JP2002003406A - 脳血管攣縮予防製剤 - Google Patents
脳血管攣縮予防製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 滅菌を行なっても形状が安定な、脳血管攣縮
を予防するための、脳内埋め込み用の製剤の提供。 【解決手段】滅菌処理により形状が変化しない材料で被
覆した、脳内埋め込み用の製剤。
を予防するための、脳内埋め込み用の製剤の提供。 【解決手段】滅菌処理により形状が変化しない材料で被
覆した、脳内埋め込み用の製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は脳血管攣縮を予防す
るための、脳内埋め込み用の製剤に関する。
るための、脳内埋め込み用の製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】くも膜下出血後、７日をピークに３乃至
１４日後に患者の４０乃至７０％に脳血管攣縮が発生
し、重篤な場合は死に至る。この脳血管攣縮を予防する
方法のひとつとして、血管拡張剤を投与する方法が挙げ
られるが、その薬物の投与形態のひとつとして、脳内埋
め込み製剤が挙げられる。この製剤は、徐放化担体に薬
物を担持させたもので、くも膜下出血の手術時に、攣縮
の発生しやすい血管周囲に留置して使用するものであ
り、既にイヌでくも膜下出血後の脳血管攣縮予防効果が
示されている（脳神経外科,２６（１）：ｐ３７−４３,
１９９８）。しかし、この製剤を治療に使用する場合
は、この製剤を滅菌する必要がある。
１４日後に患者の４０乃至７０％に脳血管攣縮が発生
し、重篤な場合は死に至る。この脳血管攣縮を予防する
方法のひとつとして、血管拡張剤を投与する方法が挙げ
られるが、その薬物の投与形態のひとつとして、脳内埋
め込み製剤が挙げられる。この製剤は、徐放化担体に薬
物を担持させたもので、くも膜下出血の手術時に、攣縮
の発生しやすい血管周囲に留置して使用するものであ
り、既にイヌでくも膜下出血後の脳血管攣縮予防効果が
示されている（脳神経外科,２６（１）：ｐ３７−４３,
１９９８）。しかし、この製剤を治療に使用する場合
は、この製剤を滅菌する必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】医薬品の製剤を滅菌す
る一般的な方法としては、加熱する方法、ろ過する方
法、ガンマ線、紫外線もしくは高周波を照射する方法、
ガスを用いる方法又は薬液を用いる方法が挙げられる
が、固形製剤内部まで効率的に滅菌する方法として、加
熱する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられる。
しかし、上述のイヌに投与した製剤をそのまま加熱又は
ガンマ線で滅菌した場合、滅菌後に製剤の形状が著しく
変化してしまう。
る一般的な方法としては、加熱する方法、ろ過する方
法、ガンマ線、紫外線もしくは高周波を照射する方法、
ガスを用いる方法又は薬液を用いる方法が挙げられる
が、固形製剤内部まで効率的に滅菌する方法として、加
熱する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられる。
しかし、上述のイヌに投与した製剤をそのまま加熱又は
ガンマ線で滅菌した場合、滅菌後に製剤の形状が著しく
変化してしまう。
【０００４】本発明者らは、滅菌しても製剤の形状が損
なわれず、脳内に埋め込む際に無菌状態を保ったまま容
易に使用することができる、脳血管攣縮予防のための製
剤について鋭意研究を行なった。その結果、滅菌処理に
より形状が変化しない材料で上記製剤を被覆することに
よって目的を達成できることを見出し本発明を完成し
た。
なわれず、脳内に埋め込む際に無菌状態を保ったまま容
易に使用することができる、脳血管攣縮予防のための製
剤について鋭意研究を行なった。その結果、滅菌処理に
より形状が変化しない材料で上記製剤を被覆することに
よって目的を達成できることを見出し本発明を完成し
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１） 滅菌
処理により形状が変化しない材料で被覆することを特徴
とし、生体内分解性の担体に保持された脳血管攣縮抑制
物質を有効成分として含有する、脳内埋め込み用製剤、
（２） （１）において、滅菌処理が加熱する方法又は
ガンマ線を照射する方法である脳内埋め込み用製剤、
（３） （１）において、滅菌処理がガンマ線を照射す
る方法である脳内埋め込み用製剤、（４） （１）乃至
（３）において、滅菌処理により形状が変化しない材料
が、医薬品の包装材料である、脳内埋め込み用製剤、
（５） （１）乃至（３）において、滅菌処理により形
状が変化しない材料が、フッ素樹脂である、脳内埋め込
