100nm。根据一些实施方案，粒度是至少500nm。根据一些实施方案，粒度是至少约1μm。根据一些实施方案，粒度是至少约5μm。根据一些实施方案，粒度是至少约10μm。根据一些实施方案，粒度是至少约15μm。根据一些实施方案，粒度是至少约20μm。根据一个实施方案，粒度是至少约25μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约30μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约35μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约40μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约45μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约50μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约55μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约60μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约65μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约70μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约75μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约80μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约85μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约90μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约95μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约100μm。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可以丝、绳、索或线的形式提供。如本文所用的术语“丝”是指非常细的线或线状结构、纤维或原纤维。如本文所用的术语“绳”是指细长的索或线。如本文所用的术语“索”是指由编织、绞合或编织在一起的多股构成的结构。如本文所用的术语“线”是指由两根或更多根绞合在一起的丝构成的材料的索。丝、绳、索或线可在由包衣包围的核心中包含治疗剂，或者治疗剂可分散在整个丝、绳、索或线中，或者治疗剂可被吸附到丝、绳、索或线中。所述丝、绳、索或线可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂外，所述丝、绳、索或线还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可提供于至少一个薄膜或薄片中。如本文所用的术语“薄膜”是指薄皮或膜。如本文所用的术语“薄片”是指宽的、相对薄的形式、片或材料。薄膜或薄片可在由包衣包围的核心中包含治疗剂和任选地另外的治疗剂，或者所述治疗剂和任选地另外的治疗剂可分散在整个薄膜或薄片中，或者所述治疗剂可被吸附至所述薄膜或薄片中。所述薄膜或薄片可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂和任选地另外的治疗剂外，所述薄膜或薄片还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含防腐剂。根据一些此类实施方案，所述药物组合物以单位剂型呈现。示例性单位剂型包括但不限于安瓿或多剂量容器。
根据一些实施方案，微粒制剂包含微颗粒的混悬液。根据一些实施方案，所述药物组合物还包含悬浮剂、稳定剂和分散剂中的至少一种。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为混悬液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为溶液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为乳液。
根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含水溶性形式的治疗剂的水溶液。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的油性混悬液。治疗剂的油性混悬液可使用合适的亲脂性溶剂来制备。示例性亲脂性溶剂或媒介物包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的水性混悬液。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，所述治疗剂可呈在使用前用合适媒介物(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。
合适的液体或固体药物制剂包括例如微囊化剂型，并且在适当的情况下具有一种或多种赋形剂、螺旋化(encochleated)、涂覆到微观金颗粒上、包含于脂质体中、用于植入组织中的球丸或干燥到物体上以划入组织中。如本文所用，术语“微囊化”是指非常微小的微滴或颗粒被生物相容性、生物可降解、聚合物或非聚合物材料的连续薄膜包围或涂覆以产生固体结构的过程，所述固体结构包括但不限于糖球(nonpareil)、球丸、晶体、附聚物、微球体或纳米颗粒。此类药物组合物还可呈颗粒、珠粒、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、混悬液、乳膏、滴剂或延长释放活性化合物的制剂形式，在所述制剂中赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂或增溶剂通常如上所述使用。所述药物组合物适用于多种药物递送系统中。关于药物递送方法的简要综述，参见Langer(1990)Science 249，1527-1533，其以引用的方式并入本文。
微囊化方法
在美国专利号5,407,609(题为Microencapsulation Process and ProductsThereof)、美国申请号10/553,003(题为Method for the production of emulsion-basedmicroparticles)、美国申请号11/799,700(题为Emulsion-based microparticles andmethods for the production thereof)、美国申请号12/557,946(题为SolventExtraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates)、美国申请号12/779,138(题为HyaluronicAcid(HA)Injection Vehicle)、美国申请号12/562,455(题为Microencapsulation Process With Solvent And Salt)、美国申请号12/338,488(题为Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume)、美国申请号12/692,027(题为Controlled Release Systems From Polymer Blends)、美国申请号12/692,020(题为Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same)、美国申请号10/565,401(题为“Controlled release compositions”)、美国申请号12/692,029(题为“DryingMethods for Tuning Microparticle Properties)、美国申请号12/968,708(题为“Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Usewith Same)以及美国申请号13/074,542(题为Composition and Methods for ImprovedRetention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site”)中公开并描述了微囊化方法和产品；用于产生基于乳液的微颗粒的方法；基于乳液的微颗粒及其产生方法；具有可调提取速率的溶剂提取微囊化；使用溶剂和盐的微囊化方法；用于制造微颗粒的连续双乳液方法；用于调整微颗粒性质的干燥方法，来自聚合物共混物的控制释放系统；包含具有不同非重复单元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制备微颗粒的基于乳液的方法及与其一起使用的工作头组件的实例。这些专利各自的内容以引用的方式整体并入本文。
根据一些实施方案，使用微颗粒技术递送治疗剂涉及包封治疗剂和任选的另外治疗剂的生物可吸收的聚合物颗粒。
根据一个实施方案，所述微颗粒制剂包含聚合物基质，其中所述治疗剂被浸渍在所述聚合物基质中。根据一个实施方案，所述聚合物是缓释聚合物。根据一个实施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(酸酐)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
生物不可降解和生物可降解的聚合物材料均可用于制造用于递送治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于期望释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括但不限于如Sawhney等人在Macromolecules(1993)26，581-587中所描述的生物可侵蚀性水凝胶，其教义并入本文。示例性生物可侵蚀性水凝胶包括但不限于聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根据一个实施方案，生物粘附聚合物是透明质酸。根据一些此类实施方案，生物粘附聚合物包含少于约2.3％的透明质酸。
SABERTM制剂包含药物和高粘度液体载体材料(HVLCM)，意味着在37℃下具有至少5,000cP的粘度的非聚合、非水溶性液体，其在环境或生理条件下完全不会结晶。HVLCM可以是基于碳水化合物的，并且可包括与一种或多种羧酸化学组合的一种或多种环状碳水化合物，如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。HVLCM还包括在37℃下具有至少5,000cP的粘度的一种或多种羧酸的非聚合酯或混合酯，其在环境或生理条件下完全不会结晶，其中当所述酯含有醇部分(例如，甘油)时。所述酯可例如包含约2至约20个羟基酸部分。
另外的组分可包括但不限于流变改性剂和/或网格形成剂。流变改性剂是具有用于改变液体制剂的粘度和流动的疏水部分和亲水部分的物质，例如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苄酯。网格形成剂是在引入液体介质中时形成网状结构的化合物。示例性网格形成剂包括能够缔合、排列或凝结以在水性环境中形成三维网络的乙酸丁酸纤维素、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚合物和其它聚合物的有机酸、水凝胶以及诸如二氧化硅、离子交换树脂和/或玻璃纤维的颗粒。
根据一些实施方案，所述药物组合物被配制用于胃肠外注射、植入、局部施用或其组合。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的形式。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以，例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣来保持，就分散液来说通过保持所需粒度来保持，以及通过使用表面活性剂来保持。混悬液还可包含悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶以及其混合物。
根据一些实施方案，所述药物组合物以可注射储库形式配制。通过在生物可降解聚合物中形成治疗剂的微囊化基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可对药物释放的速率进行控制。此类长效制剂可用合适的聚合或疏水性材料(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。其它生物可降解聚合物的实例包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚乙交酯(PGA)基质中或聚乙交酯基质上。PGA是开发用于缝合线的直链脂肪族聚酯。研究已经报道了与碳酸三亚甲基酯、聚乳酸(PLA)和其它聚酯如聚己酸内酯形成的PGA共聚物。这些共聚物中的一些可被配制为用于持续药物释放的微颗粒。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酯-聚乙二醇基质中或聚酯-聚乙二醇基质上。可合成聚酯-聚乙二醇化合物；这些化合物是柔软的且可用于药物递送。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚(氨基)衍生的生物聚合物基质中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基质上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可包括但不限于含有乳酸和赖氨酸作为脂族二胺的那些(参见例如美国专利5,399,665)，以及酪氨酸衍生的聚碳酸酯和聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可改变酯的烷基链的长度(乙基变成辛基)，而聚芳酯的改性可进一步包括改变二酸的烷基链的长度(例如，琥珀酸变成癸酸)，这允许聚合物的巨大变换和聚合物性质的高度灵活性。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酸酐基质中或聚酸酐基质上。聚酸酐通过熔融聚合使两个二酸分子脱水而制备(参见例如美国专利4,757,128)。这些聚合物因表面侵蚀而降解(与因整体侵蚀而降解的聚酯相比较)。药物的释放可通过所选单体的亲水性进行控制。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在可光聚合的生物聚合物基质中或可光聚合的生物聚合物基质上。可光聚合的生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在水凝胶基质中或水凝胶基质上。术语“水凝胶”是指产生含有必需水性组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻状团块的物质。水凝胶通常包含各种聚合物，包括亲水性聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的生物聚合物基质中或天然存在的生物聚合物基质上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白质聚合物、胶原蛋白、多糖和可光聚合的化合物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在蛋白质聚合物基质中或蛋白质聚合物基质上。蛋白质聚合物已从自组装蛋白质聚合物，例如像丝心蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白及其组合合成。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的多糖基质中或天然存在的多糖基质上。天然存在的多糖包括但不限于壳多糖及其衍生物、透明质酸、葡聚糖和纤维素(其在未改性的情况下通常不是生物可降解的)和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在壳多糖基质中或壳多糖基质上。壳多糖主要由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖基团组成并且存在于酵母、真菌和海洋无脊椎动物(虾、甲壳类)中，其中它是外骨骼的主要组分。壳多糖不是水溶性的并且脱乙酰化壳多糖壳聚糖仅可溶于酸性溶液(例如像乙酸)中。研究已经报道了水溶性、极高分子量(大于2百万道尔顿)、粘弹性、无毒、生物相容并且能够与过氧化物、戊二醛、乙二醛或其它醛类和碳二亚胺类交联以形成凝胶的壳多糖衍生物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在透明质酸(HA)基质中或透明质酸(HA)基质上。透明质酸(HA)也可通过发酵过程产生，透明质酸由交替的葡糖苷酸键和氨基葡糖甘酸键组成并且存在于哺乳动物的玻璃体液、脑的细胞外基质、滑液、脐带和雄鸡冠中(可从其分离并纯化透明质酸)。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含佐剂。示例性佐剂包括但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来确保，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚和山梨酸等。还可包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射药物形式的吸收延长。
所述制剂可例如通过终端γ辐射、电子束照射、截留细菌的过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，所述灭菌剂可就在临使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，如1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌、不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，脂肪酸如油酸用于制备可注射制剂。
用于胃肠外(包括但不限于眼内、眼眶内、结膜下、皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、脑池内、鞘内、脑室内和关节内)施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液，以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
根据另一个实施方案，所述药物组合物通过将治疗剂缀合至增强水溶性的聚合物来配制。合适的聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可使用分子量介于约5,000至约100,000之间以及分子量介于约20,000至约80,000之间的聚谷氨酸，还可使用分子量介于约30,000至约60,000之间的聚谷氨酸。使用基本上由美国专利号5,977,163描述的方案，将所述聚合物经由酯键联与治疗剂的一个或多个羟基缀合，所述专利以引用的方式并入本文。
示例性缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
递送系统
