KR101554250B1

KR101554250B1 - 뇌혈관 연축의 예방을 위한 약물 전달 시스템

Info

Publication number: KR101554250B1
Application number: KR1020107000554A
Authority: KR
Inventors: 알. 로치 맥도날드; 브라이언 로이트너
Original assignee: 알. 로치 맥도날드; 브라이언 로이트너
Priority date: 2007-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2015-09-18
Also published as: KR101554258B1; EP2164497B1; US20130022660A1; AU2008261668C1; IL202647A; AU2008261668B2; CN105055300A; KR101607244B1; CA2690600A1; CA2690600C; WO2008154585A1; AU2008261668A1; US8303974B2; KR20150061031A; NZ581836A; CN105963242A; IL202647A0; NZ599430A; EP2164497A1; EP2164497A4

Abstract

본 발명은 혈관연축(vasospasm)의 치료 및 예방에 관한 것이다. 본 발명은 약제 조성물을 이용하고, 지주막하강내에서 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 약제 조성물을 투여하여 인간의 뇌혈관 연축을 치료하기 위한 시스템을 제공하는 것으로서, 여기서 약제 조성물은 국소화된 약리학적 효과를 일으켜서 뇌혈관 연축을 치료한다.

Description

뇌혈관 연축의 예방을 위한 약물 전달 시스템 {A DRUG DELIVERY SYSTEM FOR THE PREVENTION OF CEREBRAL VASOSPASM}

본 발명은 뇌혈관 연축의 발병 또는 이의 중증도, 및/또는 다른 병태, 예를 들어, 두부 손상, 죽상동맥경화증, 또는 혈관성형술 및 스텐트 시술 후 협착증으로 인한 적어도 하나의 대뇌 동맥의 수축을 예방하고/거나 감소시키기 위한 적어도 하나의 대뇌 동맥을 타겟으로 하는 화합물의 전달 시스템에 관한 것이다.

인간 뇌는 전체 체중의 단지 약 2%를 구성하고 있지만, 심박출량의 약 15%를 수용하며, 이의 산소 소비는 신체에서의 총산소 소비량의 대략 20%를 차지한다. 이러한 수치는 뇌의 높은 대사율 및 산소 요구량을 나타내는 것이다. 이러한 요구는 단위 뇌중량 당 매우 높은 혈액의 흐름 속도에 의해 충족된다. 대뇌 순환은 내경동맥 및 척추 동맥에 의해 공급된다. 뇌로의 전체 혈액 흐름은 약 750-1000 ml/분이며; 이러한 양 중에는 약 350 ml는 각 내경동맥을 통해 흐르고, 약 100-200 ml는 척추 기저 동맥계를 통해 흐른다. 정맥 배액(venous outflow)은 내경정맥 및 척추 정맥에 의해 유출된다.

본원에서 사용되는 용어 "뇌졸중(stroke)" 또는 "뇌혈관 증상(cerebrovascular accident)"은 혈관에 수반되는 질병으로부터 초래하는 대개 국소 및 급성의 신경학적 증상 및 징후를 칭하는 것이다. 뇌졸중은 폐쇄형(혈관의 막힘에 의함) 또는 출혈형(혈관으로부터의 출혈에 의함)이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "허혈(ischemia)"은 혈액 공급의 불충분함을 칭하는 것이다. 허혈이 충분히 심각하고 장기적인 뉴런 또는 다른 세포 성분 사멸인 경우, 이러한 병태는 "경색증(infarction)"으로서 칭하여진다.

출혈(Hemorrhage)은 뇌 표면(실질외(extraparenchymal))에서, 예를 들어 윌리스환에서 선천성 동맥류의 파열로부터 일어나서 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage; SAH)을 야기시킨다. 출혈은 또한 예를 들어 장기 고혈압(long-standing hypertension)에 의해 손상된 혈관의 파열에 기인한 실질내(intraparenchymal) 출혈일 수 있고, 대뇌반구내, 뇌줄기 중, 또는 소뇌 중에서 혈병 (뇌내혈종(intracerebral hematoma))을 야기시킬 수 있다. 출혈은 허혈 또는 경색증에 의해 동반될 수 있다. 뇌내혈종의 질량효과는 인접한 뇌조직의 혈액 공급을 손상시키거나; 지주막하 출혈은 뇌표면 혈관의 반응성 혈관연축(reactive vasospasm)을 야기시켜 추가의 허혈성 뇌 손상을 초래하게 할 수 있다. 경색된 조직은 또한 2차 출혈성이 될 수 있다. 동맥류는 가끔 뇌에서 파열하여 뇌내혈종을 야기시키고, 뇌실에서 파열하여 뇌실내 출혈을 야기시킬 수 있다.

대부분의 폐쇄성 뇌졸중이 죽상동맥경화증 및 혈전증에 기인하고, 대부분의 출혈성 뇌졸중이 고혈압 또는 동맥류와 관련이 있지만, 이러한 형태의 뇌졸중은 임의의 나이에 심장 질환, 외상, 감염증, 신생물, 혈액 질환(blood dyscrasia), 혈관 기형, 면역 질환, 및 외독소를 포함한 수많은 원인으로부터 발생할 수 있다.

대뇌 동맥(cerebral artery)

도 1은 뇌 혈관의 개략적인 도면이다. 각 대뇌 반구에는 내경동맥이 공급되며, 이는 턱의 각진 부분의 아래에 총경동맥(common carotid artery)으로부터 발생하고, 경동맥 구멍(carotid foramen)을 통해 두개골로 들어가고, 해면정맥 (안동맥에서 나오는 정맥)을 가로지르고, 경질막(dura)을 관통하고, 앞대뇌동맥 및 중간 대뇌동맥으로 나누어진다. 앞대뇌동맥의 큰 표면 브랜치(branch)는 피층 및 하전두엽의 백질, 전두엽과 두정엽의 내측면, 및 뇌량의 가장 앞부분(anterior corpus callosum)으로 공급된다. 보다 작은 관통 브랜치는 변역 구조, 꼬리핵 두부 및 내포의 전방을 포함한 보다 깊은 대뇌 및 간뇌로 공급된다. 중간 대뇌 동맥의 큰 표면 브랜치는 대부분 전두엽, 두정엽, 측두엽 및 후두엽, 및 뇌섬엽(insula)을 포함한 반구의 궁융부의 피층 및 백질로 공급된다. 보다 작은 관통 브랜치는 깊은 백질 및 간뇌 구조, 예를 들어 내포후각, 피각, 외부 창백핵, 및 꼬리핵의 바디(body)로 공급된다. 내경동맥이 해면정맥동(cavernous sinus)으로부터 빠져나온 후에, 또한 전맥락동맥으로 방출하고, 전해마체로 공급되고, 말단 부위에서 내포후각으로 공급된다. 각 척추 동맥은 쇄골하 동맥으로부터 발생하고, 대후두공(foramen magnum)을 통해 두개골로 들어가고 앞척수동맥 및 뒤하소뇌동맥으로부터 방출된다. 척추 동맥은 뇌교 및 수질의 접합점에서 연결되어 기저 동맥을 형성시키고, 이는 뇌교의 부위에서 전하소뇌동맥 및 내이동맥이 방출되고, 중뇌에서 상소뇌동맥이 방출된다. 기저 동맥은 이후 두개의 후대뇌 동맥으로 나뉘어진다. 후대뇌 동맥의 큰 표면 브랜치에는 하측두엽 및 중간 후두엽, 및 후뇌량이 제공되며; 이러한 동맥의 보다 작은 관통하는 브랜치에는 시상 및 시상하핵을 포함한 간뇌 구조, 및 중뇌의 일부가 제공된다 [참조, Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, 1985, pp. 854-56].

혈관들 간의 상호연결(문합)은 이의 혈관 공급의 일부를 손상시킬 때 뇌를 보호한다. 윌리스환에서, 두개의 앞대뇌 동맥은 전교통 동맥에 의해 연결되며, 뒤대뇌 동맥은 후교통 동맥에 의해 경동맥에 연결된다. 다른 중요한 문합은 안와를 통한 안동맥과 외부 경동맥의 브랜치 간의 연결, 및 뇌 표면에서의 중간, 앞, 및 뒤 대뇌 동맥의 브랜치들 간의 연결을 포함한다 [Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, 1985, pp. 854-56].

본원에서 사용되는 용어 "문합(anastomosis)" 및 "문합들"은 혈관들 간의 상호연결에 대해서 교호적으로 칭한다. 이러한 상호연결은 이의 혈관 공급의 일부가 손상될 때 뇌를 보호한다. 윌리스환에서, 두개의 앞대뇌 동맥은 전교통 동맥에 의해 연결되며, 뒤대뇌 동맥은 후교통 동맥에 의해 경동맥에 연결된다. 다른 중요한 문합은 안와를 통한 안동맥과 외부 경동맥의 브랜치 사이의 연결, 및 뇌 표면에서 중간, 앞 및 뒤 대뇌 동맥의 브랜치들 사이의 연결을 포함한다 [Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, 1985, pp. 854-56].

통상적으로 하나의 말단에 두부 및 구강을 가지고 반대편 말단에 흔히 항문 및 꼬리를 갖는 동물에 대해 칭하여질 때, 두부 말단은 두개골 말단으로서 칭하여지고, 꼬리 말단은 미골부 말단으로서 칭하여진다. 두부 자체내에서, 부리(rostral)는 코의 말단쪽으로 향하는 방향을 칭하는 것이며, 미골부는 꼬리 방향을 칭하기 위해 사용된다. 중력의 끌어당김으로부터 벗어난 대개 위쪽으로 지향된 동물 신체의 표면 또는 측면은 등쪽면(dorsal side)이며; 반대측면은, 통상적으로 모든 다리로 걷거나, 수영하거나, 날아다닐때 땅에 가장 가까운 복부면이다. 팔다리 또는 다른 부속지(appendage) 상에서, 주요 신체에 보다 가까운 지점은 "근위"이며; 멀리 떨어진 지점은 "원위"라 한다. 3개의 기본적인 기준면이 동물 해부학에서 사용된다. "부시상(sagittal)" 면은 신체를 왼쪽부분 및 오른쪽부분으로 나눈다. "정중시상(midsagittal)" 면은 중앙라인이며, 즉 이는 중앙라인 구조, 등뼈를 통과할 것이며, 모든 다른 부시상면은 이에 대해 평행하다. "관상(두정)" 면은 등부분과 복부분으로 신체를 나눈다. "횡" 평면은 두개부부분 및 미골부분으로 신체를 나눈다.

인간에 대해 언급할 때, 신체 및 이의 일부는 항상 위를 향하게 서 있다는 가정하에 기술된다. 두부 말단에 보다 가까운 신체의 부분은 "상위(superior)"(동물에서 두개골에 해당)이며, 이에 떨어진 신체의 부분은 "하부(inferior)"(동물에서 미골부에 해당)이다. 신체의 앞면에 가까운 대상은 "앞면(anterior)"으로서 칭하여지며(동물에서 복부에 해당); 신체의 후면에 가까운 대상은 "뒷면(posterior)"로서 칭하여진다(동물에서 등에 해당). 가로, 축 또는 수평면은 바닥에 대해 평행한 X-Y면으로서, 이는 하부/발과 상위/두부를 분리시킨다. 두정엽 또는 전두엽 면은 바닥에 대해 수직인 Y-Z면으로서, 뒷면과 앞면을 분리한다. 부시상면은 바닥 및 두정면에 대해 수직인 X-Z 면으로서, 오른쪽과 왼쪽을 분리한다. 정중시상면은 신체의 중앙에 정확하게 있는 특정 부시상면이다.

중앙라인에 가까운 구조는 중간이라 칭하며, 동물의 면에 가까운 구조는 측면(lateral)이라 칭한다. 이에 따라 중간 구조는 정중시상면에 가까우며, 측면 구조는 정중시상면으로부터 떨어져있다. 신체의 중앙라인에서의 구조는 중간이다. 예를 들어, 인간 피검체의 코의 끝은 중간 라인에 있다.

동측은 동일한 측면을 의미하며, 반대측은 상이한 측면을 의미하며, 양측은 양쪽 측면을 의미한다. 신체의 중앙에 가까운 구조는 근위 또는 중앙이며, 하나 이상의 떨어진 구조는 원위 또는 말초이다. 예를 들어, 손은 팔의 원위 말단에 존재하며, 어깨는 근위 말단에 존재한다.

혈관수축 및 혈관확장

본원에서 사용되는 용어 "혈관수축(vasoconstriction)"은 혈관의 근육벽의 수축으로부터 초래된 혈관의 좁아짐을 칭하는 것이다. 혈관이 수축할 때, 혈액 흐름은 제한되거나 느려진다. 본원에서 사용되는 혈관수축과 반대되는 용어 "혈관확장(vasodilation)"은 혈관의 넓어짐을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "혈관수축제," "혈압상승제(vasopressor)," 또는 "상승제(pressor)"는 혈관수축을 야기시키는 인자를 칭하는 것이다. 혈관수축은 대개 혈압의 증가를 초래하며, 이는 약하거나 심하게 될 수 있다. 혈관수축은 질병, 약제, 또는 생리학적 상태로부터 일어날 수 있다. 혈관수축을 야기시키는 약제는 항히스타민, 소염제, 메틸페니데이트, 기침 및 감기 조합물, 슈도에페드린, 및 카페인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

혈관확장제는 혈관에서 평활근을 이완시켜 혈관을 팽창시키는 약물 또는 화학제제이다. 동맥혈관 (주로, 소동맥)의 팽창은 혈압의 감소를 초래한다. 평활근의 이완은 수축을 위한 자극을 제거하며, 이는 주로 세포내 칼슘 이온 농도 및 미오신 경사슬(myosin light chain; MLC)의 포스포릴화에 따른다. 이에 따라, 혈관확장은 주로 1) 세포내 칼슘 농도의 감소, 또는 2) 미오신 경사슬 포스파타제의 자극 및 칼슘 공동수송체 및 역수송체(이는 세포내 구획으로부터 칼슘 이온을 펌핑함)의 유도를 포함하는 MLC의 탈포스포릴화에 의해 이루어진다. 원형질막을 가로지르는 압박 반출 및 교환체에 의해 이온을 평활근의 근형질세망으로의 재흡수는 혈관확장을 달성하는데 도움이 된다. 이러한 효과를 달성시키기 위한 특정 메카니즘은 혈관확장제에 따라 다르고, 내인성 및 외인성으로 나누어질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "내인성(endogenous)"은 내부에서 또는 내부로 유도되어 처리됨을 칭하는 것이며; 외부적으로 야기되는 것 보다 유기체내에서의 상태로부터 일어난 것을 칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "외인성"은 외부로부터 기원되거나, 외부적으로 유도되거나 유기체내에서의 상태 보다 외부적으로 야기되는 것을 칭한다.

혈관확장은 평균동맥압력 및 심박출량 및 총 말초 저항 (TPR) 간의 관계에 직접적으로 영향을 미친다. 심박출량은 심박수(박동/분)와 박출량(심장수축기 동안 배출되는 혈액의 용량)의 곱으로 계산될 수 있다. TPR은 혈관의 길이, 혈액의 점도 (적혈구용적에 의해 결정됨), 및 혈관의 직경을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 인자에 따른다. 후자는 저항을 결정하는데 있어서 가장 중요한 변수이다. 심박출량 또는 TPR의 증가는 평균 동맥압의 상승을 초래한다. 혈관확장제는 대동맥 및 보다 작은 소동맥의 혈관중간층(tunica media layer)에서 평활근 세포의 이완을 통해 TPR 및 혈압을 감소시킨다.

혈관확장은 이들의 주변 환경이 뜨거울 때 온혈 동물의 표면 혈관(superficial blood vessel)에서 일어나며; 이러한 공정은 가열된 혈액의 흐름을 동물의 피부로 전향시키며, 여기서 열은 더욱 용이하게 대기로 방출될 수 있다. 상반되는 생리학적 공정은 혈관수축이다. 혈관확장과 혈관수축은 내피 세포로부터의 국소 파라크린 제제 (예를 들어 ,브라디키닌, 아데노신)에 의해, 또한 유기체의 자율신경계 및 부신에 의해 자연적으로 조절되며, 둘 모두는 카테콜아민, 예를 들어 오레핀에프린 및 에피네프린을 각각 분비한다.

혈관확장제는 환자가 비정상적으로 높은 혈압을 갖는 고혈압, 및 보다 낮은 혈압의 유지가 다른 심장 문제를 발달시키는 환자의 위험을 감소시키는 후두염 및 울혈성 심부전과 같은 질환을 치료하는데 사용된다.

지주막하 출혈(SUBARACHNOID HEMORRHAGE)

뇌는 3개의 막 또는 뇌막의 층으로 둘러싸여져 있다: 연뇌막(pia mater), 지주막(arachnoid mater) 및 경뇌막(dura mater). 지주막하강은 뇌를 둘러싸는 연뇌막과 지주막 사이의 영역이다. 용어 "지주막하 출혈" (또한 "SAH"로서 칭함)은 지주막하강으로의 출혈을 칭한다. SAH는 대개 대뇌 동맥류로부터 자발적으로 일어날 수 있거나 외상으로부터 형성될 수 있다. 증상은 빠른 증상을 나타내는 심한 두통 (때때로 "벼락 두통"으로서 칭하여짐), 구토, 및 의식 수준 변화를 포함한다. 진단은 일반적으로 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캐닝), 또는 종종 요추 천자(lumbar puncture)로 이루어진다. 치료는 대상자 관찰(close observation), 약제 및 조기 신경외과적 조사, 및 재발 및 합병증을 예방하기 위한 치료에 의하여 이루어진다.

SAH는 의학적 응급상태로서, 심지어 초기 단계에 인식되고 치료되는 경우에도 사망 또는 심각한 장애에 이를 수 있다. SAH 모든 경우의 절반은 치명적인데, 병원에 도착하기 전에 10-15%는 사망한다. SAH는 뇌졸중의 한 형태로 여겨지는 것으로서, 모든 뇌졸중의 1 내지 7%를 초래한다. 두개내 동맥류의 파열에 의해 야기될 때, 출혈은 지주막하강에서 보여지고, 보다 덜 일반적으로 혈관내 및 가장 흔히 뇌내 공간에서 나타난다. SAH에 의한 출혈은 뇌손상, 뇌 변위, 대뇌 관류 감소 및 뇌수종을 초래할 수 있다. 미국에서 파열된 두개내 동맥류로부터의 SAH의 발병률은 10,000명당 1명인 것으로 추정되며, 이는 매년 대략 27,000-30,000의 새로운 SAH 케이스(case)가 발생하는 것이다. 이러한 파열된 동맥류는 45%의 30일 사망률을 갖는다. 또한 생존자 중 30%는 중간정도 내지 심각한 장애를 가질 것으로 추정된다.

SAH로부터 생존한 환자는 또한 2차 합병증의 위험을 갖는다. 이러한 합병증 중에는 가장 주목할 만한 것으로 동맥류 재출혈(aneurysmal re-bleeding) 및 뇌혈관 연축이 있다. 뇌혈관 연축은 SAH의 결과이지만, 또한 지주막하강에서 혈액을 침적시키는 임의의 질병 후에 일어날 수 있다. 더욱 상세하게는, 용어 "뇌혈관 연축"은 지주막하강으로의 출혈 이후에 뇌 (즉, 대뇌 동맥)의 기저에서 큰 수용 동맥의 좁아짐을 칭하는 것으로서, 원위 뇌 영역의 관류를 감소시킨다.

증상

SAH의 전형적인 증상은 벼락 두통 (수초 내지 수분에 걸쳐 발달하는 "최악의 두통" 또는 "머리를 차는 두통(kick in the head)"으로서 기술됨)이지만, 이러한 증상은 모든 SAH 환자의 단지 약 1/3 만이 나타난다. 이러한 증상을 갖는 의학적 관리를 필요로 하는 환자의 대략 10%는 잠재적인 SAH를 갖는다. 환자는 또한 구토를 일으키며, 14명 중 1명은 발작을 일으킨다. 경부강직(neck stiffness) 및 수막자극증(meningism)의 다른 징후가 나타날 수 있으며, 의식 장애, 의식 수준의 감소, 또는 혼수 상태가 나타날 수 있다. 안내 출혈(intraocular hemorrhage)은 뇌 주변의 압력 상승에 반응하여 일어날 수 있다. 유리체하(안구의 유리체(vitreous body)는 유리체막(hyaloid membrane)으로 둘러싸여짐) 및 유리체 출혈은 안저검사(fundoscopy)로 확인될 수 있다. 이는 테르손 증후군(Terson syndrome) (3-13% 케이스로 발생됨)으로서 알려져 있고, 더욱 심각한 SAH에서 더욱 일반적이다. 벼락 두통을 갖는 환자에게서, 언급된 어떠한 징후도 출혈을 확인하거나 배제시키는데 도움이 되지 않지만, 출혈이 다른 원인과는 상반되게 파열된 동맥류의 결과인 경우 발작은 더욱 일반적인 것이다. 안구운동 신경 이상증 (눈으로 위 아래쪽으로 쳐다보게 하는데 영향을 줌, 정상 동공 반사를 제외하고 동일한 측면 상에 눈꺼풀을 들어올리는 것에 대한 불능)은 후교통 동맥 가까이에서 일어나는 동맥류로부터의 출혈을 지시하는 것일 수 있다. 분리된 동공 확장은 또한 두개내 압력 증가의 결과로서 탈뇌(brain herniation)를 나타내는 것일 수 있다. 신체는 출혈의 결과로서 많은 양의 아드레날린 및 유사한 호르몬을 방출하는데, 이는 혈압의 급격한 상승을 초래한다. 심장은 실질적인 긴장 상태에 놓이게 되며, 신경성 폐수종, 심장 부정맥, 심전도 변화 (가끔 "대뇌" T 파가 크게 전환됨), 및 심장 마비 (3%)는 출혈 개시 후에 빠르게 일어날 수 있다.

SAH는 또한 두부 손상을 당한 사람에게서 일어날 수 있다. 증상은 두통, 의식 수준의 감소 또는 반부전마비(hemiparesis)를 포함할 수 있다. 이는 특히 낮은 글라스고우 혼수척도 수준(Glasgow Coma Scale level)과 관련된 경우, 두부 손상의 심각한 합병증으로서 여겨진다.

