JP5576790B2 - 脳血管れん縮の予防用薬物送達システム - Google Patents
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Description
図1は、脳の血管の概略図である。各大脳半球は内頚動脈によって供給され、顎の角下の共通の頚動脈から生じ、頚動脈の形成を通じて頭蓋に入り、海綿静脈洞(vacernosus sinus)(眼動脈を発している)を横断し、硬膜に浸透し、前大脳動脈と中大脳動脈に分かれる。前大脳動脈の大表面分岐が、下前頭葉の皮質と白質、前頭葉と頭頂葉の内側面及び脳梁前部を供給する。より小さい浸透性分岐が辺縁系構造、尾状核の頭部、及び内包の前肢などのより深い大脳及び間脳を供給する。中大脳動脈の大表面分岐が、前頭葉、頭頂葉、側頭葉、後頭葉、及び島といった半球の弓隆部のほとんどの皮質と白質を供給する。より小さい浸透性分岐が、深い白質及び辺縁系構造、例えば内包の後肢、被殻、外淡蒼球、及び尾状核体を供給する。内頚動脈は海綿静脈洞から出た後、前脈絡叢動脈をも発し、前海馬、及び尾側レベルで内包の後肢を供給する。各椎骨は鎖骨下動脈から生じ、大後頭孔を通って頭蓋に入り、前脊髄動脈と後下小脳動脈を発する。椎骨動脈は、脳橋と髄質の接合部で連結して脳底動脈を形成し、脳橋のレベルで前下小脳動脈と内耳動脈を発し、かつ中脳で、上小脳動脈を発する。次に脳底動脈が2つの後大脳動脈に分かれる。後大脳動脈の大表面分岐が下側頭葉と内側後頭葉と後脳梁を供給し;これらの動脈のより小さい浸透性分岐が、視床及び視床下核、並びに中脳の一部などの間脳構造を供給する(Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, 1985, pp. 854-56参照)。
同側性は「同じ側に」を意味し、対側性は「他の側に」を意味し、両側性は「両側に」を意味する。体の中心に近い構造は近位又は中枢であり、より離れている構造は遠位又は抹消である。例えば、手は腕の遠位端にあり、肩は近位端にある。
本明細書で使用する用語「血管収縮」は、血管の筋肉壁の収縮によって起こる血管の狭小化を意味する。血管が収縮すると、血流が制限されるか又は遅くなる。血管収縮の反対の意味で本明細書において使用する用語「血管拡張」は、血管の拡幅化を意味する。本明細書で使用する用語「血管収縮薬」、「血管昇圧薬」、又は「昇圧薬」は、血管収縮を引き起こす因子を表す。血管収縮は、普通は血圧の上昇をもたらし、わずかなこともあり、激しいこともある。血管収縮は、疾患、薬物、又は精神状態に起因することもある。血管収縮を引き起こす薬物として、限定するものではないが、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、メチルフェニダート、感冒薬、プソイドエフェドリン、及びカフェインが挙げられる。
患者が異常に高い血圧、並びに狭心症及びうっ血性心不全を有する場合、血管拡張薬を用いて高血圧などの状態を治療し、より低い血圧を維持すると、他の心臓障害を発症する患者のリスクを低減する。
脳は、膜又は髄膜の3つの層、すなわち軟膜、くも膜、及び硬膜で包まれている。くも膜下腔は、くも膜と脳を囲んでいる軟膜との間の領域である。用語「くも膜下出血」(「SAH」とも称する)は、くも膜下腔中への出血を意味する。SAHは、普通は脳動脈瘤から、自発的に起こることがあり、或いは外傷に起因することもある。症状としては、急激に発生する激しい頭痛(時には「雷鳴頭痛」と呼ばれる)、嘔吐、及び意識レベル変化が挙げられる。診断は、一般的にコンピュータ断層撮影(CTスキャン)で行われ、或いは腰椎穿刺によることもある。治療は、再発及び合併症を予防するための綿密な観察、薬物療法並びに早期神経外科的治験及び処置による。
SAHの古典的症状は雷鳴頭痛(数秒〜数分にわたって発症する「史上最悪の」又は「ひどい衝撃」とも表される頭痛)であるが、それは全SAH患者の約3分の1だけにおける症状である。この症状のために医療を求めている患者の約10%が根底にSAHがある。患者が嘔吐を示すこともあり、14人中1人には発作がある。頚部硬直及び髄膜症の他の徴候があることもあり、錯乱、意識レベル低下、又は昏睡でありうる。脳周囲の圧力の上昇に応じて眼内出血が起こることがある。眼底検査で硝子体下(硝子体膜が眼の硝子体を覆っている)出血及び硝子体出血が目に見えることがある。これは、テルソン症候群として知られ(3〜13%の症例で起こる)、より重度のSAHでさらに一般的である。雷鳴頭痛のある患者では、上記徴候がないことが出血を確認及び除外するのに役立つが、他の原因とは対照的に、出血が動脈瘤破裂の結果の場合は発作がより一般的である。動眼神経異常(下向き及び外向きに見るときに障害のある眼、同側の眼瞼を持ち上げることができないが、瞳孔反射は正常)は、後交通動脈近傍に生じている動脈瘤からの出血を示唆しうる。瞳孔の単独散大も、頭蓋内圧上昇の結果としての脳出血を反映しうる。出血の結果として体は大量のアドレナリン及び同様のホルモンを放出し、血圧の急な上昇につながる。心臓が実質的な緊張を受け、出血の発生後急速に神経原性肺水腫、心不整脈、心電図変化(時に巨大な陰性「大脳」T波がある)及び心停止(3%)が起こりうる。
SAHの疑いのある人を評価する初期工程は病歴を得る工程及び身体検査を行う工程である。雷鳴頭痛のために入院する患者の10〜25%しかSAHを患っていないので、普通は、可能性のある他の原因、例えば髄膜炎、片頭痛、及び脳静脈洞血栓症等を同時に考慮する。SAHの2倍一般的である脳出血が、SAHと誤診されることもある。
自発的SAHは、脳動脈瘤の破裂のためであることが最も多い(85%)。脳動脈瘤は、肥大化している脳の動脈の壁の弱さである。脳動脈瘤はウィリス動脈輪及びその分岐部内に位置する傾向がある。SAHのほとんどの症例が小さい動脈瘤からの出血のためであるが、より大きい動脈瘤(まれである)は破裂しやすい。自発的SAHの症例の15〜20%では、最初の血管造影図から動脈瘤が検出されない。血液が中脳の領域に限定される非動脈瘤性中脳周辺くも膜下出血はSAH症例の別の10%の原因となる。この場合、一般的に動脈瘤は見つからない。症例の残りの5%が、動脈への血管炎性損傷、血管を冒す他の障害、脊髄血管の障害、及び種々の腫瘍中への出血のためである。ほとんどの外傷性SAHは頭蓋骨折又は脳内挫傷の近傍で起こる。