根据另一方面，所描述的发明提供一种用于减少视力丧失和用于治疗眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)以便减少有需要的哺乳动物的视力丧失的半固体(意指具有某种程度的稳定的一致性)微粒递送系统。根据一些实施方案，所述半固体多微粒递送系统在施用时可预防视觉丧失和/或不良后果(例如异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)或降低其发生率或严重程度以便减少视力丧失。
根据一些实施方案，所述药物组合物通过胃肠外注射或手术植入来施用。
根据一些实施方案，所述半固体微粒递送系统包括套管或导管，通过所述套管或导管递送所述药物组合物，其中所述导管被插入到哺乳动物体内的递送部位中。根据一个实施方案，所述递送部位紧邻受眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)影响的部位以便减少视力丧失。根据另一个实施方案，所述递送部位紧邻促成眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的血管以便减少视力丧失。
根据一些实施方案，所述递送部位在促成眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的血管的10mm、小于10mm、小于9.9mm、小于9.8mm、小于9.7mm、小于9.6mm、小于9.5mm、小于9.4mm、小于9.3mm、小于9.2mm、小于9.1mm、小于9.0mm、小于8.9mm、小于8.8mm、小于8.7mm、小于8.6mm、小于8.5mm、小于8.4mm、小于8.3mm、小于8.2mm、小于8.1mm、小于8.0mm、小于7.9mm、小于7.8mm、小于7.7mm、小于7.6mm、小于7.5mm、小于7.4mm、小于7.3mm、小于7.2mm、小于7.1mm、小于7.0mm、小于6.9mm、小于6.8mm、小于6.7mm、小于6.6mm、小于6.5mm、小于6.4mm、小于6.3mm、小于6.2mm、小于6.1mm、小于6.0mm、小于5.9mm、小于5.8mm、小于5.7mm、小于5.6mm、小于5.5mm、小于5.4mm、小于5.3mm、小于5.2mm、小于5.1mm、小于5.0mm、小于4.9mm、小于4.8mm、小于4.7mm、小于4.6mm、小于4.5mm、小于4.4mm、小于4.3mm、小于4.2mm、小于4.1mm、小于4.0mm、小于3.9mm、小于3.8mm、小于3.7mm、小于3.6mm、小于3.5mm、小于3.4mm、小于3.3mm、小于3.2mm、小于3.1mm、小于3.0mm、小于2.9mm、小于2.8mm、小于2.7mm、小于2.6mm、小于2.5mm、小于2.4mm、小于2.3mm、小于2.2mm、小于2.1mm、小于2.0mm、小于1.9mm、小于1.8mm、小于1.7mm、小于1.6mm、小于1.5mm、小于1.4mm、小于1.3mm、小于1.2mm、小于1.1mm、小于1.0mm、小于0.9mm、小于0.8mm、小于0.7mm、小于0.6mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm、小于0.1mm、小于0.09mm、小于0.08mm、小于0.07mm、小于0.06mm、小于0.05mm、小于0.04mm、小于0.03mm、小于0.02mm、小于0.01mm、小于0.009mm、小于0.008mm、小于0.007mm、小于0.006mm、小于0.005mm、小于0.004mm、小于0.003mm、小于0.002mm、小于0.001mm内以便减少视力丧失。
根据一些实施方案，可递送包含所述治疗剂的药物组合物以实现治疗有效量的治疗剂的局部释放，由此治疗眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)或降低其发生率或严重程度以便减少视力丧失并改善预后。因为所述治疗剂被局部地递送至受眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)影响的部位或者递送至促成眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的血管，所以治疗眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)或降低其严重程度的所需的剂量较低，从而避免与全身递送较高剂量相关的不希望的副作用(如低血压)。
根据一个实施方案，包含治疗剂的药物组合物可通过插入导管并通过所述导管注射所述药物组合物来递送，以使得所述药物组合物从所述导管末端局部地散发。
根据另一个实施方案，所述药物组合物作为单次快速浓注给予。根据另一个实施方案，在预定时间段后重复所述注射。根据一些此类实施方案，所述预定时间段可在1分钟或更长至10天或更长的范围内。例如，如果对患者的监测显示患者仍然具有视网膜血管疾病的迹象，则可给予重复注射。
更一般地，所描述发明的半固体微粒递送系统提供优于经口服或通过输注全身施用的许多优点。作为一个实例，目前尼莫地平必须以连续静脉内输注或作为丸剂每2至4小时经口给予的方式施用。与口服或静脉内施用治疗剂时相比，局部发挥其作用的治疗剂的浓度较高，并且血浆浓度较低。这导致直接或间接地灌注视网膜的动脉中的局部药理学作用，而在体内的作用较小。在体内的副作用如低血压不太可能发生。因此施用的治疗剂的总剂量比全身施用的总剂量低得多，所以其它和未知副作用的风险较低。
根据一些实施方案，包含治疗剂的药物组合物被包含在控制释放递送系统中。控制释放系统以预定的速率递送药物持续确定的时间段。(综述于Langer，R.，“New methodsof drug delivery，”Science，249：1527-1533(1990)；以及Langer，R.，“Drug deliveryand targeting，”Nature，392(增刊)：5-10(1998)中)。一般来说，释放速率由系统的设计决定，并且几乎不依赖于环境条件如pH。这些系统还可递送药物持续长时间段(数天或数年)。控制释放系统提供优于常规药物治疗的优点。例如，在摄取或注射标准剂型后，药物的血液水平上升，达到峰值且然后下降。由于每种药物具有治疗范围，高于所述范围其有毒性且低于所述范围其无效，所以振荡药物水平可导致无效性和毒性的交替期。控制释放制剂通过单次施用将药物维持在所需的治疗范围内。控制释放系统的其它潜在优点包括：(i)将药物局部递送至特定身体隔室，由此降低全身药物水平；(ii)保存被身体快速破坏的药物；(iii)降低对后续护理的需求；(iv)增加舒适度；和(v)提高依从性。(Langer，R.，“Newmethods of drug delivery，”Science，249：第1528页)。
根据一些实施方案，通过将药物置于聚合物材料或泵中来提供控制释放。聚合物材料通常通过以下机制释放药物：(i)扩散；(ii)化学反应，或(iii)溶剂活化。最常见的释放机制是扩散。在这种方法中，药物被物理地包埋在固体聚合物内，所述固体聚合物然后可被注射或植入体内。所述药物然后从其在聚合物体系的初始位置迁移至聚合物的外表面，且然后迁移至体内。存在两种类型的扩散控制系统：储器，其中药物核心被产生几乎恒定的释放速率的聚合物膜包围；和基质，其中药物在整个聚合物体系中均匀地分布。药物也可通过化学机制释放，如聚合物的降解或药物从聚合物主链的裂解。暴露于溶剂也可活化药物释放；例如，药物可通过聚合物链锁定至适当位置中，并且在暴露于环境流体时，外部聚合物区域开始溶胀，从而允许药物向外移动，或者水可由于渗透压而渗透药物-聚合物体系，从而引起孔隙形成并引致药物释放。这种溶剂控制的体系具有不依赖于pH的释放速率。一些聚合物体系可外部活化以在需要时释放更多的药物。来自聚合物体系的释放速率可通过聚合物材料的性质(例如扩散控制体系的结晶度或孔结构；化学控制体系的键的不稳定性或单体的疏水性)以及体系的设计(例如厚度和形状)来进行控制。(Langer，R.，“Newmethods of drug delivery，”Science，249：第1529页)。
聚酯如乳酸-羟基乙酸共聚物显示本体(均质)侵蚀，从而导致基质内部的显著降解。为了最大限度地控制释放，通常希望系统仅从其表面降解。对于表面侵蚀体系，药物释放速率与聚合物侵蚀速率成正比，这消除了剂量倾释的可能性，提高安全性；释放速率可通过系统厚度和总药物含量的变化来控制，从而有助于装置设计。实现表面侵蚀要求聚合物基质表面上的降解速率比水渗入基质本体的速率快得多。理论上，聚合物应该是疏水的，但应该具有连接单体的水不稳定键联。例如，提出由于酸酐键联的不稳定性，聚酸酐将是一类有希望的聚合物。通过改变聚酸酐共聚物中的单体比例，设计、合成了持续1周至数年的表面侵蚀聚合物且用于将亚硝基脲局部递送至脑。((Langer，R.，“New methods of drugdelivery，”Science，249：第1531页引用Rosen等人，Biomaterials 4，131(1983)；Leong等人，J.Biomed.Mater.Res.19，941(1985)；Domb等人，Macromolecules 22，3200(1989)；Leong等人，J.Biomed.Mater.Res.20，51(1986)，Brem等人，Selective Cancer Ther.5，55(1989)；Tamargo等人，J.Biomed.Mater.Res.23，253(1989))。
已经合成了几种不同的表面侵蚀聚原酸酯系统。添加剂被放置在聚合物基质内部，这导致表面以与基质的其余部分不同的速率降解。这种降解模式可发生，因为这些聚合物根据pH以非常不同的速率侵蚀，并且添加剂将基质本体保持在与表面的pH不同的pH下。通过改变添加剂的类型和数量，可控制释放速率。((Langer，R.，“New methods of drugdelivery，”Science，249：第1531页引用Heller等人，Biodegradable Polymers as DrugDelivery Systems，M.Chasin和R.Langer，编辑(Dekker，New York，1990)，第121-161页))。
所描述的用于递送至CNS的控制释放药物递送系统中使用的聚合物材料包括聚(α-羟基酸)、丙烯酸、聚酸酐和其它聚合物，如聚己酸内酯、乙基纤维素、聚苯乙烯等。已经开发了适合于递送至脑和脊髓的广泛范围的递送系统。这些包括：宏观植入物、微胶囊、凝胶和纳米凝胶、微颗粒/微球体、纳米颗粒和复合水凝胶体系。不同类型的系统通过影响参与药物释放的不同物理和化学过程(如水渗透、药物溶解以及基质的降解和药物扩散)而表现出药物的药代动力学和药效学特征的差异。(在Siepmann，J.等人，“Local controlleddrug delivery to the brain：mathematical modeling of the underlying masstransport mechanisms，”International Journal of Pharmaceutics.314：101-119(2006)中综述)。
根据一些实施方案，为了延长药物的作用，通常需要减缓药物的吸收。这可通过使用水溶性低的结晶或非晶材料的液体混悬液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和结晶形式。例如，根据一些实施方案，包含高粘度基础组分的SABERTM递送系统用于提供治疗剂的控制释放。(参见美国专利8,168,217、美国专利号5,747,058和美国专利号5,968,542，以引用的方式并入本文)。当高粘度SAIB与药物、生物相容性赋形剂和其它添加剂一起配制时，所得制剂是足以容易地用标准注射器和针头注射的液体。在注射SABERTM制剂后，赋形剂扩撒开，留下粘性储库。
SABERTM制剂包含药物和高粘度液体载体材料(HVLCM)，意味着在37℃下具有至少5,000cP的粘度的非聚合、非水溶性液体，其在环境或生理条件下完全不会结晶。HVLCM可以是基于碳水化合物的，并且可包括与一种或多种羧酸化学组合的一种或多种环状碳水化合物，如蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。HVLCM还包括在37℃下具有至少5,000cP的粘度的一种或多种羧酸的非聚合酯或混合酯，其在环境或生理条件下完全不会结晶，其中当所述酯含有醇部分(例如，甘油)时。所述酯可例如包含约2至约20个羟基酸部分。
另外的组分可包括但不限于流变改性剂和/或网格形成剂。流变改性剂是具有用于改变液体制剂的粘度和流动的疏水部分和亲水部分的物质，例如辛酸/癸酸甘油三酯(Migliol 810)、肉豆蔻酸异丙酯(IM或IPM)、油酸乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和苯甲酸苄酯。网格形成剂是在引入液体介质中时形成网状结构的化合物。示例性网格形成剂包括能够缔合、排列或凝结以在水性环境中形成三维网络的乙酸丁酸纤维素、碳水化合物聚合物、碳水化合物聚合物和其它聚合物的有机酸、水凝胶以及诸如二氧化硅、离子交换树脂和/或玻璃纤维的颗粒。
根据一些实施方案，一半的治疗剂在体内在1天至至少365天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据一个实施方案，一半的治疗剂在1天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在2天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在3天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在4天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在5天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在6天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在7天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在8天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在9天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在10天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在15天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在20天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在30天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在40天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在50天的半衰期内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在60天内在递送部位从所述控制释放系统释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在70天内在递送部位从所述控制释放系统释放。
根据另一个实施方案，一半的治疗剂在80天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在90天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在100天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在110天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在120天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在140天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在150天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在160天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在170天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在180天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在190天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在200天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在210天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在220天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在230天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在240天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在250天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在260天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在270天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在280天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在290天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在300天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在310天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在310天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在320天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在330天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在340天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在350天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在360天内在递送部位从所述药物组合物释放。根据另一个实施方案，一半的治疗剂在至少365天内在递送部位从所述药物组合物释放。