진단

SAH가 의심되는 사람을 평가하기 위한 초기 단계는 의학 병력(medical history)을 획득하는 단계 및 물리적 시험을 수행하는 단계이다. 벼락 두통을 갖는 내원 환자의 단지 10-25%만이 SAH로부터 고통당하는 것이기 때문에, 일반적으로 수막염, 편두통, 및 대뇌 정맥동 혈전증과 같은 다른 가능한 원인이 동시에 고려된다. SAH에 비해 2배인 뇌내 출현은 가끔 SAH로서 오진된다.

SAH의 진단은 의학적 근거만으로 이루어질 수 없다. 일반적으로, 뇌의 의학적 이미지화 [대개 높은 감도를 갖는 컴퓨터 단층촬영 (CT 스캔) (특히 출혈 개시 후 첫째날에 >95%의 정확한 확인)]는 출혈을 확인하거나 배제시키는데 요구된다. 자기공명 이미지화(MRI 스캔)는 CT와 비교하여, 수일 후에 더욱 민감할 수 있다. 정상 CT 또는 MRI 스캔을 갖는 사람에서, 요추낭(lumbar sac)으로부터 니들로 뇌척수액 (CSF)을 제거하는 요추 천자는 CT에서 정상인 것으로 확인된 그룹 중 3%에서 출혈의 증거를 나타내며; 이에 따라 요추 천자는 이미지화가 네가티브인 경우 의무적인 것으로 여겨진다. CSF 샘플은 원심분리된 유체의 외관, 황색변색증(xanthochromia)에 대해 시험되거나, CSF에서 헤모글로빈의 파괴 생성물인 빌리루빈에 대해 분광광도법을 이용하여 시험된다.

SAH가 확인된 후에, 이의 기원이 결정되어야 한다. 동맥류를 확인하기 위한 CT 혈관촬영법 (CT 스캔 상에서 혈관을 방사선조영제(radiocontrast)로 시각화함)은 일반적으로 제 1 단계이지만, 침습적 카테터 혈관촬영법 (카방사선 조형제를뇌 동맥에 대해 개발된 카테터를 통해 주입)은 금 표준물 시험이지만 합병증의 높은 위험성을 갖는다. 후자는 동시에 동맥류와 같은, 출혈의 원인을 제거할 계획인 경우에 유용하다.

원인

자발적 SAH는 가장 흔하게 대뇌 동맥류의 파열에 기인한 것이다 (85%). 대뇌 동맥류는 확대되는 뇌의 동맥의 벽에서 약하다. 이러한 것들은 윌리스환 및 이의 브랜치(branch)에 위치되는 경향이 있다. 대부분의 SAH의 경우가 소동맥류로부터의 출혈에 기인하지만, 보다 큰 동맥류 (보다 드문)는 파열될 가능성이 있다. 어떠한 동맥류도 자발적 SAH의 15-20% 케이스에서 첫번째 혈관촬영도(angiogram)로부터 검출되지 않는다. 혈액이 중뇌의 영역에 제한되는 비동맥류 중뇌주위 출혈은 SAH 경우의 10%를 초래한다. 이러한 것 중에서, 어떠한 동맥류도 일반적으로 확인되지 않는다. 나머지 5%의 케이스는 동맥에 대한 맥관염 손상, 혈관에 영향을 미치는 다른 질환, 척수 혈관의 질환, 및 다양한 종양으로의 출혈에 기인한 것이다. 대부분의 외상 SAH는 두개골 골절 또는 뇌실질내 타박상(intracerebral contusion) 부근에서 일어난다.

분류

SAH에 대해 여러개의 등급 척도가 이용가능하다. 이러한 것들은 이러한 결과를 갖는 환자의 소급 매칭 특징(retrospectively matching characteristics)에 의해 비롯된다. 언제 어디서든 사용된 글라스고우 혼수 척도(GCS) 이외에, 3개의 다른 특별한 점수가 사용된다. 모든 점수에서, 높은 점수는 나쁜 결과와 관련되어 있다. 중증도의 제 1 척도는 1968년도의 문헌 ["Hunt and Hess scale"; Hunt and Hess]에 의해 기술되었으며, 환자의 임상적 병태를 분류한다. 피셔 등급(Fisher Grade)은 CT 스캔 상에서 SAH의 외형을 분류한다. 피셔 척도(Fisher scale)는 문헌 [Claassen scale; Claassen 및 공동 연구자]에 의해 변형되었으며, 이는 SAH 크기로부터의 첨가제의 위험을 반영하고 뇌실내 출혈을 포함한다. 세계신경외과학회(The World Federation of Neurosurgeons classification) 분류는 증상의 중증도를 측정하기 위하여 GCS 및 국소 신경학적 장애를 사용한다. 포괄적인 분류식은 결과를 예측하고 치료를 판단하기 위해 오길비 및 카르터(Ogilvy and Carter)에 의해 제안되었다. 오길비 시스템은 각 5개의 인자의 존재 또는 부재에 대한 1 포인트를 지정하는 5 등급을 갖는다: 50세를 초과하는 나이; 헌트 및 헤스(Hunt and Hes) 등급 4 또는 5; 피셔 척도 3 또는 4; 10 mm 보다 큰 동맥류 크기; 및 25 mm 이상의 후뇌순환 동맥류.

치료

SAH의 관리는 환자를 안정화시키는 일반적인 조치, 및 출혈 원인을 제거하고, 혈관연축을 예방하고, 합병증을 예방 및 치료함으로써 재출혈을 예방하는 특정 조치로 구성된다.

일반적인 조치

가장 우선하는 것은 환자를 안정화시키는 것이다. 우울 수준의 의식을 갖는 환자는 관을 삽입하고, 기계적으로 산소를 공급할 수 있다. 혈압, 펄스, 호흡 속도 및 글라스고우 혼수 척도가 자주 모니터링된다. 진단이 확인된 후에, 집중 치료 병동으로의 입원이 바람직할 수 있으며, 특히 15%만이 입원후 1시간에 추가 에피소드 (재출혈)를 갖는다. 영양물 섭취는 초기에 우선시 되며, 경구 또는 비강 영양 튜브 공급이 비경구 경로에 비해 바람직하다. 무통각(통증 조절)은 일반적으로 코데인과 같은 비-진정제로 제한되는데, 진정효과는 정신 상태에 강한 영향을 줄 수 있으며, 이에 따라 의식 수준을 모니터링하기 위한 능력을 방해할 수 있기 때문이다. 심정맥 혈전증은 압박 스토킹(compression stocking), 종아리의 간헐적 공기 압박, 또는 둘 모두로 예방된다.

재출혈의 예방

우울 수준의 의식과 국소 신경학적 증상과 관련된 큰 혈종을 갖는 환자는 혈액 및 출혈 동맥류의 폐색의 긴급 수술 제거를 위한 후보자일 수 있다. 카테터 또는 튜브는 뇌수종을 치료하기 위해 뇌실(ventricles)에 삽입될 수 있다. 나머지 환자는 더욱 집중적으로 안정화되고, 경대퇴동맥 카테터 혈관촬영 또는 CT 혈관촬영을 수행한다. 처음 24 시간 후에, 재출혈 위험은 이후 4주에 비해 약 40% 존재하는데, 이는 개입이 이러한 위험의 감소를 목적으로 하는 것임을 시사하는 것이다.

대뇌 동맥류가 혈관촬영법으로 확인되는 경우, 동일한 동맥류로부터 추가 출혈의 위험을 감소시키기 위해 하기 두가지 조치가 이용가능하다: 클립핑(clipping), 및 코일링(coiling). 클립핑은 동맥류를 정위시키기 위한 개두술(두개골의 열림)을 요구하고, 이후 동맥류의 경부를 가로질러 클립(clip)을 배치시킨다. 코일링은 큰 혈관을 통해 수행되며: 카테터가 서혜부(groin)에서의 대퇴 동맥에 삽입되고 대동맥을 통해 뇌로 공급되는 동맥(두개의 경동맥 및 두개의 척추 동맥)으로 진행된다. 동맥류가 정위되었을 때, 백금 코일은 동맥류 중의 혈병의 형성 및 소멸을 초래하도록 전개된다. 치료의 시작과 관련한 결정은 통상적으로 신경외과의사 및 신경방사선과 의사를 포함한 다학제적 팀(multidisciplinary team)에 의해 이루어진다. 재출혈은 예측하기 어려우면서, 임의의 시간에 발생할 수 있고 우울한 예후를 수반한다. 이에 따라 재출혈을 예방하기 위한 일반적으로 파열된 동맥류를 클립핑 또는 코일링의 시술은 가능한한 조기에 수행된다.

중간 대뇌 동맥 및 이의 관련된 혈관의 동맥류는 혈관촬영법으로 도달하기 어렵고, 클립핑에 대해 호의적인 경향을 갖는 반면, 기저 동맥 및 뒤대뇌 동맥의 동맥류는 수술적으로 도달하기 어렵고 혈관내 관리를 위해 더욱 접근가능하다. 코일링의 주요 단점은 동맥류가 재발될 가능성을 갖는다는 것인데; 이러한 위험은 수술 방법에서는 극히 적다. 코일링을 수행한 환자는 통상적으로 동맥류의 재발을 조기에 확인하기 위하여 수년 동안 혈관촬영법 또는 다른 조치를 이어가야 한다.

예후

조기 이환률 및 사망률

SAH에 대한 사망률은 40% 내지 50%이다. 초기 입원, 치료 및 합병증에서 살아있는 사람들 중에서, 25%가 넘는 사람은 이들의 생활방식에 크게 제한을 받으며, 20% 미만은 어디에도 남은 증상을 가지고 있지 않다. 혼수 (또는 편두통에 대한 갑작스런 두통을 착각) 없이 작은 SAH의 진단의 지연은 불량한 결과의 원인이 된다. 불량한 결과에 대한 위험 인자는 많은 나이, 불량한 신경학적 등급, 초기 CT 스캔 상에서 보다 많은 혈액 및 보다 큰 동맥류, 후부 순환에서의 동맥류의 위치, 심장수축 고혈압, 및 심장 발작, 고혈압, 간 질환, 또는 종래 SAH의 종래 진단을 포함한다. 입원 동안에, 혈관연축으로부터 형성된 지연된 허혈의 발생, 뇌내혈종 또는 뇌실내 출혈의 발생 (뇌의 뇌실로의 출혈), 및 입원 8일째의 열 존재가 또한 예후를 나쁘게 한다.

완전한 카테터 혈관촬영법에 의해 동맥류로 보여지지 않는 SAH는 "혈관촬영도-네가티브 SAH"로서 칭하여질 수 있다. 이는 동맥류로부터의 SAH에 비해 양호한 예후를 수반한다; 그러나, 이는 허혈, 재출혈 및 뇌수종의 위험과 관련되어 있다. 그러나, 중뇌주위 SAH (뇌의 중뇌 부분 주변에서의 출혈)는 매우 낮은 재출혈율 또는 지연된 허혈율을 가지며, 이러한 서브타입의 예후는 우수하다.

장기 결과

신경인지 증상, 예를 들어, 피곤, 기분 장애 또는 관련된 증상은 SAH에 걸린 사람에게서 공통적이다. 양호한 신경학적 회복이 이루어진 사람에게서도, 불안, 우울, 외상후 스트레스 질환 및 인지 손상은 공통적이다. 60% 이상이 빈번한 두통을 보고하고 있다. 동맥류 SAH는 시상하부 및 뇌하수체의 손상을 초래할 수 있으며, 뇌의 두 영역은 호르몬 조절 및 생산에 있어 중요한 역할을 담당한다. 본 연구는 종래 SAH에 걸린 사람중 25% 이상의 사람이 성장 호르몬, 프로락틴, 또는 티로이드-자극 호르몬과 같은 하나 이상의 시상하부-뇌하수체 호르몬의 결핍증을 발달시킬 수 있음을 나타낸다.

일부 연구는 SAH의 발병률이 연간 100,000명 당 평균 9.1명임을 나타낸다. 일본 핀란드로부터의 연구는 이러한 국가들에서 보다 높은 비율을 나타내며 (각각 100,000명 당 22.7 명, 100,000명 당 19.7명), 이러한 이유는 모두 이해되지 않는다. 반대로, 남아메리가 및 중앙 아메리카는 평균 100,000명 당 4.2명의 비율을 갖는다. SAH에 대한 위험 그룹은 일반적으로 뇌졸중에 의해 영향을 받는 집단 보다 어리지만, 이러한 위험은 나이가 증가함에 따라 증가한다. 젊은 사람은 중년의 사람 보다 매우 덜 SAH 걸리기 쉽다 (위험률 0.1 또는 10%). 이러한 위험은 나이에 따라 계속 증가하고, 45 내지 55세 보다 더욱 나이든 사람(85세 이상)에서 60% 높아진다. SAH의 위험은 55세 이상의 여자에서 약 25% 더욱 높은데, 이는 폐경기로부터 형성되는 호르몬 변화를 잠재적으로 반영하는 것이다.

혈관연축(VASOSPASM)

혈관연축은 SAH 이후 국소 허혈의 가장 일반적인 원인이다. 이는 SAH-관련 장애 및 사망의 최대 23%를 차지하기 때문에 SAH에 걸린 환자에서의 결과에 악영향을 미친다. 모든 타입의 허혈성 뇌졸중 중에서, 혈관연축은 유일하게 어느 정도 예측가능하고, 예방가능하고, 치료가능하다[참조, Macdonald, R.L. and Weir, B. In Cerebral Vasospasm. 2001. Academic Press, Burlington, MA, USA].

매년, 10,000명 중 약 1명이 동맥류 파열을 갖는다. 사망률 및 이환률은 출혈 양에 따라 증가하고, 환자의 나이 및 건강 상태를 반영하며, 동맥류를 발달시킬 위험이 나이에 따라 계속 증가한다. 재출혈은 예외적으로 SAH의 양의 증가 뿐만 아니라 뇌 및 뇌실로의 확장 가능성의 증가로 인해 불리하다. 동맥류 파열로부터 이루어진 대부분의 사망은 초기 출혈 또는 조기 재출혈의 효과로 인해 퇴원 이후에, 또는 입원후 짧은 시간 내에 발생한다. 혈관연축으로부터의 증상의 가능한 징후는 최초 수일이 지나 생존하는 환자에게서만 발생한다.

혈관연축의 발병률은 SAH의 발병률 보다 낮다 (이는 단지 SAH를 지닌 일부 환자가 혈관연축으로 발달하기 때문). 혈관연축의 발병률은 제공된 병원에서 수용한 환자의 타입 및 혈관연축을 진단하는 방법에 따를 것이다. 제한되지 않은 용어 "혈관연축"은 대개 혈관조영술로 결정된 동맥 좁혀짐과 관련하여 사용된다. 임상적 혈관연축은 매우 종종 지연성 뇌허혈 (DCI)과 동의어로 사용된다. 다른 방식, 예를 들어 증가된 중간 대뇌 동맥 경두개 도플러 속도를 기초로 한 혈관연축으로 사용될 때, 이는 특정될 수 있다.

어느 정도의 혈관조형적 좁혀짐은 SAH 이후 4 내지 12일에 혈관촬영법을 한 환자의 적어도 2/3에서 발생할 것이다. 이러한 DCI로부터 신경학적 퇴화를 발달시키는 환자의 수는 환자를 근면하게 모니터링하는 것과 예방조치의 효능에 따라 달라지지만, 약 1/3으로 추정된다. 입원된 SAH 환자 중에서, 5 내지 10%는 혈관수축으로 사망한다. 중간 등급의 SAH후(post-SAH) 환자와 비교하여, 매우 양호한 상태의 SAH후 환자는 이들이 소량의 SAH를 갖기 때문에 혈관연축을 보다 덜 발달시키지만, 매우 불량한 상태의 SAH후 환자는 최초 에피소드로부터 더욱 사망하기 쉽다. 출혈 에피소드에 매우 근접하게 이루어진 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔에서 볼 수 있는 두껍고 퍼진 지주막하 응혈의 존재는 중요한 진단 인자이다. 최초 CT 스캔에서 혈액의 부재는 혈관연축이 재출혈의 부재가 매우 불가능함을 지시하는 것이다. 혈관연축의 위험 및 그 결과 DCI의 위험성은 응혈에 대한 노출 시간을 감소시키는 인자에 의해 감소된다. 반대로, 혈관연축과 DCI의 발병률은 응혈에 동맥의 노출을 확장시키고 다른 메카니즘에 의해 가능한한 허혈을 야기시키는 항섬유소용해제의 사용에 의해 증가된다. 불량한 임상적 등급은 DCI와 관련이 있는데, 이는 아마도 이들이 보다 큰 용량의 SAH를 나타내기 때문이다. 나이, 고혈압, 또는 성과, DCI 간의 명확한 관계는 확립되지 않았다. 흡연자는 혈관연축과 DCI에 걸리기 쉽다. 혈관연축의 발달과 관련되지 않는 인자는 계절, 지형, 조영제, 및 당뇨병을 포함한다.

혈관연축이 발달된 환자는 그렇지 않은 환자 보다 더욱 악화된다. 수술 또는 동맥류 코일링(aneurysm coiling)이 조기에 (첫째날 내에) 수행되는 경우, 결과는 치료가 지연된 경우 보다 양호한 경향이 있다. 수술이 혈관연축에 대해 피크 기간 동안 우선적으로 수행되는 경우, 결과는 일반적으로 나쁘다. 혈관연축은 조기 수술 또는 코일링으로부터 일어나지 않는다; 조기 수술 또는 코일링은 더욱 강력한 치료가 혈관연축을 발달시킬 것이다. 두꺼운 응혈이 존재하는 경우, 조심스러운 제거가 시도될 수 있다. 잔류하는 응혈의 양은 수술후 DCI에 대한 예후 인자이다. 개방 수술은 환자에게 수축근 압력, 정맥 희생, 임시 클립핑 허혈, 뇌 제거, 및 동맥 손상에 노출되게 한다. 연구는 대뇌 혈액 흐름, 산소의 국부적 대뇌 대사율, 및 산소 추출 비율의 수술후 감소를 나타내었다.

독립적 변수, 예를 들어 입원 신경학적 등급, 나이의 증가, 대량의 두개내 또는 뇌실내 출혈은 혈관연축 보다 결과에 대해 더욱 밀접하게 연결된다. 혈관연축이 차등 공정(graded process)이기 때문에, 단지 극단적인 경우에만 전신 저혈압, 심장 장애, 산소 결핍 및 두개내 고혈압의 부재 하에 경색증을 초래할 것으로 예상된다. 이미 존재하는 고혈압 및 진행된 나이는 또한 허혈에 대한 뇌의 취약성에 강력하게 영향을 미친다. 치명적인 경우에서의 혈관연축과 경색증 간의 병인학적 관계는 논의되지 않는다.

혈관연축이 수술로 또는 약리학적으로 응혈 제거에 의해 감소될 수 있다는 증거가 존재한다. 또한 DCI가 고혈압 및 과혈량증(과혈량증)에 의해, 및 칼슘 길항제에 의해 줄어들 수 있음을 제시하는 데이타가 존재한다. 혈관연축은 또한 기계적 또는 약리학적 혈관성형술의 의해 파괴될 수 있다.

혈관연축의 발병률

혈관조영적 혈관연축의 발병률은 SAH 이후의 간격에 따른다. 최대 발병률은 SAH 후 6-8일에 발생한다 (범위, 3-12일). SAH 이후의 시간 이외에, 혈관연축의 유병률에 영향을 미치는 다른 주요 인자는 지주막하 혈액의 용량 및 분포이다.

혈관연축의 예후 인자

혈관연축에 대한 예후 인자는 CT 스캔에서의 혈액; 고혈압; 해부학적 및 전신 인자; 임상적 등급; 항섬유소 용해제; 나이 및 성; 흡연; 생리학적 파라미터; 및 뇌수종을 포함한다.

진단

혈관연축의 진단은 주로 임상적이다. 혈관연축은 자각 증상이 없지만; 내외 혈액 흐름이 허혈성 한계값 미만일 때, 증상이 나타나게 된다. 증상은 통상적으로 아급성적으로 발달하고 불안정할 수 있다. 증상은 과도한 졸음, 혼수상태(lethargy), 마비, 반신 마비, 또는 무의지, 언어 장애, 시야 결손, 주시 손상, 및 뇌신경 마비를 포함할 수 있다. 일부 증상이 국소적이지만, 이러한 것들은 임의의 병리학적 공정의 진단적 특징이 아니다; 이에 따라 대안적인 진단, 예를 들어, 재출혈, 뇌수종, 및 발작은 방사선투과, 임상적 및 실험질 평가를 이용하여 즉시 배제될 수 있다. 대뇌 혈관촬영법은 대뇌 동맥을 시각화하고 연구하기 위한 금 표준법이며; 경두개 도플러 초음파촬영법이 또한 사용된다.

혈관연축의 병리생리학은 혈관 내피 및 평활근 세포내에서 구조적 변화 및 생화학적 변경을 포함할 수 있다. 지주막하강 중의 혈액의 존재는 이러한 변화를 일으킬 수 있다. 또한, 저혈량증 및 손상된 대뇌 자동조절 기능은 대뇌 관류를 동시에 방해할 수 있다. 이러한 공정의 누적 효과는 경색증을 초래하는 대뇌 허혈을 야기시킬 정도로 심한 대뇌 혈류의 감소를 초래할 수 있다. 추가적으로, 심한 수축 시간은 대뇌 동맥의 벽에서 형태학적 변화를 초래할 수 있으며, 이는 이러한 것들을 혈관활성 물질의 지속적인 존재없이 제한되게 존재하게 할 수 있다. 영향을 미친 동맥에 의해 공급된 뇌의 영역은 허혈을 실험할 것이다(혈액 공급에서의 제한을 의미한다).

다른 합병증

뇌수종 (뇌척수액의 흐름의 차단)은 단기간 및 장기간 둘 모두에서 SAH를 악화시킬 수 있고, CT 스캐닝으로 검출될 수 있다. 의식 수준이 감소되는 경우, 과량의 유체의 외과적 배수 (예를 들어, 심실 배출 또는 문합과 함께)가 가끔 필요하다.

혈압의 변동 및 전해질 변동, 뿐만 아니라 폐렴 및 심장대상부전(pneumonia and cardiac decompensation)은 SAH를 지닌 입원된 환자의 약 50%에서 발생하고, 예후가 나쁠수 있다. 이러한 것들은 증상에 따라 관리된다.

발작은 모든 경우에서 약 1/3 정도 발생한다.