み用製剤、（６） （１）乃至（３）において、滅菌処
理により形状が変化しない材料が、ポリテトラフルオロ
エチレンである、脳内埋め込み用製剤、（７） （１）
乃至（６）において、滅菌処理により形状が変化しない
材料で被覆するものの形状が、チューブである、脳内埋
め込み用製剤、（８） （１）乃至（７）において、生
体内分解性の担体が、生体内分解性高分子である、脳内
埋め込み用製剤、（９） （１）乃至（７）において、
生体内分解性の担体が、ポリエステルである、脳内埋め
込み用製剤、（１０） （１）乃至（７）において、生
体内分解性の担体が、ポリ乳酸又はポリ乳酸・グリコー
ル酸共重合体である、脳内埋め込み用製剤、（１１）
（１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑制物質が、
血管拡張作用を持つ物質である、脳内埋め込み用製剤、
（１２） （１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑
制物質が、ニカルジピン、アムロジピン又はアゼルニジ
ピン又はそれらの薬理上許容される塩である、ヒト脳内
埋め込み用製剤、（１３） （１）乃至（１０）におい
て、脳血管攣縮抑制物質が、ニカルジピン又はその薬理
上許容される塩である、ヒト脳内埋め込み用製剤、であ
る。
処理により形状が変化しない材料で被覆することを特徴
とし、生体内分解性の担体に保持された脳血管攣縮抑制
物質を有効成分として含有する、脳内埋め込み用製剤、
（２） （１）において、滅菌処理が加熱する方法又は
ガンマ線を照射する方法である脳内埋め込み用製剤、
（３） （１）において、滅菌処理がガンマ線を照射す
る方法である脳内埋め込み用製剤、（４） （１）乃至
（３）において、滅菌処理により形状が変化しない材料
が、医薬品の包装材料である、脳内埋め込み用製剤、
（５） （１）乃至（３）において、滅菌処理により形
状が変化しない材料が、フッ素樹脂である、脳内埋め込
み用製剤、（６） （１）乃至（３）において、滅菌処
理により形状が変化しない材料が、ポリテトラフルオロ
エチレンである、脳内埋め込み用製剤、（７） （１）
乃至（６）において、滅菌処理により形状が変化しない
材料で被覆するものの形状が、チューブである、脳内埋
め込み用製剤、（８） （１）乃至（７）において、生
体内分解性の担体が、生体内分解性高分子である、脳内
埋め込み用製剤、（９） （１）乃至（７）において、
生体内分解性の担体が、ポリエステルである、脳内埋め
込み用製剤、（１０） （１）乃至（７）において、生
体内分解性の担体が、ポリ乳酸又はポリ乳酸・グリコー
ル酸共重合体である、脳内埋め込み用製剤、（１１）
（１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑制物質が、
血管拡張作用を持つ物質である、脳内埋め込み用製剤、
（１２） （１）乃至（１０）において、脳血管攣縮抑
制物質が、ニカルジピン、アムロジピン又はアゼルニジ
ピン又はそれらの薬理上許容される塩である、ヒト脳内
埋め込み用製剤、（１３） （１）乃至（１０）におい
て、脳血管攣縮抑制物質が、ニカルジピン又はその薬理
上許容される塩である、ヒト脳内埋め込み用製剤、であ
る。
【０００６】本発明における、「滅菌処理」とは、第１
３改正日本薬局方の一般試験法における滅菌法を行なう
ことを意味する。これらの滅菌法のうち、好適には加熱
する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられ、更に
好適にはガンマ線を照射する方法が挙げられる。
３改正日本薬局方の一般試験法における滅菌法を行なう
ことを意味する。これらの滅菌法のうち、好適には加熱
する方法又はガンマ線を照射する方法が挙げられ、更に
好適にはガンマ線を照射する方法が挙げられる。
【０００７】本発明の製剤で使用される「生体内分解性
の担体」としては、生体内に投与後、生体組織に適合し
て生体への障害反応などを示さず、その後生体内で代謝
分解されて、最終的には体外に排出される物質であれば
特に限定されない。このような物質としては、例えば
「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭＣ，１９
８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３（ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された物質が挙げ
られるが、好適には水に難溶または不溶である生体内分
解性高分子が挙げられる。
の担体」としては、生体内に投与後、生体組織に適合し
て生体への障害反応などを示さず、その後生体内で代謝