根据一些实施方案，控制释放系统包括长期持续释放植入物，所述植入物可特别适于治疗慢性病状。如本文所用，术语“长期”释放是指植入物被构建且布置成递送治疗水平的活性成分持续至少7天，并且优选约30天至约60天。长期持续释放植入物是本领域的普通技术人员所熟知的并且包括上述释放系统中的一些。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放可在所需的时间量内产生显著局部药理学作用。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续1天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续2天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续3天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续4天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续5天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续6天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续7天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续8天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续9天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续10天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续15天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续20天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续25天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续30天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续35天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续40天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续45天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续50天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续60天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续75天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续90天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续120天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续150天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续180天。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放在所需的时间量内在整个眼睛内产生扩散药理学作用。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少1天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少2天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少3天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少4天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少5天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少6天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少7天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少8天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少9天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少10天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少15天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少20天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少25天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少30天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少35天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少40天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少45天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少50天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少55天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少60天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少75天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少90天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少120天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少150天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少180天。
根据一个实施方案，与对照相比，所述药物组合物有效增加眼血流量。根据另一个实施方案，所述药物组合物有效增加眼血流量、视神经血流量、视神经乳头血流量、眼球后血流量、视网膜血流量、脉络膜血流量以及眼灌注。
施用装置
根据一些实施方案，所述药物组合物的施用可例如至眼睛、至眼眶或至结膜下腔中。根据一些实施方案，施用至眼睛中包括施用至玻璃体液、房水或两者。
根据一个实施方案，施用装置包括但不限于注射、导管、泪管塞(punctual plug)、聚合胶原凝胶、隐形眼镜等。
隐形眼镜的非限制性实例包括软性隐形眼镜、透气性镜片和混合隐形眼镜。
软性隐形眼镜(Soft contacts)由称为水凝胶的亲水性塑料聚合物制成。这些材料可吸收水并变得柔软且柔韧，而不会损失其光学质量。
软性隐形眼镜-包括称为硅酮水凝胶镜片的新的高度透氧的品种-可用车床切割工艺或注塑模制工艺制造。
在车床切割过程中，软性隐形眼镜材料的非水合盘(或“按钮”)分别安装在旋转轴上，并且用计算机控制的精密切割工具成型。在使用切割工具对前表面和后表面进行成型之后，然后将镜片从车床上移除并水合以使其软化。完成的镜片然后进行质量保证测试。虽然车床切割工艺比注塑模制工艺具有更多步骤且更耗时，但是多年来所述工艺变得更加自动化。使用计算机和工业机器人，现在产生车削切割的软性隐形眼镜仅花费几分钟的时间。
在注塑模制过程中，将软性隐形眼镜材料加热至熔融状态，且然后在压力下注入计算机设计的模具中。然后将镜片迅速冷却并从模具中移除。将镜片的边缘抛光得平滑，并且将镜片进行水合以使它们软化，之后进行质量保证测试。大多数一次性隐形眼镜是用注塑模制工艺制成的，因为这种方法比车床切割工艺更快且更便宜。
大多数刚性透气性镜片(RGP或GP镜片)由含硅酮和氟的透氧塑料聚合物制成。GP镜片含有非常少量的水并在眼睛上保持刚性。透气性镜片是由处方医生提供的规格定制的，且因此比大量生产的软性镜片更昂贵。GP隐形眼镜需要更大程度的定制，因为它们保持其形状并且不像软性镜片那样符合眼睛。镜片设计的细微差别可能是舒适的装配与透气性镜片的隐形眼镜故障之间的差异。GP隐形眼镜用计算机精密车床切割工艺制造，类似于用于车削切割软性镜片的工艺。这些镜片被干燥运送至处方医生处。医生的办公室然后将镜片浸泡在GP隐形眼镜护理液中，然后分配给患者。这种解决方案“调节”镜片表面以获得更大的佩戴舒适度。
混合隐形眼镜具有由刚性透气性塑料制成的中央光学区域，其被由软性隐形眼镜材料制成的外围装配区域包围。混合镜片是用与车削切割的软性隐形眼镜非常类似的工艺制造，其中一个非常显著的区别是：用车床切割的塑料盘具有由非水合软性隐形眼镜材料包围的GP中心。这两种材料通过专有技术粘合在一起，以防止在切割镜片和水合后材料的分离。
药物组合物
电压门控钙通道拮抗剂
可配制到组合物中的电压门控钙通道拮抗剂的非限制性实例包括但不限于L型电压门控钙通道拮抗剂、N型电压门控钙通道拮抗剂、P/Q型电压门控钙通道拮抗剂或其组合。
例如，L型电压门控钙通道拮抗剂包括但不限于：二氢吡啶L型拮抗剂(如尼索地平、尼卡地平、尼伐地平和硝苯地平)、AHF(如4aR，9aS)-(+)-4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4aH-芴，HCl)、伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，-4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基1-甲基乙酯)、钙赛普汀(如分离自(黑曼巴蛇)、H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、钙阻蛋白(如分离自东部绿曼巴蛇(东部绿曼巴蛇(eastern green mamba)))、(H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-GlyᄀCys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH、西尼地平(也如FRP-8653，一种二氢吡啶型抑制剂)、狄兰汀(如(2S，3S)-(+)-顺式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮盐酸盐)、地尔硫卓(如苯并硫氮杂-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)--，(+)-顺式，单盐酸盐)、非洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶甲酸乙基甲基酯)、FS-2(如来自黑曼巴蛇毒液的分离物)、FTX-3.3(如来自漏斗网蜘蛛的分离物)、硫酸新霉素(如C23H46N6O13·3H2SO4)、尼卡地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基甲基-2-[甲基(苯基甲基氨基]-3，5-吡啶二甲酸乙酯盐酸盐，也称为YC-93)、硝苯地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸二甲酯)、尼莫地平(如4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸2-甲氧基乙基1-甲基乙酯)或(2-甲氧基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸异丙酯)、尼群地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸乙基甲酯)、S-蜂斗菜素(如(3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-3-(2-丙烯基)-4a，5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3′-甲硫基-1′-丙烯酸酯)、根皮素(如2′，4′，6′-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮)，以及3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮，以及b-(4-羟基苯基)-2，4，6-三羟基苯丙酮)、原阿片碱(原阿片碱)(如C20H19NO5Cl)、SKF-96365(如1-[b-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-4-甲氧基苯乙基]-1H-咪唑，HCl)、汉防己甲素(如6，6′，7，12-四甲氧基-2，2′-二甲基汉防己乙素)、(.+-.)-甲氧基维拉帕米或(+)-维拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐)以及(R)-(+)-BayK8644(如R-(+)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酸甲酯)。前述实例可对L型电压门控钙通道具有特异性，或者可抑制更广泛范围的电压门控钙通道，例如N、P/Q、R和T型。
根据一些实施方案，所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶钙通道拮抗剂。根据一个实施方案，二氢吡啶钙通道拮抗剂是尼莫地平。根据一个实施方案，当如本文所描述进行配制时，尼莫地平具有7-10天的半衰期和适当的脂溶性。
根据一些实施方案，所述治疗剂是分离的分子。如本文所用的术语“分离的分子”是指这样的分子，它是基本上纯的并且不含在自然界或体内系统中与所述分子一起通常存在的其它物质至就其预期用途而言可行且适合的程度。
根据一些实施方案，所述治疗剂与药学上可接受的载体在药物制剂中掺混。根据一些此类实施方案，按所述制剂的重量计所述治疗剂仅占较小百分比。根据一些实施方案，所述治疗剂是基本上纯的。
内皮素受体拮抗剂
根据一些实施方案，ETA-受体拮抗剂可包括但不限于，A-127722(非肽)、ABT-627(非肽)、BMS 182874(非肽)、BQ-123(肽)、BQ-153(肽)、BQ-162(肽)、BQ-485(肽)、BQ-518(肽)、BQ-610(肽)、EMD-122946(非肽)、FR 139317(肽)、IPI-725(肽)、L-744453(非肽)、LU127043(非肽)、LU 135252(非肽)、PABSA(非肽)、PD 147953(肽)、PD 151242(肽)、PD155080(非肽)、PD 156707(非肽)、RO 611790(非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦钠(非肽)、TA-0201(非肽)、TBC 11251(非肽)、TTA-386(肽)、WS-7338B(肽)、ZD-1611(非肽)和阿司匹林(非肽)。ETA/B-受体拮抗剂可包括但不限于，A-182086(非肽)、CGS 27830(非肽)、CP 170687(非肽)、J-104132(非肽)、L-751281(非肽)、L-754142(非肽)、LU 224332(非肽)、LU 302872(非肽)、PD 142893(肽)、PD 145065(肽)、PD160672(非肽)、RO-470203(波生坦，非肽)、RO 462005(非肽)、RO 470203(非肽)、SB 209670(非肽)、SB 217242(非肽)和TAK-044(肽)。ETB受体拮抗剂可包括但不限于，A-192621(非肽)、A-308165(非肽)、BQ-788(肽)、BQ-017(肽)、IRL 1038(肽)、IRL 2500(肽)、PD-161721(非肽)、RES 701-1(肽)以及RO 468443(肽)。
根据一些实施方案，可流动微粒组合物还包含治疗量的一种或多种另外的治疗剂。根据一些实施方案，另外的治疗剂是前列腺素类似物。根据一些此类实施方案，所述前列腺素类似物是拉坦前列素。根据一些实施方案，另外的治疗剂是一种或多种Rho激酶抑制剂。根据一些此类实施方案，示例性Rho激酶抑制剂包括但不限于，Y-276322HCl(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、(StemRD，Burlingame，CA)、Slx-2119(MedChem Express，Namiki Shoji Cop.，LTD)、WF-536[(+)--4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺单盐酸盐](Mitsubishi Pharma Corporation，Osaka，Japan)、RK1-1447(University of South Florida，Tampa，FL，和Moffitt Cancer Center，Tampa，FL；Roberta Pireddu等人，“Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rhoassociated protein kinases(ROCK1 and 2).”(2012)Medchemcomm.3(6)：699-709)、(Asahi-KASEI Corp.，Osaka，Japan)、盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK429286A(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(EMDMillipore，Philadelphia，PA)、SR 3677二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、SB 772077B(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AS 1892802(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、H 1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK 269962(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、HA 1100盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、甘氨酰基-H-1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AR-12286(AeriePharmaceuticals)、AR-13324(Rhopressa，Aerie Pharmaceuticals)、AMA-0076(AmakemTherapeutics)以及K-115(Kumatomo University，Japan)。根据一些其它实施方案，另外的治疗剂包括Rho激酶抑制剂与前列腺素类似物的组合。
药学上可接受的载体