치료

니모디핀, 경구 칼슘 채널 차단제는 임상적 시험에서 불량한 결과의 가능성을 감소시키는 것으로 나타났지만, 혈관촬영법으로 검출된 혈관연축의 양을 현저하게 감소시키지는 못할 수 있다. 다른 칼슘 채널 차단제 및 마그네슘 설페이트가 연구되었지만, 현재는 제안되지 않는다. 니모디핀이 정맥내로 제공되는 경우 잇점을 나타내는 어떠한 증거도 존재하지 않는다. 외상적 SAH에서, 니모디핀은 장기간 결과에 영향을 미치지 않고, 제안되지 않는다.

종래 "트리플 H" 치료법으로서 칭하여진 혈역학적 촉진(manipulation)은 혈관연축을 치료하기 위한 조치로서 사용된다. 이는 고혈압 (높은 혈액 압력), 과혈량증 (순환계에서 과량의 유체), 및 혈액 희석(혈액의 가벼운 희석)의 상태를 달성하기 위해 정맥내 유체의 사용을 포함한다. 유발된 고혈압은 이러한 치료의 가장 중요한 성분들인 것으로 여겨지지만, 이러한 방법의 사용에 대한 증거가 확실치 않고, 충분히 큰 무작위화된 조절된 시험이 이의 잇점을 증명하기 위해 실행되지 않는다.

증상에 따른 혈관연축이 의학적 치료에 대해 내성인 경우, 혈관촬영법은 혈관연축의 부위를 확인하고 혈관확장제 약제 (혈관벽을 완화시키는 약물)를 직접 동맥(양리학적 혈관성형술)로 투여하기 위해 시도될 수 있고, 기계적 혈관성형술 (벌룬을 지닌 수축된 영역을 개방시킴)이 수행될 수 있다.

전압 개폐 이온 채널

전압 개폐 이온 채널은 채널 부근의 전기적 전위차의 변화에 의해 활성화되는 트랜스막 이온 채널의 부류이다; 이러한 타입의 이온 채널은 뉴런에서 특히 중요하지만, 수많은 타입의 세포에서 일반적이다. 이러한 것들은 전압 변화를 유발시킴으로써 빠르고 조율된 탈분극화를 허용하기 때문에 흥분성 신경 및 근조직에서 중요한 역할을 한다. 시냅스에서 축색과 함께 위치되는 경우, 전압 개폐 이온 채널은 전기적 시그날을 지향적으로 전파한다.

구조

전압 개폐 이온 채널은 일반적으로 이온이 이들의 전기화학적 구배를 따라 이동시킬 수 있는 중심 공극이 존재하도록 배열된 수개의 서브유닛으로 구성된다. 이러한 채널은 매우 이온-특이적인 경향이 있지만, 유사한 크기 및 전하를 갖는 이온은 또한 이들을 통해 어느 정도 이동할 수 있다.

메카니즘

이러한 구조가 상응하는 원형질 막에서 그대로 유지된다는 가정하에 칼륨 채널의 결정학적 구조 연구는, 전위차가 막에 걸쳐 도입될 때, 관련된 전자기장이 칼륨 채널에서의 구조 변화를 유발시킴을 제시한다. 구조 변화는 전기화학적 구배를 따라 채널, 또는 공동이 막을 가로질러 이온을 유입 또는 유출시키기 위해 개방되도록 충분히 채널 단백질의 외형을 변형시킨다. 이는 이후 세포막을 탈분극화시키기에 충분한 전류를 발생시킨다.

전압 개폐 나트륨 채널 및 칼슘 채널은 4개의 동종 도메인을 갖는 단일 폴리펩티드로 이루어진다. 각 도메인은 6개의 막 스패닝 알파 헬릭스(spanning alpha helices)를 함유한다. 전압 감지 헬릭스, S4는 세포 밖의 높은 양전하가 헬릭스를 반발시키도록 다중 포지티브 전하를 가지고, 이온이 채널을 통해 흐를 수 있도록 구조 변화를 유도한다. 칼륨 채널은, 이러한 것들이 4개의 별도의 폴리펩티드 사슬로 구성되고, 각각의 사슬이 하나의 도메인을 포함하는 것을 제외하고 유사한 방식으로 기능한다. 이러한 채널의 전압-민감성 단백질 도메인 ("전압 센서")은 일반적으로 S3b 및 S4 헬릭스로 이루어진 영역을 함유하며, 이는 이의 형태로 인해 "패들(paddle)"로서 공지되고, 보존적 서열인 것으로 나타난다.

전압-의존 칼슘 채널

전압-의존 칼슘 채널 (VDCC)은 칼슘 이온(Ca²⁺)에 대한 투과성을 지닌 흥분성 세포 (예를 들어, 근육, 신경교세포, 뉴런 등)에서 발견된 전압 개폐 이온 채널의 그룹이다. 생리학적 또는 휴지 막 전위에서, VDCC는 일반적으로 닫혀있다. 이러한 것들은 탈분극화된 막 전위에서 활성화(즉, 개방)된다. 특정 VDCC의 활성은 세포 타입에 따라 세포로의 Ca²⁺의 진입; 근육 수축, 뉴런의 흥분, 유전자 발현의 상향 조절, 또는 호르몬 또는 신경전달물질의 방출을 허용한다.

전압-의존 칼슘 채널은 여러 상이한 서브유닛의 복합물로서 형성된다: α1, α2δ, β1-4, 및 γ. α1 서브유닛은 이온전도 공극을 형성하며, 관련된 서브유닛은 개폐의 조절을 포함하는 여러 기능을 갖는다.

α1 서브유닛

α1 서브유닛 공극 (분자 질량 ~190 kDa)은 VDCC에서의 채널 기능화를 위해 필수적인 주요 서브유닛으로서, 각각 6개의 트랜스막 α-헬릭스를 함유한 특징적인 4개의 동종 I-IV 도메인으로 구성된다. α1 서브유닛은 Ca²⁺ 선택적 공극을 형성하며, 이는 전압-민감성 수단 및 약물/톡신-결합 부위를 함유한다. 10개의 α1 서브유닛이 인간에서 확인되었다.

α2δ 서브유닛

α2δ 유전자는 두개의 서브유닛, α2 및 δ를 엔코딩한다. 이러한 것들은 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되고, 170 kDa의 조합된 분자량을 갖는다. α2는 α1 서브유닛과 대부분 상호작용하는 세포외 글리코실화된 서브유닛이다. δ 서브유닛은 짧은 세포내 부분을 갖는 단일 트랜스막 영역을 가지며, 이는 원형질 막에서 단백질을 고정시키기 위해 제공된다. 4개의 α2δ 유전자가 존재한다: CACNA2D1 (CACNA2D1), (CACNA2D2), (CACNA2D3), 및 (CACNA2D4). α2δ의 동시 발현은 α1 서브유닛의 발현 수준을 향상시키고, 전류진폭의 증가, 빠른 활성 및 비활성 동력학 및 비활성 전압 의존성에서의 과분극화 이동을 초래한다. 이러한 효과 중 일부는 베타 서브유닛의 부재 중에 관찰되지만, 다른 경우에, 베타의 동시 발현이 요구된다. α2δ-1 및 α2δ-2 서브유닛은 적어도 두개의 경련방지 약물인 가바펜틴 및 프레가발린에 대한 결합 사이트이며, 이러한 약물은 또한 만성 신경병증성 통증에서 이용된다.

β 서브유닛

세포내 β 서브유닛 (55 kDa)은 구아닐레이트 키나제 (GK) 도메인 및 SH3 (src 상동성 3) 도메인을 함유한 세포내 막-결합된 구아닐레이트 키나제 (MAGUK)-형 단백질이다. β 서브유닛의 구아닐레이트 키나제 도메인은 α1 서브유닛 I-II 세포질 루프에 결합하고, HVGCC 활성을 조절한다. 4개의 공지된 β 서브유닛의 이성질형이 존재한다: CACNB1, CACNB2, CACNB3, 및 CACNB4.

이론에 의해 제한되지 않는 한, 세포질 β 서브유닛이 최종 α1 서브유닛 형태를 안정화시키고 α1 서브유닛에서 소포체 잔류 시그날을 차단하는 능력에 의해 세포막에 이를 전달하는데 중요한 역할을 한다. 내형질 유지 브레이크(endoplasmic retention brake)는 β 서브유닛이 결합할 때 차단되는 α1 서브유닛의 I-II 루프에 함유된다. 이에 따라, β 서브유닛은 초기에 세포막에서 발현된 α1 서브유닛의 양을 조절함으로써 전류 밀도를 조절하는 기능을 한다.

이러한 잠재적 트래피킹 역할(trafficking role) 이외에, β 서브유닛은 보다 작은 탈분극화에 대해 보다 많은 전류를 통과시키기도록, 활성 및 불활성 동력학의 조절, 및 α1 서브유닛 공극의 활성에 대한 전압-의존성을 과분극화하는 추가된 중요한 기능을 갖는다. β 서브유닛은 채널 전기생리학적 성질의 중요한 조절제로서 작용한다. 도메인 I과 II (알파 상호작용 도메인, AIDBP)사이의 α1 서브유닛 세포내 링커 상에서의 고도의 보존성 18-아미노산 영역과 β 서브유닛의 GK 도메인 (알파 상호작용 도메인 결합 포켓) 상의 영역 간의 상호작용은 β 서브유닛에 의해 나타나는 조절 효과의 원인이 딘다. 추가적으로, β 서브유닛의 SH3 도메인은 채널 기능에 추가된 조절 효과를 제공하는데 이는 β 서브유닛이 α1 서브유닛 공극과 다발성 조절 상호작용을 가질 수 있음을 나타내는 것이다. AID 시퀀스는 소포체 유지 시그날을 함유하는 것으로 나타나지 않는다; 이는 I-II α1 서브유닛 링커의 다른 영역에 위치될 수 있다.

γ 서브유닛

γ1 서브유닛은 골격근 VGCC 복합물과 결합된 것으로 알려져 있지만, 이의 증거는 칼슘 채널의 다른 서브타입과 관련하여 확정되지 않았다. γ1 서브유닛 글리코단백질 (33 kDa)은 4개의 트랜스막 스패닝 헬릭스(spanning helice)로 구성된다. γ1 서브유닛은 트래피킹에 영향을 미치지 않고, 대부분의 경우에, 채널 복합물을 조절하는데 요구되지 않는다. 그러나, γ2, γ3, γ4 및 γ8은 또한 AMPA 글루타메이트 수용체와 관련이 있다. 감마 서브유닛에 대해 8개의 유전자가 존재한다: γ1 (CACNG1), γ2 (CACNG2), γ3 (CACNG3), γ4 (CACNG4), (CACNG5), (CACNG6), (CACNG7), 및 (CACNG8).

전압 의존 칼슘 채널은 구조 및 형태에서 크게 다양하다. 칼슘 채널은 이들의 약리학적 및 전기생리학적 성질에 따라 L-, N-, P/Q, T- 및 R-형으로서 분류된다. 이러한 채널 서브타입은 다른 생리학적 기능을 갖는다. 분자 클로닝은 각 채널의 α1 서브유닛 시퀀스를 분류한다. α1 서브유닛은 개개 채널에서의 활성을 이끌어 내는데 특이적인 역할을 한다. 그럼에도 불구하고, 이러한 채널 서브타입에 대한 선택적 차단제는 각 활성에서 수반되는 규정된 특정 채널에 대해 요구된다. 신경 N-형 채널은 ω-코노톡신 GVIA에 의해 차단되며; R-형 채널은 다른 차단제 및 톡신에 대해 내성을 가지고, SNX-482에 의해 차단되고, 뇌에서의 공정에서 수반될 수 있으며; 밀접하게 관련된 P/Q-형 채널은 ω-아가톡신에 의해 차단된다. 디히드로피리딘-민감성 L-형 채널은 골격근 및 심근의 흥분-수축 커플링, 및 엔도크린 세포에서의 호르몬 분비의 원인이 되고, 또한 페닐알킬아민 및 벤조티아제핀에 의해 길항된다.

전압 개폐 칼슘 채널 L-형 칼슘 채널의 타입

L-형 칼슘 채널

L-형 전압 개폐 칼슘 채널은 평활근 세포가 탈분극화될 때 개방된다. 이러한 탈분극화는 세포의 신장, 이의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 작용제-결합, 또는 자율신경계 자극에 의해 형성될 수 있다. L-형 칼슘 채널의 개방은 세포외 Ca²⁺의 유입을 초래하는 이는 칼모둘린을 결합시킨다. 활성화된 칼모둘린 분자는 미오신 경쇄 키나제 (MLCK)를 활성화시키고, 두꺼운 세사에서 미오신을 포스포릴화시킨다. 포스포릴화된 미오신은 액틴 얇은 세사를 지닌 연결교를 형성하고, 평활근 섬유(즉, 세포)는 미끄러짐 세사 메카니즘에 의해 수축할 수 있다.

L-형 칼슘 채널은 또한 횡문근세포의 t-세관, 예를 들어 골격 및 심장 근원섬유에 풍부하다, 평활근에서와 같이, L-형 칼슘 채널은 이러한 세포가 분극화될 때 개방된다. 골근육에서, L-형 칼슘 채널 및 칼슘-방출 채널 (리아노딘 수용체, 또는 RYR)이 서로 근형질세망 (SR)에 위치된 후자와 함께 기계적으로 개폐되기 때문에, L-형 칼슘 채널의 개방은 RYR의 개방을 초래한다. 심근에서, L-형 칼슘 채널의 개방은 칼슘을 세포로 유입시킬 수 있다. 칼슘은 SR에서 칼슘 방출 채널 (RYR)에 결합하여 이를 개방시킨다 ("칼슘-유도 칼슘 방출" 또는 "CICR"로서 칭하여짐). Ca²⁺는 SR로부터 방출되고 RYR이 기계적 개폐 또는 CICR을 통해 어떻게 개방되는지와는 무관하게 액틴 세사 상에서 트로포닌 C에 결합할 수 있다. 근육은 이후 미끄러짐 세사 메카니즘을 통해 수축하여, 근절을 짧아지게 하고 근육을 수축시킨다.

R-형 칼슘 채널

R-형 전압 의존 칼슘 채널 (VDCC)은 칼슘 흐름을 조절함에 있어 수반된다. R-형 VDCC는 SAH 이후 관찰된 대뇌 혈류의 감소에서 중요한 역할을 한다. 이론으로 제한되지 않는 한, 작은 직경의 대뇌 동맥내에 위치할 수 있는 R-형 전압 의존 Ca²⁺ 채널은 전체 및 국소 대뇌 혈류를 조절할 수 있는데, 이는 세포내 자유 칼슘 이온의 농도가 혈관 평활근의 수축 상태를 결정하기 때문이다.

R-형 전압 의존 칼슘 채널 억제제는 칼슘 진입 차단 약물로서, 이의 주요 약리학적 효과는 R-형 전압 개폐 칼슘 채널에 의해 칼슘의 세포로의 진입을 막거나 느리게 하기 위한 것이다. 유전자 Ca_v2.3은 신경에서 발현되는 R-형 전압-의존 칼슘 채널의 주요 공극-형성 유닛을 엔코딩한다.

N-형 칼슘 채널

N-형 ("신경-형"에서의 'N') 칼슘 채너른 주로 시냅스전 말단(presynaptic terminals)에서 발견되고, 신경전달물질 방출에서 수반된다. 작동 전위에 의한 강력한탈분극화는 이러한 채널을 개방시키고, Ca²⁺를 유입시켜, 소낭 융합을 개시하고 저장된 신경전달물질을 방출시킨다. N-형 채널은 ω-코노톡신에 의해 차단된다.

P/Q-타입 칼슘 채널

P-형 (소뇌 퍼킨제 세포(cerebellar Purkinje cell)에서의 'P') 칼슘 채널은 시냅스전 말단에서의 신경전달 물질 방출, 및 많은 신경학적 타입의 신경 통합에서 N-형 칼슘 채널과 유사한 역할을 수행한다. 이러한 것들은 또한 심장의 전기전도 시스템에서 퍼킨제 섬유에서 발견되었다 [Llinas, R., et al. (1980). J. Physiol. (Lond.) 305: 171-95; Llinas, R. et al., (1989). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5): 1689-93]. Q-형 칼슘 채널 차단제는 소외 과립 세포에 존재하는 것으로 나타난다. 이러한 것들은 활성의 높은 한계값 및 비교적 느린 동력학을 갖는다.

T-형 칼슘 채널

T-형 (일과성(transient)에서의 T) 칼슘 채널 차단제는 저전압-활성화된다. 이러한 것들은 자주 페이스 메이커(pacemaker) 활성을 갖는 뉴런 및 세포, 및 골세포에서 발견된다. 미베프라딜(Mibefradil)은 다른 타입의 VDCC에 비해 T-형에 대해 약간의 선택성을 나타낸다.

칼슘 채널의 차단제 및 억제제

칼슘 채널 차단제는 신체의 많은 흥분성 세포, 예를 들어 심장 근육, 혈관 또는 신경세포의 평활근에 효과를 갖는 약물 및 천연 물질의 부류이다. 칼슘 채널 차단제의 주요 작용은 혈압을 감소시키는 것이다.

대부분의 칼슘 채널 차단제는 심근의 수축력을 감소시킨다. 이는 칼슘 채널 차단제의 "네가티브 수축촉진 효과"로서 공지되어 있다. 대부분의 칼슘 채널 차단제는 이들의 네가티브 수축촉진 효과로 인하여 심근증을 갖는 개체에서의 치료에 있어 바람직한 선택이 아니다.

많은 칼슘 채널 차단제는 심장의 작동 전위의 고원기(plateau phase) 동안에 칼슘 채널을 차단함으로써 심장내의 전기적 활성의 전도를 느리게 한다. 이러한 "네가티브 전도변조 효과(dromotropic effect)"는 심박수를 느리게 하고, 심차단(heart block)을 야기시킨다 (이는 칼슘 채널 차단제의 "네가티브 변시성 효과(chronotropic effect)"로서 공지됨). 칼슘 채널 차단제의 네가티브 변시성 효과는 동맥 세동 또는 조동을 갖는 개체에서 심박수의 조절을 위해 통상적으로 사용되는 제제의 부류로 만든다.

칼슘 채널 차단제는 심장 및 혈관의 근세포에서 전압 개폐 칼슘 채널 (VGCC)에서 작용한다. 칼슘 채널을 차단함으로써, 이러한 것들은 자극될 때 세포에서의 칼슘 수준의 큰 증가를 막고, 근육 수축을 보다 적게 초래하게 한다. 심장에서, 각 박동(beat)에 대해 이용가능한 칼슘의 감소는 심장 수축성(cardiac contractility)을 감소시킨다. 혈관에서, 칼슘의 감소는 혈관 평활근을 보다 덜 수축시키고, 이에 따라 혈관 직경을 증가시킨다. 형성된 혈관확장은 총 말초 저항을 감소시키며, 심장 수축성의 감소는 심박출량을 감소시킨다. 혈압이 심박출량 말초 저항에 의해 부분적으로 결정되기 때문에, 혈압이 떨어진다.

칼슘 채널 차단제는 교감신경계로부터 유입시키기 위해 심장의 반응성을 감소시키지 않는다. 혈압 조절이 교감신경계 (압수용체 반사(baroreceptor reflex)에 의해)에 의해 수행되기 때문에, 칼슘 채널 차단제는 혈압을 β-차단제 보다 더욱 효과적으로 유지되게 할 수 있다. 그러나, 칼슘 채널 차단제가 혈압의 감소를 초래하기 때문에, 압수용체 반사는 종종 교감성 활동에서의 반사성을 증가시키기 시작하여, 심박수 및 수축성을 증가시킨다. 혈압의 감소는 또한 혈관 평활근에서 VDCC의 길항작용의 직접 효과를 반영하여, 혈관확장을 초래한다. β-차단제는 이러한 효과를 최소화하기 위해 칼슘 채널 차단제와 조합될 수 있다.

칼슘 채널의 L, N, 및 P/Q-형에 대한 차단제는 구별되는 채널 서브타입으로 이용된다. R-형 칼슘 채널 서브타입에 대해, ω-아가톡신 IIIA는, 이의 선택성이 낮지만 차단 활성을 나타낸다. 이러한 펩티드는 L, N, 및 P/Q 서브타입을 포함한 모든 고전압-활성 채널에 결합한다 [J. Biol.Chem., 275, 21309 (2000)]. 예상 R-형 (또는 클래스 α1E) 선택적 차단제, SNX-482는 3개의 디설파이드 연결 (1-4, 2-5 및d 3-6 배열)을 갖는 41개의 아미노산 잔기 펩티드이다 [Biochemistry, 37, 15353 (1998), 펩티드 1998, 748 (1999)]. 이러한 펩티드는 신경뇌하수체 신경 말단에서, 40 nM 농도에서 클래스 E 칼슘 채널 (IC_5O=15 nM 내지 30 nM) 및 R-형 칼슘 전류를 차단한다. R-형 (클래스 E) 칼슘 채널 차단 활성은 매우 선택적이며; K⁺ 및 Na⁺ 전류, 및 L, P/Q 및 T-형 칼슘 전류에 대해 어떠한 효과도 관찰되지 않는다. N-형 칼슘 전류는 300 nM 내지 500 nM에서 30-50%로 단지 약하게 차단된다. 국부적으로, SNX-482에 대한 R-형의 상이한 민감성이 관찰되며; R-타입 전류에 대한 현저한 효과가 신경 세포체, 망막 신경절 세포 및 해마 피라미드 세포의 제조에서 나타나지 않는다. SNX-482를 이용하여, 다른 약리학적 성질을 지닌 3개의 α1E-칼슘 서브유닛은 소뇌 R-형 칼슘 채널에서 인식된다 [J. Neurosci., 20, 171 (2000)]. 유사하게는, 바소프레신이 아닌, 옥시톡신의 분비가 신경뇌하수체 말단에서 R-형 칼슘 전류에 의해 조절되는 것으로 나타났다[J. Neurosci., 19, 9235 (1999)].

디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제는 종종 전신 혈관 저항 및 동맥압을 감소시키는데 사용되지만, 혈관확장 및 저혈압이 반사성 빈맥(reflex tachycardia)을 초래할 수 있기 때문에 후두염을 치료하는데 사용되지 않는다 (암로디핀은 제외, 이는 안정한 만성 후두염 뿐만 아니라 혈관연축성 후두염을 치료한다). 이러한 칼슘 채널 차단제 부류는 접미사 "-디핀"으로 용이하게 식별된다.

페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제는 심근에 대해 비교적 민감하다. 이러한 것들은 심근 산소요구량을 감시시키고 관상혈관연축을 전환시킨다. 이러한 것들은 디히드로피리딘과 비교하여 최소의 혈관확장 효과를 나타낸다. 이러한 작용은 세포내에서 이루어진다.