SAHについていくつかの評価尺度が利用可能である。患者の特性を他の結果と遡及的にマッチングすることによってこれらの評価尺度を誘導した。広範に使用されるグラスゴー昏睡尺度(GCS)に加えて、3つの他の特殊化尺度が使用されている。全ての尺度において、より大きい数値はより悪い結果と関連する。重症度の最初の尺度は、1968年にHunt及びHessによって開示されたもので、患者の臨床状態を分類する。フィッシャー評価は、CTスキャン時のSAHの出現を分類する。フィッシャー尺度は、Claassen及び共同研究者らによって修正され(「Claassen尺度」)、SAHサイズによる付加的リスクを反映し、かつ脳室内出血を付随させる。世界脳神経外科分類はGCS及び局所神経障害を利用して症状の重症度を計測する。結果を予測し、かつ療法を計測するため、包括的分類スキームがOgilvy及びCarterによって示唆された。Ogilvyシステムは5つの評価を有し、以下の5つの各因子の存否で1点を割り付ける:50を超える年齢;Hunt及びHess評価4又は5;フィッシャー尺度3又は4;10mmより大きい動脈瘤サイズ;及び後方循環動脈瘤25mm以上。
SAHの管理は、患者を安定化するための通常処置、出血源を抹消することによって再出血を予防するための特有措置、血管れん縮の予防、及び合併症の予防と治療から成る。
〔通常措置〕
最優先事項は患者を安定化することである。意識レベルが低下している患者には、挿管及び人工呼吸をする必要がある。多くの場合、血圧、脈拍、呼吸数及びグラスゴー昏睡尺度をモニターする。診断を確認したらすぐに、特に入院後最初の数時間で15%がさらに発症(再出血)することを考えれば、集中治療室への入院が好ましい。経口又は経鼻胃管摂食による栄養が早期の優先事項であり、非経口経路によるのが好ましい。鎮静作用は精神状態に影響を及ぼし、ひいては意識レベルをモニターする能力を妨げることがあるので、鎮痛(疼痛管理)は一般的にコデイン等の非鎮静型薬に限定される。加圧下着、ふくらはぎの間欠的空気圧迫、又は両方で深部静脈血栓症を予防する。
患者意識レベルの低下又は局所神経症状を伴う大きい血腫のある患者は、血液の緊急外科的除去及び出血している動脈瘤の閉塞の候補であろう。脳室中にカテーテル又はチューブを挿入して、水頭症を治療しうる。残りの患者は、さらに長時間安定化した後で、経大腿カテーテル血管造影法又はCT血管造影法を受ける。最初の24時間後、引き続く4週間にわたって約40%に再出血のリスクが残っており、処置がこのリスクを低減することを目的とすべきであることを示唆している。
(早期罹患率及び死亡率)
SAHの死亡率は40%〜50%である。最初の入院、治療及び合併症を生き延びた患者のうち、25%超えの患者がその生活様式に有意な制限があり、20%未満の患者が何も症状が残らない。昏睡のない軽症のSAHの診断の遅延(又は急な頭痛を片頭痛と間違える)は、不良結果に寄与する。不良結果のリスク因子には、高齢、不良神経学的評価、初期CTスキャン時の多い血液及び大きい動脈瘤、後方循環内の動脈瘤の位置、収縮期高血圧、及び心臓発作、高血圧、肝臓疾患の以前の診断又は以前のSAHが含まれる。入院中、血管れん縮に起因する遅発性虚血の発症、脳内血腫又は脳室内出血(脳室内への出血)の発症、及び入院の8日目に熱があることも予後を悪くする。
疲労、気分障害、及び他の関連症状などの認知神経科学的症状は、SAHを患ったことのある人に共通する。良い神経学的回復をもたらした人でさえ、不安症、うつ病、外傷後ストレス障害及び認知障害は一般的である。60%をえの人が頻繁な頭痛を報告している。動脈瘤性SAHは、視床下部及び脳下垂体の損傷につながることがあり、脳のこの2つの領域はホルモンの調節と産生で中心的役割を果たす。研究は、以前にSAHを患ったことのある人々の25%より多くが、成長ホルモン、プロラクチン又は甲状腺刺激ホルモン等の視床下部-下垂体ホルモンの1種以上の欠乏症にかかりうることを示唆する。
血管れん縮は、SAH後の局所虚血の最も一般的な原因である。血管れん縮がSAH関連の身体障害及び死亡の23%までを占めるように、血管れん縮はSAHの患者の予後に不利に作用する。全てのタイプの虚血性脳卒中の中で、血管れん縮はある程度予測可能、予防可能、かつ治療可能である点で独特である(Macdonald, R.L. and Weir, B. In Cerebral Vasospasm. 2001. Academic Press, Burlington, MA, USA参照)。
外科的又は薬学的に凝血を除去することで血管れん縮を減らせる証拠がある。高血圧及び循環血液量過多によってのみならずカルシウムアンタゴニストによってDCIを減らせることを示唆しているデータもある。機械的又は薬学的血管形成術によっても血管れん縮を消滅させうる。
血管造影の血管れん縮の発生率は、SAH後の間隔によって決まる。ピーク発生率はSAH後6〜8日に生じる(範囲、3〜12日)。SAHの時間に加え、血管れん縮の有病率に影響を及ぼす他の主因子はくも膜下血液の量と分布である。
血管れん縮の予後因子には以下のものが含まれる:CTスキャン時の血液;高血圧;解剖学的及び全身的因子;臨床グレード;抗線溶薬;年齢と性別;喫煙;生理学的パラメータ;及び水頭症。
血管れん縮の診断は主に臨床的である。血管れん縮は無症状でありうるが、脳血流量が虚血閾値未満である場合、症状が現れてくる。症状は、典型的に亜急性に発生し、変動しうる。症状としては、過剰な眠気、嗜眠、昏迷、不全片麻痺又は半身不随、無為症、言語障害、視野障害、注視障害、及び脳神経麻痺が挙げられる。局所化する症状もあるが、それらの症状は如何なる病的プロセスとしても診断されないので、X線検査、臨床及び検査室評価を用いて、再出血、水頭症、及び発作などの別の診断を迅速に排除すべきである。脳血管造影は、大脳動脈を可視化して調査するための優れた標準法であり;経頭蓋ドプラ超音波検査も利用される。