根据一些实施方案，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，药学上可接受的载体是固体载体或赋形剂。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶相载体或赋形剂。载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种单体和聚合糖(包括但不限于透明质酸)、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物。示例性载体也可包括盐水媒介物，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)中羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体赋予粘性。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含透明质酸。根据一些实施方案，药学上可接受的载体包含0％至5％透明质酸。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.05％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于5.0％透明质酸。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体包括但不限于凝胶、缓释固体或半固体化合物，任选地作为持续释放凝胶。根据一些此类实施方案，所述治疗剂被包埋至药学上可接受的载体中。根据一些实施方案，所述治疗剂被包覆在药学上可接受的载体上。包衣可以是任何所需的材料，优选聚合物或不同聚合物的混合物。任选地，所述聚合物可在制粒阶段期间使用以与活性成分一起形成基质，以便获得活性成分的所需释放模式。凝胶、缓释固体或半固体化合物能够在所需的时间段内释放活性剂。可将凝胶、缓释固体或半固体化合物植入组织(包括但不限于眼睛)中或邻近血管。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含缓释固体化合物。根据这样一个实施方案，所述治疗剂被包埋在缓释固体化合物中或包覆在缓释固体化合物上。根据又一个实施方案，药学上可接受的载体包含含有治疗剂的缓释微颗粒。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶化合物，如生物可降解水凝胶。
微粒制剂
根据一些实施方案，所述治疗剂以颗粒的形式提供。如本文所用的术语“颗粒”是指可全部或部分地含有钙通道拮抗剂的纳米颗粒或微颗粒(或在一些情况下更小或更大)。根据一些实施方案，所述微粒制剂包含用治疗剂浸渍的多个颗粒。根据一个实施方案，所述治疗剂包含于由包衣包围的颗粒的核心内。根据另一个实施方案，所述治疗剂分散在颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒上或颗粒中。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂吸附至颗粒中。
根据一些此类实施方案，微颗粒具有均匀尺寸分布。根据一些实施方案，微颗粒尺寸的均匀分布通过均化过程实现以形成包含微颗粒的均匀乳液。根据一些此类实施方案，每个微颗粒包含基质。根据一些实施方案，所述基质包含治疗剂。
根据一些实施方案，所述药物组合物是可流动的。根据一些实施方案，所述药物组合物的微粒制剂组分是可流动的。
根据一些实施方案，颗粒选自由以下各项组成的组：零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放以及其组合。除治疗剂外，颗粒还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，颗粒是含有处于溶液或半固体状态的治疗剂的微胶囊。根据一些实施方案，颗粒全部或部分含有治疗剂。根据一些实施方案，颗粒是全部或部分含有治疗剂的纳米颗粒。根据一些实施方案，颗粒可实际上具有任何形状。
根据一些实施方案，粒度是至少50nm。根据一些实施方案，粒度是至少100nm。根据一些实施方案，粒度是至少500nm。根据一些实施方案，粒度是至少约1μm。根据一些实施方案，粒度是至少约5μm。根据一些实施方案，粒度是至少约10μm。根据一些实施方案，粒度是至少约15μm。根据一些实施方案，粒度是至少约20μm。根据一个实施方案，粒度是至少约25μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约30μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约35μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约40μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约45μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约50μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约55μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约60μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约65μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约70μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约75μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约80μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约85μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约90μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约95μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约100μm。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可以绳的形式提供。所述绳可在由包衣包围的核心中包含治疗剂，或者治疗剂可分散在整个绳中，或者治疗剂可吸附至绳中。所述绳可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂外，所述绳还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可以薄片的形式提供。所述薄片可在由包衣包围的核心中包含治疗剂和任选地另外的治疗剂，或者治疗剂和任选地另外的治疗剂可分散在整个薄片中，或者治疗剂可吸附至所述薄片中。所述薄片可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂和任选地另外的治疗剂外，所述薄片还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含防腐剂。根据一些此类实施方案，所述药物组合物以单位剂型呈现。示例性单位剂型包括但不限于安瓿或多剂量容器。
根据一些实施方案，微粒制剂包含微颗粒的混悬液。根据一些实施方案，所述药物组合物还包含悬浮剂、稳定剂和分散剂中的至少一种。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为混悬液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为溶液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为乳液。
根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含水溶性形式的治疗剂的水溶液。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的油性混悬液。治疗剂的油性混悬液可使用合适的亲脂性溶剂来制备。示例性亲脂性溶剂或媒介物包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的水性混悬液。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加治疗剂的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，所述治疗剂可呈在使用前用合适媒介物(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。
合适的液体或固体药物制剂包括例如微囊化剂型，并且在适当的情况下具有一种或多种赋形剂、螺旋化、涂覆到微观金颗粒上、包含于脂质体中、用于植入组织中的球丸或干燥到物体上以划入组织中。如本文所用，术语“微囊化”是指非常微小的微滴或颗粒被生物相容性、生物可降解、聚合物或非聚合物材料的连续薄膜包围或涂覆以产生固体结构的过程，所述固体结构包括但不限于糖球、球丸、晶体、附聚物、微球体或纳米颗粒。此类药物组合物还可呈颗粒、珠粒、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、混悬液、乳膏、滴剂或延长释放活性化合物的制剂形式，在所述制剂中赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂或增溶剂通常如上所述使用。所述药物组合物适用于多种药物递送系统中。关于药物递送方法的简要综述，参见Langer(1990)Science 249，1527-1533，其以引用的方式并入本文。
微囊化方法
在美国专利号5,407,609(题为Microencapsulation Process and ProductsThereof)、美国申请号10/553,003(题为Method for the production of emulsion-basedmicroparticles)、美国申请号11/799,700(题为Emulsion-based microparticles andmethods for the production thereof)、美国申请号12/557,946(题为SolventExtraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates)、美国申请号12/779,138(题为HyaluronicAcid(HA)Injection Vehicle)、美国申请号12/562,455(题为Microencapsulation Process With Solvent And Salt)、美国申请号12/338,488(题为Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume)、美国申请号12/692,027(题为Controlled Release Systems From Polymer Blends)、美国申请号12/692,020(题为Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same)、美国申请号10/565,401(题为“Controlled release compositions”)、美国申请号12/692,029(题为“DryingMethods for Tuning Microparticle Properties)、美国申请号12/968,708(题为“Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Usewith Same)以及美国申请号13/074,542(题为Composition and Methods for ImprovedRetention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site”)中公开并描述了微囊化方法和产品；用于产生基于乳液的微颗粒的方法；基于乳液的微颗粒及其产生方法；具有可调提取速率的溶剂提取微囊化；使用溶剂和盐的微囊化方法；用于制造微颗粒的连续双乳液方法；用于调整微颗粒性质的干燥方法，来自聚合物共混物的控制释放系统；包含具有不同非重复单元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制备微颗粒的基于乳液的方法及与其一起使用的工作头组件的实例。这些专利各自的内容以引用的方式整体并入本文。
根据一些实施方案，使用微颗粒技术递送治疗剂涉及包封治疗剂和任选地另外治疗剂的生物可吸收的聚合物颗粒。
根据一个实施方案，所述微颗粒制剂包含聚合物基质，其中所述治疗剂被浸渍在所述聚合物基质中。根据一个实施方案，所述聚合物是缓释聚合物。根据一个实施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(酸酐)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
生物不可降解和生物可降解的聚合物材料均可用于制造用于递送治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于期望释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括但不限于如Sawhney等人在Macromolecules(1993)26，581-587中所描述的生物可侵蚀性水凝胶，其教义并入本文。示例性生物可侵蚀性水凝胶包括但不限于聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根据一个实施方案，生物粘附聚合物是透明质酸。根据一些此类实施方案，生物粘附聚合物包含少于约2.3％的透明质酸。
根据一些实施方案，所述药物组合物被配制用于胃肠外注射、植入、局部施用或其组合。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的形式。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以，例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣来保持，就分散液来说通过保持所需粒度来保持，以及通过使用表面活性剂来保持。混悬液还可包含悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶以及其混合物。
根据一些实施方案，所述药物组合物以可注射储库形式配制。通过在生物可降解聚合物中形成治疗剂的微囊化基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可对药物释放的速率进行控制。此类长效制剂可用合适的聚合或疏水性材料(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。其它生物可降解聚合物的实例包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚乙交酯(PGA)基质中或聚乙交酯基质上。PGA是开发用于缝合线的直链脂肪族聚酯。研究已经报道了与碳酸三亚甲基酯、聚乳酸(PLA)和其它聚酯如聚己酸内酯形成的PGA共聚物。这些共聚物中的一些可被配制为用于持续药物释放的微颗粒。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酯-聚乙二醇基质中或聚酯-聚乙二醇基质上。可合成聚酯-聚乙二醇化合物；这些化合物是柔软的且可用于药物递送。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚(氨基)衍生的生物聚合物基质中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基质上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可包括但不限于含有乳酸和赖氨酸作为脂族二胺的那些(参见例如美国专利5,399,665)，以及酪氨酸衍生的聚碳酸酯和聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可改变酯的烷基链的长度(乙基变成辛基)，而聚芳酯的改性可进一步包括改变二酸的烷基链的长度(例如，琥珀酸变成癸酸)，这允许聚合物的巨大变换和聚合物性质的高度灵活性。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酸酐基质中或聚酸酐基质上。聚酸酐通过熔融聚合使两个二酸分子脱水而制备(参见例如美国专利4,757,128)。这些聚合物因表面侵蚀而降解(与因整体侵蚀而降解的聚酯相比较)。药物的释放可通过所选单体的亲水性进行控制。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在可光聚合的生物聚合物基质中或可光聚合的生物聚合物基质上。可光聚合的生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在水凝胶基质中或水凝胶基质上。术语“水凝胶”是指产生含有必需水性组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻状团块的物质。水凝胶通常包含各种聚合物，包括亲水性聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的生物聚合物基质中或天然存在的生物聚合物基质上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白质聚合物、胶原蛋白、多糖和可光聚合的化合物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在蛋白质聚合物基质中或蛋白质聚合物基质上。蛋白质聚合物已从自组装蛋白质聚合物，例如像丝心蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白及其组合合成。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的多糖基质中或天然存在的多糖基质上。天然存在的多糖包括但不限于壳多糖及其衍生物、透明质酸、葡聚糖和纤维素(其在未改性的情况下通常不是生物可降解的)和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在壳多糖基质中或壳多糖基质上。壳多糖主要由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖基团组成并且存在于酵母、真菌和海洋无脊椎动物(虾、甲壳类)中，其中它是外骨骼的主要组分。壳多糖不是水溶性的并且脱乙酰化壳多糖壳聚糖仅可溶于酸性溶液(例如像乙酸)中。研究已经报道了水溶性、极高分子量(大于2百万道尔顿)、粘弹性、无毒、生物相容并且能够与过氧化物、戊二醛、乙二醛或其它醛类和碳二亚胺类交联以形成凝胶的壳多糖衍生物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在透明质酸(HA)基质中或透明质酸(HA)基质上。透明质酸(HA)(其由交替的葡糖苷酸键和氨基葡糖甘酸键组成并且存在于哺乳动物的玻璃体液、脑的细胞外基质、滑液、脐带和雄鸡冠中(可从其分离并纯化透明质酸)也可通过发酵过程产生。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含佐剂。示例性佐剂包括但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来确保，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚和山梨酸等。还可包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射药物形式的吸收延长。