벤조티아제핀 칼슘 채널 차단제는 혈관 칼슘 채널에 대한 이들의 민감성에 있어 페닐알킬아민과 디히드로피리딘 사이의 중간 부류이다. 벤조티아제핀은 이의 심장 강하제 및 혈관확장제 작용으로 인하여 디히드로피리딘에 의해 야기된 것과 동일한 정도의 반사성 심장 자극을 형성시키지 않으면서 동맥압을 감소시킬 수 있다.

L-형 VDCC 억제제는 주요 약리학적 효과가 L-형 전압-개폐 칼슘 채널에 의해 세포로의 칼슘의 진입을 막거나 느리게 하는 칼슘 진입 차단 약물이다. L-형 칼슘 채널 억제제의 예는 디히드로피리딘 L-형 차단제, 예를 들어 니솔디핀, 니카르디핀 및 니페디핀, AHF (예를 들어 4aR,9aS)-(+)-4a-아미노-1,2,3,4,4a,9a-헥사히드로-4aH-플루오렌, HCl), 이스라디핀 (예를 들어 4-(4-벤조푸라닐)-1,-4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실산 메틸 1-메틸에틸 에스테르), 칼시셉틴/칼시셉틴 (예를 들어 (덴드로아스피스 폴리에피스 폴리에피스)로부터 분리됨), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gl-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 칼시클루틴 (예를 들어 덴드로아스피스 안구스티셉 (eastern green mamba)로부터 분리됨), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gl-y-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly--Lys-OH, 실니디핀 (예를 들어 또한 FRP-8653, 디히드로피리딘-형 억제제), 딜란티젬 (예를 들어 (2S,3S)-(+)-시스-3-아세톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드), 딜티아젬 (예를 들어 벤조티아제핀-4(5H)-온, 3-(아세틸옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)- ,(+)-시스-, 모노히드로클로라이드), 펠로디핀 (예를 들어 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카르복실산 에틸 메틸 에스테르), FS-2 (예를 들어 덴드로아스피스 폴리레피스 폴리레피스 베놈(Dendroaspis polylepis polylepis venom)으로부터 분리), FTX-3.3 (예를 들어 Agelenopsis aperta로부터 분리), 네오마이신 설페이트 (예를 들어 C₂₃H₄₆N₆O₁₃. 3H₂SO₄), 니카르디핀 (예를 들어 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)메틸-2-[메틸(페닐메틸)아미노]-3,5-피리딘디카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 또한 YC-93, 니페디핀 (예를 들어 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 디메틸 에스테르), 니모디핀 (예를 들어 4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 2-메톡시에틸-1-메틸에틸 에스테르) 또는 (이소프로필 2-메톡시에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트), 니트렌디핀 (예를 들어 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 에틸 메틸 에스테르), S-페타신 (예를 들어 (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타히드로-3-(2-프로페닐)-4a,5-디메틸-2-옥소-6-나프틸]Z-3'-메틸티오-1'-프로페노에이트), 플로레틴 (예를 들어 2',4',6'-트리히드록시-3 -(4-히드록시페닐)프로피오페논, 또한 3-(4-히드록시페닐)-1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-1- 프로파논, 또한 b-(4-히드록시페닐)-2,4,6-트리히드록시프로피오페논), 프로토핀 (예를 들어 C₂OH₁₉NO.₅Cl), SKF-96365 (예를 들어 1-[β-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-4-메톡시펜에틸]-1H-이미다졸, HCl), 테트란딘 (예를 들어 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸베르바만), (.+-.)-메톡시베라파밀 또는 (+)- 베라파밀 (예를 들어 5-[N-(3,4-디메톡시페닐에틸)메틸아미노]-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소프로필발레로니트릴 히드로클로라이드), 및 (R)-(+)-Bay K8644 (예를 들어 R-(+)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복실산 메틸 에스테르)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 예는 L-형 전압 개폐 칼슘 캐널에 대해 특이적일 수 있거나 광범위한 전압 개폐 칼슘 채널, N, P/Q, R, 및 T-형을 억제할 수 있다.

엔도텔린

엔도텔린은 내피에서 주로 형성되는 혈관수축 펩티드이다. 엔도텔린은 혈압 및 혈관 긴장도(vascular tone)를 증가시킨다. 이러한 펩티드 패밀리는 엔도텔린-1 (ET-1), 엔도텔린-2 (ET-2) 및 엔도텔린-3 (ET-3)을 포함한다. 이러한 작은 펩티드 (21개의 아미노산)는 혈관 항상성(vascular homeostasis)에 중요한 역할을 한다. ET-1은 혈관 내피 세포에 의해 대부분 분비된다. 지배적인 ET-1 이성질형은 맥관구조에서 발현되는 가장 강력한 혈관수축제이다. ET-1은 또한 수축촉진성, 화학주성 및 분열촉진성 성질을 갖는다. 이는 교감신경계를 자극하고, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS), 바소프레신 및 심방나트륨배설촉진 펩티드 상에서 이의 효과를 통해 염 및 물 항상성에 영향을 미친다. 엔도텔린은 공지된 가장 강력한 혈관수축제로서, 심장, 대순환(general circulation) 및 뇌를 포함한 여러 기관계의 혈관 질병와 관련되어 있다.

두개의 중요한 엔토텔린 수용체 타입이 존재한다: ET_A 및 ET_B. ET_A 및 ET_B는 다른 약리학적 특징을 갖는다. ET_A-수용체 친화력은 ET-3 보다 ET-1에 대해 더욱 크다. ET_A-수용체는 내피 세포가 아닌, 혈관 평활근 세포에 위치한다. ET_A에 대한 엔도텔린의 결합은 혈관수축 및 나트륨의 보유를 증가시켜, 혈압을 증가시킨다. ET_B 수용체는 주로 혈관의 내부에 정렬되는 내피 세포 상에 위치된다. ET_B 수용체에 엔토텔린 결합은 나트륨뇨배출 및 이뇨를 증가시키고, 산화질소를 방출시킴으로써 혈압을 낮춘다. ET-1 및 ET-3은 ET_B-수용체를 균등하게 활성화시키고, 이는 NO 및 프로스타글란딘의 생산에 의해 혈관확장을 초래한다. 엔도텔린-1 (1-31)은 또한 ET_A-수용체 자극에 의해 혈관 평활근을 수축시키고, ET_B-수용체에 의해 내피 세포에서 NO 생산을 유도하는 것으로 증명되었다. 일부 ET_B-수용체는 혈관 평활근에 위치하며, 여기서 이러한 것들은 혈관수축을 매개할 수 있다. 여러 엔도텔린 수용체는 다양한 인자에 의해 조절된다. 안지오텐신 II 및 포르볼 에스테르는 엔토텔린 수용체를 하향 조절하지만, 허혈 및 시클로스포린은 엔도텔린 수용체의 수를 증가시킨다.

다수의 펩티드 및 비펩티드 ET 길항제가 연구되고 있다. ET_A-수용체 길항제는 A-127722 (비-펩티드), ABT-627 (비-펩티드), BMS 182874 (비-펩티드), BQ-123 (펩티드), BQ-153 (펩티드), BQ-162 (펩티드), BQ-485 (펩티드), BQ-518 (펩티드), BQ-610 (펩티드), EMD- 122946 (비-펩티드), FR 139317 (펩티드), IPI-725 (펩티드), L-744453 (비-펩티드), LU 127043 (비-펩티드), LU 135252 (비-펩티드), PABSA (비-펩티드), PD 147953 (펩티드), PD 151242 (펩티드), PD 155080 (비-펩티드), PD 156707 (비-펩티드), RO 611790 (비-펩티드), SB-247083 (비-펩티드), 클라조센탄 (비-펩티드), 아트라센탄 (비-펩티드), 시탁스센탄 소듐 (비-펩티드), TA-0201 (비-펩티드), TBC 11251 (비-펩티드), TTA-386 (펩티드), WS-7338B (펩티드), ZD-1611 (비-펩티드), 및 아스피린 (비-펩티드)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. ET_A/B-수용체 길항제는 A-182086 (비-펩티드), CGS 27830 (비-펩티드), CP 170687 (비-펩티드), J-104132 (비-펩티드), L-751281 (비-펩티드), L-754142 (비-펩티드), LU 224332 (비-펩티드), LU 302872 (비-펩티드), PD 142893 (펩티드), PD 145065 (펩티드), PD 160672 (비-펩티드), RO-470203 (보센탄, 비-펩티드), RO 462005 (비-펩티드), RO 470203 (비-펩티드), SB 209670 (비-펩티드), SB 217242 (비-펩티드), 및 TAK-044 (펩티드)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. ET_B-수용체 길항제는 A-192621 (비-펩티드), A-308165 (비-펩티드), BQ-788 (펩티드), BQ- 017 (펩티드), IRL 1038 (펩티드), IRL 2500 (펩티드), PD-161721 (비-펩티드), RES 701-1 (펩티드), 및 RO 468443 (펩티드)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

ET-1은 초기에 212 아미노산-펩티드 (프레-프로엔도텔린-1)로 번역된다. 이는 분비 시퀀스의 제거 후에 프로엔도텔린-1로 추가로 전환된다. 프로엔도텔린-1은 이후 푸린에 의해 분열되어 생물학적 비활성 전구체 big 엔도텔린-1을 형성시킨다. 성숙한 ET-1은 수개의 엔도텔린-전환 효소 (ECE) 중 하나에 의해 big 엔도텔린-1의 분열시에 형성된다. ECE-1의 두개의 스플라이스 변형체(splice variant)가 존재한다: ECE-1a 및 ECE-1b. 각각은 기능적으로 다른 역할 및 조직 분포를 갖는다. ECE-1a는 엔도텔린-형성 세포의 골지(Golgi) 네트워크에서 발현되고 big 엔도텔린-1을 분열시켜 ET-1을 형성시킨다. ECE-1b는 원형질 막에 집중되고 세포외 big 엔도텔린-1을 분열시킨다. ECE-1a 및 ECE-1b 둘 모두는 금속단백분해효소 억제제 포스포라미돈에 의해 억제된다. ECE는 또한 평활근 세포에서 α-악틴 세사 상에 위치된다. 포스포라미돈에 의한 ECE 억제는 big 엔도텔린-1에 대한 혈관수축을 완전히 차단한다. ECE 억제제는 B-90063 (비-펩티드), CGS 26393 (비-펩티드), CGS 26303 (비-펩티드), CGS 35066 (비-펩티드), 포스포라미돈 (펩티드), PP-36 (펩티드), SM-19712 (비-펩티드), 및 TMC-66 (비-펩티드)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

건강한 개체에서, 혈관수축과 혈관확장 사이의 미묘한 균형은 한편으로 엔도텔린 및 다른 혈관수축제에 의해 유지되고, 다른 한편으로 산화질소, 프로스타시클린 및 다른 혈관확장제에 의해 유지된다. 엔도텔린 길항제는 국소 또는 전신 혈관수축 및 세포증식과 관련된 심장, 혈관 및 신장 질환, 예를 들어 본태성 고혈압, 폐 고혈압, 만성 시무전 및 만성 신부전의 치료에 역할을 한다.

일과성 수용체 전위 채널

일과성 수용체 전위 (TRP) 채널 패밀리는 칼슘 채널 그룹의 일원이다. 이러한 채널들은 일과성 수용체 전위 단백질 및 이의 동족체, 바날로이드 수용체 서브타입 I, 신장-억제가능한 비-선택적 양이온 채널, 후각(olfactory), 기계감각적 채널, 인슐린-유사 성장 인자 I-조절된 칼슘 채널, 및 비타민 D-반응 정점(apical), 상피 칼슘 채널 (ECaC)를 포함한다. 이러한 분자들 중 각각은 적어도 700개의 아미노산 길이를 가지고, 특정의 보존된 구조적 특징을 공유한다. 이러한 구조적 특징들 중에서 6개의 트랜스막 도메인이 주로 존재하고, 5번과 6번 트랜스마 도메인 사이에 추가 친유성 루프가 존재한다. 이러한 루프는 막 삽입하에 형성된 채널의 공극의 활성에 대해 저대 필요한 것으로 여겨진다. TRP 채널 단백질은 또한 하나 이상의 안키린 도메인을 포함하고, 종종 N-말단에 프롤린-풍부 영역을 나타낸다.

일과성 수용체 전위 (TRP) 양이온 채널은 혈관 평활근에 존재하고, 막 신장과 같은 자극에 대한 반응을 탈분극화시키는 평활근에 포함된다. 우리딘 트리포스페이트 (UTP)는 막 탈분극화를 초래하며, 내향 정류를 나타내는 양이온 전류를 활성화시킴에 의한 혈관 평활근의 수축은 빠르게 탈감작되지 않고, Gd³⁺에 의해 차단된다. 정준 일과성 수용체 전위 (TRPC) 단백질은 다양한 포유동물 조직에서 Ca²⁺ 투과가능한 비-선택적 양이온 채널을 형성한다. 이러한 채널 패밀리 중 하나의 일원, TRPC6의 억제는 배양된 래빗 문맥 근세포에 존재하는 α1-아데노수용체-활성화된 양이온을 막는 것으로 보고되었다. 그러나, 대뇌 혈관 평활근에서의 TRPC6 채널의 억제는 UTP-유도된 막 탈분극화 및 혈관수축을 감소시키지 못한다. 반대로, TRPC6과는 달리, TRPC3는 랫트 대뇌 동맥에서 관찰된 바와 같이 P2Y 수용체의 UTP 활성 이후에 작용제 유도된 탈분극화를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, 혈관 평활근 중의 TRPC3 채널은 저항-조절된(resistance-sized) 대뇌 동맥에 기여하는 작용제-유도된 탈분극화를 매개한다.

TRP1 채널 패밀리는 시그날의 어래이 및 감각 변환 경로를 매개하는 큰 그룹의 채널을 포함한다. 포유동물 TRPC 서브패밀리의 단백질은 PLC-커플링된 수용체에 반응하여 활성화되는 것으로 나타나는 양이온 채널에 대해 코딩하는 적어도 87개의 유전자의 생성물이다. 예상 이온 채널 서브유닛 TRPC3, TRPC6, 및 TRPC7은 포유동물 TRPC 채널의 패밀리의 구조적으로 관련된 서브그룹을 포함한다. 이러한 단백질에 의해 형성된 이온 채널은 포스포리파제 C (PLC)의 활성화된 다운스트림인 것으로 나타난다. TRPC6 및 TRPC7의 PLC-의존 활성은 디아실글리세롤을 포함하는 것으로 나타났고, G 단백질 또는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3)에 독립적이다.

TRPC 채널은 세포 타입 중에서 널리 발현되고, 수용체-매개된 Ca²⁺ 시그날링에서 중요한 역할을 할 수 있다. TRPC3 채널은 포스포리파제 C-커플링된 수용체에 반응하여 활성화된 Ca²⁺-전도성 채널인 것으로 알려져 있다. TRPC3 채널은 세포내 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 수용체 (InsP_3Rs)와 직접적으로 상호작용하는 것으로 나타났으며, 이러한 채널 활성화는 InsP_3Rs에 대한 커플링을 통해 매개된다.

동맥 혈류를 증가시키거나, 혈관수축을 억제하거나, 혈관확장을 유도하기 위해 유용한 제제는 TRP 채널을 억제하는 제제이다. 이러한 억제제는 TRP 채널 길항제인 화합물을 포함한다. 이러한 억제제는 활성 억제제 또는 TRP 채널 활성 억제제로서 칭하여진다. 본원에서 사용되는 용어 "활성 억제제"는 TRP 채널과 상호작용하거나 이의 활성을 방해하는 제제를 칭한다. 활성 억제제는 UTP와 같은 작용제를 결합시키는 TRP 채널의 능력을 방해할 수 있다. 활성 억제제는 TRP 채널 상의 활성 결합 사이트와 상호작용하기 위한 TRP 채널의 천연발생 활성제와 경쟁하는 제제일 수 있다. 대안적으로, 활성 억제제는 활성 결합 사이트로부터 떨어진 사이트에서 TRP 채널에 결합할 수 있지만, 이렇게 되면, 예를 들어 활성 결합 사이트로 변환된 TRP 채널에서 배좌 변형(conformational change)을 야기시킬 수 있으며, 이에 의해 천연 할성제의 결합을 배제한다. 대안적으로, 활성 억제제는 TRP의 업스트림 또는 다운스트림의 성분을 방해할 수 있지만, TRP 채널의 활성을 방해한다. 이러한 후자 타입의 활성 억제제는 작용성 길항제로서 칭하여진다. 활성 억제제인 TRP 채널 억제제의 비제한적인 예는 가돌리늄 클로라이드, 란탄 클로라이드, SKF 96365 및 LOE-908이다.

뇌혈관 연축을 예방하거나 감소시키기 위한 현재의 치료는 2차 뇌 손상을 예방하거나 최소화하기 위한 조치, 칼슘 채널 차단제의 사용, 혈역학적 관리 및 혈관내 치료제로 구성된다. 치료제는 종종 환자에게 예방적으로 개시되고 하기를 포함할 수 있다: (단계 1에서) 정상혈량상태 유지, 혈아 관리, 및 경구로 투여된 L-타입 전압 개폐 칼슘 채널 길항제를 포함하는 혈역학적 안정화; 및 (단계 2에서) 추가 혈역학적 조작 또는 혈관확장제 약물을 혈관연축성 동맥에 주입 또는 이러한 것들을 벌룬(ballon)으로의 팽창. 그러나, 상술된 치료는 고가, 시간 소비적 및 단지 부분적으로 효과적이다.

35세 이상에 대해, 의사는 혈관연축의 발병률을 예방하거나 감소시키기 위해 노력하였고, 현존하는 제제의 부작용 또는 효능의 부족으로 인해 제한된 효과를 갖는다. 현재 혈관연축의 예방 또는 지연성 뇌허혈 (DCI)로서 공지된 지연된 허혈성 신경학적 결손의 감소를 위해 FDA 승인된 제제는 존재하지 않는다. 혈관연축을 예방하기 위한 현존하는 방법은 효능의 부족 또는 안전 문제, 주로 저혈압 및 대뇌 부종으로 인해 실패하였다. 현재, 단지 FDA 승인된 입수가능한 제제는 혈관연축을 감소시키지 못하는 니모디핀이지만, 이는 SAH 환자에게서 결과를 개선시킨다.

전압 개폐 칼슘 채널 길항제는 혈관연축을 예방하고 특정범위로 역전시키는데 효과적일 수 있으나, 종래 분야의 치료는 최대 약리학적 효과를 나타내는데 너무 낮게 투여된다. 엔도텔린-수용체 길항제는 또한 혈관연축을 예방하고 특정 범위로 역전시키는데 효과적일 수 있지만, 이러한 혈관연축의 역전 또는 예방은, 혈관연축에서의 감소에 의해 예상되는 바와 같이 결과의 현저한 개선으로 해석되지 않는다. 이론에 의해 제한되지 않는 한, 전압 개폐 칼슘 채널 길항제 및 엔도텔린 길항제 약물의 전신 전달이 혈관 연축에 대한 유익한 효과를 경감시키는, 예를 들어 전신 저혈압 및 폐부종을 동반하는 폐혈관 확장의 부작용을 야기하는 것으로 가정되며, 이는 보다 높은 전신 용량의 투여를 방해한다. 폐에서의 혈관의 팽창은 또한 폐 부종 및 폐 손상을 야기시킬 수 있다.

실험적 증거는 전압 개폐 칼슘 채널을 통한 칼슘의 유입 및 혈관연축의 원인이 되는 주요 기본 메카니즘으로서 엔도텔린-매개된 수축 모두를 위한 역할을 제공한다. 대안적으로, 수축은 잠정 일과성 수용체 전위 단백질을 통한 칼슘 유입에 기인할 수 있으며, 이러한 채널의 차단은 또한 혈관연축을 예방하거나 역전시킬 수 있다.

따라서, 뇌혈관 연축을 예방하거나 뇌혈관 연축의 중증도를 감소시키는 전달 시스템 및/또는 방법이 요구된다.

개요

본 발명은 뇌혈관 연축(cerebral vasospasm)의 발생 또는 중증도, 및/또는 다른 병태, 예를 들어, 두부 손상, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 또는 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐트 시술(stenting) 후 협착증으로 인한 적어도 하나의 대뇌 동맥의 수축을 예방하고/거나 감소시키기 위한 적어도 하나의 대뇌 동맥을 타겟으로 하는 화합물의 전달 시스템에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 a) 약제 조성물을 제공하는 단계; b) 치료학적 유효량의 약제 조성물을 지주막하강(subarachnoid space)내의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 투여하는 단계를 포함하며, c) 상기 약제 조성물이 국소화된 약리학적 효과를 일으켜서 뇌혈관 연축을 치료하는, 인간의 뇌혈관 연축을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 약제 조성물은 치료제 및 약제학적 담체를 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질(transient receptor potential protein) 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 엔도텔린 수용체이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 겔 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 반고형 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 서방출 고형 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 밤미디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀, 베라파밀 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, 클라조센탄, 아트라센탄, 시탁스센탄 소듐, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, 아스피린, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, 보센탄, RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ- 017, IRL 1038, IRL 2500, PD-161721, RES 701-1, 및 RO 468443으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 SKF 96365 및 LOE 908로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 단계 (b)에서의 사전결정된 위치는 대뇌 동맥으로부터 약 0.001 mm 내지 약 10 mm에 위치한다. 다른 구체예에 따르면, 약제 조성물은 외과적 주입(surgical injection)에 의해 투여된다. 다른 구체예에 따르면, 약제 조성물은 삽입(implantation)에 의해 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명은 a) 약제 조성물을 제공하는 단계; b) 치료학적 유효량의 약제 조성물을 지주막하강내의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 투여하는 단계를 포함하고; c) 약제 조성물이 국소화된 치료학적 효과를 일으켜서 혈관연축을 치료함을 포함하는, 인간의 하나 이상의 대뇌 동맥에서 지주막하 출혈 이후 혈관연축을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법의 일 구체예에서, 약제 조성물은 치료제 및 약제학적 담체를 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 엔도텔린 수용체 길항제이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 겔 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 반고형 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 담체는 서방출 고형 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 밤미디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀, 베라파밀 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 A-127722, ABT- 627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, 클라조센탄, 아트라센탄, 시탁스센탄 소듐, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, 아스피린, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, 보센탄, RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500 , PD-161721, RES 701-1, 및 RO 468443으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 SKF 96365 및 LOE 908로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 단계 (b)에서의 사전결정된 위치는 대뇌 동맥으로부터 약 0.001 mm 내지 약 10 mm에 위치한다. 일 구체예에 따르면, 약제 조성물은 삽입에 의해 투여된다. 다른 구체예에 따르면, 약제 조성물은 외과적 주입에 의해 투여된다.