水頭症(脳脊髄液の流れの閉塞症)は、短期及び長期の両方でSAHを併発することがあり、CTスキャンで検出することができる。意識レベルが低下している場合、過剰な液体の外科的ドレナージ(例えば脳室ドレイン又はシャントによる)が必要なことがある。
血圧の変動及び電解質異常、並びに肺炎及び心不全が、SAHの入院患者の約50%で起こり、予後を悪くしうる。それらは症候的に管理される。
全症例の約1/3で発作が起こる。
経口カルシウムチャネルブロッカーであるニモジピンは臨床治験で不良結果の機会を減らすことを示したが、ニモジピンは血管造影で検出された血管れん縮の量を有意には減らせない。他のカルシウムチャネルブロッカー及び硫酸マグネシウムが研究されたが、現在推奨されていない。ニモジピンを静脈内投与しても利益を示す証拠がない。外傷性SAHでは、ニモジピンは長期結果に影響せず、推奨されない。
電位開口型イオンチャネルは、チャネル近傍の電位差の変化によって活性化される膜貫通イオンチャネルの一種であり;このタイプのイオンチャネルはニューロンで特に重要であるが、多くのタイプの細胞に共通する。それらは、電位変化を引き起こすのに応じて、迅速な協調された脱分極を可能にするので、興奮性ニューロン及び筋肉組織において重要な役割がある。
電位開口型イオンチャネルは、一般的に、イオンがその電気化学的勾配の下方に流下できる中心ポアを備えるように配置された数個のサブユニットで構成される。チャネルは、かなりイオン特異的な傾向があるが、同様のサイズ及び同様に荷電したイオンがある程度そのチャネルを通過することもある。
カリウムチャネルの結晶学的構造研究は、この構造が対応する原形質膜内で未変化のままであると仮定した場合、電位差が膜一面に導入されると、付随電磁場がカリウムチャネル内に立体構造変化を引き起こすことを示唆する。この立体構造変化がチャネルタンパク質の形状を十分にゆがめ、チャネル、つまりキャビティが開いて、イオンの流入又は流出がその電気化学的勾配の下方へ、膜を横断して生じるようにする。これが引き続き細胞膜を脱分極するのに十分な電流を生成する。
電位依存性カルシウムチャネル(VDCC)は、カルシウムイオン(Ca2+)透過性のある興奮性細胞(例えば、筋肉、グリア細胞、ニューロン等)内で見られる一群の電位開口型イオンチャネルである。生理的又は静止膜電位では、VDCCは通常閉じている。脱分極した膜電位でVDCCが活性化される。特定のVDCCの活性化によりCa2+が細胞内に入れるようになり;細胞のタイプに応じて筋収縮、ニューロンの興奮、遺伝子発現の上方制御、又はホルモン若しくは神経伝達物質の放出が起こる。
α1サブユニットポア(約190kDaの分子量)はVDCC内で機能するチャネルに必要な主サブユニットであり、特徴的な4つの相同I〜IVドメイン(それぞれ6つの膜貫通αヘリックスを含む)から成る。α1サブユニットは、電位感受性機構と薬物/毒素−結合部位を含むCa2+選択性ポアを形成する。10個のα1サブユニットがヒトで同定されている。
α2δ遺伝子は、2つのサブユニット、α2とδをコードする。それらがジスルフィド結合によって相互に連結し、合計170kDaの分子量を有する。α2は、細胞外グリコシル化サブユニットであり、α1サブユニットと最も多く相互作用する。δサブユニットは、短い細胞内タンパク質がある単一の膜貫通領域を有し、原形質膜内に該タンパク質をとどめておくのに役立つ。4つのα2δ遺伝子:CACNA2D1(CACNA2D1)、(CACNA2D2)、(CACNA2D3)、及び(CACNA2D4)がある。α2δの同時発現がα1の発現レベルを高めて、電流振幅の増加、より速い活性化及び不活性化キネティクス並びに不活性化の電位依存の過分極性シフトを生じさせる。これらの作用のいくつかはβサブユニットの非存在下で観察されるが、他の場合には、βの同時発現が必要である。α2δ-1及びα2δ-2サブユニットは、少なくとも2つの抗けいれん薬、ガバペンチン及びプレガバリン(慢性神経因性疼痛の治療でも用途のある)の結合部位である。
細胞内βサブユニット(55kDa)は、グアニル酸キナーゼ(GK)ドメインとSH3(srcホモロジー3)ドメインを含む、細胞内の膜結合型グアニル酸キナーゼ(MAGUK)様タンパク質である。βサブユニットのグアニル酸キナーゼドメインがα1サブユニットI-II細胞質内ループに結合してHVGCC活性を制御する。βサブユニットの4つの既知イソ型がある:CACNB1、CACNB2、CACNB3、及びCACN4。
さらに、βサブユニットのSH3ドメインは、チャネル機能に及ぼす追加の制御効果をも与え、βサブユニットがα1サブユニットポアと複数の相互作用を有しうることを示唆している。AID配列は小胞体保留シグナルを含まないと考えられ;これはI-IIα1サブユニットリンカーの他の領域内にありうる。
γ1サブユニットは、骨格筋VGCC複合体と関連することが分かっているが、その証拠は、カルシウムチャネルの他の亜型については決定的でない。γ1サブユニット糖タンパク質(33kDa)は4つの膜貫通ヘリックスで構成される。γ1サブユニットは輸送に影響を及ぼさず、かつ大部分、チャネル複合体を制御するために必要ない。しかし、γ2、γ3、γ4及びγ8は、AMPAグルタミン酸受容体とも関係がある。γサブユニットについては8個の遺伝子がある:γ1(CACNG1)、γ2(CACNG2)、γ3(CACNG3)、γ4(CACNG4)、(CACNG5)、(CACNG6)、(CACNG7)、及び(CACNG8)。
(L-型カルシウムチャネル)
L-型電位開口型カルシウムチャネルは、平滑筋細胞が脱分極されると開かれる。この脱分極は細胞の伸長によって、又はアゴニスト結合性Gタンパク質共役型受容体(GPCR)によって、又は自律神経系刺激によってもたらされる。L-型カルシウムチャネルの開口は細胞外Ca2+の流入をもたらし、次いでカルモジュリンと結合する。活性化したカルモジュリン分子がミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)を活性化し、厚いフィラメント内でミオシンをリン酸化する。リン酸化されたミオシンは薄いアクチンフィラメントとの架橋を形成することができ、平滑筋線維(すなわち、細胞)は滑りフィラメント機構によって収縮する。