所述制剂可例如通过终端γ辐射、截留细菌的过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，所述灭菌剂可就在临使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，如1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，采用无菌、不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，脂肪酸如油酸用于制备可注射制剂。
用于胃肠外(包括但不限于皮下、结膜下、眼内、眼眶内、皮内、肌内、静脉内、动脉内、鞘内、脑室内和关节内)施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液，以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
根据另一个实施方案，所述药物组合物通过将治疗剂缀合至增强水溶性的聚合物来配制。合适的聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)、聚-(l-天冬氨酸)及其共聚物。可使用分子量介于约5,000至约100,000之间以及分子量介于约20,000至约80,000之间的聚谷氨酸，还可使用分子量介于约30,000至约60,000之间的聚谷氨酸。使用基本上由美国专利号5,977,163描述的方案，将所述聚合物经由酯键联与本发明埃博霉素的一个或多个羟基缀合，所述专利以引用的方式并入本文。在所描述发明的21-羟基衍生物的情况下，具体的缀合位点包括离开碳-21的羟基。其它缀合位点包括但不限于离开碳3的羟基和/或离开碳7的羟基。
示例性缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
根据另一个实施方案，所述半固体多微粒递送系统包含部分或全部生物相容性、生物可降解的粘稠半固体，其中所述半固体包含水凝胶，其中所述水凝胶含有治疗剂。如本文所用的术语“水凝胶”是指产生含有必需水性组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻状团块的物质。水凝胶并入并保留大量的H2O，其最终将在水性环境存在下达到平衡含量。根据一个实施方案，甘油单油酸酯(以下称为GMO)是预期的半固体递送系统或水凝胶。然而，许多在粘性/刚性方面具有相似物理/化学性质的水凝胶、聚合物、烃组合物和脂肪酸衍生物可充当半固体递送系统。
根据一个实施方案，通过将GMO加热至高于其熔点(40-50℃)并通过添加温热的水基缓冲液或电解质溶液(例如像磷酸盐缓冲液或生理盐水)来产生凝胶系统，从而产生三维结构。所述水基缓冲液可包括含有半极性溶剂的其它水溶液或组合。
GMO提供主要基于脂质的水凝胶，其具有并入亲脂性材料的能力。如本文所用的术语“亲脂性”是指与极性或水性环境相比，更偏好非极性环境或对非极性环境具有亲和力。GMO进一步提供并入并递送亲水性化合物的内部水性通道。如本文所用的术语“亲水性”是指对极性物质(如水)具有亲和力的材料或物质。据认为在室温(25℃)下，所述凝胶系统可表现出包括广泛范围粘度量值的不同相。
根据一个实施方案，由于其在室温和生理温度(约37℃)和pH(约7.4)下的性质，所以使用两种凝胶体系相。在两种凝胶体系相中，第一相是大约5％至大约15％H2O含量和大约95％至大约85％GMO含量的层状相。所述层状相是中等粘性的流体，其可容易地操作、灌注和注射。第二相是由大约15％至大约40％H2O含量和大约85％-60％GMO含量组成的立方相。它具有大约35重量％至大约40重量％的平衡水含量。如本文所用的术语“平衡水含量”是指在过量水存在下的最大含水量。因此立方相并入大约35重量％至大约40重量％的水。立方相是高度粘性的。当通过Brookfield粘度计测量时，粘度超过120万厘泊(cp)；其中120万cp是可经由Brookfield粘度计的杯和悬锤构型获得的粘度的最大测量值。根据一些此类实施方案，可将治疗剂并入半固体中以便提供用于持久连续递送的系统。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是二氢吡啶钙通道拮抗剂。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是尼莫地平。根据一些此类实施方案，可将其它治疗剂、生物活性剂、药物、药剂和非活性剂并入半固体中，以用于在体内以各种释放速率提供局部的生物学、生理学或治疗作用。
根据一些实施方案，采用替代半固体、改进的配方和生产方法，以使得改变所述半固体的亲脂性质，或可选地改变包括在所述半固体内的水性通道。因此，不同浓度的各种治疗剂可从所述半固体中以不同速率扩散，或经由所述半固体的水性通道随时间推移从其释放。可使用亲水性物质以通过改变水性组分的粘度、流动性、表面张力或极性来改变半固体稠度或治疗剂的释放。例如，甘油单硬脂酸酯(GMS)(其与GMO结构相同，除了在脂肪酸部分的碳9和碳10处是双键而不是单键)与GMO一样在加热和添加水性组分时不形成胶凝。然而，因为GMS是表面活性剂，所以GMS是在H2O中可混溶的，直至大约20％重量/重量。如本文所用的术语“表面活性剂”是指可以有限浓度在H2O以及极性物质中混溶的表面活性剂。当加热和搅拌时，80％H2O/20％GMS组合产生具有与护手霜类似的稠度的可涂开膏体。随后将所述膏体与熔化的GMO组合以形成具有上文所提及的高粘度的立方相凝胶。
根据另一个实施方案，水解明胶(如可商购的GelfoamTM)用于改变水性组分。大约6.25重量％至12.50重量％浓度的GelfoamTM可分别置于大约93.75重量％至87.50重量％的H2O或另一种水基缓冲液中。在加热和搅拌下，H2O(或其它水性缓冲液)/GelfoamTM组合产生粘稠的凝胶状物质。将所获得的物质与GMO组合；如此形成的产物溶胀并形成高度粘稠的半透明凝胶，所述凝胶与单独纯GMO凝胶相比延展性较低。
根据另一个实施方案，可使用聚乙二醇(PEG)来改变水性组分以帮助药物溶解。大约0.5重量％至40重量％浓度的PEG(取决于PEG分子量)可置于大约99.5重量％至60重量％H2O或其它水基缓冲液中。在加热和搅拌下，H2O(或其它水性缓冲液)/PEG组合产生粘性的液体至半固体物质。将所获得的物质与GMO组合，从而如此形成的产物溶胀并形成高度粘性的凝胶。
根据一些实施方案，所述治疗剂可想而知地以两阶段方式通过扩散从半固体释放。第一阶段涉及例如包含在亲脂性膜内的亲脂性药物，亲脂性药物从亲脂性膜扩散至水性通道中。第二阶段涉及药物从水性通道扩散至外部环境中。由于具有亲脂性，所述药物可在所提出的它的脂质双层结构内在GMO凝胶内部自我定向。因而，在GMO中并入多于大约7.5重量％的药物导致三维结构的完整性丧失，从而凝胶体系不再维持半固体立方相并且逆转成粘性的层状相液体。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是尼莫地平。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是钙通道拮抗剂。根据一些此类实施方案，所述治疗剂是内皮素受体拮抗剂。根据另一个实施方案，将约1重量％至约45重量％的治疗剂在生理温度下并入GMO凝胶中，而不破坏正常三维结构。结果是，所述体系使药物剂量具有显著提高的灵活性的能力。由于所述递送系统是有延展性的，所以可将其递送至例如临近大脑动脉或蛛网膜下腔的植入部位并在所述植入部位中进行操作，以便附着并适应体内的壁、腔隙或其它空隙的轮廓并完全填满所有存在的腔隙。所述递送系统确保整个植入部位的药物分布和均匀的药物递送。经由半固体递送装置促进所述递送系统在例如但不限于蛛网膜下腔的腔隙内递送和操作的简易性。半固体递送装置有助于所述递送系统的靶向和受控递送。
或者，所描述发明提供一种半固体递送系统，所述系统充当局部递送治疗剂的媒介物，其包括亲脂性、亲水性或两亲性、固体或半固体物质，将所述固体或半固体物质加热至高于其熔点并在此后加入温热的水性组分以便产生基于水含量具有不同粘度的凝胶状组合物。在混合并形成所述半固体系统之前，将治疗剂并入并分散在所述熔融的亲脂性组分或水性缓冲组分中。所述凝胶状组合物被置于所述半固体递送装置内以用于后续的放置或沉积。由于具有延展性，所以所述凝胶系统经由所述半固体递送装置容易地递送至植入部位并在所述植入部位中进行操作，在植入部位其附着并适应体内的植入部位、腔隙或其它空隙的轮廓并完全填满存在的所有空隙。或者，使用由生物相容性聚合物或非聚合物体系组成的多微粒组分来产生其中包埋了治疗剂的微球体。在最后的处理方法之后，将所述微球体并入所述半固体系统中并随后置于所述半固体递送装置中以便容易地由其递送至植入部位或相当的腔隙中，由此所述治疗剂随后通过药物释放机制从所述半固体递送装置释放。
方法
根据另一方面，所描述的发明提供一种用于治疗异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡的一种或多种不良后果以便减少有需要的哺乳动物中的视力丧失的方法，所述方法包括：
(a)提供药物组合物，所述药物组合物包含
(i)治疗剂的微粒制剂；以及任选地
(ii)药学上可接受的载体；
所述药物组合物的特征在于：
·所述治疗剂(例如电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合)分散至每个颗粒中，所述治疗剂(例如电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合以及任选地另外的治疗剂)吸附至所述颗粒上，或所述治疗剂(例如电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合以及任选地另外的治疗剂)置于由包衣包围的核心中，
·所述治疗剂(例如，电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合以及任选地另外的治疗剂)从所述组合物持续释放，以及
·有效地减轻眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的病征或症状而不以引起不想要的副作用的量进入体循环的局部治疗作用；以及
(b)通过用于在施用部位施用治疗量的药物组合物的装置来施用治疗量的所述药物组合物。
根据一些实施方案，所述药物组合物的施用可例如至眼睛、至眼眶或至结膜下腔中。根据一些实施方案，施用至眼睛中包括施用至玻璃体液、房水中或两者。
根据一个实施方案，在步骤(b)中用于施用治疗量的药物组合物的装置包括但不限于注射、导管、泪管塞、聚合胶原凝胶、隐形眼镜等。隐形眼镜的非限制性实例包括软性隐形眼镜、透气性镜片和混合隐形眼镜。
软性隐形眼镜由称为水凝胶的亲水性塑料聚合物制成。这些材料可吸收水并变得柔软且柔韧，而不会损失其光学质量。
软性隐形眼镜-包括称为硅酮水凝胶镜片的新的高度透氧的品种-可用车床切割工艺或注塑模制工艺制造。
在车床切割过程中，软性隐形眼镜材料的非水合盘(或“按钮”)分别安装在旋转轴上，并且用计算机控制的精密切割工具成型。在使用切割工具对前表面和后表面进行成型之后，然后将镜片从车床上移除并水合以使其软化。完成的镜片然后进行质量保证测试。虽然车床切割工艺比注塑模制工艺具有更多步骤且更耗时，但是多年来所述工艺变得更加自动化。使用计算机和工业机器人，现在产生车削切割的软性隐形眼镜仅花费几分钟的时间。
在注塑模制过程中，将软性隐形眼镜材料加热至熔融状态，且然后在压力下注入计算机设计的模具中。然后将镜片迅速冷却并从模具中移除。将镜片的边缘抛光得平滑，并且将镜片进行水合以使它们软化，之后进行质量保证测试。大多数一次性隐形眼镜是用注塑模制工艺制成的，因为这种方法比车床切割工艺更快且更便宜。
大多数刚性透气性镜片(RGP或GP镜片)由含硅酮和氟的透氧塑料聚合物制成。GP镜片含有非常少量的水并在眼睛上保持刚性。透气性镜片是由处方医生提供的规格定制的，且因此比大量生产的软性镜片更昂贵。GP隐形眼镜需要更大程度的定制，因为它们保持其形状并且不像软性镜片那样符合眼睛。镜片设计的细微差别可能是舒适的装配与透气性镜片的隐形眼镜故障之间的差异。GP隐形眼镜用计算机精密车床切割工艺制造，类似于用于车削切割软性镜片的工艺。这些镜片被干燥运送至处方医生处。医生的办公室然后将镜片浸泡在GP隐形眼镜护理液中，然后分配给患者。这种解决方案“调节”镜片表面以获得更大的佩戴舒适度。
混合隐形眼镜具有由刚性透气性塑料制成的中央光学区域，其被由软性隐形眼镜材料制成的外围装配区域包围。混合镜片是用与车削切割的软性隐形眼镜非常类似的工艺制造，其中一个非常显著的区别是：用车床切割的塑料盘具有由非水合软性隐形眼镜材料包围的GP中心。这两种材料通过专有技术粘合在一起，以防止在切割镜片和水合后材料的分离。
根据一些实施方案，视网膜血管疾病是潜在病状的结果。示例性的潜在病状包括但不限于动脉瘤、血管阻塞、局部缺血、糖尿病等。
根据一些实施方案，所述药物组合物当在哺乳动物中在递送部位以治疗量施用时有效预防眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)或降低其发病率。根据另一个实施方案，视网膜血管疾病包括但不限于血管阻塞、糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征和青光眼。根据另一个实施方案，所述递送部位紧邻促成眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的血管。根据一个实施方案，所述递送部位在促成眼病的一种或多种不良后果(包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡)的血管内。
根据一些实施方案，所述药物组合物例如局部、胃肠外或通过植入来施用。
根据一些实施方案，所述递送部位在促成视网膜血管疾病的血管的10mm、小于10mm、小于9.9mm、小于9.8mm、小于9.7mm、小于9.6mm、小于9.5mm、小于9.4mm、小于9.3mm、小于9.2mm、小于9.1mm、小于9.0mm、小于8.9mm、小于8.8mm、小于8.7mm、小于8.6mm、小于8.5mm、小于8.4mm、小于8.3mm、小于8.2mm、小于8.1mm、小于8.0mm、小于7.9mm、小于7.8mm、小于7.7mm、小于7.6mm、小于7.5mm、小于7.4mm、小于7.3mm、小于7.2mm、小于7.1mm、小于7.0mm、小于6.9mm、小于6.8mm、小于6.7mm、小于6.6mm、小于6.5mm、小于6.4mm、小于6.3mm、小于6.2mm、小于6.1mm、小于6.0mm、小于5.9mm、小于5.8mm、小于5.7mm、小于5.6mm、小于5.5mm、小于5.4mm、小于5.3mm、小于5.2mm、小于5.1mm、小于5.0mm、小于4.9mm、小于4.8mm、小于4.7mm、小于4.6mm、小于4.5mm、小于4.4mm、小于4.3mm、小于4.2mm、小于4.1mm、小于4.0mm、小于3.9mm、小于3.8mm、小于3.7mm、小于3.6mm、小于3.5mm、小于3.4mm、小于3.3mm、小于3.2mm、小于3.1mm、小于3.0mm、小于2.9mm、小于2.8mm、小于2.7mm、小于2.6mm、小于2.5mm、小于2.4mm、小于2.3mm、小于2.2mm、小于2.1mm、小于2.0mm、小于1.9mm、小于1.8mm、小于1.7mm、小于1.6mm、小于1.5mm、小于1.4mm、小于1.3mm、小于1.2mm、小于1.1mm、小于1.0mm、小于0.9mm、小于0.8mm、小于0.7mm、小于0.6mm、小于0.5mm、小于0.4mm、小于0.3mm、小于0.2mm、小于0.1mm、小于0.09mm、小于0.08mm、小于0.07mm、小于0.06mm、小于0.05mm、小于0.04mm、小于0.03mm、小于0.02mm、小于0.01mm、小于0.009mm、小于0.008mm、小于0.007mm、小于0.006mm、小于0.005mm、小于0.004mm、小于0.003mm、小于0.002mm、小于0.001mm内。
根据一些实施方案，所述药物组合物能够在1天至180天范围的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据一个实施方案，所述药物组合物能够在1天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在2天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在3天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在4天的半衰期内释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在5天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在6天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在7天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在8天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在9天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在10天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在15天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在20天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在25天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述药物组合物能够在30天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在35天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在40天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在45天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在50天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在55天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在60天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在75天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在90天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在120天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在150天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。根据另一个实施方案，所述控制释放系统能够在180天的半衰期内在递送部位释放治疗剂。
治疗作用