다른 양태에서, 본 발명은 a) 치료학적 유효량의 치료제; 및 b) 약제학적 담체를 포함하는 인간의 뇌혈관 연축을 치료하기 위한 지주막하강으로 투여하기 위한 약제 조성물을 제공한다. 본 방법의 일 구체예에서, 치료제는 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 밤미디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀, 베라파밀, A-127722, ABT-627, BMS 182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518, BQ-610, EMD-122946, FR 139317, IPI-725, L-744453, LU 127043, LU 135252, PABSA, PD 147953, PD 151242, PD 155080, PD 156707, RO 611790, SB-247083, 클라조센탄, 아트라센탄, 시탁스센탄 소듐, TA-0201, TBC 11251, TTA-386, WS-7338B, ZD-1611, 아스피린, A-182086, CGS 27830, CP 170687, J-104132, L-751281, L-754142, LU 224332, LU 302872, PD 142893, PD 145065, PD 160672, RO-470203, 보센탄, RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242, TAK-044, A-192621, A-308165, BQ-788, BQ-017, IRL 1038, IRL 2500, PD-161721, RES 701-1, RO 468443, SKF 96365 및 LOE 908로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 다른 구체예에 따르면, 치료제는 엔도텔린 수용체 길항제이다. 다른 구체예에 따르면, 약제학적 담체는 겔 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 약제학적 담체는 서방출 고형 화합물이다. 다른 구체예에 따르면, 약제학적 담체는 반고형 화합물이다.

도 1은 대뇌 동맥의 예시적 도면을 나타낸 것이다.
도 2a는 본 발명의 일 구체예에 따른 전교통 동맥(anterior communicating artery)에 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 수용체 길항제, 또는 예상되는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 서방출 고형물 또는 반고형 화합물을 적용한 대표적인 도면을 나타낸 것이다.
도 2b는 중간 대뇌 동맥(middle cerebral artery)에 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 수용체 길항제, 또는 예상되는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 서방출 고형물 또는 반고형 화합물을 적용한 일 구체예의 도면을 나타낸 것이다.
도 2c는 내경동맥(internal carotid artery)에 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 또는 예상되는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 서방출 고형물 또는 반고형 화합물을 적용한 일 구체예의 도면을 나타낸 것이다.

본 발명은 뇌혈관 연축을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키기 위해 대뇌 동맥에 전달되는 치료제의 전달 시스템에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 뇌혈관 연축을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 약제학적 제제의 대뇌 동맥으로의 전달 시스템에 관한 것이다. 정맥내 및 동맥내 전달을 포함한 종래 연구된 종래 기술 치료와는 상반되게, 본 발명은 약리학적 제제의 국소화된 방출을 달성하고 뇌혈관 연축에 의해 야기된 지연성 뇌허혈 (delayed cerebral ischemia; DCI)의 감소에 의해 보다 양호한 결과를 초래하는 대뇌 동맥 주변의 특정 영역으로의 치료제의 전달을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 혈관연축의 발달에 있어 활성화된 다른 통로인 것으로 여겨지는 채널을 차단하는 활성 제제로서 일과성 수용체 전위 단백질 차단제의 이용을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명은 뇌혈관 연축을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키기 위해 칼슘 채널 차단제 또는 칼슘 채널 억제제, 또는 칼슘 채널 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제, 또는 일과성 수용체 전위 단백질을 이용하는 개선된 방법이다. 본원에서 사용되는 용어 "길항제(antagonist)"는 다른 물질의 효과를 방해하는 물질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "작용제(agonist)"는 전체 또는 부분 약리학적 반응을 유도하기 유도하기 위해 수용체를 활성화시킬 수 있는 화학 물질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "차단제(blocker)"는 다른 물질의 생리학적 작용을 억제하는 물질을 칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "일과성 수용체 전위 단백질 차단제"는 다른 칼슘 채널 차단제와 구조적으로 상이하고 수용체-매개된 칼슘 유입으로 인한 세포 중의 세포내 칼슘 증가를 차단하는 단백질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "일과성 수용체 전위 단백질 길항제"는 다른 칼슘 채널 길항제와 구조적으로 상이하고, 수용체-매개된 칼슘 유입으로 인한 세포 중의 세포내 칼슘 증가를 길항작용시키는 단백질을 칭한다. 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 및 길항제는 SK&F 96365 (1-(베타-[3-(4-메톡시-페닐)프로폭시]-4-메톡시펜에틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드) 및 LOE 908 (RS)-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-감마 1)-2-페닐-N,N-디-[2-(2,3,4-트리메톡시페닐)에틸]아세트아미드)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

다른 양태에서, 본 발명은 뇌혈관 연축을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 방법은 지주막하강에서의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 칼슘 채널 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 방법은 지주막하강에서의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 칼슘 채널 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 방법은 본 방법은 지주막하강에서의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 칼슘 채널 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 지주막하강에서의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 일과성 수용체 전위 단백질 차단제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 지주막하강에서의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 치료학적 유효량의 엔도텔린 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.

도 1에 도시된 바와 같이, 용어 "대뇌 동맥"은 특히 전교통 동맥, 중간 대뇌 동맥, 내경동맥, 앞대뇌 동맥(anterior cerebral artery), 안동맥(ophthalmic artery), 앞맥락 동맥(anterior choroidal artery), 후교통 동맥(posterior communicating artery), 및 기저 동맥(basilar artery), 및 척추 동맥(vertebral artery) 중 적어도 하나를 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 구 "매우 근접한"은 상기 동맥의 약 0.001 mm 내지 약 10 mm내의 지주막하강을 칭하는 것이다. 이러한 구체예들 중 각각에서, 치료학적 유효량의 약제학적 제제가 지주막하강에 삽입되고/거나 대뇌 동맥 또는 동맥들에 대해 매우 근접하게 배치되는 것이 바람직하다.

용어 하나 이상의 활성제의 "치료학적 유효량" 또는 "효과적인 양"은 의도된 치료 이익을 제공하기에 충분한 양이다. 사용될 수 있는 활성제의 유효량은 일반적으로 0.1 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위이다. 그러나, 용량 수준은 상해 유형, 나이, 체중, 성별, 환자의 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성제를 포함한 다양한 인자를 기초로 한다. 이에 따라, 투약 처방은 광범위하게 다양할 수 있지만, 표준 방법을 이용하여 전문의에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료제"는 치료학적 효과를 제공하는 약물, 분자, 핵산, 단백질, 조성물 또는 다른 물질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "활성"은 의도된 치료학적 효과의 원인이 되는 본 발명의 성분, 구성요소 또는 요소를 칭하는 것이다. 용어 "치료제" 및 "활성제"는 교호적으로 사용된다. 활성제는 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 구성요소"는 집단의 백분율에서 특정 질환 발병의 진행을 제거하거나, 감소시키거나, 예방하는 치료학적으로 효과적인 투약 (즉, 투여 용량 및 횟수)를 칭하는 것이다. 일반적으로 사용된 치료학적 구성요소의 예는 집단의 50%에서 특정 질환 발병에 대해 치료학적으로 효과적인 특정 투약 중의 용량을 기술하는 ED50이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 효과"는 치료 결과를 칭하는 것으로서, 이러한 결과는 요망되고 유익한 것으로 판단된다. 치료학적 효과는 질환 발병의 정지, 감소, 또는 제거를 직접 또는 간접적으로 포함할 수 있다. 치료학적 효과는 또한, 질환 발병의 진행의 정지, 감소 또는 제거를 직접 또는 간접적으로 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약물"은 질환의 예방, 진단, 경감, 치료, 또는 치유에서 사용되는 치료제 또는 음식 이외의 임의의 물질을 칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 칭하는 것이다: (a) 질환의 중증도를 감소시킴; (b) 치료될 질환(들)의 특색있는 증상의 발달을 제한함; (c) 치료될 질환(들)의 특색있는 증상의 악화를 제한함; (d) 이전에 질환(들)에 걸린 환자에게서 질환(들)의 재발을 제한함; 및 (e) 이전에 질환(들)의 증상을 나타낸 환자에게서 증상의 재발을 제한함.

본원에서 사용되는 용어 "감소하다" 또는 "감소하는"은 질환을 발달시킬 위험이 있는 개체에서 질환의 발생을 제한함을 칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "투여하는"은 생체내 투여, 뿐만 아니라 조직에 생체외로의 직접 투여를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 경구로, 협측으로, 비경구로, 국소적으로, 흡입 또는 통기(inhalation) (즉, 입을 통해 또는 코를 통해)에 의해, 또는 직장으로, 요망되는 경우 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트(adjuvant), 및 비히클를 함유한 복용 단위 제형으로 전신적으로 투여될 수 있거나, 예를 들어, 주사, 삽입, 이식, 국소 적용, 또는 비경구적으로(그러나, 이에 제한되지 않음) 국소적으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 예를 들어, 피하 (즉, 피부 아래로 주사), 근육내 (즉, 근육으로 주사); 정맥내 (즉, 정맥으로 주사), 경막내 (즉, 척수 주변 공간으로 또는 뇌의 지주막 아래로 주사), 흉골내 주사를 포함하는 주사 (즉, 주사에 의해 투여) 또는 흡입 기술에 의해 신체에 도입됨을 칭하는 것이다. 비경구적으로 투여된 조성물은 니들, 예를 들어 외과용 니들을 이용하여 전달된다. 본원에서 사용되는 용어 "외과용 니들"은 유체 (즉, 유동 가능한) 조성물을 선택된 해부학적 구조물로 전달하도록 구성된 임의의 니들을 칭하는 것이다. 주사가능한 제조물, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.

용어 "국소(topical)"는 조성물을 적용 포인트에 또는 바로 밑에 투여함을 칭하는 것이다. 구 "국소적으로 적용하는"은 상피 표면을 포함한 하나 이상의 표면(들) 상에 적용함을 기술하는 것이다. 국소 투여는 경피 투여와 상반되지만, 이는 일반적으로 전신 효과 보다 국소 효과를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "국소 투여" 및 "경피 투여"는 달리 기술하거나 의미되지 않는 한, 교호적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "질병"은 건강의 손상 또는 비정상 기능화의 상태를 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "증후군"은 일부 질환 또는 병태을 지시하는 증상의 패턴을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "상해"는 물리적이거나 화학적일 수 있는 외부 제제 또는 힘에 의해 야기된 신체의 구조 또는 기능에 대한 손상 또는 손해를 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "병태"는 다양한 건강 상태를 칭하는 것으로서, 임의의 기본 메카니즘 또는 질환에 의해 야기된 질환들 또는 질병들, 상해, 및 건강한 조직 및 기간의 촉진을 포함한다는 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는 특정 크기 또는 비율로 조절, 변경, 구성, 또는 조정함을 의미한다.

용어 "피검체" 또는 "개체" 또는 "환자"는 인간을 포함한 포유동물 기원의 동물 종의 일원을 칭하기 위해 교호적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "고혈압(hypertension)"은 높은 전신 혈압; 심혈관 손상 또는 다른 불리한 결과를 유발시킬 수 있는 수준으로 전신 혈압의 일시적 또는 지속적 상승을 칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "저혈압(hypotension)"은 정상 이하의 전신 동맥 혈압; 임의 부류의 감소된 압력 또는 긴장도를 칭하는 것이다.

용어 "지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage)" 또는 "SAH"는 혈액이 지주막(arachnoid mater) 아래에 수집되는 상태를 칭하기 위해 본원에서 사용된다. 지주막하강(subarachnoid space)이라 불리워지는 이러한 영역은 일반적으로 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 함유한다. 지주막하강에서의 혈액의 축적은 뇌졸중(stroke), 발작(seizure) 및 다른 합병증을 야기시킬 수 있다. 추가적으로, SAH는 영구적인 뇌 손상 및 뇌에서의 여러 유해한 생화학적 사건을 초래할 수 있다. SAH의 원인은 대뇌 동맥류(cerebral aneurysm), 혈관 이상(vascular anomaly), 외상 및 일차적 대뇌 출혈로부터의 지주막하강내로의 확장으로부터의 출혈을 포함한다. SAH의 증상은 예를 들어, 갑작스럽고 심한 두통, 메스꺼움 및/또는 구토, 뇌막 자극의 증상 (예를 들어, 경부 강직, 하부 요통, 양다리 통증), 눈부심 및 시야 변화(visual change) 및/또는 의식 상실을 포함한다. SAH는 종종 두부 손상 또는 동맥류로서 공지된 혈관 결함에 대해 2차적인 것이다. 일부 예에서, SAH는 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)을 초래할 수 있는 뇌혈관 연축을 유발시킬 수 있다. SAH의 일반적 징후는 CSF에서의 혈액의 존재이다. SAH를 지닌 피검체는 여러 증상에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 지주막하 출혈을 지닌 피검체는 지주막하에서 혈액이 일반적으로 많이 존재할 것이다. 지주막하 출혈을 지닌 피검체는 평균 동맥압의 근사치를 구하는 두개내 압력(intracranial pressure), 대뇌 관류 압력의 하강, 또는 갑작스런 일시적 의식상실 (때때로 고통스런 두통이 선행됨)에 의해 확인될 수 있다. 약 절반의 케이스에서, 피검체는 격렬한 육체적 활동(physical exertion)과 관련된 심한 두통이 존재한다. 지주막하 출혈과 관련된 다른 증상은 메스꺼움, 구토, 기억 상실, 반부전마비(hemiparesis) 및 실어증(aphasia)을 포함한다. SAH를 지닌 피검체는 또한 이들의 CSF 중에 크레아틴 키나제-BB 동종효소(isoenzyme) 활성의 존재에 의해 확인될 수 있다. 이러한 효소는 뇌에 풍부하지만, 일반적으로 CSF에는 존재하지 않는다. 이에 따라, CSF 중에 이의 존재는 뇌로부터 지주막하강으로의 "누출"을 나타내는 것이다. CSF 중에서의 크레아틴-키나제 BB 동종효소 활성의 검정은 문헌[Coplin et al.; (Coplin et al 1999 Arch Neurol 56, 1348-1352)]에 기술되어 있다. 추가적으로, 척수 천자(spinal tap) 또는 요추 천자(lumbar puncture)는 혈액이 CSF에 존재하는지의 여부를 증명하기 위해 사용될 수 있는 것으로, 이는 지주막하 출혈의 강력한 표지이다. 두개(cranial) CT 스캔 또는 MRI는 또한 지주막하 영역에서 혈액을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 혈관촬영법(angiography)은 또한 출혈의 발생여부 뿐만 아니라 출혈의 위치를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 지주막하 출혈은 일반적으로 뇌에서 및 뇌에 이르는 두개내 낭상 뇌동맥류(intracranial saccular aneurysm)의 파열 또는 동정맥계의 기형으로부터 형성된다. 이에 따라, 지주막하 출혈을 지닐 위험성을 갖는 피검체는 낭상 뇌동맥류를 갖는 피검체 뿐만 아니라 동정맥계의 기형을 갖는 피검체를 포함한다. 낭상 뇌동맥류의 일반적인 부위는 기저 동맥의 상부 및 기저 동맥과 상소뇌 또는 앞하소뇌동맥과의 접합부이다. 지주막하 출혈을 지닌 피검체는 안구 검사에 의해 확인될 수 있으며, 이에 의해 느려진 안구 운동이 뇌 손상을 지시할 수 있다. 낭상 뇌동맥류를 지닌 피검체는 일반적인 의학적 이미지화 기술, 예를 들어 CT 및 MRI를 통해 확인될 수 있다. 낭상 또는 대뇌 동맥류는 버섯(mushroom)형 또는 베리(berry)형 외형을 형성시킨다 (때때로 "목(neck)을 지닌 돔(dome) 외형"으로서 칭하여 진다).

본원에서 사용되는 용어 "혈관연축"은 일반적으로 전신 혈관 저항의 증가 없이, 혈류의 감소를 초래하는 동맥벽 내에서 평활근의 수축으로부터 형성된 대뇌 동맥의 내부 직경의 갑작스런 감소를 칭하는 것이다. 혈관연축은 대뇌 혈류의 감소 및 대뇌 혈관 저항의 증가를 초래한다. 이론으로 제한되지 않는 한, 일반적으로 혈관연축은 혈관에 대한 국소적 상해, 예를 들어 죽상동맥경화증 및 외상적 두부 손상, 동맥류 지주막하 출혈 및 지주막하 출혈의 다른 원인을 포함한 다른 구조적 손상으로부터 형성되는 국소적 상해에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 뇌혈관 연축은 또한 동맥류 파열 후 또는 외상적 두부 손상 후에 일반적으로 발생하는 CSF 중에서의 혈액의 존재에 의해 촉발될 수 있는 자연발생 혈관수축이다. 뇌혈관 연축은 궁극적으로, 혈액 공급의 중단으로 인해, 대뇌 허혈 및 경색증 형태의 뇌세포 손상을 초래한다. 본원에서 사용되는 용어 "뇌혈관 연축"은 영향을 받은 혈관에서 떨어진 영역에서 감소된 관류와 종종 관련이 있는, 지주막하 출혈 후 뇌의 기저에서 대용량 동맥의 좁아짐의 지연된 발생을 칭하는 것이다. 뇌혈관 연축은 동맥류 파열 이후 임의의 시간에 발생할 수 있지만, 가장 일반적으로 출혈 후 7일째에 최대로 일어날 수 있고, 혈액이 신체에 의해 흡수될 때 14일내에 자연치유된다.

본원에서 사용되는 구 "혈관연축을 지닌 피검체"는 혈관연축과 관련된 진단 마커 및 증상이 존재하는 피검체를 칭한다. 진단 마커는 CSF에서의 혈액의 존재 및/또는 지주막하 출혈이 최근 병력을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 혈관연축 관련 증상은 신체의 한쪽 측면의 마비(paralysis), 단어를 발음하거나 말하거나 쓰여진 단어의 이해불능, 및 공간적 분석을 요구하는 일 수행의 불능을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 증상은 수일에 걸쳐 발달할 수 있거나, 이러한 것들은 이들의 출현이 변동될 수 있거나, 이러한 것들은 갑자기 나타날 수 있다. 본원에서 사용되는 구 "뇌혈관 연축을 지닌 피검체"는 뇌혈관 연축의 증상을 가지거나 이러한 것으로 진단된 피검체를 칭한다.

뇌혈관 연축의 위험이 있는 피검체는 뇌혈관 연축의 발달에 대한 하나 이상의 소인적 인자를 지닌 피검체이다. 소인적 인자는 지주막하 출혈의 존재를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 최근에 SAH에 걸린 경험이 있는 피검체는 최근에 SAH에 걸리지 않은 피검체에 비해 현저하게 높은 뇌혈관 연축을 발달시킬 위험이 있다. MR 혈관촬영법, CT 혈관촬영법 및 카테터 혈관촬영법은 뇌혈관 연축을 진단하기 위해 사용될 수 있다. 혈관촬영법은 혈류 및/또는 동맥을 관찰하기 위해 조영제를 혈액스트림에 도입시키는 기술이다. 혈류 및/또는 동맥이 때때로 통상의 MR 스캔, CT 스캔 또는 카테터 혈관촬영법을 위한 방사선 필름(radiographic film)에서 단지 약하게 나타나기 때문에 조영제가 요구된다. 적절한 조영제는 사용되는 이미지화 기술에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 가돌리늄은 일반적으로 MR 스캔에서 사용되는 조영제로서 사용된다. 적절한 다른 MR 조영제는 당해 분야에 공지되어 있다.

경두개 도플러 초음파(transcranial doppler ultrasound)는 또한 혈관연축의 진행을 진단하고 모니터하기 위해 사용될 수 있다. 상기에서 언급된 바와 같이, 뇌척수액 중에 혈액의 존재는 CT 스캔을 이용하여 검출될 수 있다. 그러나, 혈액의 양이 너무 적어서 CT에 의해 검출되지 않는 일부 예에서, 요추 천자가 적당하다. 혈관연축의 위험을 지닌 피검체는 뇌척수액 중에 검출가능한 혈액을 지닌 피검체, 또는 CT 스캔에 의해 검출하여 검출가능한 동맥류를 갖지만 혈관연축과 관련된 증상이 아직 나타나지 않는 피검체를 포함한다. 혈관연축의 위험을 지닌 피검체는 또한 외상성 두부 손상을 경험한 피검체일 수 있다. 외상성 두부 손상은 대개 물리적 힘으로부터 두부 영역에 단단한 물체가 떨어지거나 강력하게 접촉하는 형태로 일어난다. 혈관연축의 위험을 지닌 피검체는 또한 최근에 (예를 들어 최근 2주 또는 2달내에) 지주막하 출혈을 경험한 피검체를 포함할 수 있다.

본원에 기술된 칼슘 채널 억제제, 길항제, 및 차단제는 분리된 분자이다. 분리된 분자는 실질적으로 순수하고 일반적으로 천연에서 또는 생체계에서 발견되는 다른 물질이 실제적인 범위 및 의도된 용도에 대해 적합하게 존재하지 않는 분자이다. 특히, 칼슘 채널 억제제, 길항제, 및 차단제는 예를 들어 칼슘 채널 억제제, 길항제, 또는 차단제가 핵산, 펩티드 또는 다당류인 경우 약제학적 제조물 또는 시퀀싱(sequencing)을 형성시키는데 유용하게 하기 위해 충분히 순수하거나 숙주 세포의 다른 생물학적 성분이 충분히 존재하지 않는다. 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 채널 길항제가 약제 제조물 중에서 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합될 수 있기 때문에, 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 채널 길항제는 단지 작은 중량%의 제조물을 포함할 수 있다. 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 채널 길항제는 그럼에도 불구하고 실질적으로 순수하며, 여기서 이는 살아있는 시스템에 또는 합성 동안에 연결될 수 있는 물질로부터 실질적으로 분리된다.