R-型電位依存性カルシウムチャネル(VDCC)はカルシウム流量の制御に関与する。R-型VDCCは、SAH後に観察される脳血流量低下で重要な役割を果たす。理論によって制限されるものではないが、細胞内の遊離カルシウムイオンの濃度が血管平滑筋の収縮状態を決定するので、小径の大脳動脈内に位置しうるR-型電位依存性Ca2+チャネルが全体的及び局所的な脳血流量を制御することができる。
R-型電位依存性カルシウムチャネルインヒビターはカルシウム流入ブロッカーであり、その主な薬理作用は、R-型電位開口型カルシウムチャネルによるカルシウムの細胞内への流入を妨げるか又は遅くする。遺伝子CaV2.3は、ニューロン内で発現しているR-型電位依存性カルシウムチャネルの主要なポア形成ユニットをコードする。
N-型(「神経(Neural)型」の「N」)カルシウムチャネルは、主にシナプス前終末で見られ、神経伝達物質放出に関与する。活動電位による強い脱分極がこれらのチャネルを開かせてCa2+の流入を可能にし、小胞融合及び貯蔵神経伝達物質の放出を惹起する。N-型チャネルはω-コノトキシンによって遮断される。
P-型(大脳プルキンエ(Purkinje)細胞の「P」)カルシウムチャネルは、シナプス前終末での神経伝達物質の放出、及び多くのニューロン型のニューロン統合におけるN-型カルシウムチャネルと同様の役割を果たす。P-型カルシウムチャネルは、心臓の電気伝導系内のプルキンエ線維内でもみられる(Llinas, R., et al. (1980). J. Physiol. (Lond.) 305: 171-95; Llinas, R. et al., (1989). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5): 1689-93参照)。Q-型カルシウムチャネルブロッカーは、小脳顆粒細胞内に存在するようである。それらは活性化の高い閾値及び相対的に遅いキネティクスを有する。
T-型(一過性(transient)の「T」)カルシウムチャネルブロッカーは、低電位活性化型である。それらは、ほとんどニューロン内及びペースメーカー活性のある細胞内並びに骨細胞内で見られる。ミベフラジルは、VDCCの他の型よりT-型に対していくらかの選択性を示す。
カルシウムチャネルブロッカーは、体の多くの興奮性細胞、例えば心臓の筋肉、血管又は神経細胞の平滑筋に作用を及ぼす薬物及び天然物質の分類である。カルシウムチャネルブロッカーの主作用は血圧を下げることである。
ほとんどのカルシウムチャネルブロッカーは心筋の収縮力を減少させる。これは、カルシウムチャネルブロッカーの「陰性変力作用」として知られる。ほとんどのカルシウムチャネルブロッカーはその陰性変力作用のため、心筋症の個体の治療では好ましい選択でない。
ベンゾチアゼピンカルシウムチャネルブロッカーは、その血管カルシウムチャネルの選択性においてフェニルアルキルアミンとジヒドロピリジンの中間クラスである。ベンゾチアゼピンは、その心臓抑制作用及び血管拡張作用のためジヒドロピリジンによって引き起こされる同程度の反射性心刺激を生じさせることなく、動脈圧を下げることができる。
エンドセリンは、主に内皮で産生される血管収縮性ペプチドである。エンドセリンは、血圧及び血管緊張を高める。このファミリーのペプチドには、エンドセリン-1(ET-1)、エンドセリン-2(ET-2)及びエンドセリン-3(ET-3)が含まれる。これらの小型ペプチド(21個のアミノ酸)は、血管の恒常性維持において重要な役割を有する。ET-1は、大部分が血管の内皮細胞によって分泌される。優勢なET-1イソ型は脈管構造内で発現され、最も強力な血管収縮薬である。ET-1は、変力性、走化性及び分裂促進的性質をも有する。ET-1は交感神経系を刺激し、レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系(RAAS)バソプレシン及び心房性ナトリウム利尿ペプチドに対するその作用を通じて塩分と水分の恒常性維持に影響を与える。エンドセリンは、既知の最強血管収縮薬の一種であり、心臓、全身循環及び脳などのいくつかの臓器系の血管疾患に関係づけられている。
一過性受容器電位(TRP)チャネルファミリーは、カルシウムチャネル群のメンバーである。これらのチャネルには、一過性受容器電位及びその相同体、バニロイド受容体亜型I、伸張を抑制できる非選択性カチオンチャネル、嗅覚の機械感受性チャネル、インスリン様成長因子I-制御型カルシウムチャネル、及びビタミンD-応答性アピカル、上皮カルシウムチャネル(ECaC)が含まれる。これらの各分子は、少なくとも700個のアミノ酸の長さであり、一定の保存構造特徴を共有する。これらの保存構造特徴のうち主なものは、6つの膜貫通ドメインであり、さらに5番目と6番目の膜貫通ドメイン間に疎水性ループが存在する。このループは膜挿入時に形成されるチャネルのポアの活性に不可欠であると考えられる。TRPチャネルタンパク質は、1つ以上のアンキリンドメインをも含み、N-末端にプロリンに富む領域を示すことが多い。
従って、脳血管れん縮を予防するか又は脳血管れん縮の重症度を軽減する送達システム及び/又は方法が要望されている。