根据另一个实施方案，紧邻促成视网膜血管疾病的血管功能不全部位植入药物组合物可产生例如增加的眼血流量、与对照相比增加的视神经乳头血流量、与对照相比增加的脉络膜血流量(CHBF)、与对照相比眼底脉动幅度(FPA)增加、与对照相比增加的色彩对比敏感度(CCS)、与对照相比降低的眼内压(IOP)或其组合。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放可在所需的时间量内产生显著局部药理学作用。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续1天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续2天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生局部药理学作用持续3天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续4天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续5天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续6天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续7天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续8天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续9天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续10天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续15天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续20天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续25天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续30天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续35天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续40天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续45天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续50天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续55天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续60天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续75天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续90天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续120天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续150天。根据一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放产生显著局部药理学作用持续180天。
根据另一个实施方案，所述治疗剂在递送部位的释放在所需的时间量内在整个眼睛内产生扩散药理学作用。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少1天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少2天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少3天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少4天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少5天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少6天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少7天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少8天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少15天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少30天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少35天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少40天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少45天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少50天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少55天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少60天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少60天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少75天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少90天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少120天。
根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少150天。根据另一个实施方案，所述治疗剂的释放可在整个眼睛内产生扩散药理学作用持续至少180天。
根据一个实施方案，递送部位处的局部药理学作用包括但不限于与对照相比增加的眼血流量、与对照相比增加的视神经乳头血流量(ONHBF)、与对照相比增加的脉络膜血流量(CHBF)、与对照相比眼底脉动幅度(FPA)增加、与对照相比增加的色彩对比敏感度(CCS)、与对照相比降低的眼内压(IOP)或其组合。
根据一个实施方案，所述扩散药理学作用是血管痉挛的减少，以使得与对照相比，距递送部位至少10mm、至少9.9mm、至少9.8mm、至少9.7mm、至少9.6mm、至少9.5mm、至少9.4mm、至少9.3mm、至少9.2mm、至少9.1mm、至少9.0mm、至少8.9mm、至少8.8mm、至少8.7mm、至少8.6mm、至少8.5mm、至少8.4mm、至少8.3mm、至少8.2mm、至少8.1mm、至少8.0mm、至少7.9mm、至少7.8mm、至少7.7mm、至少7.6mm、至少7.5mm、至少7.4mm、至少7.3mm、至少7.2mm、至少7.1mm、至少7.0mm、至少6.9mm、至少6.8mm、至少6.7mm、至少6.6mm、至少6.5mm、至少6.4mm、至少6.3mm、至少6.2mm、至少6.1mm、至少6.0mm、至少5.9mm、至少5.8mm、至少5.7mm、至少5.6mm、至少5.5mm、至少5.4mm、至少5.3mm、至少5.2mm、至少5.1mm、至少5.0mm内的血管的内径增加。
电压门控钙通道拮抗剂
可配制到组合物中的电压门控钙通道拮抗剂的非限制性实例包括但不限于L型电压门控钙通道拮抗剂、N型电压门控钙通道拮抗剂、P/Q型电压门控钙通道拮抗剂或其组合。
例如，L型电压门控钙通道拮抗剂包括但不限于：二氢吡啶L型拮抗剂(如尼索地平、尼卡地平、尼伐地平和硝苯地平)、AHF(如4aR，9aS)-(+)-4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-4aH-芴，HCl)、伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，-4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基1-甲基乙酯)、钙赛普汀(如分离自(黑曼巴蛇)、H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH、钙阻蛋白(如分离自东部绿曼巴蛇(东部绿曼巴蛇(eastern green mamba)))、(H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Va1-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH、西尼地平(也如FRP-8653，一种二氢吡啶型抑制剂)、狄兰汀(如(2S，3S)-(+)-顺式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮盐酸盐)、地尔硫卓(如苯并硫氮杂-4(5H)-酮，3-(乙酰氧基)-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)--，(+)-顺式，单盐酸盐)、非洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶甲酸乙基甲基酯)、FS-2(如来自黑曼巴蛇毒液的分离物)、FTX-3.3(如来自漏斗网蜘蛛的分离物)、硫酸新霉素(如C23H46N6O13·3H2SO4)、尼卡地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基甲基-2-[甲基(苯基甲基氨基]-3，5-吡啶二甲酸乙酯盐酸盐，也称为YC-93)、硝苯地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸二甲酯)、尼莫地平(如4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸2-甲氧基乙基1-甲基乙酯)或(2-甲氧基乙基1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸异丙酯)、尼群地平(如1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸乙基甲酯)、S-蜂斗菜素(如(3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-3-(2-丙烯基)-4a，5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3′-甲硫基-1′-丙烯酸酯)、根皮素(如2′，4′，6′-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮)，以及3-(4-羟基苯基)-1-(2，4，6-三羟基苯基)-1-丙酮，以及b-(4-羟基苯基)-2，4，6-三羟基苯丙酮)、原阿片碱(原阿片碱)(如C20H19NO5Cl)、SKF-96365(如1-[b-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]-4-甲氧基苯乙基]-1H-咪唑，HCl)、汉防己甲素(如6，6′，7，12-四甲氧基-2，2′-二甲基汉防己乙素)、(.+-.)-甲氧基维拉帕米或(+)-维拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈盐酸盐)以及(R)-(+)-BayK8644(如R-(+)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶甲酸甲酯)。前述实例可对L型电压门控钙通道具有特异性，或者可抑制更广泛范围的电压门控钙通道，例如N、P/Q、R和T型。
根据一些实施方案，所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶钙通道拮抗剂。根据一个实施方案，二氢吡啶钙通道拮抗剂是尼莫地平。根据一个实施方案，当如本文所描述进行配制时，尼莫地平具有7-10天的半衰期和适当的脂溶性。
根据一些实施方案，所述治疗剂是分离的分子。如本文所用的术语“分离的分子”是指这样的分子，它是基本上纯的并且不含在自然界或体内系统中与所述分子一起通常存在的其它物质至就其预期用途而言可行且适合的程度。
根据一些实施方案，所述治疗剂与药学上可接受的载体在药物制剂中掺混。根据一些此类实施方案，按所述制剂的重量计所述治疗剂仅占较小百分比。根据一些实施方案，所述治疗剂是基本上纯的。
内皮素受体拮抗剂
根据一些实施方案，ETA-受体拮抗剂可包括但不限于，A-127722(非肽)、ABT-627(非肽)、BMS 182874(非肽)、BQ-123(肽)、BQ-153(肽)、BQ-162(肽)、BQ-485(肽)、BQ-518(肽)、BQ-610(肽)、EMD-122946(非肽)、FR 139317(肽)、IPI-725(肽)、L-744453(非肽)、LU127043(非肽)、LU 135252(非肽)、PABSA(非肽)、PD 147953(肽)、PD 151242(肽)、PD155080(非肽)、PD 156707(非肽)、RO 611790(非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦钠(非肽)、TA-0201(非肽)、TBC 11251(非肽)、TTA-386(肽)、WS-7338B(肽)、ZD-1611(非肽)和阿司匹林(非肽)。ETA/B-受体拮抗剂可包括但不限于，A-182086(非肽)、CGS 27830(非肽)、CP 170687(非肽)、J-104132(非肽)、L-751281(非肽)、L-754142(非肽)、LU 224332(非肽)、LU 302872(非肽)、PD 142893(肽)、PD 145065(肽)、PD160672(非肽)、RO-470203(波生坦，非肽)、RO 462005(非肽)、RO 470203(非肽)、SB 209670(非肽)、SB 217242(非肽)和TAK-044(肽)。ETB受体拮抗剂可包括但不限于，A-192621(非肽)、A-308165(非肽)、BQ-788(肽)、BQ-017(肽)、IRL 1038(肽)、IRL 2500(肽)、PD-161721(非肽)、RES 701-1(肽)以及RO 468443(肽)。
另外的治疗剂
根据一个实施方案，所述微粒药物组合物还包含治疗量的一种或多种另外的治疗剂。根据一些实施方案，另外的治疗剂是前列腺素类似物。根据一些此类实施方案，所述前列腺素类似物是拉坦前列素。根据一些实施方案，另外的治疗剂是一种或多种Rho激酶抑制剂。示例性Rho激酶抑制剂包括但不限于，Y-276322HCl(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(StemRD，Burlingame，CA)、Slx-2119(MedChem Express，Namiki ShojiCop.，LTD)、WF-536[(+)--4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺单盐酸盐](Mitsubishi Pharma Corporation，Osaka，Japan)、RK1-1447(University of SouthFlorida，Tampa，FL，和Moffitt Cancer Center，Tampa，FL；Roberta Pireddu等人，“Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinases(ROCK1 and 2).”(2012)Medchemcomm.3(6)：699-709)、(Asahi-KASEI Corp.，Osaka，Japan)、盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK429286A(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、(EMD Millipore，Philadelphia，PA)、SR3677二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、SB 772077B(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AS 1892802(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、H 1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK 269962(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、HA1100盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、甘氨酰基-H-1152二盐酸盐(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、AR-12286(Aerie Pharrnaceuticals)、AR-13324(Rhopressa，Aerie Pharmaceuticals)、AMA-0076(Amakem Therapeutics)以及K-115(Kumatomo University，Japan)。根据一些其它实施方案，另外的治疗剂包括Rho激酶抑制剂与前列腺素类似物的组合。
药学上可接受的载体
根据一些实施方案，所述药物组合物包含药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，药学上可接受的载体是固体载体或赋形剂。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶相载体或赋形剂。载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种单体和聚合糖(包括但不限于透明质酸)、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物。示例性载体也可包括盐水媒介物，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)中羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体赋予粘性。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含透明质酸。根据一些实施方案，药学上可接受的载体包含0％至5％透明质酸。根据一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.05％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于0.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于1.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.1％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.2％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.3％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.4％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.6％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.7％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.8％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于2.9％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于3.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.0％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于4.5％透明质酸。根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含少于5.0％透明质酸。