본 발명의 일 양태에서, 칼슘 채널 억제제는 혈관연축을 가지거나 혈관연축을 가질 위험이 있는 피검체에 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 투여된다. 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량은 바람직하게는 경색증(infarct)과 같은, 혈관연축으로부터 초래된 뇌 손상을 포함한, 혈관연축과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나, 감소시키거나, 완전히 제거하기 위해 필요한 양일 수 있다. 뇌 손상은 경색증 크기를 측정하기 위한 의학적 이미지화 기술을 이용하여 해부학적으로 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 함께, 뇌 손상은 피검체의 인지, 감각 또는 운동 또는 다른 기능의 측면에서 기능적으로 측정될 수 있다. 다른 구체예에서, 칼슘 채널 차단제는 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 혈관연축을 지니거나 이를 지닐 위험이 있는 피검체에 투여된다. 다른 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 혈관연축을 지니거나 이를 지닐 위험이 있는 피검체에 투여된다. 다른 구체예에서, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제는 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 혈관연축을 지니거나 이를 지닐 위험이 있는 피검체에 투여된다. 다른 구체예에서, 엔도텔린 길항제는 혈관연축을 치료하기 위한 치료학적 유효량으로 혈관연축을 지니거나 이를 지닐 위험이 있는 피검체에 투여된다.

억제제는 다른 치료제, 예를 들어 혈압강하제 및/또는 항-뇌혈관 연축 제제와 조합될 수 있고, 국소적으로 투여될 수 있다. 억제제 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 치료제가 동시에 투여될 때, 이러한 것들은 동일한 제형으로 투여될 수 있거나, 별도의 제형으로 투여될 수 있지만, 이들은 동시에 투여된다. 다른 치료제는, 다른 치료제와 억제제의 투여가 일시적으로 분리될 때 억제제와 서로 순차적으로 투여된다. 이러한 제제들의 투여 사이의 시간적 차이는 대개 수분일 수 있거나 그 보다 길 수 있다. 상기 치료제는 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제일 수 있다.

칼슘 채널 차단제, 칼슘 채널 억제제, 또는 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널, R-형 칼슘 채널, N-형 칼슘 채널, P/Q-형 칼슘 채널 및 T-형 칼슘 채널을 포함한 전압 개폐 칼슘 채널에 대해 효과적일 수 있다. 이러한 것들은 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 밤미디핀, 베니디핀, 베프리딜, 시날디핀, 클레비디핀, 딜티아젬, 에포니디핀, 펠로디핀, 갈로파밀, 이스라디핀, 라시디핀, 레밀디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 마니디핀, 프라니디핀, 베라파밀 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 다수의 효과적인 약제학적 제제를 포함한다.

일 양태에서, 본 발명은 칼슘 채널 길항제 니모디핀의 전달 시스템을 제공한다. 니모디핀은 높은 효능, 요망되는 7-10일 동안 지속시키기 위한 충분히 긴 반감기, 및 적절한 지질 용해도를 갖는다. 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제 클라조센탄에 대한 전달 시스템을 제공한다. 클라조센탄은 대뇌 동맥 상에서 수축 엔도텔린 수용체에 대한 높은 효능을 갖는다. 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 엔도텔린 수용체 길항제 아트라센탄의 전달 시스템을 제공한다. 아트라센탄은 대뇌 동맥에서 수축 엔도텔린 수용체에 대한 높은 효능, 및 요망되는 7-10일 동안 지속시키기 위한 충분히 긴 반감기를 갖는다. 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 일과성 수용체 전위 길항제 SKF 96365의 전달 시스템을 제공한다. SKF 96365는 대뇌 동맥 상에서 일과성 수용체 전위 단백질을 일부 포함하는 비선택적 양이온 채널에 대한 높은 효능을 갖는다. 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 일과성 수용체 전위 길항제 LOE 908의 전달 시스템을 제공한다. LOE 908은 대뇌 동맥 상에서 일과성 수용체 전위 단백질을 일부 포함하는 비선택적 양이온 채널에 대한 높은 효능을 갖는다. 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 칼슘 채널 길항제 클레비디핀의 전달 시스템을 제공한다. 클레비디핀은 혈장 에스테라제에 의해 빠르게 대사되고, 치료학적으로 효과적인 복용량으로 외과적으로 삽입될 때, 원치않는 부작용없이 혈관연축을 예방할 수 있다. 클레비디핀이 혈장 에스테라제를 통해 대산되기 때문에, 전신 부작용, 대개 저혈압의 발생이 감소되거나 제거될 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 칼슘 채널 길하제 니모디핀의 전달 시스템을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 임의적으로 서방출 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 화합물로서, 겔, 서방출 고형물 또는반고형물 화합물을 삽입하는 단계를 포함하는 뇌혈관 연축을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 화합물은 치료학적 유효량의 활성제 및 코팅을 포함한다. 활성 성분은 상술된 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제 중 임의의 것일 수 있다. 이러한 일부 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 니카르디핀 또는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 클레비디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 활성 성분은 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제는 SKF 96365이다. 이러한 일부 구체예에서, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제는 LOE 908이다. 이러한 일부 구체예에서, 활성 성분은 엔도텔린 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 엔도텔린 길항제는 클라조센탄이다. 이러한 일부 구체예에서, 엔도텔린 길항제는 아트라센탄이다. 상기 코팅은 임의의 요망되는 물질, 바람직하게는 폴리머 또는 상이한 폴리머들의 혼합물일 수 있다. 임의적으로, 상기 폴리머는 과립화 단계 동안에 사용되어 활성 성분의 요망되는 방출 패턴을 얻기 위해 활성 성분을 지닌 매트릭스를 형성시킬 수 있다. 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물은 요망되는 시간에 걸쳐 활성제를 방출시킬 수 있다. 겔, 서방출 고형물 또는 반고형 화합물은 대뇌 동맥에 매우 근접하게 삽입되어, 활성제의 방출이 국소화된 약리학적 효과를 나타낸다.

본 방법의 다른 구체예에서, 본 방법은 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형 화합물을 외과적으로 삽입하거나 주사하여 혈관연축의 부위에 약효 물질을 전달하는 단계를 포함한다. 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형 제제가 상기 부위에 특이적으로 (국소적으로) 전달되기 때문에, 혈관연축을 예방하기 위해 요구되는 복용량은 보다 많은 전신 용량의 투여를 방해하는 주요 부작용, 예를 들어 저혈압을 감소시키거나, 예방하거나, 회피하는데 적합할 것이다. 또한, 니카르디핀의 높은 효능, 최적의 반감기, 및 적절한 지질 용해도 특성으로 인하여, 유효량의 이러한 제제를 특정 부위에 (원치않는 부작용없이) 전달하는 것이 바람직하다. 이는 또한 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 또는 엔도텔린 길항제에 대한 경우일 것이다.

다른 구체예에서, 본 방법은 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제를 외과적으로 삽입하거나 주사하여 혈관연축의 부위에 약효 물질을 전달하는 단계를 포함한다. 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형 화합물이 상기 부위에 특이적으로 (국소적으로) 전달되기 때문에, 혈관연축을 예방하기 위해 요구되는 복용량은 보다 많은 전신 용량의 투여를 방해하는 주요 부작용, 예를 들어 저혈압을 감소시키거나, 예방하거나, 회피하는데 적합할 것이다. 또한, 클레비디핀의 높은 효능, 최적의 반감기, 및 적절한 지질 용해도 특성으로 인하여, 유효량의 이러한 제제를 특정 부위에 (원치않는 부작용없이) 전달하는 것이 바람직하다.

다른 구체예에서, 본 방법은 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제를 외과적으로 삽입하거나 주사하여 혈관연축 부위에 약효 물질을 전달하는 단계를 포함한다. 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형 화합물이 상기 부위에 특이적으로 (국소적으로) 전달되기 때문에, 혈관연축을 예방하기 위해 요구되는 복용량은 보다 많은 전신 용량의 투여를 방해하는 주요 부작용, 예를 들어 저혈압을 감소시키거나, 예방하거나, 회피하는데 적합할 것이다.

다른 구체예에서, 본 방법은 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제를 외과적으로 삽입하거나 주사하여 혈관연축 부위에 약효 물질을 전달하는 단계를 포함한다. 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제가 상기 부위에 특이적으로 (국소적으로) 전달되기 때문에, 혈관연축을 예방하기 위해 요구되는 복용량은 보다 많은 전신 용량의 투여를 방해하는 주요 부작용, 예를 들어 저혈압을 감소시키거나, 예방하거나, 회피하는데 적합할 것이다.

다른 구체예에서, 본 방법은 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제를 외과적으로 삽입하거나 주사하여 혈관연축 부위에 약효 물질을 전달하는 단계를 포함한다. 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제가 상기 부위에 특이적으로 (국소적으로) 전달되기 때문에, 혈관연축을 예방하기 위해 요구되는 복용량은 보다 많은 전신 용량의 투여를 방해하는 주요 부작용, 예를 들어 저혈압을 감소시키거나, 예방하거나, 회피하는데 적합할 것이다.

일 구체예에서, 본 방법은 타겟화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제를 외과적으로 삽입하거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우, 상기 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 것이다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 것이다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 것이다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 겔, 서방출 고형물 또는 반고형물 제제의 분포는 지주막하강의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 것이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 칼슘 채널 차단제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 칼슘 채널 길항제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 칼슘 채널 차단제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 칼슘 채널 억제제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 겔은 엔도텔린 길항제 겔이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 칼슘 채널 차단제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 칼슘 채널 길항제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 칼슘 채널 차단제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 칼슘 채널 억제제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 서방출 고형물 제제는 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 칼슘 채널 차단제 반고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 칼슘 채널 길항제 반고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 칼슘 채널 차단제 반고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 칼슘 채널 억제제 반고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 반고형물 제제는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 칼슘 채널 차단제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제를 제공하고; 치료학적 유효량의 칼슘 채널 차단제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제를 지주막하강에서 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 투여함을 포함하는, 뇌혈관 연축을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 치료제는 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치에 피하로 투여된다. 다른 구체예에서, 대뇌 동맥은 경동맥, 앞대뇌 동맥, 전교통 동맥, 후교통 동맥, 중간 대뇌 동맥, 뒤대뇌 동맥, 기저 동맥 또는 척추 동맥을 포함한다.

일 구체예에서, 본 방법은 도 2a-c에 도시된 바와 같이, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제를 타겟화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 외과적으로 삽입하거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 도 2a와 관련하여, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2b와 관련하여, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2c와 관련하여, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 니카르디핀 겔, 니카르디핀 서방출 고형물 또는 니카르디핀 반고형물 제제의 분포는 지주막하강에서의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 방법은 도 2a-c에 도시된 바와 같이, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제 삽입물을 타겟화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 외과적으로 삽입하거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우에, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 도 2a와 관련하여, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2b와 관련하여, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2c와 관련하여, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 클레비디핀 겔, 클레비디핀 서방출 고형물 또는 클레비디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 지주막하강에서의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 방법은 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제 삽입물을 타게화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 외과적으로 삽입하거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우, 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제 삽입물의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 니모디핀 겔, 니모디핀 서방출 고형물 또는 니모디핀 반고형물 제제의 분포는 지주막하강에서의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 방법은 도 2a-c에 도시된 바와 같이, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제 삽입물을 타겟화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 외과적으로 삽입되거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 도 2a와 관련하여, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제 삽입물의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제 삽입물의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2c와 관련하여, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제 삽입물의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 겔, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 서방출 고형물 또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 반고형물 제제의 분포는 지주막하강에서의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 방법은 도 2a-c에 도시된 바와 같이, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제 삽입물을 타겟화된 대뇌 동맥에 매우 근접하게 외과적으로 삽입하거나 주사하는 단계를 포함한다. 요망되거나 필요한 경우, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제는 대뇌 동맥에 근접하게 위치되어 요망되는 국소화된 약리학적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 일 구체예에서, 도 2a와 관련하여, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제 삽입물의 분포는 전교통 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제 삽입물의 분포는 중간 대뇌 동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 도 2c와 관련하여, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물, 또는 엔도텔린 길항제 반고형 화합물 삽입물의 분포는 내경동맥 동맥류에 적합하게 될 수 있다. 다른 이러한 일부 구체예에서, 엔도텔린 길항제 겔, 엔도텔린 길항제 서방출 고형물 또는 엔도텔린 길항제 반고형물 제제의 분포는 지주막하강에서의 다른 곳에 위치된 동맥류에 적합하게 될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 칼슘 채널 차단제를 적어도 하나의 대뇌 동맥에 매우 근접한 사전결정된 위치로 경막하, 지주막하 또는 연막하로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 치료학적 유효량의 칼슘 채널 차단제는 경막하, 지주막하, 또는 연막하로 삽입되고/거나 대뇌 동맥 또는 동맥들에 매우 근접하게 위치된다.

조성물

본 조성물은 치료학적 유효량으로 전달된다. 용어 "유효량"은 요망되는 생물학적 효과를 실현시키기 위해 필요하거나 충분한 양을 칭하는 것이다. 다양한 활성 화합물을 선택하고, 효능, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 모드와 같은 인자들을 고려함으로써, 본원에서 제공된 교시를 조합하여, 실질적 독성을 야기시키지 않고 또한 특정 피검체를 치료하기에 효과적인 예방적 또는 치료학적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용에 대한 유효량은 치료될 질환 또는 질병, 투여될 특정 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제, 피검체의 크기, 또는 질환 또는 질병의 중증도와 같은 인자에 따라 변경될 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 요하지 않으면서 특정 억제제 및/또는 다른 치료제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로 일부 임상적 판단에 따라 최대 용량, 즉 가장 큰 안전 용량이 사용되는 것이 바람직하다. "용량" 및 "복용량"은 본원에서 교호적으로 사용된다.

본원에 기술된 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 사전 시험관내 연구 및/또는 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 인간에게서 실험된 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제, 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예를 들어 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이타로부터 결정될 수 있다. 적용된 용량은 투여된 화합물의 상대적 생체이용률 및 효능을 기초로 하여 조절될 수 있다. 상술된 방법 및 당해 분야에 잘 알려진 다른 방법을 기초로 한 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력내에서 이루어진다.

칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제의 제형은 약제학적으로 허용되는 용액으로 투여될 수 있으며, 이러한 용액은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 양립가능한 담체, 어주번트, 및 임의적으로 다른 치료학적 성분을 함유할 수 있다.

치료제로서의 사용을 위하여, 유효량의 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제는 요망되는 표면에 억제제를 전달하는 임의의 모드에 의해 피검체에 투여될 수 있다. 약제 조성물을 투여하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 경막내, 동맥내, 비경구 (예를 들어, 정맥내), 또는 근육내로의 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 억제제 및 다른 치료제는 지주막하 출혈 또는 말초 혈관연축과 같은 부작용 또는 내재성 질환을 치료하기 위한 수술 동안 또는 동맥내 절차 동안 피검체에 전달될 수 있다.

칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 엔도텔린 길항제는, 이러한 것들을 국소적으로 전달하는 것이 요망되는 경우, 주사에 의한, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단일 투약형, 예를 들어 앰플, 또는 보존제가 첨가된 다중투약 용기에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 제형화 제제(formulatory agents), 예를 들어, 현탁 제제, 가용화 제제 및/또는 분산화 제제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 제조된다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스텔, 예를 들어 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액을 제조하기 위해 화합물을 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원부재수와 혼합하기 위한 분말 형태일 수 있다.

약제 조성물은 또한 적합한 고형 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 액체 또는 고체 약제 제조물 형태는 예를 들어, 마이크로캡슐화되고, 적절한 경우, 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화되거나, 엔코클리에이트화되거나(encochleated), 미세한 금 입자 상에 코팅되거나, 리포솜에 함유되거나, 조직으로의 삽입을 위해 펠렛화되거나, 조직에 문질러지도록 물체 상에 건조된다. 이러한 약제 조성물은 또한 과립, 비드, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼제, 현탁액, 크림, 방울 또는 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 제조물 형태일 수 있으며, 이러한 제조물에 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예를 들어, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 또는 가용화제가 통상적으로 상술된 바와 같이 사용된다. 약제 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 설명에 대해, 문헌[Langer 1990 Science 249, 1527-1533]을 참조하고, 이는 본원에 참고문헌으로 포함된다.

칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 및/또는 칼슘 채널 길항제, 및 임의적으로 다른 치료제는 자체적으로 (단독) 투여될 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 다른 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 및 엔도텔린 길항제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 의학에서 사용할 때, 염은 약제학적으로 허용가능할 수 있지만, 약제학적으로 허용되지 않는 염이 일반적으로 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 염은 하기 산으로부터 제조된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 설폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠 설폰산. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 염, 예를 들어 카르복실산기의 소듐, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 임상적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 과민증, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하층 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 이익/위험 비에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, P. H. Stahl, 등은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zurich, Switzerland: 2002)]에서 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기술하였다. 염은 본 발명에 기술된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 인시튜(in-situ)로 제조될 수 있거나, 적합한 유기산과의 자유 염기 작용기를 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르서포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들어 벤젤 및 펜에틸 브로마이드 등으로서 이러한 제제와 4차화될 수 있다. 수- 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이에 의해 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기염, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염기부가염은 본 발명에 기술된 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 카르복실산-함유 부분을 적합한 염기, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 인시튜로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속을 기초로 한 양이온, 예를 들어 리튬, 소듐, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함한 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기부가염의 형성을 위해 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 당해 분야에 널리 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어 충분한 염기성 화합물, 예를 들어 아민을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토 금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 염이 제조될 수 있다.

제형은 통상적으로 단일 투약형으로 존재할 수 있고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제, 칼슘 채널 길항제, 엔도텔린 길항제, 및/또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 ("활성 화합물")을 하나 이상의 보조제를 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성제를 약체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고형 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후에, 필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 형성화시킴으로써 제조된다.

약제학적 제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 염, 용매화물, 또는 전구약물은 요망되는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 요망되는 작용을 보조하는 물질과 혼합될 수 있다. 비경구, 피부내, 피하, 경막내 또는 국소 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 하기 구성성분들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 멸균 희석액, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 비설피트; 킬레이트화 제제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성의 조절을 위한 제제, 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 덱스트로즈. 비경구 제조물은 앰플, 분산가능한 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중투약 바이알에 밀봉될 수 있다. 특정 담체, 예를 들어 생리학적 염수, 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS)는 정맥내로 투여된다.

비경구 조사를 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼제 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액에서 재구성시키기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예를 들어 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요망되는 입자의 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물들은 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼제, 및 분산제를 포함한 어주번트를 함유할 수 있다. 미생물의 작용을 억제하는 것은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확보될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약제 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

주사가능한 데폿 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머 중에 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 이러한 장기 지속형 제형은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데폿 주사가능한 제형은 또한 약물을 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 가둠으로써 제조된다.

국소적으로 주사가능한 제형은 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형물 조성물의 형태에 멸균화 제제를 도입함으로써 멸균될 수 있다. 주사가능한 제조물, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁 제제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한 비독성, 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정유가 통상적으로 사용되거나 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산은 주사가능한 제조물에 사용된다.

비경구 (피하, 피부내, 근육내, 정맥내, 경막내, 및 관절내를 포함하지만, 이에 제한되지 않음) 투여를 위한 제형은 의도된 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-투약 및 다중-투약 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 염수, 주사용 물을 첨가함을 요구하는 동결건조된 (lyophilized) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 부류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본원에 기술된 조성물을 제형화화하는 다른 방법은 본원에 기술된 화합물을 수용해도를 향상시키는 폴리머에 콘주게이션시킴을 포함한다. 적합한 폴리머의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(d-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(1-글루탐산), 폴리-(d-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산), 폴리-(1-아스파르트산), 및 이의 코폴리머를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약 5,000 내지 약 100,000의 분자량, 약 20,000 내지 약 80,000의 분자량을 갖는 폴리글루탐산이 사용되고, 약 30,000 내지 약 60,000의 분자량을 갖는 폴리글루탐산이 사용될 수 있다. 상기 폴리머는 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허번호 제5,977,163호에 필수적으로 기술된 바와 같은 프로토콜을 이용하여 에스테르 연결을 통해 본 발명의 에포틸론의 하나 이상의 히드록실에 콘주게이션된다. 특정 콘주게이션 사이트는 본 발명의 21-히드록시-유도체의 경우에 탄소-21의 히드록실을 포함한다. 다른 콘주게이션 사이트는 탄소 3의 히드록실 및/또는 탄소 7의 히드록실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

적합한 완충제는 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤스 (0.01-0.25% w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)을 포함한다

본 발명에 기술된 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 포함된 치료학적 유효량의 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 및/또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 및 임의적으로 다른 치료제를 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 척추 동물에 투여하기에 적합한 하나 이상의 양립가능한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "담체"는 적용을 촉진시키기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분을 칭하는 것이다. 약제 조성물의 구성성분은 요망되는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키는 것과 상호작용하지 않는 방식으로 혼합될 수 있다.

칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 및/또는 엔도텔린 길항제를 포함한 치료제(들)은 입자로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "입자"는 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 또는 칼슘 채널 차단제, 또는 엔도텔린 길항제 및 일과성 수용체 전위 단백질 차단제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기술된 다른 치료제(들)를 전부 또는 일부 함유할 수 있는 나노 또는 마이크로입자 (또는 일부 경우에 더욱 큰 입자)를 칭하는 것이다. 입자는 코팅으로 둘러싸여지는 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)은 또한 입자 전체에 분산될 수 있다. 치료제(들)은 또한 입자에 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연된 방출, 지속 방출, 속방출 등, 및 이의 임의의 조합을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학일 수 있다. 입자는 치료제(들) 이외에, 붕괴성, 비붕괴성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 이의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 약학 및 의학의 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 물질을 포함한다. 입자는 용액 또는 반고형물 상태 중에 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 및/또는 칼슘 채널 차단제를 함유한 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 실제적으로 임의의 형태를 가질 수 있다.

비-생분해성 및 생분해성 폴리머 물질 둘 모두는 치료제(들)을 전달하기 위한 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 폴리머는 천연 또는 합성 폴리머일 수 있다. 폴리머는 방출이 요망되는 시간을 기초로 하여 선택된다. 고려되는 특정의 생접착제 폴리머는 문헌[Sawhney et al in Macromolecules (1993) 26, 581-587]에 기술된 바와 같은 생분해성 하이드로겔을 포함하며, 이러한 문헌의 교시는 본원에 포함된다. 이러한 것들은 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리언하이드라이드, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.