分解されて、最終的には体外に排出される物質であれば
特に限定されない。このような物質としては、例えば
「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭＣ，１９
８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３（ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された物質が挙げ
られるが、好適には水に難溶または不溶である生体内分
解性高分子が挙げられる。
【０００８】このような生体内分解性高分子としては、
例えば次のような天然又は合成高分子を挙げることがで
きる。 Ａ）天然高分子 ａ）デンプン、デキストラン又はキトサン等の多糖類。 ｂ）コラーゲン又はゼラチン等の蛋白質。 Ｂ）合成高分子 ｃ）ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリロイシン、ポ
リアラニン又はポリメチオニン等のポリアミノ酸。 ｄ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸
共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシ
酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ酸無水物又はフマル酸・ポリ
エチレングリコール・ビニルピロリドン共重合体等のポ
リエステル。 ｅ）ポリオルソエステル。 ｆ）ポリメチル−α−シアノアクリル酸等のポリアルキ
ルシアノアクリル酸。 ｇ）ポリエチレンカーボネート又はポリプロピレンカー
ボネート等のポリカーボネート。
例えば次のような天然又は合成高分子を挙げることがで
きる。 Ａ）天然高分子 ａ）デンプン、デキストラン又はキトサン等の多糖類。 ｂ）コラーゲン又はゼラチン等の蛋白質。 Ｂ）合成高分子 ｃ）ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリロイシン、ポ
リアラニン又はポリメチオニン等のポリアミノ酸。 ｄ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸
共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ−β−ヒドロキシ
酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ酸無水物又はフマル酸・ポリ
エチレングリコール・ビニルピロリドン共重合体等のポ
リエステル。 ｅ）ポリオルソエステル。 ｆ）ポリメチル−α−シアノアクリル酸等のポリアルキ
ルシアノアクリル酸。 ｇ）ポリエチレンカーボネート又はポリプロピレンカー
ボネート等のポリカーボネート。
【０００９】これらの生体内分解性高分子のうち、好適
にはポリエステルが挙げられ、更に好適にはポリ乳酸又
は乳酸・グリコール酸共重合体が挙げられる。
にはポリエステルが挙げられ、更に好適にはポリ乳酸又
は乳酸・グリコール酸共重合体が挙げられる。
【００１０】上記ポリ乳酸及び乳酸・グリコール酸共重
合体の重量平均分子量は、好適には２０００乃至２００
０００であり、更に好適には２０００から１０００００
であり、特に好適には３０００から５００００である。
合体の重量平均分子量は、好適には２０００乃至２００
０００であり、更に好適には２０００から１０００００
であり、特に好適には３０００から５００００である。
【００１１】上記乳酸・グリコール酸共重合体の乳酸と
グリコール酸の比率は、好適には乳酸：グリコール酸＝
２５：７５乃至９９：１であり、更に好適には乳酸：グ
リコール酸＝３０：７０乃至９０：１０であり、特に好
適には乳酸：グリコール酸＝５０：５０乃至８５：１５
である。
グリコール酸の比率は、好適には乳酸：グリコール酸＝
２５：７５乃至９９：１であり、更に好適には乳酸：グ
リコール酸＝３０：７０乃至９０：１０であり、特に好
適には乳酸：グリコール酸＝５０：５０乃至８５：１５
である。
【００１２】本発明の製剤で使用される「脳血管攣縮抑
制物質」としては、血管拡張作用を持つ物質、例えばニ
カルジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、ジルチア
ゼム、パパベリン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモ
ジピン、ニトログリセリン又はフルナリジン及びこれら
のうち塩を形成するものについては、これらの薬理上許
容される塩等が挙げられる。これらの「脳血管攣縮抑制
物質」のうち好適には、ニカルジピン又はその薬理上許
