JPH10182496A - 徐放性製剤 - Google Patents
徐放性製剤Info
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- JPH10182496A JPH10182496A JP9299778A JP29977897A JPH10182496A JP H10182496 A JPH10182496 A JP H10182496A JP 9299778 A JP9299778 A JP 9299778A JP 29977897 A JP29977897 A JP 29977897A JP H10182496 A JPH10182496 A JP H10182496A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】約５カ月以上にわたり生理活性物質を放出する
徐放性製剤を提供する。 【解決手段】重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳酸
ポリマーと生理活性物質とを含有し、約５カ月以上にわ
たり生理活性物質を放出する徐放性製剤。
徐放性製剤を提供する。 【解決手段】重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳酸
ポリマーと生理活性物質とを含有し、約５カ月以上にわ
たり生理活性物質を放出する徐放性製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、約５カ月以上にわ
たり生理活性物質を放出する徐放性製剤に関する。
たり生理活性物質を放出する徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内分解性ポリマーを用いた薬物のマ
イクロスフェア型徐放性製剤については、例えば特開昭
57-118512号（EP-A 52510）、特開昭57-150609号（EP-A
58481）、特開昭60-100516号（EP-A 145240）、特開昭
62-201816号（EP-A 190833）、特開平4-321622号（EP-A
442671）、特開平7-97334号（EP-A 601799）などに開
示されている。特に、特開昭60-100516号（EP-A 14524
0）および特開昭62-201816号（EP-A 190833）には、水
中乾燥法により、高いトラップ率で、分散性の良い水溶
性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造する方法が開示
されている。また、特開平4-321622号（EP-A 442671）
には、乳酸／グリコール酸の組成比が80/20〜100/0で重
量平均分子量7,000〜30,000のコポリマーないしホモポ
リマーを含有し、２カ月以上にわたってポリペプチドを
ゼロ次放出する長期徐放型マイクロカプセルが開示され
ている。
イクロスフェア型徐放性製剤については、例えば特開昭
57-118512号（EP-A 52510）、特開昭57-150609号（EP-A
58481）、特開昭60-100516号（EP-A 145240）、特開昭
62-201816号（EP-A 190833）、特開平4-321622号（EP-A
442671）、特開平7-97334号（EP-A 601799）などに開
示されている。特に、特開昭60-100516号（EP-A 14524
0）および特開昭62-201816号（EP-A 190833）には、水
中乾燥法により、高いトラップ率で、分散性の良い水溶
性薬物の徐放性マイクロカプセルを製造する方法が開示
されている。また、特開平4-321622号（EP-A 442671）
には、乳酸／グリコール酸の組成比が80/20〜100/0で重
量平均分子量7,000〜30,000のコポリマーないしホモポ
リマーを含有し、２カ月以上にわたってポリペプチドを
ゼロ次放出する長期徐放型マイクロカプセルが開示され
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、重量平
均分子量約25,000〜約60,000の乳酸ポリマーと生理活性
物質とを含有し、約５カ月以上にわたり生理活性物質を
放出する徐放性製剤は知られていない。
均分子量約25,000〜約60,000の乳酸ポリマーと生理活性
物質とを含有し、約５カ月以上にわたり生理活性物質を
放出する徐放性製剤は知られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）重量平
均分子量約25,000〜約60,000の乳酸ポリマーと生理活性
物質とを含有し、約５カ月以上にわたり生理活性物質を
放出する徐放性製剤、（２）乳酸ポリマーが開環重合に
より製造したポリ乳酸を加水分解して得られる上記