치료제(들)은 조절된 방출 시스템에 함유될 수 있다. 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 흔히 피하, 경막내, 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이러한 것은 불량한 수용해도를 갖는 결정상 및 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성된다. 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정형에 의존적일 수 있는 이의 용해 속도에 따른다. 용어 "조절된 방출(controlled release)"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로필이 조절되는 임의의 약물-함유 제형을 칭하는 것으로 의도된다. 이는 속방출 제형뿐만 아니라 비-속방출 제형을 칭하는 것이며, 비속방출 제형은 지속 방출 및 지연된 방출 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "지속 방출(sustained release)" (또는 "연장된 방출(extended release)"로서 칭함)은 일반적으로 연장딘 시간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고 바람직하게는 필수적이지는 않지만, 연장된 시간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래하는 약물 제형을 칭하는 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해하거나 현탁시킴으로써 달성된다. 본원에서 사용되는 용어 "지연된 방출(delayed release)"은 일반적으로 제형의 투여와 이로부터 약물의 방출 사이에 시간이 지연되는 약물 제형을 칭하는 것이다. "지연된 방출"은 연장된 시간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 이에 따라 "지속 방출"이거나 그렇지 않을 수 있다.

장시간 지속 방출 삽입물의 사용은 만성 질환의 치료를 위해 특히 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "장시간" 방출은 삽입물이 적어도 7일, 바람직하게는 약 30 내지 약 60일 동안 치료학적 수준의 활성 성분을 전달하기 위해 구성되고 배열됨을 의미한다. 장시간 지속 방출 삽입물은 당업자에게 널리 공지되어 있고 상술된 일부 방출 시스템을 포함한다.

전달 시스템

본 발명은 치료제를 위한 반고형 전달 시스템 및 치료제를 위한 조합 반고형, 다중 미립자, 치료학적 전달 시스템을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 국소 치료학적 효과를 촉진시키기 위해 신체내에 신체 상에 주사, 침적(deposition) 또는 삽입을 위한 반고형, 생분해성, 생체적합성 전달 시스템 또는 반고형, 생분해성, 생체적합성 전달 시스템에 분산되고 현탁된 생분해성, 생체적합성 다중 미립자를 이용한 전달 시스템을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "생분해성"은 단순한 화학적 공정, 신체 효소의 작용, 또는 인간 신체에서의 다른 유사한 메카니즘에 의해 시간에 따라 능동적으로 또는 수동적으로 분해하는 물질을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "생체적합성"은 임상적 위험/이익 평가를 기초로 하여 치료의 종료 이전에 디바이스의 제거를 필요로 하는 국소적 부위에서 임상적으로 관련된 조직 자극 또는 괴사를 야기시키지 않음을 칭하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "신체에서," "공극 부피(viod volume)," "절제 포켓(resection pocket)," "함몰(excavation)," "주사 부위," "침적 부위" 또는 "삽입 부위"는 제한 없이 신체의 모든 조직을 포함함을 의미하고, 임상적 평가의 작용, 이의 비제한적인 예로서 질환 또는 병리에 대한 치료 또는 생리학적 반응에 의해 이에 다라 형성된 주사, 외과적 절개, 종양 또는 조직 제거, 조직 손상, 종기 형성, 또는 임의의 다른 유사한 공동, 공간, 또는 포켓으로부터 형성된 공간을 칭할 수 있다. 일 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 칼슘 채널 차단제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 및/또는 엔도텔린 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

일 양태에서, 반고형 전달 시스템은 하이드로겔을 포함하는 생체적합성, 생분해성, 점성의 반고형물을 일부 또는 전체 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드로겔"은 젤라틴 또는 젤리형 물질을 형성시키기 위해 필수적인 수성 구성성분을 함유하는 고형, 반고형, 유사가소성, 또는 가소성 구조를 갖는 물질을 칭하는 것이다. 하이드로겔은 상당한 양의 H₂O를 도입하고 보유하고, 이는 실질적으로 수성 환경의 존재하에 평형 함량에 도달할 것이다. 일 구체예에서, 글리세릴 모노올레이트 (하기에서 GMO라 칭함)는 의도된 반고형 전달 시스템 또는 하이드로겔이다. 그러나, 점도/강성과 관련하여 유사한 물리적/화학적 성질을 갖는 많은 하이드로겔, 폴리머, 탄화수소 조성물 및 지방산 유도체는 반고형 전달 시스템으로서 작용할 수 있다.

일 구체예에서, 겔 시스템은 GMO를 융점 (40-50℃) 이상으로 가열시키고, 따뜻한 수계열 완충액 또는 전해질 용액, 예를 들어 포스페이트 완충액 또는 정상 염수를 첨가함으로써 형성되고, 이에 따라 3차원 구조를 형성시킨다. 수계열 완충액은 다른 수용액 또는 반-극성 용매를 함유한 조합물로 구성될 수 있다.

GMO는 주로 지질-계열 하이드로겔을 제공하며, 이는 친지성 물질을 도입시키기 위한 능력을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "친지성"은 극성 또는 수성 환경과 비교하여 비극성 환경에 바람직하거나 이에 대한 친화력을 가짐을 칭하는 것이다. GMO는 친수성 화합물을 도입하고 전달하는 내부 수성 채널을 추가로 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "친수성"은 극성 물질, 예를 들어 물에 대한 친화력을 갖는 물질 또는 재료를 칭하는 것이다. 실온(~25℃)에서, 겔 시스템이 광범위한 점도 수치를 포함하는 상이한 상들을 나타낼 수 있다.

일 구체예에서, 두개의 겔 시스템 상은 실온 및 생리학적 온도 (약 37℃) 및 pH (약 7.4)에서 이들의 성질로 인하여 사용된다. 두개의 겔 시스템 상 내에서, 제 1 상은 대략 5% 내지 대략 15% H₂O 함량 및 대략 95% 내지 대략 85% GMO 함량의 라멜라 상이다. 라멜라 상은 중간 점성의 유체로서, 이는 용이하게 조작되고, 부어지고, 주사될 수 있다. 제 2 상은 대략 15% 내지 대략 40% H₂O 함량 및 대략 85%-60% GMO 함량으로 구성된 입방정 상이다. 이는 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량%에서 평형 물 함량을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "평형 물 함량"은 과량의 물의 존재하에 최대 물 함량을 칭하는 것이다. 이에 따라 입방정 상은 물을 대략 35 중량% 내지 대략 40 중량% 도입한다. 입방정 상은 대략 35 내지 대략 40 중량%의 물을 도입한다. 입방정 상은 점성이 매우 높다. 점도는 예를 들어 브룩필드(Brookfield) 점도계를 이용하여 측정될 수 있다. 점도는 1백2십만 센티포이즈 (cp)를 초과하고; 여기서 1백2십만 cp는 브룩필드 점도계의 컵(cup) 및 봅(bob) 원심분리에 의해 얻어질 수 있는 점도의 최대 수치이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 이의 지속적이고 연속적인 전달을 위한 시스템을 제공하기 위해 반고형물에 도입될 수 있다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클레비디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클라조센탄이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 아트라센탄이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 SKF 96365이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 LOE 908이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 엔도텔린 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 다른 치료제, 생물학적 활성제, 약물, 약제 및 비활성제는 신체에 국소 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 다양한 방출속도로 제공하기 위하여 반고형물에 도입될 수 있다.

일부 구체예에서, 대안적인 반고형물, 개질된 제형 및 생산 방법은 반고형물의 친지성 특성이 변경되거나, 대안적으로 반고형물 내에 함유된 수성 채널이 변경되도록 사용된다. 이에 따라, 다양한 농도의 다양한 치료제는 상이한 속도로 반고형물로부터 확산시킬 수 있거나, 반고형물의 수성 채널을 통해 시간에 따라 이로부터 방출될 수 있다. 친수성 물질은 수성 구성성분의 점도, 유동성, 표면장력 또는 극성을 변경시킴으로서 반고형물 경도(consistency) 또는 치료제 방출을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS)는 지방산 부분의 탄소 9 및 탄소 10에서 단일 결합이 아닌 이중 결합인 것을 제외하고 GMO와 구조적으로 동일한 것으로서, 이는 GMO와 같이 가열 및 수성 구성성분의 첨가시에 겔이 되지 않는다. 그러나, GMS가 계면활성제이기 때문에, GMS는 H₂O 중에 대략 20% 중량/중량 이하로 혼화가능하다. 본원에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 표면 활성제를 칭하는 것으로서, 이에 따라 H₂O 뿐만 아니라 극성 물질 중에 제한된 농도로 혼화될 수 있다. 가열 및 교반시에, 80% H₂O/20% GMS 조합물은 핸드 로션과 닮은 경도를 갖는 분무가능한 페이스트를 형성시킨다. 페이스트는 이전에 기술된 바와 같이 고점도를 갖는 입방정 상 겔을 형성시키기 위해 용융된 GMO와 조합된다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클라조센탄이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 SKF 96365이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 LOE 908이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클레비디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 엔도텔린 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀, 니모디핀, 클레비디핀, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

다른 구체예에서, 가수화된 젤라틴, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 Gelfoam™은 수성 구성성분을 변경시키기 위해 사용된다. 대략 6.25 중량% 내지 12.50 중량% 농도의 Gelfoam™은 대략 93.75 중량% 내지 87.50 중량%의 H₂O 또는 다른 수계열 완충제 중에 배치될 수 있다. 가열 및 교반시에, H₂O (또는 다른 수성 완충액)/Gelfoam™ 조합물은 두꺼운 젤라틴성 물질을 형성시킨다. 얻어진 물질을 GMO와 조합하여, 이에 따라 형성된 생성물이 팽창하고 매우 높은 점성을 형성시키며, 반투명한 겔은 GMO 겔 자체와 비교하여 덜 유연할(변형가능한) 수 있다.

다른 구체예에서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 약물 가용성을 제공하기 위한 수성 구성성분을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 대략 0.5 중량% 내지 40 중량% 농도의 PEG (PEG 분자량에 따라)는 대략 99.5 중량% 내지 60 중량% 농도의 H₂O 또는 다른 수계열 완충액 중에 배치된다. 가열 및 교반 후에, H₂O (또는 다른 수성 완충액)/PEG 조합물은 점성의 액체 내지 반고형물 물질을 형성한다. 얻어진 물질은 GMO와 조합되어, 이에 따라 형성된 생성물은 팽창하고, 점성이 큰 겔을 형성한다.

이론으로 제한하지 않는 한, 치료제는 가능하게는 2상 방식으로, 확산을 통해 반고형물로부터 방출할 것으로 여겨진다. 제 1 상은 예를 들어 친지성 막내에 함유된 친지성 약물이 이로부터 수성 채널로 확산함을 포함한다. 제 2 상은 수성 채널로부터 이부 환경으로 약물의 확산을 포함한다. 친지성인 경우에, 약물은 이의 제안된 지질 2층 구조내에 GMO 겔 내로 향할 수 있다. 이에 따라, GMO에 대략 7.5 중량% 초과의 약물, 예를 들어 BCNU를 도입하는 것은 3차원 구조의 보존성의 손실을 야기시키고, 이에 의해 겔 시스템이 더 이상 반고형의 입방정 상을 유지시키고, 점성의 라멜라 상 액체로 되돌아간다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클레비디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 엔도텔린 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀, 니모디핀, 클레비디핀, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 다른 구체예에서, 약 1 내지 약 45 중량%의 치료제는 정상적인 3차원 구조의 파괴없이 생리학적 온도에서 GMO 겔에 도입된다. 결과적으로, 이러한 시스템은 약물 복용량의 현저하게 큰 융통성의 능력을 허용한다. 전달 시스템이 영향을 받기 쉽기 때문에, 신체에서 벽, 공간, 또는 다른 공동의 외형에 접착하고 맞추기 위할 뿐만 아니라 모든 존재하는 공동을 채우기 위하여, 예를 들어 대뇌 동맥에 인접한 삽입 부위 또는 지주막하강에 전달되고 조작될 수 있다. 전달 시스템은 삽입 부위 전체에 걸쳐 약물 분포 및 독특한 약물 전달을 확보한다. 지주막하강을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 공간내에서의 전달 시스템의 전달 및 조작 각각은 반고형 전달 장치에 의해 촉진된다. 반고형 전달 장치는 전달 시스템의 타겟화되고 제어된 전달을 촉진한다.

일 구체예에서, 다중미립자 구성성분은 논파레일(nonpareil), 펠렛, 결정, 응집물, 미소구체, 또는 나노입자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 고형물 구조를 형성시키기 위해 사용되는 생체적합성, 생분해성 폴리머 또는 비-폴리머 시스템으로 구성된다.

다른 구체예에서, 다중미립자 구성성분은 폴리(락틱-코-글리콜라이드)(PLGA)로 구성된다. PLGA는 신체내에서 조절되고 연장된 치료제 전달을 이해 사용되는 생분해성 폴리머이다. 이러한 전달 시스템은 자주 주기적인 전신 투약과 비교하여 향상된 치료학적 효능 및 감소된 전체 독성을 제공한다. 이론에 의해 제한되지 않지만, 상이한 몰비의 모노머 서브유닛으로 이루어진 PLGA 시스템은 폴리머 분해 속도의 변경을 통해 타겟화된 치료제 전달을 조절하기 위한 정확한 방출 프로필을 처리함에 있어서 보다 큰 융통성을 조장할 것으로 가정된다. 일 구체예에서, PLGA 조성물은 생체적합성을 가지고 생분해시에 생체적합성이 존재하게 하기 위하여 충분히 순수하다. 일 구체예에서, PLGA 폴리머는 이에 갇혀진 치료제 또는 약물으 갖는 미소구체로 디자인되거나 배열되며, 이에 의해 치료제는 하기에 보다 상세히 기술되는 방법에 의해 이로부터 방출된다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니모디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 클레비디핀이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 억제제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 칼슘 채널 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 엔도텔린 길항제이다. 이러한 일부 구체예에서, 치료제는 니카르디핀, 니모디핀, 클레비디핀, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

다른 구체예에서, 다중미립자 구성성분은 폴리 d,l(락틱-코-카프로락톤)으로 구성된다. 이는 PLGA 폴리머와 유사한 약물 방출 메카니즘을 갖는, 신체내에서 조절되고 연장된 치료제 전달을 위해 사용되는 생분해성 폴리머 물질을 제공한다. 일 구체예에서, 다중미립자 미소구체는 또한 GMS와 같은 생분해성 및/또는 생체적합성 비-폴리머 물질을 이용하여 제조된다.

다른 구체예에서, 다중미립자 구성성분은 동일하거나 상이한 약효 물질을 지닌 동일한 조성물의 폴리머, 동일하거나 상이한 약효 물질, 또는 약물을 함유하지 않거나 동일한 약물, 상이한 약물 또는 다중 약효 물질을 함유한 다중 공정을 갖는 상이한 폴리머를 이용하여 다중미립자 구성성분을 캡슐화하거나 코팅하는데 사용되는 방법에 의해 추가로 개질된다. 이는 단일 또는 다중 약물 제제에 대한 광범이한 약물 방출 프로필을 갖는 다중-적층된 (캡슐화된) 다중미립자를 동시에 생산할 수 있다. 다른 구체예에서, 다중미립자로부터 물리적 약물 확산 속도를 조절하는 코팅 물질은 단독으로 또는 상술된 바람직한 구체예 및 구상된 구체예와 협력하여 사용될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 PLGA를 사용하는 전달 시스템을 제공한다. PLGA 폴리머는 에스테르 결합을 함유하는데, 이러한 결합은 가수분해에 대해 불안정하다. 본원에서 사용되는 용어 "불안정한"은 대상의 분해가 증가되는 것을 칭하는 것이다. H₂O가 PLGA 폴리머를 통과할 때, 이의 에스테르 결합은 가수분해되고, 수용성인 모노머는 PLGA 폴리머로부터 제거되고, 이에 따라 시간에 따라 봉입된 약물의 물리적 방출을 촉진시킨다. 이러한 구체예에서, 비제한적인 예로서 확장되는 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리(포스페이트), 폴리디옥사논, 셀룰로오스 화합물(cellulosic) 및 아크릴 화합물을 포함하는 다른 부류의 합성 생분해성, 생체적합성 폴리머가 신체내에 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있다. 이러한 일부 구체예에서, 비제한적인 예로서 확장되는 스테롤, 수크로즈 지방산 에스테르, 지방산, 및 콜레스테릴 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비폴리머 물질가 신체내에서 조절되고 확장된 치료제 전달을 위해 사용될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 친유성, 친수성 또는 호양성의 고형 또는 반고형 물질을 포함하는, 치료제의 국소 전달을 위한 비히클로서 작용하는 반고형 전달 시스템을 제공하는데, 이는 융점을 초과하여 가열된 후에, 물 함량을 기준으로 가변성 점도의 젤라틴형 조성물을 형성시키기 위하여 따뜻한 수성 성분을 포함한다. 치료제(들)는 반고형 시스템의 혼합 및 형성 전에 용융된 친유성 구성성분 또는 수성 완충 구성성분에 도입되고 분산된다. 젤라틴형 조성물은 후속 배치, 또는 침적을 위해 반고형 전달 장치내에 배치된다. 변형가능한(malleable) 경우, 겔 시스템은 삽입 부위에 반고형 전달 장치를 통해 용이하게 전달되고 조작되며, 이러한 부위에서 이는 삽입 부위, 공간, 또는 신체에서의 다른 공동에 접착하고, 이의 외형에 맞춰질 뿐만 아니라 존재하는 모든 공동을 전부 채운다. 대안적으로, 생체적합성 폴리머 또는 비-폴리머 시스템으로 구성된 다중미립자 구성성분은 이에 봉입된 치료제를 갖는 미소구체를 형성시키기 위해 사용된다. 최종 가공 방법 이후에, 상기 미소구체는 반고형 시스템에 도입되고 이후에 이로부터 삽입 부위 또는 유사한 공간에 용이하게 전달하기 위해 반고형 전달 장치내에 배치되며, 이에 의해 치료제는 후속하여 (a) 약물 방출 메카니즘(들)에 의해 이로부터 방출된다.

칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 칼슘 채널 차단제의 확인

다른 활성 억제제, 차단제 또는 길항제는 본원에 기술된 하기 지침에 따라 당업자에 의해 확인될 수 있다.

제제 또는 다른 예상 제제의 라이브러리는 신규한 유용한 칼슘 채널 활성 억제제, 칼슘 채널 활성 길항제, 또는 칼슘 채널 활성 차단제를 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 예상 화합물은 펩티드, 또는 사카라이드, 지방산, 스테롤, 이소프레오니드, 푸린, 피리미딘, 상기 물질의 유도체 또는 구조적 유사체, 또는 이의 조합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 생분자로부터 합성될 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리(Phage display library) 및 화학적 조합 라이브러리는 칼슘 채널을 억제하고/거나 길항화하고/거나 차단할 수 있는 합성 화합물을 개발하고 선택하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 펩토이드, 랜덤 생-올리고머 (미국특허번호 제5,650,489호), 벤조디아제핀, 디베르소머(diversomer), 예를 들어 디단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드, 베타-D-글루코즈 골격을 갖는 비펩티드성 펩티도미메틱, 올리고카르바메이트 또는 펩티딜 포스포네이트로부터 제조된 화합물을 사용이 예상된다.

라이브러리 기술은 칼슘 채널 리간드 결합 부위, 또는 칼슘 채널의 단백질 상호작용 도메인에 결합하는, 작은 펩티드를 포함한 작은 분자를 확인하는데 사용될 수 있다. 길항제 확인을 위해 라이브러리를 이용하는 것의 하나의 장점은 수백만개의 상이한 작은 크기의 예상 후보물질을 작은 반응 부피로 손쉽게 취급한다는 것이다(즉, 합성 및 스크리닝 반응에서). 라이브러리의 다른 장점은 특히 비-펩티드 부분에서 천연발생 공급원을 이용하여서는 달성될 수 없을 수 있는 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 길항제, 및/또는 칼슘 채널 차단제를 합성할 수 있다는 것이다.

거의 대부분의 이러한 제제들은 재조합 또는 화학적 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 후보 화합물은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 발생될 수 있다. 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물의 라이브러리는 입수가능하거나 용이하게 생산될 수 있다. 천연 및 합성적으로 생산된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적, 및 생화학적 수단을 통해 용이하게 개질될 수 있다. 또한, 칼슘 채널에 결합하고 이에 의해 칼슘 채널의 길항제, 억제제, 또는 차단제로서 작용하는 것으로 공지된 화합물은 유사하게 작동할 수 있거나 또는 보다 큰 특이성을 갖는 구조적 유사체를 형성시키기 위해 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화 등과 같은 지향된 또는 랜덤 화학적 개질될 수 있다.

소분자 조합 라이브러리가 또한 생성될 수 있다. 작은 유기 화합물의 조합 라이브러리는 다양성의 하나 이상의 포인트에서 서로 상이하고, 다단계 공정을 이용하여 유기 기술에 의해 합성되는 밀접하게 관련된 유사체의 집합이다. 일 예로서, 칼슘 채널 억제제, 칼슘 채널 차단제 또는 칼슘 채널 길항제로서 작용하지만 다른 채널을 억제하거나, 길항하거나, 차단시키지 않는 가돌리늄 클로라이드 또는 란탄 클로라이드의 유사체가 생성될 수 있다. 이러한 화합물의 유사체는 조합 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다.

조합 라이브러리는 다수의 작은 유기 화합물을 포함한다. 조합 라이브러리의 하나의 타입은 화합물 어래이를 형성시키기 위해 병렬 합성법에 의해 제조된다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물 어래이"는 데카르트 후보물질에서의 이의 공간적 어드레스(spatial addresses)에 의해 확인될 수 있고 각 화합물이 공통 분자 코어 및 하나 이상의 가변성 구조적 다양성 요소를 갖도록 배열되는 화합물의 집합을 칭하는 것이다. 이러한 화합물 어래이에서의 화합물은 별도의 반응 용기에서 이의 공간적 어드레스에 의해 확인되고 추적된 각 화합물과 함께 병렬로 생산된다. 병렬 합성 혼합물 및 병렬 합성 방법의 예는 1995년 7월 13일에 공개된 PCT 공개된 특허출원 WO 95/18972호 및 1998년 1월 27일에 등록된 미국특허번호 제5,712,171호, 및 이의 대응 PCT 공개된 특허출원 WO 96/22529호에서 제공되며, 이러한 특허문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본원에 기술된 재조합 및 화학적 라이브러리를 이용하여 생성된 화합물은 칼슘 채널에 결합하는 이의 능력에 의해 예상 제제를 확인하기 위해 초기에 스크리닝될 수 있다. 라이브러리 일원과 같은 화합물은 당업자에게 널리 공지되고 하기에 기술된 표준 결합 어래이를 이용항 시험관내에서 칼슘 채널에 결합하는 이의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 칼슘 채널에 결합시키기 위해, 칼슘 채널은 고려되는 칼슘 채널을 발현시키는 세포, 칼슘 채널의 분리된 세포외 도메인, 이의 분절, 또는 칼슘 채널의 세포외 도메인의 융합 단백질, 및 다른 단백질, 예를 들어 면역글로빈 또는 GST 폴리펩티드를 포함하지만, 이에 제한되는 않는 다수의 방식으로 또는 정제된 (예를 들어, 재조합적으로 생산된) 형태로 존재할수 있다. 일부 처리량 스크리닝 검정을 위하여, 정제된 형태의 칼슘 채널, 이의 세포외 도메인, 또는 다른 단백질과 이의 세포와 도메인의 융합의 사용이 바람직할 수 있다. 결합 파트너의 분리는 널리 공지된 방법에 따라 용액 중에서 또는 고체 상태로 수행될 수 있다.