容される塩、アムロジピン又はその薬理上許容される塩
又はアゼルニジピン又はその薬理上許容される塩が挙げ
られ、更に好適にはニカルジピン又はその薬理上許容さ
れる塩が挙げられる。
制物質」としては、血管拡張作用を持つ物質、例えばニ
カルジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、ジルチア
ゼム、パパベリン、ニコランジル、ニフェジピン、ニモ
ジピン、ニトログリセリン又はフルナリジン及びこれら
のうち塩を形成するものについては、これらの薬理上許
容される塩等が挙げられる。これらの「脳血管攣縮抑制
物質」のうち好適には、ニカルジピン又はその薬理上許
容される塩、アムロジピン又はその薬理上許容される塩
又はアゼルニジピン又はその薬理上許容される塩が挙げ
られ、更に好適にはニカルジピン又はその薬理上許容さ
れる塩が挙げられる。
【００１３】本発明において「被覆」とは、隙間のない
ようにおおいかぶせることをいう。
ようにおおいかぶせることをいう。
【００１４】本発明の製剤で使用される、滅菌処理によ
り形状が変化しない材料で被覆するものの形状は、好適
にはチューブである。
り形状が変化しない材料で被覆するものの形状は、好適
にはチューブである。
【００１５】本発明の製剤で使用される、「滅菌処理に
より形状が変化しない材料」としては、好適には滅菌処
理により形状が変化しない医薬品の包装材料として使用
できるものであれば特に制限はなく、例えば、ポリエチ
レン、ポリプロピレンもしくはポリスチレン等のポリオ
レフィン；ナイロン６もしくはナイロン６６等のポリア
ミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；
ポリアクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチル等の
アクリル樹脂；又はエチレン・テトラフルオロエチレン
共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプ
ロピレン共重合体、クロロトリフルオロエチレン樹脂、
フッ化ビニリデン樹脂、ポリエチレンフタレート樹脂も
しくはポリテトラフルオロエチレン等のフッ素樹脂；が
挙げられる。
より形状が変化しない材料」としては、好適には滅菌処
理により形状が変化しない医薬品の包装材料として使用
できるものであれば特に制限はなく、例えば、ポリエチ
レン、ポリプロピレンもしくはポリスチレン等のポリオ
レフィン；ナイロン６もしくはナイロン６６等のポリア
ミド；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル；
ポリアクリル酸メチル又はポリメタクリル酸メチル等の
アクリル樹脂；又はエチレン・テトラフルオロエチレン
共重合体、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプ
ロピレン共重合体、クロロトリフルオロエチレン樹脂、
フッ化ビニリデン樹脂、ポリエチレンフタレート樹脂も
しくはポリテトラフルオロエチレン等のフッ素樹脂；が
挙げられる。
【００１６】これらの材料のうち、好適にはフッ素樹脂
が挙げられ、更に好適にはポリテトラフルオロエチレン
（商標名：テフロン等）が挙げられる。
が挙げられ、更に好適にはポリテトラフルオロエチレン
（商標名：テフロン等）が挙げられる。
【００１７】本発明の製剤から、滅菌処理により形状が
変化しない材料で被覆したものを除いた製剤の大きさ
は、取り扱いが容易で、哺乳動物（好適にはヒト）の脳
内に埋め込める大きさであれば特に限定はない。とくに
被覆するものの形状が、チューブの場合、好適には直径
が０．５ｍｍ乃至５ｍｍで、長さが１ｍｍ乃至２５ｍｍ
である製剤が挙げられ、更に好適には直径が１ｍｍ乃至
３ｍｍで、長さが５ｍｍ乃至２０ｍｍである製剤が挙げ
られる。
変化しない材料で被覆したものを除いた製剤の大きさ
は、取り扱いが容易で、哺乳動物（好適にはヒト）の脳
内に埋め込める大きさであれば特に限定はない。とくに
被覆するものの形状が、チューブの場合、好適には直径
が０．５ｍｍ乃至５ｍｍで、長さが１ｍｍ乃至２５ｍｍ
である製剤が挙げられ、更に好適には直径が１ｍｍ乃至
３ｍｍで、長さが５ｍｍ乃至２０ｍｍである製剤が挙げ
られる。
【００１８】本発明の製剤における、生体内分解性の担
体と脳血管攣縮抑制物質の配合比率は特に限定はない
が、好適には、生体内分解性の担体に対して、脳血管攣
縮抑制物質が０．０１％乃至３０％含まれる製剤が挙げ
られ、更に好適には、生体内分解性の担体に対して、脳
血管攣縮抑制物質が０．１％乃至２０％含まれる製剤が
挙げられる。
体と脳血管攣縮抑制物質の配合比率は特に限定はない
が、好適には、生体内分解性の担体に対して、脳血管攣