根据一些实施方案，药学上可接受的载体包括但不限于凝胶、缓释固体或半固体化合物，任选地作为持续释放凝胶。根据一些此类实施方案，所述治疗剂被包埋至药学上可接受的载体中。根据一些实施方案，所述治疗剂被包被在药学上可接受的载体上。包衣可以是任何所需的材料，优选聚合物或不同聚合物的混合物。任选地，所述聚合物可在制粒阶段期间使用以与活性成分一起形成基质，以便获得活性成分的所需释放模式。凝胶、缓释固体或半固体化合物能够在所需的时间段内释放活性剂。可将凝胶、缓释固体或半固体化合物植入人脑内的组织中，例如但不限于紧邻血管，如大脑动脉。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体包含缓释固体化合物。根据这样一个实施方案，所述治疗剂被包埋在缓释固体化合物中或包覆在缓释固体化合物上。根据又一个实施方案，药学上可接受的载体包含含有治疗剂的缓释微颗粒。
根据另一个实施方案，药学上可接受的载体是凝胶化合物，如生物可降解水凝胶。
微粒制剂
根据一些实施方案，所述治疗剂以颗粒的形式提供。如本文所用的术语“颗粒”是指可全部或部分地含有钙通道拮抗剂的纳米颗粒或微颗粒(或在一些情况下更小或更大)。根据一些实施方案，所述微粒制剂包含用治疗剂浸渍的多个颗粒。根据一个实施方案，所述治疗剂包含于由包衣包围的颗粒的核心内。根据另一个实施方案，所述治疗剂分散在颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒上或颗粒中。根据另一个实施方案，所述治疗剂置于颗粒的整个表面。根据另一个实施方案，所述治疗剂吸附至颗粒中。
根据一些此类实施方案，颗粒具有均匀尺寸分布。根据一些实施方案，微颗粒尺寸的均匀分布通过均化过程实现以形成包含微颗粒的均匀乳液。根据一些此类实施方案，每个微颗粒包含基质。根据一些实施方案，所述基质包含治疗剂。
根据一些实施方案，所述药物组合物是可流动的。根据一些实施方案，所述药物组合物的微粒制剂组分是可流动的。
根据一些实施方案，颗粒选自由以下各项组成的组：零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放以及其组合。除治疗剂外，颗粒还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，颗粒是含有处于溶液或半固体状态的治疗剂的微胶囊。根据一些实施方案，颗粒是全部或部分含有治疗剂的微颗粒。根据一些实施方案，颗粒是全部或部分含有治疗剂的纳米颗粒。根据一些实施方案，颗粒可实际上具有任何形状。
根据一些实施方案，粒度是至少50nm。根据一些实施方案，粒度是至少100nm。根据一些实施方案，粒度是至少500nm。根据一些实施方案，粒度是至少约1μm。根据一些实施方案，粒度是至少约5μm。根据一些实施方案，粒度是至少约10μm。根据一些实施方案，粒度是至少约15μm。根据一些实施方案，粒度是至少约20μm。根据一个实施方案，粒度是至少约25μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约30μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约35μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约40μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约45μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约50μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约55μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约60μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约65μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约70μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约75μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约80μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约85μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约90μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约95μm。根据另一个实施方案，粒度是至少约100μm。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可以绳的形式提供。所述绳可在由包衣包围的核心中包含治疗剂，或者治疗剂可分散在整个绳中，或者治疗剂可吸附至绳中。所述绳可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂外，所述绳还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据另一个实施方案，所述治疗剂可以薄片的形式提供。所述薄片可在由包衣包围的核心中包含治疗剂和任选地另外的治疗剂，或者治疗剂和任选地另外的治疗剂可分散在整个薄片中，或者治疗剂可吸附至所述薄片中。所述薄片可具有任何级数的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、立即释放等，以及其任何组合。除治疗剂和任选地另外的治疗剂外，所述薄片还可包含药学和药物领域中常规使用的那些材料中的任一种，包括但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含防腐剂。根据一些此类实施方案，所述药物组合物以单位剂型呈现。示例性单位剂型包括但不限于安瓿或多剂量容器。
根据一些实施方案，微粒制剂包含微颗粒的混悬液。根据一些实施方案，所述药物组合物还包含悬浮剂、稳定剂和分散剂中的至少一种。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为混悬液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为溶液。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈现为乳液。
根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含水溶性形式的治疗剂的水溶液。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的油性混悬液。治疗剂的油性混悬液可使用合适的亲脂性溶剂来制备。示例性亲脂性溶剂或媒介物包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根据一些实施方案，所述药物组合物的制剂包含治疗剂的水性混悬液。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加治疗剂的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，所述治疗剂可呈在使用前用合适媒介物(例如无菌无热原水)复原的粉末形式。
合适的液体或固体药物制剂包括例如微囊化剂型，并且在适当的情况下具有一种或多种赋形剂、螺旋化、涂覆到微观金颗粒上、包含于脂质体中、用于植入组织中的球丸或干燥到物体上以划入组织中。如本文所用，术语“微囊化”是指非常微小的微滴或颗粒被生物相容性、生物可降解、聚合物或非聚合物材料的连续薄膜包围或涂覆以产生固体结构的过程，所述固体结构包括但不限于糖球、球丸、晶体、附聚物、微球体或纳米颗粒。此类药物组合物还可呈颗粒、珠粒、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳液、混悬液、乳膏、滴剂或延长释放活性化合物的制剂形式，在所述制剂中赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂或增溶剂通常如上所述使用。所述药物组合物适用于多种药物递送系统中。
微囊化方法
在美国专利号5,407,609(题为Microencapsulation Process and ProductsThereof)、美国申请号10/553,003(题为Method for the production of emulsion-basedmicroparticles)、美国申请号11/799,700(题为Emulsion-based microparticles andmethods for the production thereof)、美国申请号12/557,946(题为SolventExtraction Microencapsulation With Tunable Extraction Rates)、美国申请号12/779,138(题为HyaluronicAcid(HA)Injection Vehicle)、美国申请号12/562,455(题为Microencapsulation Process With Solvent And Salt)、美国申请号12/338,488(题为Process For Preparing Microparticles Having A Low Residual Solvent Volume)、美国申请号12/692,027(题为Controlled Release Systems From Polymer Blends)、美国申请号12/692,020(题为Polymer Mixtures Comprising Polymers Having Different Non-Repeating Units And Methods For Making And Using Same)、美国申请号10/565,401(题为“Controlled release compositions”)、美国申请号12/692,029(题为“DryingMethods for Tuning Microparticle Properties)、美国申请号12/968,708(题为“Emulsion Based Process for Preparing Microparticles and Workhead for Usewith Same)以及美国申请号13/074,542(题为Composition and Methods for ImprovedRetention of a Pharmaceutical Composition at a Local Administration Site”)中公开并描述了微囊化方法和产品；用于产生基于乳液的微颗粒的方法；基于乳液的微颗粒及其产生方法；具有可调提取速率的溶剂提取微囊化；使用溶剂和盐的微囊化方法；用于制造微颗粒的连续双乳液方法；用于调整微颗粒性质的干燥方法，来自聚合物共混物的控制释放系统；包含具有不同非重复单元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制备微颗粒的基于乳液的方法及与其一起使用的工作头组件的实例。这些专利各自的内容以引用的方式整体并入本文。
根据一些实施方案，使用微粒技术递送治疗剂涉及包封治疗剂和任选地另外的治疗剂的生物可吸收的聚合物颗粒。
根据一个实施方案，所述微颗粒制剂包含聚合物基质，其中所述治疗剂被浸渍在所述聚合物基质中。根据一个实施方案，所述聚合物是缓释聚合物。根据一个实施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚(酸酐)。根据另一个实施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
生物不可降解和生物可降解的聚合物材料均可用于制造用于递送治疗剂的颗粒。此类聚合物可以是天然的或合成的聚合物。基于期望释放的时间段来选择聚合物。特别感兴趣的生物粘附聚合物包括但不限于如Sawhney等人在Macromolecules(1993)26，581-587中所描述的生物可侵蚀性水凝胶，其教义并入本文。示例性生物可侵蚀性水凝胶包括但不限于聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根据一个实施方案，生物粘附聚合物是透明质酸。根据一些此类实施方案，生物粘附聚合物包含少于约2.3％的透明质酸。
根据一些实施方案，所述药物组合物被配制用于胃肠外注射、植入、局部施用或其组合。根据一些此类实施方案，所述药物组合物呈药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的形式。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可以，例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣来保持，就分散液来说通过保持所需粒度来保持，以及通过使用表面活性剂来保持。混悬液还可包含悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶以及其混合物。
根据一些实施方案，所述药物组合物以可注射储库形式配制。通过在生物可降解聚合物中形成治疗剂的微囊化基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可对药物释放的速率进行控制。此类长效制剂可用合适的聚合或疏水性材料(例如，配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。其它生物可降解聚合物的实例包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚乙交酯(PGA)基质中或聚乙交酯基质上。PGA是开发用于缝合线的直链脂肪族聚酯。研究已经报道了与碳酸三亚甲基酯、聚乳酸(PLA)和其它聚酯如聚己酸内酯形成的PGA共聚物。这些共聚物中的一些可被配制为用于持续药物释放的微颗粒。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酯-聚乙二醇基质中或聚酯-聚乙二醇基质上。可合成聚酯-聚乙二醇化合物；这些化合物是柔软的且可用于药物递送。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚(氨基)衍生的生物聚合物基质中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基质上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可包括但不限于含有乳酸和赖氨酸作为脂族二胺的那些(参见例如美国专利5,399,665)，以及酪氨酸衍生的聚碳酸酯和聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可改变酯的烷基链的长度(乙基变成辛基)，而聚芳酯的改性可进一步包括改变二酸的烷基链的长度(例如，琥珀酸变成癸酸)，这允许聚合物的巨大变换和聚合物性质的高度灵活性。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在聚酸酐基质中或聚酸酐基质上。聚酸酐通过熔融聚合使两个二酸分子脱水而制备(参见例如美国专利4,757,128)。这些聚合物因表面侵蚀而降解(与因整体侵蚀而降解的聚酯相比较)。药物的释放可通过所选单体的亲水性进行控制。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在可光聚合的生物聚合物基质中或可光聚合的生物聚合物基质上。可光聚合的生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在水凝胶基质中或水凝胶基质上。术语“水凝胶”是指产生含有必需水性组分的固体、半固体、假塑性或塑性结构以产生凝胶状或胶冻状团块的物质。水凝胶通常包含各种聚合物，包括亲水性聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的生物聚合物基质中或天然存在的生物聚合物基质上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白质聚合物、胶原蛋白、多糖和可光聚合的化合物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在蛋白质聚合物基质中或蛋白质聚合物基质上。蛋白质聚合物已从自组装蛋白质聚合物，例如像丝心蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白及其组合合成。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在天然存在的多糖基质中或天然存在的多糖基质上。天然存在的多糖包括但不限于壳多糖及其衍生物、透明质酸、葡聚糖和纤维素(其在未改性的情况下通常不是生物可降解的)和蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在壳多糖基质中或壳多糖基质上。壳多糖主要由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖基团组成并且存在于酵母、真菌和海洋无脊椎动物(虾、甲壳类)中，其中它是外骨骼的主要组分。壳多糖不是水溶性的并且脱乙酰化壳多糖壳聚糖仅可溶于酸性溶液(例如像乙酸)中。研究已经报道了水溶性、极高分子量(大于2百万道尔顿)、粘弹性、无毒、生物相容并且能够与过氧化物、戊二醛、乙二醛或其它醛类和碳二亚胺类交联以形成凝胶的壳多糖衍生物。
根据一些实施方案，所述治疗剂被浸渍在透明质酸(HA)基质中或透明质酸(HA)基质上。透明质酸(HA)(其由交替的葡糖苷酸键和氨基葡糖甘酸键组成并且存在于哺乳动物的玻璃体液、脑的细胞外基质、滑液、脐带和雄鸡冠中(可从其分离并纯化透明质酸)也可通过发酵过程产生。
根据一些实施方案，所述药物组合物还包含佐剂。示例性佐剂包括但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来确保，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚和山梨酸等。还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射药物形式的吸收延长。