本発明は、脳血管れん縮及び/又は他の状態、例えば頭部損傷、アテローム性動脈硬化症、若しくは血管形成術及びステント術後の狭窄の発生を予防し、かつ/又はその重症度を軽減するため少なくとも1つの脳動脈を標的とする化合物の送達システムに関する。一態様では、本発明は、ヒトの脳血管れん縮を治療する方法であって、以下の工程:a)医薬組成物を準備する工程;b)治療的に有効な量の前記医薬組成物を、くも膜下腔内の脳動脈に極めて接近した所定位置に投与する工程;c)前記医薬組成物が局所的薬理効果をもたらし、それによって脳血管れん縮を治療する工程;を含む方法を提供する。本方法の一実施形態によれば、医薬組成物は治療薬と医薬担体を含む。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニストである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルインヒビターである。別の実施形態によれば、治療薬が一過性受容器電位タンパク質ブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がエンドセリン受容体である。別の実施形態によれば、担体がゲル化合物である。別の実施形態によれば、担体が半固体化合物である。別の実施形態によれば、担体が徐放性固体化合物である。別の実施形態によれば、治療薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン(bamidipine)、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン(cinaldipine)、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン(pranidipine)、ベラパミル又はその組合せから成る群より選択される。別の実施形態によれば、治療薬が、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、及びRO 468443から成る群より選択される。別の実施形態によれば、治療薬が、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される。別の実施形態によれば、工程(b)の所定位置が脳動脈から約0.001mm〜約10mmである。別の実施形態によれば、医薬組成物を外科的注入によって投与する。別の実施形態によれば、医薬組成物を移植によって投与する。別の態様では、本発明は、少なくとも1つの脳動脈内のくも膜下出血後の血管れん縮についてヒトを治療する方法であって、以下の工程:a)医薬組成物を準備する工程;b)治療的に有効な量の前記治療薬を脳動脈に極めて接近した所定位置に投与する工程;c)前記医薬組成物が局所的薬理効果をもたらし、それによって血管れん縮を治療する工程;を含む方法を提供する。本方法の一実施形態によれば、医薬組成物は治療薬と医薬担体を含む。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニストである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルインヒビターである。別の実施形態によれば、治療薬が一過性受容器電位タンパク質ブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がエンドセリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態によれば、担体がゲル化合物である。別の実施形態によれば、担体が半固体化合物である。別の実施形態によれば、担体が徐放性固体化合物である。別の実施形態によれば、治療薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、ベラパミル又はその組合せから成る群より選択される。別の実施形態によれば、治療薬が、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、及びRO 468443から成る群より選択される。別の実施形態によれば、治療薬が、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される。別の実施形態によれば、工程(b)の所定位置が脳動脈から約0.001mm〜約10mmである。別の実施形態によれば、医薬組成物を移植によって投与する。別の実施形態によれば、医薬組成物を外科的注入によって投与する。
本方法の一実施形態では、治療薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、ベラパミル、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、RO 468443、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニストである。別の実施形態によれば、治療薬がカルシウムチャネルインヒビターである。別の実施形態によれば、治療薬が一過性受容器電位タンパク質ブロッカーである。別の実施形態によれば、治療薬がエンドセリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態によれば、医薬担体がゲル化合物である。別の実施形態によれば、別の実施形態によれば、医薬担体が徐放性固体化合物である。別の実施形態によれば、医薬担体が半固体化合物である。
本明細書で使用する用語「治療」又は「治療する」とは、以下の1つ以上を達成することを意味する:(a)障害の重症度を軽減すること;(b)治療している障害の特徴的な症状の発生を制限すること;(c)治療している障害の特徴的な症状の悪化を制限すること;(d)以前に該障害にかかったことのある患者の障害の再発を制限すること;及び(e)以前に該障害の症状を示した患者の症状の再発を制限すること。
本明細書で使用する用語「投与する」には、in vivo投与、及び組織に直接のex vivo投与が含まれる。一般的に、所望により、通常の無毒な医薬的に許容しうる担体、アジュバント、及びビヒクルを含む用量単位製剤で組成物を経口、口腔、非経口のいずれかで全身に投与し、又は局所的に、吸入又は吹送法によって(すなわち、口又は鼻を介して)、又は直腸に投与するか、或いは限定するものではないが、注射、移入、移植、局所適用などの手段によって局所投与し、又は非経口的に投与してよい。
用語「対象」又は「個体」又は「患者」は、ヒトを含めた哺乳類起源の動物種のメンバーを表すために相互交換可能に使用される。
本明細書で使用する用語「高血圧」は、高い全身血圧;心臓の血管損傷又は他の有害な結果を誘発する可能性のあるレベルへの全身血圧の一過性又は持続性上昇を意味する。