縮抑制物質が０．０１％乃至３０％含まれる製剤が挙げ
られ、更に好適には、生体内分解性の担体に対して、脳
血管攣縮抑制物質が０．１％乃至２０％含まれる製剤が
挙げられる。
【００１９】本発明の製剤は、好適には、滅菌処理によ
り形状が変化しない材料で被覆したものを除いて、哺乳
動物（好適にはヒト）の脳内に埋め込んだ後、２４時間
までに製剤から放出する脳血管攣縮抑制物質の量が、製
剤中の脳血管攣縮抑制物質の量の１０％以下であり、そ
の後少なくとも１４日目まで持続的に脳血管攣縮抑制物
質を放出する徐放性の製剤である。
り形状が変化しない材料で被覆したものを除いて、哺乳
動物（好適にはヒト）の脳内に埋め込んだ後、２４時間
までに製剤から放出する脳血管攣縮抑制物質の量が、製
剤中の脳血管攣縮抑制物質の量の１０％以下であり、そ
の後少なくとも１４日目まで持続的に脳血管攣縮抑制物
質を放出する徐放性の製剤である。
【００２０】本発明の製剤には、脳血管攣縮抑制物質及
び生体内分解性の担体の他に、公知の医薬品の添加物を
含むこともできる。このような添加物としては、例えば
崩壊剤、安定化剤、抗酸化剤、浸潤剤、結合剤等が挙げ
られる。
び生体内分解性の担体の他に、公知の医薬品の添加物を
含むこともできる。このような添加物としては、例えば
崩壊剤、安定化剤、抗酸化剤、浸潤剤、結合剤等が挙げ
られる。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明に使用する生体内分解性の
担体は、「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭ
Ｃ，１９８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３
（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された方
法又は該文献で引用された文献に記載された方法により
製造することができる。
担体は、「ドラッグデリバリーシステム、第３章（ＣＭ
Ｃ，１９８６年）」又は「Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｏｌ．１ Ｃｈａｐｔｅｒ３
（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８６年）」に記載された方
法又は該文献で引用された文献に記載された方法により
製造することができる。
【００２２】例えば、ポリ乳酸は乳酸をイオン交換樹脂
を触媒として弱い減圧下に加熱し、重合させることによ
り製造することができ、乳酸・グリコール酸共重合体
は、乳酸とグリコール酸をイオン交換樹脂を触媒として
弱い減圧下に加熱し、縮合重合させることにより製造す
ることができる。
を触媒として弱い減圧下に加熱し、重合させることによ
り製造することができ、乳酸・グリコール酸共重合体
は、乳酸とグリコール酸をイオン交換樹脂を触媒として
弱い減圧下に加熱し、縮合重合させることにより製造す
ることができる。
【００２３】また、乳酸・グリコール酸共重合体は、和
光純薬工業(株)又は多木化学(株)から市販されている。
光純薬工業(株)又は多木化学(株)から市販されている。
【００２４】本発明に使用する脳血管攣縮抑制物質は市
販されているものを使用することができる。またニカル
ジピンは、米国特許第３９８５７５８号公報記載の方法
により、アムロジピンは米国特許第４５７２９０９号公
報記載の方法により、アゼルニジピンは日本国特許第１
６６６７５５号公報記載の方法により製造することがで
きる。
販されているものを使用することができる。またニカル
ジピンは、米国特許第３９８５７５８号公報記載の方法
により、アムロジピンは米国特許第４５７２９０９号公
報記載の方法により、アゼルニジピンは日本国特許第１
６６６７５５号公報記載の方法により製造することがで
きる。
【００２５】本発明に使用する滅菌処理により形状が変
化しない材料は、一般に市販されている材料を使用する
ことができる。このうち医薬品の包装材料は、例えば
(株)サンプラテック又はフロン工業(株)等から市販され
ている。本発明の製剤は、以下に記載される方法により
製造することができるが、本発明は該製造方法により製
造されるものに限定されない。
化しない材料は、一般に市販されている材料を使用する
ことができる。このうち医薬品の包装材料は、例えば
(株)サンプラテック又はフロン工業(株)等から市販され
ている。本発明の製剤は、以下に記載される方法により
製造することができるが、本発明は該製造方法により製
造されるものに限定されない。
【００２６】まず、生体内分解性の担体と脳血管攣縮抑
制物質を、両物質を溶解することのできる溶媒（必要で
あれば複数の溶媒を混合したものを用いてもよい。）に