所述制剂可例如通过终端γ辐射、截留细菌的过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，所述灭菌剂可就在临使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，如1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，采用无菌、不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，脂肪酸如油酸用于制备可注射制剂。
用于胃肠外(包括但不限于眼内、眼眶内、结膜下、皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、鞘内、脑室内和关节内)施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液，以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。
根据另一个实施方案，所述药物组合物通过将治疗剂缀合至增强水溶性的聚合物来配制。合适的聚合物的实例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可使用分子量介于约5,000至约100,000之间以及分子量介于约20,000至约80,000之间的聚谷氨酸，还可使用分子量介于约30,000至约60,000之间的聚谷氨酸。使用基本上由美国专利号5,977,163描述的方案，将所述聚合物经由酯键联与一个或多个羟基缀合，所述专利以引用的方式并入本文。
合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25％w/v)和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
除非上下文另外清楚地指示，否则如本文所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。例如，提及“多肽”是指一种或多种多肽。
如果提供一定范围的值，那么应理解除非上下文另外清楚地规定，否则本发明内包涵所述范围的上限与下限之间的各插入值(至下限单位的十分之一)和在所陈述的范围中的任何其它陈述值或插入值。本发明内还包涵可独立地包括于这些较小范围中的所述较小范围的上限和下限，从属于所陈述的范围中的任何具体排除的限值。当所述范围包括一个或两个限值时，排除那些所包括的限值之一或两者的范围也包括在本发明中。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料也可用于所描述发明的实践或测试中，但现在描述优选的方法和材料。为了公开和描述公布在引用时所涉及的方法和/或材料，本文中提到的所有公布均以引用方式并入本文。
本文中讨论的出版物仅仅提供它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应被理解为承认由于先前发明而使所描述的发明无权享有这种公布的优先权。此外，所提供的出版日期可不同于实际出版日期，其可能需要单独证实。
实施例
提出以下实施例以便向本领域的普通技术人员提供如何制备和使用所描述发明的完全公开和说明，并且不意图限制本发明人看待其发明的范围，也不意图表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。虽然已尽力确保就所用数字(例如量、温度等)来说的准确性，但仍应考量一些实验误差和偏差。除非另外指出，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度并且压力是大气压或接近大气压。
实施例1.尼莫地平制剂对青光眼患者的作用
在存在尼莫地平的情况下通过将聚合物溶液(例如，50-50乙交酯-丙交酯共混物)与溶剂组合将制备含有微粒尺寸均匀分布的微粒尼莫地平制剂的测试制剂。将所述混合物添加至含表面活性剂的水溶液以形成乳液，并且萃取溶剂以产生可流动的微粒尼莫地平制剂。初始药物载量将是65％，即，65％的尼莫地平和35％的聚合物。平均粒度将是约52μm。
微粒尼莫地平制剂可与另外的治疗剂(例如，前列腺素类似物、Rho激酶抑制剂)和药物载体组合以形成所描述发明的药物组合物。媒介物(例如盐水(磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)))可与微粒尼莫地平制剂混合。将制备含在无尼莫地平加媒介物的情况下产生的微颗粒的安慰剂制剂。
治疗组
纳入标准
青光眼患者将被包括在这项研究中。纳入标准将是如在研究当天评估的从自动视野检查(例如，Humphrey Field分析程序30-2)证明的定义为病理性视神经盘外观和病理视野的青光眼。病理学视野测试将根据高眼压症治疗研究的标准来定义：在正常和/或CPSD之外的青光眼半视野测试，其中p＜0.05(Keltner JL等人，Arch Ophthalmol 2003；121：643-50)。所有患者将进行总计至少三次视野测试且在研究开始前的最后6个月内的一次测试。进一步纳入标准将是视敏度优于20/30和屈光不正＜3屈光度。所纳入的患者没有一个将在没有抗青光眼治疗的情况下具有IOP＞21mm Hg的病史，并且将通过至少一个昼夜张力曲线进行验证，所述曲线将已经在纳入本研究之前记录不超过一年。对于使用抗青光眼疗法或摄入镁或银杏制剂的患者，将安排三周的清除期。
排除标准
如果患者有青光眼手术史或另一相关视网膜眼病的任何病征，则将其排除在外。具有不受控制的超过150/90mm Hg的全身高血压或使用全身性钙通道拮抗剂药物治疗的患者也将被排除在试验之外。通过Goldmann压平眼压计或类似方法具有IOP＞22mm Hg病史的患者、患有慢性或复发性眼部炎症、其它会损害视野评估的眼病以及尼莫地平禁忌症的患者将被排除在外。通过Goldmann压平眼压计或类似方法具有IOP＞22mm Hg病史的患者、患有慢性或复发性眼部炎症、其它会损害视野评估的眼病以及尼莫地平禁忌症的患者将被排除在外。所有患者将经受标准化的冷热激发测试，使用红外遥测温度记录法来量化雷诺现象。
施用
对照(微粒安慰剂制剂)和测试品(微粒尼莫地平制剂)可在第1天通过注射或通过植入局部施用一次。用于治疗组的剂量水平将是在0.25mL(微粒安慰剂制剂)、0.17mL或0.18mL(低剂量的微粒尼莫地平制剂)或0.46mL(高剂量的微粒尼莫地平制剂)的固定剂量体积下10mg或30mg。
研究设计
所述研究将遵循随机化、安慰剂对照、双盲设计。在第一个研究日，患者将随机接受低剂量或高剂量的微粒尼莫地平制剂或微粒安慰剂制剂。在研究当天，将安排至少20分钟的休息时间以确保稳定的血液动力学状况，这将通过重复的血压测量来验证。将进行眼底脉动、激光多普勒血流仪、色彩对比敏感度、眼内压和全身血液动力学的基线测量。在完成这些测量后，患者将接受尼莫地平制剂或安慰剂制剂。所有测量将基于尼莫地平制剂的药代动力学再次进行。
材料和方法
全身血液动力学
收缩压、舒张压和平均血压(SBP、DBP、MAP)将通过自动示波装置在上臂上测量。脉搏率(PR)将由指脉血氧测量仪(HP-CMS患者监护仪，Hewlett Packard，Palo Alto，CA，USA)自动记录。
激光多普勒血流仪(LDF)
将根据Riva等人(Oculix 4000，Oculix Sarl，Arbaz，Switzerland)(Exp Eye Res1992；55：499-506；Invest Ophthalmol Vis Sci 1994；35：4273-81)用LDF评估脉络膜和ONHBF。Bonner and Nossal(Shepard AP，Oberg AP，Developments in CardiovascularMedicine，第107卷Boston；Kluwer Academic Publishers，1990：17-45)详细描述了LDF的原理。简言之，血管化组织通过相干激光进行照射。移动红细胞(RBC)上的散射导致散射光的频移。相比之下，组织中的静态散射体不改变光频，但导致撞击在RBC上的光方向的随机化。在血管化组织中扩散的这种光导致散射光谱(多普勒频移功率谱，DSPS)的扩大。从这种DSPS，平均RBC速度、血量和血流量可以相对单位进行计算。例如，可将激光束导向中央凹以评估黄斑下脉络膜中的血流量(CHBF)。ONH中的血流量可在颞神经视网膜缘(ONHBF)处测量。
眼底脉动技术
如Schmetterer等人(Opt Eng 1995；34：711-6)所描述，可通过激光干涉测量法来评估眼底脉动。简言之，使眼睛沿着光轴被单模激光二极管(λ＝783nm)的光束照射。光在角膜的前表面和视网膜处均被反射。两个重新发射的波产生干涉条纹，可从所述干涉条纹计算在心动周期期间在角膜与视网膜之间的距离变化。这些距离变化是由血液通过动脉的脉动流入且由通过静脉的非脉动流出造成的。角膜-视网膜距离的最大变化被称为眼底脉动幅度(FPA)。这种方法已经显示估计脉络膜脉管系统中的脉动性血流量(Schmetterer L等人，Invest Ophtalmol Vis Sci 1998；39：1210-20)。测量将在中央凹中进行。
眼内压的测量
Goldmann压平眼压计将被用于测量眼内压(IOP)。
周边色彩对比敏感度(沿着蓝色色弱(tritan)轴的阈值)
将用计算机图形装置测量周边色彩对比敏感度(Yu TC等人，Invest OpthalmolVis Sci 1991；32：2779-89)。程序计算就色彩空间而言产生任何色彩所需的相对电压。由具有图形接口卡的个人计算机驱动的高清晰度彩色显示器在眼睛处显示对角25°的环。所述程序产生无空间亮度变化的图像以测试色彩对比度。环与背景之间的色彩对比可改变。在四个象限之一中随机移除四十五度的环。要求患者在固定中心点时鉴定间隙的位置。在正常受试者中，对于红色色弱(protan)、绿色色弱(deuteran)和蓝色色弱轴，在识别可能的环与背景之间的最小色彩对比度介于13-16％之间。所述阈值随着年龄、屈光不正或瞳孔孔径变化很小，并且测试-重测试变化性较低。调节是沿着色彩混淆线针对三色视觉(红色色弱、绿色色弱和蓝色色弱)进行的。基于先前研究的结果，对比敏感度将沿着蓝色色弱色轴在20°离轴中确定。
雷诺现象的红外遥测温度记录法与评估
雷诺现象是响应于寒冷或情绪压力过度减少的血流量。为了在患者中评估这种病状，将使用先前描述的程序(Black CM等人，J Physiol 1987；384：6p)在标准化的激发测试期间进行所有10个手指的连续温度记录。平均室内空气温度将保持在22.0℃(SD 0.5℃)。在适应室内空气至少20分钟后，将测量基底指尖皮肤温度。此后，将通过带手套的手浸在39℃的水中来诱导1分钟的热激发，并且其后10和20分钟将评估恢复温度。第二次刺激将包括通过诱导带手套的手浸入20℃的水中进行的一个1分钟的冷激发。在此冷激发测试后10和20分钟将测量温度。雷诺现象将被诊断为具有积极测试和冰冷手的明确病史。
数据分析
对于数据分析，将选择绝对值。尼莫地平对血液动力学变量和IOP的作用将通过方差(ANOVA)对比安慰剂的重复测量分析进行评估。将计算响应于尼莫地平和安慰剂相对于基线的百分比变化。将通过线性回归分析来分析眼部血液动力学参数的百分比变化与阈值的百分比变化之间的关联。数据将呈现为平均值(标准偏差)。小于0.05的p值将被认为是显著性水平。
等效物
虽然所描述的发明已经参考其特定实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应理解，可在不脱离本发明的真实精神和范围下进行各种变化且可取代等效物。此外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤适于所描述发明的目标、精神和范围。所有此类修改均意图处于所附权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种用于治疗眼病的至少一种不良后果，包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡，以便减少有需要的哺乳动物中的视力丧失的方法，所述方法包括：
(a)提供可流动的微粒组合物，所述微粒组合物包含
(i)微粒制剂，所述微粒制剂包含多个具有均匀尺寸分布的颗粒和治疗量的选自电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合的治疗剂以及任选地另外的治疗剂，其中所述颗粒具有均匀尺寸分布，并且其中每个颗粒包含基质；以及
(ii)药学上可接受的载体，
所述药物组合物的特征在于：
所述治疗剂分散至每个颗粒中，所述治疗剂吸附至所述颗粒上，或所述治疗剂置于由包衣包围的核心中，
所述治疗剂和任选地所述另外的药剂从所述组合物持续释放，以及
有效地减轻所述不良后果的病征或症状而不以引起不想要的副作用的量进入体循环的局部治疗作用；以及
(b)通过用于在施用部位施用的装置来施用治疗量的所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼病的所述不良后果包括异常眼内压。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼病的所述不良后果包括视网膜神经节细胞死亡。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼病的所述不良后果包括视网膜血管疾病。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述视网膜血管疾病是青光眼。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述二氢吡啶是尼莫地平。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述另外的治疗剂是前列腺素类似物、Rho激酶抑制剂或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述前列腺素类似物是拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述Rho激酶抑制剂选自由以下各项组成的组：Y-27632 2HCl(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(StemRD，Burlingame，CA)、Slx-2119(MedChem Express，Namiki Shoji Cop.，LTD)、WF-536[(+)-4-(1-氨基乙基)-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺单盐酸盐](Mitsubishi Pharma Corporation，Osaka，Japan)、RK1-1447(University of South Florida，Tampa，FL，和Moffitt Cancer Center，Tampa，FL；Roberta Pireddu等人，“Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rhoassociated protein kinases(ROCK1 and 2).”(2012)Medchemcomm.3(6)：699-709)、(Asahi-KASEI Corp.，Osaka，Japan)、盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK429286A(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、(EMDMillipore，Philadelphia，PA)、SR 3677二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapo1is，MN)；SB 772077B(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、AS 1892802(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、H 1152二盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、GSK 269962(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、HA 1100盐酸盐(R&D Systems Inc.，Minneapolis，MN)、甘氨酰基-H-1152二盐酸盐(R&DSystems Inc.，Minneapolis，MN)、AR--12286(AeriePharmaceuticals)、AR-13324(Rhopressa，Aerie Pharmaceuticals)、AMA-0076(AmakemTherapeutics)以及K-115(Kumatomo University，Japan)。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是局部、胃肠外施用或通过植入施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用是眼内、眼眶内施用或施用至结膜下腔中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中眼内施用包括施用至玻璃体液、房水或两者。
14.一种用于治疗眼病的至少一种不良后果，包括异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡，以便减少视力丧失的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)可流动的微粒组合物，所述微粒组合物包含
(i)微粒制剂，所述微粒制剂包含多个具有均匀尺寸分布的颗粒、治疗量的选自电压门控钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂或其组合的治疗剂以及任选地另外的治疗剂，其中所述微颗粒具有均匀尺寸分布，并且其中每个微颗粒包含基质，
所述药物组合物的特征在于：
所述治疗剂分散至每个颗粒中，所述治疗剂吸附至所述颗粒上，或所述治疗剂置于由包衣包围的核心中，
所述电压门控钙通道拮抗剂、所述内皮素受体拮抗剂或其组合以及任选地另外的治疗剂从所述组合物持续释放，以及
有效地减轻选自异常眼内压、视网膜血管疾病和视网膜神经节细胞死亡的不良后果的病征或症状而不以引起不想要的副作用的量进入体循环的局部治疗作用；
(b)用于施用所述药物组合物的装置；以及
(c)包装材料。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述电压门控钙通道拮抗剂是二氢吡啶。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述二氢吡啶是尼莫地平。
17.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
18.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述包装材料是说明书。
19.根据权利要求14所述的试剂盒，其中用于施用所述药物组合物的所述装置包括注射器、滴眼器或隐形眼镜。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中所述隐形眼镜选自由以下各项组成的组：软性隐形眼镜、透气性隐形眼镜和混合隐形眼镜。
21.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述组合物呈薄片、绳或其组合的形式。
22.根据权利要求21所述的试剂盒，其中所述薄片、所述绳或其组合用所述组合物浸渍。
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