표준 결합 검정은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, ELISA, 경쟁 결합 검정, 샌드위치 검정, 방사활성 라벨링된 리간드를 이용한 방사수용체 검정 또는 칼슘 채널의 기질 (예상 길항제, 억제제, 또는 차단제에 의해 경쟁되는 네가티브, 방사활성적으로 라벨링된 활성제의 결합을 지님), 전기영동 이동성 변위 검정, 면역검정, 세포-계열 검정, 예를 들어, 2- 또는 3-혼성 스크린 등을 포함한 다수의 표준 결합 검정이 본 발명에서 적합하다. 본 검정의 특성은 소수의 라이브러리 일원의 결합을 검출하기 위해 충분히 민감함을 필수적으로 제공되지 않는다는 것이다.

다양한 다른 시약은 결합 혼합물에 포함될 수 있다. 이러한 것들은 시약, 예를 들어 염, 완충제, 천연 단백질 (예를 들어, 알부민), 살균소독제 등을 포함하며, 이는 최적의 분자 상호작용을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 시약은 또한 반응 성분들의 비특이적 또는 백그라운드 상호작용을 감소시킬 수 있다. 검정을 효능을 개선시키는 다른 시약이 또한 사용될 수 있다. 상기 검정 물질의 혼합물은 칼슘 채널이 일반적으로 하나 이상의 이의 활성제를 특이적으로 결합시키는 조건 하에서 인큐베이션된다. 성분의 첨가 순서, 인큐베이션 온도, 인큐베이션 시간 및 검정의 다른 파라미터는 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 실험은 주로 검정의 기본적인 조성이 아닌 검정 파라미터의 최적화를 포함한다. 인큐베이션 온도는 통상적으로 4℃ 내지 40℃이다. 인큐베이션 시간은 바람직하게는 빠르고 높은 처리량 스크리닝을 촉진시키기 위해 최소화되고, 통상적으로 0.1 내지 10 시간이다. 인큐베이션 후에, 화합물들 간의 특이적 결합의 존재 또는 부재는 사용자에게 입수가능한 임의의 편리한 방법에 의해 검출된다.

통상적으로, 다수의 검정 혼합물은 다양한 농도에 대한 상이한 반응을 얻기 위하여 상이한 제제 농도로 병렬로 수행된다. 이러한 농도 중 하나는 네가티브 대조군으로서 제공되며, 즉 0 농도의 제제 또는 검정 검출 한계 미만의 농도의 제제가 제공된다.

칼슘 채널과 상호작용할 수 있는 화합물이 확인된 후에, 이러한 화합물은 이러한 칼슘 채널을 통한 이온 유속을 조절하기 위한 이의 능력에 대해 추가로 스크리닝될 수 있다.

일과성 수용체 전위 단백질 차단제의 확인

일과성 수용체 전위 단백질의 다른 활성 억제제, 차단제 또는 길항제는 본원에 기술된 하기 지침에 따라 당업자에 의해 확인될 수 있다.

제제 또는 다른 예상 제제의 라이브러리는 신규한 유용한 일과성 수용체 전위 단백질 활성 억제제, 일과성 수용체 전위 단백질 활성 길항제, 또는 일과성 수용체 전위 단백질 활성 차단제를 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 예상 화합물은 펩티드, 또는 사카라이드, 지방산, 스테롤, 이소프레오니드, 푸린, 피리미딘, 상기 물질의 유도체 또는 구조적 유사체, 또는 이의 조합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 생분자로부터 합성될 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리 및 화학적 조합 라이브러리는 일과성 수용체 전위 단백질을 억제하고/거나 길항화하고/거나 차단할 수 있는 합성 화합물을 개발하고 선택하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 펩토이드, 랜덤 생-올리고머 (미국특허번호 제5,650,489호), 벤조디아제핀, 디베르소머, 예를 들어 디단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드, 베타-D-글루코즈 골격을 갖는 비펩티드성 펩티도미메틱, 올리고카르바메이트 또는 펩티딜 포스포네이트로부터 제조된 화합물을 사용이 예상된다.

라이브러리 기술은 일과성 수용체 전위 단백질 리간드 결합 부위, 또는 일과성 수용체 전위 단백질의 단백질 상호작용 도메인에 결합한, 작은 펩티드를 포함한 작은 분자를 확인하는데 사용될 수 있다. 길항제 확인을 위해 라이브러리를 이용하는 것의 하나의 장점은 수백만개의 상이한 작은 크기의 예상 후보물질을 작은 반응 부피로 손쉽게 취급한다는 것이다(즉, 합성 및 스크리닝 반응에서). 라이브러리의 다른 장점은 특히 비-펩티드 부분에서 천연발생 공급원을 이용하여서는 달성될 수 없을 수 있는 일과성 수용체 전위 단백질 억제제, 일과성 수용체 전위 단백질 길항제, 및/또는 일과성 수용체 전위 단백질 차단제를 합성할 수 있다는 것이다.

거의 대부분의 이러한 제제들은 재조합 또는 화학적 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 후보 화합물은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 발생될 수 있다. 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물의 라이브러리는 입수가능하거나 용이하게 생산될 수 있다. 천연 및 합성적으로 생산된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적, 및 생화학적 수단을 통해 용이하게 개질될 수 있다. 또한, 일과성 수용체 전위 단백질에 결합하고 이에 의해 일과성 수용체 전위 단백질의 길항제, 억제제, 또는 차단제로서 작용하는 것으로 공지된 화합물은 유사하게 작동할 수 있거나 또는 보다 큰 특이성을 갖는 구조적 유사체를 형성시키기 위해 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화 등과 같은 지향된 또는 랜덤 화학적 개질될 수 있다.

소분자 조합 라이브러리가 또한 생성될 수 있다. 작은 유기 화합물의 조합 라이브러리는 다양성의 하나 이상의 포인트에서 서로 상이하고, 다단계 공정을 이용하여 유기 기술에 의해 합성되는 밀접하게 관련된 유사체의 집합이다. 일 예로서, 일과성 수용체 전위 단백질 억제제, 일과성 수용체 전위 단백질 차단제 또는 일과성 수용체 전위 단백질 길항제로서 기능하지만 다른 채널을 억제하거나, 길항하거나, 차단시키지 않는 SKF 96365 또는 LOW 908의 유사체가 생성될 수 있다. 이러한 화합물의 유사체는 조합 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다.

조합 라이브러리는 다수의 작은 유기 화합물을 포함한다. 조합 라이브러리의 하나의 타입은 화합물 어래이를 형성시키기 위해 병렬 합성법에 의해 제조된다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물 어래이"는 데카르트 후보물질에서의 이의 공간적 어드레스에 의해 확인될 수 있고 각 화합물이 공통 분자 코어 및 하나 이상의 가변성 구조적 다양성 요소를 갖도록 배열되는 화합물의 집합을 칭하는 것이다. 이러한 화합물 어래이에서의 화합물은 별도의 반응 용기에서 이의 공간적 어드레스에 의해 확인되고 추적된 각 화합물과 함께 병렬로 생산된다. 병렬 합성 혼합물 및 병렬 합성 방법의 예는 1995년 7월 13일에 공개된 PCT 공개된 특허출원 WO 95/18972호 및 1998년 1월 27일에 등록된 미국특허번호 제5,712,171호, 및 이의 대응 PCT 공개된 특허출원 WO 96/22529호에서 제공되며, 이러한 특허문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본원에 기술된 재조합 및 화학적 라이브러리를 이용하여 생성된 화합물은 일과성 수용체 전위 단백질에 결합하는 이의 능력에 의해 예상 제제를 확인하기 위해 초기에 스크리닝될 수 있다. 라이브러리 일원과 같은 화합물은 당업자에게 널리 공지되고 하기에 기술된 표준 결합 어래이를 이용항 시험관내에서 일과성 수용체 전위 단백질에 결합하는 이의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 일과성 수용체 전위 단백질에 결합시키기 위해, 일과성 수용체 전위 단백질은 고려되는 일과성 수용체 전위 단백질을 발현시키는 세포, 일과성 수용체 전위 단백질의 분리된 세포외 도메인, 이의 분절, 또는 일과성 수용체 전위 단백질의 세포외 도메인의 융합 단백질, 및 다른 단백질, 예를 들어 면역글로빈 또는 GST 폴리펩티드를 포함하지만, 이에 제한되는 않는 다수의 방식으로 또는 정제된 (예를 들어, 재조합적으로 생산된) 형태로 존재할수 있다. 일부 처리량 스크리닝 검정을 위하여, 정제된 형태의 일과성 수용체 전위 단백질, 이의 세포외 도메인, 또는 다른 단백질과 이의 세포와 도메인의 융합의 사용이 바람직할 수 있다. 결합 파트너의 분리는 널리 공지된 방법에 따라 용액 중에서 또는 고체 상태로 수행될 수 있다.

표준 결합 검정은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, ELISA, 경쟁 결합 검정, 샌드위치 검정, 방사활성 라벨링된 리간드를 이용한 방사수용체 검정 또는 일과성 수용체 전위 단백질의 기질 (예상 길항제, 억제제, 또는 차단제에 의해 경쟁되는 네가티브, 방사활성적으로 라벨링된 활성제의 결합을 지님), 전기영동 이동성 변위 검정, 면역검정, 세포-계열 검정, 예를 들어, 2- 또는 3-혼성 스크린 등을 포함한 다수의 표준 결합 검정이 본 발명에서 적합하다. 본 검정의 특성은 소수의 라이브러리 일원의 결합을 검출하기 위해 충분히 민감함을 필수적으로 제공되지 않는다는 것이다.

다양한 다른 시약은 결합 혼합물에 포함될 수 있다. 이러한 것들은 시약, 예를 들어 염, 완충제, 천연 단백질 (예를 들어, 알부민), 살균소독제 등을 포함하며, 이는 최적의 분자 상호작용을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 시약은 또한 반응 성분들의 비특이적 또는 백그라운드 상호작용을 감소시킬 수 있다. 검정을 효능을 개선시키는 다른 시약이 또한 사용될 수 있다. 상기 검정 물질의 혼합물은 일과성 수용체 전위 단백질이 일반적으로 하나 이상의 이의 활성제를 특이적으로 결합시키는 조건 하에서 인큐베이션된다. 성분의 첨가 순서, 인큐베이션 온도, 인큐베이션 시간 및 검정의 다른 파라미터는 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 실험은 주로 검정의 기본적인 조성이 아닌 검정 파라미터의 최적화를 포함한다. 인큐베이션 온도는 통상적으로 4℃ 내지 40℃이다. 인큐베이션 시간은 바람직하게는 빠르고 높은 처리량 스크리닝을 촉진시키기 위해 최소화되고, 통상적으로 0.1 내지 10 시간이다. 인큐베이션 후에, 화합물들 간의 특이적 결합의 존재 또는 부재는 사용자에게 입수가능한 임의의 편리한 방법에 의해 검출된다.

일과성 수용체 전위 단백질과 상호작용할 수 있는 화합물이 확인된 후에, 이러한 화합물은 이러한 일과성 수용체 전위 단백질을 통한 이온 유속을 조절하기 위한 이의 능력에 대해 추가로 스크리닝될 수 있다.

엔도텔린 수용체 길항제의 확인

엔도텔린 수용체의 다른 활성 억제제, 차단제 또는 길항제는 본원에 기술된 하기 지침에 따라 당업자에 의해 확인될 수 있다.

제제 또는 다른 예상 제제의 라이브러리는 신규한 유용한 엔도텔린 수용체 길항제 활성 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제 활성 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제 활성 차단제를 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 예상 화합물은 펩티드, 또는 사카라이드, 지방산, 스테롤, 이소프레오니드, 푸린, 피리미딘, 상기 물질의 유도체 또는 구조적 유사체, 또는 이의 조합 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 생분자로부터 합성될 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리 및 화학적 조합 라이브러리는 엔도텔린 수용체 길항제을 억제하고/거나 길항화하고/거나 차단할 수 있는 합성 화합물을 개발하고 선택하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 펩토이드, 랜덤 생-올리고머 (미국특허번호 제5,650,489호), 벤조디아제핀, 디베르소머, 예를 들어 디단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드, 베타-D-글루코즈 골격을 갖는 비펩티드성 펩티도미메틱, 올리고카르바메이트 또는 펩티딜 포스포네이트로부터 제조된 화합물을 사용이 예상된다.

라이브러리 기술은 엔도텔린 수용체 길항제 리간드 결합 부위, 또는 엔도텔린 수용체 길항제의 단백질 상호작용 도메인에 결합한, 작은 펩티드를 포함한 작은 분자를 확인하는데 사용될 수 있다. 길항제 확인을 위해 라이브러리를 이용하는 것의 하나의 장점은 수백만개의 상이한 작은 크기의 예상 후보물질을 작은 반응 부피로 손쉽게 취급한다는 것이다(즉, 합성 및 스크리닝 반응에서). 라이브러리의 다른 장점은 특히 비-펩티드 부분에서 천연발생 공급원을 이용하여서는 달성될 수 없을 수 있는 엔도텔린 수용체 길항제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제 길항제, 및/또는 엔도텔린 수용체 길항제 차단제를 합성할 수 있다는 것이다.

거의 대부분의 이러한 제제들은 재조합 또는 화학적 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 후보 화합물은 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리로부터 발생될 수 있다. 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물의 라이브러리는 입수가능하거나 용이하게 생산될 수 있다. 천연 및 합성적으로 생산된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적, 및 생화학적 수단을 통해 용이하게 개질될 수 있다. 또한, 엔도텔린 수용체 길항제에 결합하고 이에 의해 엔도텔린 수용체 길항제의 길항제, 억제제, 또는 차단제로서 작용하는 것으로 공지된 화합물은 유사하게 작동할 수 있거나 또는 보다 큰 특이성을 갖는 구조적 유사체를 형성시키기 위해 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화 등과 같은 지향된 또는 랜덤 화학적 개질될 수 있다.

소분자 조합 라이브러리가 또한 생성될 수 있다. 작은 유기 화합물의 조합 라이브러리는 다양성의 하나 이상의 포인트에서 서로 상이하고, 다단계 공정을 이용하여 유기 기술에 의해 합성되는 밀접하게 관련된 유사체의 집합이다. 일 예로서, 엔도텔린 수용체 길항제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제 차단제 또는 엔도텔린 수용체 길항제 길항제로서 작용하지만 다른 채널을 억제하거나, 길항하거나, 차단시키지 않는 클라조센탄의 유사체가 생성될 수 있다. 이러한 화합물의 유사체는 조합 라이브러리를 이용하여 합성될 수 있다.

본원에 기술된 재조합 및 화학적 라이브러리를 이용하여 생성된 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제에 결합하는 이의 능력에 의해 예상 제제를 확인하기 위해 초기에 스크리닝될 수 있다. 라이브러리 일원과 같은 화합물은 당업자에게 널리 공지되고 하기에 기술된 표준 결합 어래이를 이용항 시험관내에서 엔도텔린 수용체 길항제에 결합하는 이의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 엔도텔린 수용체 길항제에 결합시키기 위해, 엔도텔린 수용체 길항제은 고려되는 엔도텔린 수용체 길항제을 발현시키는 세포, 엔도텔린 수용체 길항제의 분리된 세포외 도메인, 이의 분절, 또는 엔도텔린 수용체 길항제의 세포외 도메인의 융합 단백질, 및 다른 단백질, 예를 들어 면역글로빈 또는 GST 폴리펩티드를 포함하지만, 이에 제한되는 않는 다수의 방식으로 또는 정제된 (예를 들어, 재조합적으로 생산된) 형태로 존재할수 있다. 일부 처리량 스크리닝 검정을 위하여, 정제된 형태의 엔도텔린 수용체 길항제, 이의 세포외 도메인, 또는 다른 단백질과 이의 세포와 도메인의 융합의 사용이 바람직할 수 있다. 결합 파트너의 분리는 널리 공지된 방법에 따라 용액 중에서 또는 고체 상태로 수행될 수 있다.

표준 결합 검정은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, ELISA, 경쟁 결합 검정, 샌드위치 검정, 방사활성 라벨링된 리간드를 이용한 방사수용체 검정 또는 엔도텔린 수용체 길항제의 기질 (예상 길항제, 억제제, 또는 차단제에 의해 경쟁되는 네가티브, 방사활성적으로 라벨링된 활성제의 결합을 지님), 전기영동 이동성 변위 검정, 면역검정, 세포-계열 검정, 예를 들어, 2- 또는 3-혼성 스크린 등을 포함한 다수의 표준 결합 검정이 본 발명에서 적합하다. 본 검정의 특성은 소수의 라이브러리 일원의 결합을 검출하기 위해 충분히 민감함을 필수적으로 제공되지 않는다는 것이다.

다양한 다른 시약은 결합 혼합물에 포함될 수 있다. 이러한 것들은 시약, 예를 들어 염, 완충제, 천연 단백질 (예를 들어, 알부민), 살균소독제 등을 포함하며, 이는 최적의 분자 상호작용을 촉진시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 시약은 또한 반응 성분들의 비특이적 또는 백그라운드 상호작용을 감소시킬 수 있다. 검정을 효능을 개선시키는 다른 시약이 또한 사용될 수 있다. 상기 검정 물질의 혼합물은 엔도텔린 수용체 길항제이 일반적으로 하나 이상의 이의 활성제를 특이적으로 결합시키는 조건 하에서 인큐베이션된다. 성분의 첨가 순서, 인큐베이션 온도, 인큐베이션 시간 및 검정의 다른 파라미터는 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 실험은 주로 검정의 기본적인 조성이 아닌 검정 파라미터의 최적화를 포함한다. 인큐베이션 온도는 통상적으로 4℃ 내지 40℃이다. 인큐베이션 시간은 바람직하게는 빠르고 높은 처리량 스크리닝을 촉진시키기 위해 최소화되고, 통상적으로 0.1 내지 10 시간이다. 인큐베이션 후에, 화합물들 간의 특이적 결합의 존재 또는 부재는 사용자에게 입수가능한 임의의 편리한 방법에 의해 검출된다.

엔도텔린 수용체 길항제과 상호작용할 수 있는 화합물이 확인된 후에, 이러한 화합물은 이러한 엔도텔린 수용체 길항제을 통한 이온 유속을 조절하기 위한 이의 능력에 대해 추가로 스크리닝될 수 있다.

수치 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명확하게 명시되지 않는 한 하한치의 1/10까지, 상기 범위의 상한치와 하한치 사이의 각 중간 수치, 및 상기 기술된 범위의 임의의 다른 기술되거나 중간의 수치가 본 발명내에 포함되는 것으로 이해된다. 보다 좁은 범위 중에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 보다 좁은 범위 중의 상한치 및 하한치가 또한 본 발명내에 포함되고, 상기 기술된 범위 중에서 임의의 상세하게 배제된 한계치를 포함한다. 기술된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 이러한 포함된 한계치 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 본원에는 바람직한 방법 및 물질이 기술된 것이다. 본원에서 언급된 모든 문헌은 문헌이 인용된 것과 관련하여 방법 및 물질을 기재하고 기술하기 위해 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본 명세서에서 논의된 참고문헌들은 본 출원의 출원일보다 앞선 그의 발표내용만이 제공된다. 본 명세서 중의 어느 것도 본 발명자들이 선행 발명에 의한 그러한 발표내용보다 선행할 권리가 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.

본 발명은 이의 사상 또는 필수적인 속성을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구체화될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범위를 나타냄에 있어서 상기 명세서 보다 첨부된 도면을 참조하여야 할 것이다.

Claims

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a) 니솔디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 클레비디핀 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료량(therapeutic amount)의 L-형 전압 개폐 칼슘 채널 길항제; 및
b) 복수 개의 마이크로입자를 포함하는 약제학적 담체를 포함하는, 뇌혈관 연축(cerebral vasospasm)을 치료하기 위한 약제 조성물로서,
상기 L-형 전압 개폐 칼슘 채널 길항제의 각각의 마이크로입자에 걸친 분산;
조성물로부터의 치료량의 L-형 전압 개폐 칼슘 채널 길항제의 지속 방출(sustained release);
분산으로서, 원치않는 부작용을 야기하는 양으로 전신 순환에 들어가지 않고도, 연축의 위험이 있는 대뇌 동맥과 가장 가까운 수조(cistern) 내 지주막하강 내로의 주입에 의한 국소 전달에 뒤따르는 연축의 위험이 있는 지주막하강내 대뇌 동맥 주위의 유동성; 및
전신 용량의 원치않는 부작용을 감소시키면서 뇌혈관 연축을 치료하는데 효과적인 치료량의 L-형 전압 개폐 칼슘 채널 길항제의 국소 치료 효과를 특징으로 하는 약제 조성물.
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제 33항에 있어서, 상기 약제 조성물이 1-[β-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-4-메톡시펜에틸]-1H-이미다졸 염산염(SKF-96365), (RS)-(3,4-디하이드로-6,7-디메톡시이소퀴놀린-1-γ1)-2-페닐-N,N-디-[2-(2,3,4-트리메톡시페닐)에틸]아세트아미드(LOE-908) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 일과성 수용체 전위 채널 길항제를 포함하는 약제 조성물.
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제 33항에 있어서, 상기 약제학적 담체가 겔 화합물인 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 상기 약제학적 담체가 서방출(slow-release) 고형 화합물인 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 상기 약제학적 담체가 반고형 화합물인 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 상기 약제 조성물이 클라조센탄, 아트라센탄, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 약제 조성물.
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제 41항에 있어서, 상기 서방출 고형 화합물이 생분해성 폴리머인 약제 조성물.
제 49항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 폴리락타이드-폴리글리콜라이드인 약제 조성물.
제 41항에 있어서, 상기 서방출 고형 화합물이 매트릭스(matrix)를 포함하는 약제 조성물.