溶解し溶液とする。その後、溶媒をエバポレーター等を
用いて留去する。さらに真空乾燥機等を用いて、製剤が
適用される動物（好適にはヒト）に対して溶媒の毒性が
問題ない程度まで溶媒を除去する。
制物質を、両物質を溶解することのできる溶媒（必要で
あれば複数の溶媒を混合したものを用いてもよい。）に
溶解し溶液とする。その後、溶媒をエバポレーター等を
用いて留去する。さらに真空乾燥機等を用いて、製剤が
適用される動物（好適にはヒト）に対して溶媒の毒性が
問題ない程度まで溶媒を除去する。
【００２７】得られた固体が粉末でない場合は粉砕等を
行ない粉末とする。得られた粉末を滅菌処理により形状
が変化しない材料で被覆する（好適には、得られた粉末
を、加熱又はガンマ線の照射により形状が変化しない医
薬品の包装材料で作ったチューブに詰める。更に好適に
は、得られた粉末を、フッ素樹脂で作ったチューブに詰
める。）。
行ない粉末とする。得られた粉末を滅菌処理により形状
が変化しない材料で被覆する（好適には、得られた粉末
を、加熱又はガンマ線の照射により形状が変化しない医
薬品の包装材料で作ったチューブに詰める。更に好適に
は、得られた粉末を、フッ素樹脂で作ったチューブに詰
める。）。
【００２８】その後、得られた製剤中の粉末を、単発打
錠機等の適当な粉末圧縮装置を用いて、２０乃至３００
ｋｇ/ｃｍ2の圧力（好適には５０乃至２００ｋｇ/ｃｍ2
の圧力）で圧縮し、本発明の製剤を製造する。
錠機等の適当な粉末圧縮装置を用いて、２０乃至３００
ｋｇ/ｃｍ2の圧力（好適には５０乃至２００ｋｇ/ｃｍ2
の圧力）で圧縮し、本発明の製剤を製造する。
【００２９】本発明の製剤は以下の方法に従って使用す
ることができるが、本発明は該使用方法により使用され
るものに限定されない。
ることができるが、本発明は該使用方法により使用され
るものに限定されない。
【００３０】まず、上記のようにして得られた製剤を、
滅菌処理する。滅菌処理は第１３改正日本薬局方の一般
試験法における滅菌法又はそれに準ずる方法により行な
う。
滅菌処理する。滅菌処理は第１３改正日本薬局方の一般
試験法における滅菌法又はそれに準ずる方法により行な
う。
【００３１】例えば、ガンマ線を照射する場合は、コバ
ルト６０を線源とし、照射線量は２０乃至７０ｋＧｙ
(キログレイ)（好適には、３０乃至５０ｋＧｙ）となる
ように、ドライアイス等により冷却しながら照射する方
法が挙げられる。
ルト６０を線源とし、照射線量は２０乃至７０ｋＧｙ
(キログレイ)（好適には、３０乃至５０ｋＧｙ）となる
ように、ドライアイス等により冷却しながら照射する方
法が挙げられる。
【００３２】得られた製剤は、手術時まで無菌状態で保
存する。開頭手術（例えば、くも膜下出血の手術等）
後、無菌状態で、本発明の製剤から、被覆しているもの
を取り除き（例えばチューブの場合は、チューブの内径
とほぼ同じ直径の針金を、チューブの片側からさしこん
で、チューブの中身を押し出してチューブを取り除
き）、脳内の適当な部位（例えば、くも膜下出血の手術
の場合は、破裂した動脈の周囲数カ所）に留置し使用す
る。
存する。開頭手術（例えば、くも膜下出血の手術等）
後、無菌状態で、本発明の製剤から、被覆しているもの
を取り除き（例えばチューブの場合は、チューブの内径
とほぼ同じ直径の針金を、チューブの片側からさしこん
で、チューブの中身を押し出してチューブを取り除
き）、脳内の適当な部位（例えば、くも膜下出血の手術
の場合は、破裂した動脈の周囲数カ所）に留置し使用す
る。
【００３３】
【実施例】次に実施例等を用いて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。（製造例１） ニカルジピンの製造 塩酸ニカルジピン（シグマケミカル社製）１．５ｇをメ
タノール水溶液（メタノール：水＝９：１）１５ｍｌに
溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液２
ｍｌを加え、さらにジクロロメタン計２０ｍｌでニカル
ジピンを抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ニカル
ジピンのジクロロメタン溶液を得た。この時のニカルジ
ピン濃度は３２ｍｇ／ｍＬであった。（実施例１） テフロンで被覆したニカルジピンの徐放
化製剤 乳酸・グリコール酸共重合体（商品名；ＰＬＧ1600Ｍ
Ｌ：多木化学(株)製）１．８ｇに、製造例１で得られた
ニカルジピンのジクロロメタン溶液６．３ｍｌ(ニカル
ジピンとして０．２ｇ)を加え、さらにジクロロメタン
５ｍｌを加えて攪拌し溶液とした。ロータリーエバポレ
ーター（商品名；ＲＥ１２１：柴田化学機械工業(株)
製）を使用してジクロロメタンを留去し、一晩真空乾燥