本明細書で使用する用語「低血圧」は、異常に低い全身血圧;いずれかの種類の血圧又は緊張の低下を意味する。
インヒビターを他の治療薬、例えば抗高血圧薬及び/又は抗脳血管れん縮薬と併用し、局所投与してよい。インヒビターと他の治療薬を同時又は逐次投与してよい。他の治療薬を同時に投与する場合、他の治療薬を同一又は別の製剤で投与してよいが、同時に投与する。他の治療薬とインヒビターの投与が時間的に離れる場合、他の治療薬を互いにインヒビターと逐次的に投与する。これらの薬剤の投与間の時間の間隔は、およそ数分でよく、又はそれより長くてもよい。治療薬は、カルシウムチャネルアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、一過性受容器電位タンパク質ブロッカー、又はエンドセリンアンタゴニストであってよい。
別の態様では、本発明は、エンドセリン受容体アンタゴニストクラゾセンタンの送達システムを提供する。クラゾセンタンは、脳動脈上の収縮性エンドセリン受容体に対して高い効力を有する。治療的に有効な薬用量で外科的に移植すると、それは望ましくない副作用なしで血管れん縮を予防できる。
別の態様では、本発明は、カルシウムチャネルアンタゴニストニモジピンの送達システムを提供する。
組成物を治療的に有効な量で送達する。用語「有効な量」は、所望の生物学的効果を実現するために必要又は十分な量を意味する。本明細書で提供する教示と併せて、種々の活性化合物の中から選択し、効力、相対的なバイオアベイラビリティー、患者の体重、副作用の重大度及び好ましい投与様式などの因子の重みを加えることによって、実質的な毒性をもたらさないで特定の対象を治療するのに有効な予防処置又は治療処置計画を立てることができる。いずれかの特定用途に有効な量は、治療する疾患若しくは状態、投与する特定のカルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、一過性受容器電位タンパク質ブロッカー、若しくはエンドセリンアンタゴニスト、対象の大きさ、又は疾患若しくは状態の重症度のような因子によって変化しうる。当技術分野の当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定のインヒビター及び/又は他の治療薬の有効な量を経験的に決定することができる。一般的に、最高用量、すなわち、何らかの医学的判断に従う最高の安全用量を使用することが好ましい。本明細書では「用量」と「薬用量」を相互交換可能に使用する。
カルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、一過性受容器電位タンパク質ブロッカー、及び/又はエンドセリンアンタゴニストを粒子で提供することができる。本明細書で使用する用語「粒子」は、全体的又は部分的にカルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、若しくはカルシウムチャネルブロッカー又は本明細書に記載の他の治療薬(限定するものではないが、エンドセリンアンタゴニスト及び一過性受容器電位タンパク質ブロッカーが挙げられる)を含有しうるナノ粒子又はマイクロ粒子(又は場合によっては、より大きい粒子)を指す。粒子は、被膜で囲まれたコア内に治療薬を含むことができる。粒子全体に治療薬を分散させてもよい。治療薬を粒子に吸着させてもよい。粒子は、いずれの次数の放出キネティクスのものでもよく、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続性放出、即時放出など、及びいずれかの放出の組合せが含まれる。粒子は、治療薬に加えて、薬学及び医学の分野で日常的に使用される当該物質のいずれかを含むことができ、限定するものではないが、浸食性、非浸食性、生分解性、若しくは非生分解性物質又はその組合せが挙げられる。粒子は、カルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、及び/又はカルシウムチャネルブロッカーを溶液又は半固体状態で含むマイクロカプセルであってよい。粒子は、実質的にいずれの形状のものでもよい。
本発明は、治療薬の半固体送達システム及び治療薬の併用半固体、多粒子、治療薬送達システムを提供する。一態様では、本発明は、局所的治療効果を促進するように、体内又は体上に注入、配置又は移植するため、半固体の生分解性の生体適合性送達システム又は注入用の半固体の生分解性の生体適合性送達システム内で分散及び懸濁した生分解性の生体適合性多粒子を利用する送達システムを含む。本明細書で使用する用語「生分解性」は、簡単な化学プロセス又は体酵素の作用又は人体内の他の同様の機構によって能動的又は受動的に分解する物質を指す。本明細書で使用する用語「生体適合性」は、臨床的危険/利益評価に基づいた治療終了前に装置除去を必要とする局所部位で臨床的に関連がある組織の刺激又は壊死を引き起こさないことを意味する。本明細書で使用する用語「体内で」、「空隙容量」、「切除ポケット」、「陥凹」、「注入部位」、「沈着部位」又は「移植部位」は、制限することなく全ての組織を包含することを意味し、かつ注入、外科的切開、腫瘍若しくは組織の除去、組織損傷、膿瘍形成からそこに形成された空洞、又はこうして臨床的評価の作用、疾患若しくは病態に対するその非限定例としての治療又は生理反応によって形成されたいずれの他の同様の空洞、空間、又はポケットをも表しうる。一実施形態では、治療薬がカルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、一過性受容器電位タンパク質ブロッカー、及び/又はエンドセリンアンタゴニスト又はそれらの医薬的に許容しうる塩である。
GMOは、親油性材料を取り込む能力を有する主に液体ベースのヒドロゲルを与える。本明細書で使用する用語「親油性」は、極性又は水性環境に比べて無極性環境に対する親和性を好むか又は持つことを意味する。GMOは、親水性化合物を取り込み、送達する内部水性チャネルをさらに与える。本明細書で使用する用語「親水性」は、水などの極性物質に対して親和性を有する材料又は物質を指す。室温(約25℃)では、ゲルシステムは広範な粘性の程度を含む異なる相を示しうることが認められる。