することにより、乳酸・グリコール酸共重合体とニカル
ジピンの混合粉末２ｇを得た。この粉末４０ｍｇを内径
２ｍｍ、長さ１０ｍｍの円筒形のテフロンチューブ（フ
ロン工業(株)製）に詰め、３５℃乃至３７℃に保温した
状態で、インテスコ圧縮引張試験機（２０２０型：(株)
インテスコ製）を用いて１００ｋｇ/ｃｍ2の圧力で圧縮
し、黄色透明な製剤を得た。
本発明はこれに限定されるものではない。（製造例１） ニカルジピンの製造 塩酸ニカルジピン（シグマケミカル社製）１．５ｇをメ
タノール水溶液（メタノール：水＝９：１）１５ｍｌに
溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液２
ｍｌを加え、さらにジクロロメタン計２０ｍｌでニカル
ジピンを抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ニカル
ジピンのジクロロメタン溶液を得た。この時のニカルジ
ピン濃度は３２ｍｇ／ｍＬであった。（実施例１） テフロンで被覆したニカルジピンの徐放
化製剤 乳酸・グリコール酸共重合体（商品名；ＰＬＧ1600Ｍ
Ｌ：多木化学(株)製）１．８ｇに、製造例１で得られた
ニカルジピンのジクロロメタン溶液６．３ｍｌ(ニカル
ジピンとして０．２ｇ)を加え、さらにジクロロメタン
５ｍｌを加えて攪拌し溶液とした。ロータリーエバポレ
ーター（商品名；ＲＥ１２１：柴田化学機械工業(株)
製）を使用してジクロロメタンを留去し、一晩真空乾燥
することにより、乳酸・グリコール酸共重合体とニカル
ジピンの混合粉末２ｇを得た。この粉末４０ｍｇを内径
２ｍｍ、長さ１０ｍｍの円筒形のテフロンチューブ（フ
ロン工業(株)製）に詰め、３５℃乃至３７℃に保温した
状態で、インテスコ圧縮引張試験機（２０２０型：(株)
インテスコ製）を用いて１００ｋｇ/ｃｍ2の圧力で圧縮
し、黄色透明な製剤を得た。
【００３４】得られた製剤を、ガンマ線を照射して滅菌
した。ガンマ線はコバルト６０を線源とし、照射線量が
約４０ｋＧｙ(キログレイ)となるように照射した。ま
た、ガンマ線の照射はドライアイスにより冷却しながら
行った。滅菌後の製剤の形状に変化は見られなかった。（試験例１） 無菌試験 実施例１で得られた製剤の無菌試験を、「第１３改正日
本薬局方」の無菌試験法に従って実施した。試料は無菌
条件下でテフロンチューブから取り出し粉砕して、得ら
れた粉末を培地に添加し、直接法で行なった。結果は無
菌試験に適合であった。（試験例２） くも膜下出血の患者の脳内への投与 実施例１の製剤を、ヒトの脳動脈瘤破裂くも膜下出血症
例２０例に使用した。重症度の分類であるハントヘス分
類では、軽症例（グレード１，２）８例、重症例（グレ
ード３，４）１２例であった。くも膜下出血のＣＴ上の
フィッシャー分類では軽症（グループ２）が２例、その
他は重症（グループ３）であった。破裂動脈瘤の部位は
中大脳動脈瘤７例、内頚動脈後交通動脈分岐部動脈瘤３
例、前大動脈瘤８例、その他２例であった。
した。ガンマ線はコバルト６０を線源とし、照射線量が
約４０ｋＧｙ(キログレイ)となるように照射した。ま
た、ガンマ線の照射はドライアイスにより冷却しながら
行った。滅菌後の製剤の形状に変化は見られなかった。（試験例１） 無菌試験 実施例１で得られた製剤の無菌試験を、「第１３改正日
本薬局方」の無菌試験法に従って実施した。試料は無菌
条件下でテフロンチューブから取り出し粉砕して、得ら
れた粉末を培地に添加し、直接法で行なった。結果は無
菌試験に適合であった。（試験例２） くも膜下出血の患者の脳内への投与 実施例１の製剤を、ヒトの脳動脈瘤破裂くも膜下出血症
例２０例に使用した。重症度の分類であるハントヘス分
類では、軽症例（グレード１，２）８例、重症例（グレ
ード３，４）１２例であった。くも膜下出血のＣＴ上の
フィッシャー分類では軽症（グループ２）が２例、その
他は重症（グループ３）であった。破裂動脈瘤の部位は
中大脳動脈瘤７例、内頚動脈後交通動脈分岐部動脈瘤３
例、前大動脈瘤８例、その他２例であった。
【００３５】これらの脳動脈瘤部位にクリッピング処置
を行なった。その後、無菌状態で直径２ｍｍの針金を実
施例１の製剤のチューブの片側からさしこみ、チューブ
の中身を押し出して、攣縮の起こりそうな血管の脇に並
べるように留置した。留置部位は、内頚動脈、中大脳動
脈水平部、シルビウス裂部、前大脳動脈水平部又は前大
脳半球間裂部であり、留置個数は２乃至９個であった。
を行なった。その後、無菌状態で直径２ｍｍの針金を実
施例１の製剤のチューブの片側からさしこみ、チューブ
の中身を押し出して、攣縮の起こりそうな血管の脇に並
べるように留置した。留置部位は、内頚動脈、中大脳動
脈水平部、シルビウス裂部、前大脳動脈水平部又は前大
脳半球間裂部であり、留置個数は２乃至９個であった。