本明細書に記載の指導に従って当業者は他の活性なインヒビター、ブロッカー又はアンタゴニストを同定することができる。
薬剤又は他の推定薬剤のライブラリーをスクリーニングして、新規の有用なカルシウムチャネルインヒビター、カルシウムチャネルアンタゴニスト、及びカルシウムチャネルブロッカーを同定することができる。ペプチド又は他の生体分子から推定化合物を合成することができる。生体分子としては、限定するものではないが、サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、上記物質の誘導体若しくは構造類似体、又はそれらの組合せなどが挙げられる。ファージディスプレイライブラリー及び化学コンビナトリアルライブラリーを用いて、カルシウムチャネルを阻害、アンタゴナイズ、及び/又は遮断することができる合成化合物を展開かつ選択することができる。本発明では、ペプトイド、ランダムバイオ-オリゴマー(米国特許第5,650,489号)、ベンゾジアゼピン、ダイバーソマー(diversomer)、例えばジダントイン(dydantoin)、ベンゾジアゼピン及びジペプチド、ペプチドでないペプチド模倣体(β-D-グルコース足場がある)、オリゴカルバマート又はペプチジルホスホナート製の化合物の使用も想定する。
化合物がカルシウムチャネルと相互作用できることが同定されたら、これらの化合物を、これらのカルシウムチャネルを横断するイオン流動を調節するその能力についてさらにスクリーニングすることができる。
本明細書に記載の指導に従って、当業者は一過性受容器電位タンパク質の他の活性なインヒビター、ブロッカー又はアンタゴニストを同定することができる。
薬剤又は他の推定薬剤のライブラリーをスクリーニングして、新規の有用な一過性受容器電位タンパク質活性インヒビター、一過性受容器電位タンパク質活性アンタゴニスト、一過性受容器電位タンパク質活性ブロッカーを同定することができる。ペプチド又は他の生体分子から推定化合物を合成することができる。生体分子としては、限定するものではないが、サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、上記物質の誘導体若しくは構造類似体、又はそれらの組合せなどが挙げられる。ファージディスプレイライブラリー及び化学コンビナトリアルライブラリーを用いて、一過性受容器電位タンパク質を阻害、アンタゴナイズ、及び/又は遮断することができる合成化合物を展開かつ選択することができる。本発明では、ペプトイド、ランダムバイオ-オリゴマー(米国特許第5,650,489号)、ベンゾジアゼピン、ダイバーソマー、例えばジダントイン(dydantoin)、ベンゾジアゼピン及びジペプチド、ペプチドでないペプチド模倣体(β-D-グルコース足場がある)、オリゴカルバマート又はペプチジルホスホナートから作製された化合物の使用も想定する。
化合物が一過性受容器電位タンパク質と相互作用できることが同定されたら、これらの化合物を、これらの一過性受容器電位タンパク質を横断する活性を調節するその能力についてさらにスクリーニングすることができる。
本明細書に記載の指導に従って、当業者はエンドセリン受容体のアンタゴニストを同定することができる。
薬剤又は他の推定薬剤のライブラリーをスクリーニングして、新規の有用なエンドセリン受容体活性インヒビター、エンドセリン受容体活性アンタゴニスト、エンドセリン受容体活性ブロッカーを同定することができる。ペプチド又は他の生体分子から推定化合物を合成することができる。生体分子としては、限定するものではないが、サッカリド、脂肪酸、ステロール、イソプレノイド、プリン、ピリミジン、上記物質の誘導体若しくは構造類似体、又はそれらの組合せ等が挙げられる。ファージディスプレイライブラリー及び化学コンビナトリアルライブラリーを用いて、エンドセリン受容体を阻害、アンタゴナイズ、及び/又は遮断することができる合成化合物を展開かつ選択することができる。本発明では、ペプトイド、ランダムバイオ-オリゴマー(米国特許第5,650,489号)、ベンゾジアゼピン、ダイバーソマー、例えばジダントイン(dydantoin)、ベンゾジアゼピン及びジペプチド、ペプチドでないペプチド模倣体(β-D-グルコース足場がある)、オリゴカルバマート又はペプチジルホスホナートから作製された化合物の使用も想定する。
化合物がエンドセリン受容体と相互作用できることが同定されたら、これらの化合物を、これらのエンドセリン受容体を横断する活性を調節するその能力についてさらにスクリーニングすることができる。
本明細書で論じた刊行物は、単に本出願の出願日前のそれらの開示のために提供されているだけである。本明細書では、本発明が、先行発明という理由で該刊行物に先行する権利がないと承認するものと解釈すべきでない。さらに、提供した刊行物の日付は、実際の公開日と異なることがあり、独立に確認する必要がありうる。
本発明の精神又は基本的特性から逸脱することなく、他の特有の形態で本発明を例示することができるので、本発明の精神を示すものとして、前述の明細書ではなく、添付の特許請求の範囲を参照すべきである。
Claims (18)
- ヒトの脳血管れん縮のリスクがある脳のくも膜下腔内の脳血管を治療するための流動性の医薬組成物の製造における治療量の治療薬と担体の使用であって、
前記医薬組成物が、治療量のL型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤を含み、前記担体が複数のマイクロ粒子を含み、
前記医薬組成物が、血管れん縮のリスクがある脳動脈に近い槽内に注入により局所投与されるように処方されており、
前記医薬組成物は、
(i)L型電位開口カルシウムチャネル抑制剤が各マイクロ粒子全体に分散していること、
(ii)医薬組成物から治療薬が徐放されること、
(iii)局所投与後、分散液としてくも膜下腔内の脳血管周囲に流動性があること、