【００３６】
【発明の効果】本発明の、滅菌処理により形状が変化し
ない材料で被覆した、脳血管攣縮予防のための脳内埋め
込み用製剤は、滅菌処理しても、製剤の形状が損なわれ
ることがない。また脳内に埋め込む際にも、無菌状態を
保ったまま、容易に使用することができる。
ない材料で被覆した、脳血管攣縮予防のための脳内埋め
込み用製剤は、滅菌処理しても、製剤の形状が損なわれ
ることがない。また脳内に埋め込む際にも、無菌状態を
保ったまま、容易に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 (72)発明者 川島 明次 東京都江東区大島１−１−１ ジュネシオ ン小名木207 (72)発明者 笹原 篤 東京都新宿区若松町28−15 グリーンベル 312 (72)発明者 堀 智勝 東京都新宿区若葉１−17 Ｆターム(参考） 4C054 AA07 BB03 CC01 DD33 DD35 EE04 EE08 FF05 FF17 4C076 AA58 BB32 CC11 EE05H EE24A EE24M FF22 4C084 AA17 MA67 NA10 ZA361 ZA392 4C086 AA01 BC26 MA01 MA04 MA67 ZA36
Claims (1)
- 【請求項１】滅菌処理により形状が変化しない材料で被
覆することを特徴とし、生体内分解性の担体に保持され
た脳血管攣縮抑制物質を有効成分として含有する、脳内
埋め込み用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185530A JP2002003406A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | 脳血管攣縮予防製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185530A JP2002003406A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | 脳血管攣縮予防製剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011013531A Division JP2011088931A (ja) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 脳血管攣縮予防製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002003406A true JP2002003406A (ja) | 2002-01-09 |
Family
ID=18685842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000185530A Pending JP2002003406A (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | 脳血管攣縮予防製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002003406A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007535563A (ja) * | 2004-04-30 | 2007-12-06 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド含有徐放性薬剤送達システム、ならびに関連する製造法 |
| JP2010529205A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | アール ロッチ マクドナルド | 脳血管れん縮の予防用薬物送達システム |
| US10092524B2 (en) | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
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| JPH03109419A (ja) * | 1989-09-22 | 1991-05-09 | Japan Atom Energy Res Inst | ラクトンの重合体及び徐放性基剤 |
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-
2000
- 2000-06-21 JP JP2000185530A patent/JP2002003406A/ja active Pending
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