(iv)望ましくない副作用を生じる量において全身循環に入ることなく、脳血管れん縮を治療しうる局所的薬理効果、
により特徴づけられる、上記使用。 - 前記治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニスト、一過性受容器電位タンパク質ブロッカーまたはエンドセリン受容体アンタゴニストを含む、請求項1に記載の使用。
- 前記担体がゲル化合物、半固体化合物または徐放性固体化合物である、請求項1に記載の使用。
- 前記L型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、ベラパミル又はその組合せから成る群より選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記エンドセリンアンタゴニストが、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、及びRO 468443から成る群より選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記一過性受容器電位タンパク質ブロッカーが、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される、請求項2に記載の使用。
- 血管れん縮のリスクがある脳動脈に近い槽が、前記脳動脈から約0.001mm〜約10mmである、請求項1に記載の使用。
- 少なくとも1つの脳動脈内のくも膜下出血後の血管れん縮についてヒトを治療するための流動性の医薬組成物の製造における治療量の治療薬と担体の使用であって、
前記医薬組成物が、治療量のL型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤を含み、前記担体が複数のマイクロ粒子を含み、前記L型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤が、血管れん縮のリスクがある脳動脈に近い槽内に注入により局所投与されるように処方されており、
前記医薬組成物は、
(i)L型電位開口カルシウムチャネル抑制剤が各マイクロ粒子全体に分散していること、
(ii)医薬組成物から治療薬が徐放されること、
(iii)局所投与後、分散液としてくも膜下腔内の脳血管周囲に流動性があること、
(iv)望ましくない副作用を生じる量において全身循環に入ることなく、脳血管れん縮を治療しうる局所的薬理効果、
により特徴づけられる上記使用。 - 前記治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニスト、一過性受容器電位タンパク質ブロッカーまたはエンドセリン受容体アンタゴニストを含む、請求項8に記載の使用。
- 前記担体がゲル化合物、半固体化合物または徐放性固体化合物である、請求項8に記載の使用。
- 前記L型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、ベラパミル又はその組合せから成る群より選択される、請求項8に記載の使用。
- 前記エンドセリン受容体アンタゴニストが、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、及びRO 468443から成る群より選択される、請求項9に記載の使用。
- 前記一過性受容器電位タンパク質ブロッカーが、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される、請求項9に記載の使用。
- 血管れん縮のリスクがある脳動脈に近い槽が前記脳動脈から約0.001mm〜約10mmである、請求項8に記載の使用。
- a)治療的に有効な量の治療薬;及び
b)医薬担体
を含む、ヒトの脳血管れん縮を治療するための医薬組成物であって、
a)前記治療薬がL型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤を含み、及び
b)前記医薬担体が複数のマイクロ粒子を含み、
前記医薬組成物が、血管れん縮のリスクがある脳動脈に近い槽内に注入により局所投与されるように処方されており、
(i)L型電位開口カルシウムチャネル抑制剤が各マイクロ粒子全体に分散していること、
(ii)医薬組成物から治療薬が徐放されること、
(iii)局所投与後、分散液としてくも膜下腔内の脳血管周囲に流動性があること、
(iv)望ましくない副作用を生じる量において全身循環に入ることなく、脳血管れん縮を治療しうる局所的薬理効果、
により特徴づけられる医薬組成物。 - 前記L型電位開口型カルシウムチャネル抑制剤が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バミジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、ベラパミル、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、RO 611790、SB-247083、クラゾセンタン、アトラセンタン、シタクスセンタンナトリウム、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、アスピリン、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、RO-470203、ボセンタン、RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、RO 468443、SKF 96365及びLOE 908から成る群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬がカルシウムチャネルアンタゴニスト、一過性受容器電位タンパク質ブロッカーまたはエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項15に記載の医薬組成物。
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