（１）記載の徐放性製剤、（３）乳酸ポリマーが実質的
に触媒を含まない上記（１）記載の徐放性製剤、（４）
乳酸ポリマーが約30,000〜約50,000の重量平均分子量を
有する上記（１）記載の徐放性製剤、（５）乳酸ポリマ
ーが約1.2〜約4.0の分散度を有する上記（１）記載の徐
放性製剤、（６）注射用である上記（１）記載の徐放性
製剤、（７）さらに賦形剤を含有してなる上記（１）記
載の徐放性製剤、（８）賦形剤が糖類である上記（７）
記載の徐放性製剤、（９）生理活性物質が生理活性ペプ
チドである上記（１）記載の徐放性製剤、（１０）生理
活性ペプチドがＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアン
タゴニストである上記（９）記載の徐放性製剤、（１
１）ＬＨＲＨアゴニストが式 (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） ［式中、R1はHis，Tyr，Trpまたはp-NH2-Phe；R2はTyr
またはPhe；R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ
型のアミノ酸残基；R4はLeu，IleまたはNle；Ｒ５はＧ
ｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（R6は水素原子または水酸基を有しま
たは有しないアルキル基）またはNH-R7（R7は水素原
子、アミノまたは水酸基を有しまたは有しないアルキル
基、またはウレイド）を示す］で表されるペプチドまた
はその塩である上記（１０）記載の徐放性製剤、（１
２）式（Ｉ）で表されるペプチドまたはその塩がリュー
プロレリンまたは酢酸リュープロレリンである上記（１
１）記載の徐放性製剤、（１３）徐放性製剤中の生理活
性物質の含量が約0.01ないし約50％(W/W)である上記
（１）記載の徐放性製剤、（１４）乳酸ポリマーに対す
る生理活性物質の割合が約0.01ないし約50％(w/w)であ
る上記（１）記載の徐放性製剤、（１５）生理活性物質
が酢酸リュープロレリンであり、乳酸ポリマーが約28,4
00〜約47,800の重量平均分子量を有し、約６カ月以上に
わたり酢酸リュープロレリンを放出する上記（１）記載
の徐放性製剤、および（１６）生理活性物質を含む溶液
を内水相とし、重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳
酸ポリマーを含む溶液を油相とするｗ／ｏエマルション
をマイクロカプセル化することを特徴とする、約５カ月
以上にわたり生理活性物質を放出する徐放性製剤の製造
法に関する。
均分子量約25,000〜約60,000の乳酸ポリマーと生理活性
物質とを含有し、約５カ月以上にわたり生理活性物質を
放出する徐放性製剤、（２）乳酸ポリマーが開環重合に
より製造したポリ乳酸を加水分解して得られる上記
（１）記載の徐放性製剤、（３）乳酸ポリマーが実質的
に触媒を含まない上記（１）記載の徐放性製剤、（４）
乳酸ポリマーが約30,000〜約50,000の重量平均分子量を
有する上記（１）記載の徐放性製剤、（５）乳酸ポリマ
ーが約1.2〜約4.0の分散度を有する上記（１）記載の徐
放性製剤、（６）注射用である上記（１）記載の徐放性
製剤、（７）さらに賦形剤を含有してなる上記（１）記
載の徐放性製剤、（８）賦形剤が糖類である上記（７）
記載の徐放性製剤、（９）生理活性物質が生理活性ペプ
チドである上記（１）記載の徐放性製剤、（１０）生理
活性ペプチドがＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアン
タゴニストである上記（９）記載の徐放性製剤、（１
１）ＬＨＲＨアゴニストが式 (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） ［式中、R1はHis，Tyr，Trpまたはp-NH2-Phe；R2はTyr
またはPhe；R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ
型のアミノ酸残基；R4はLeu，IleまたはNle；Ｒ５はＧ
ｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（R6は水素原子または水酸基を有しま
たは有しないアルキル基）またはNH-R7（R7は水素原
子、アミノまたは水酸基を有しまたは有しないアルキル
基、またはウレイド）を示す］で表されるペプチドまた
はその塩である上記（１０）記載の徐放性製剤、（１
２）式（Ｉ）で表されるペプチドまたはその塩がリュー
プロレリンまたは酢酸リュープロレリンである上記（１
１）記載の徐放性製剤、（１３）徐放性製剤中の生理活
性物質の含量が約0.01ないし約50％(W/W)である上記
（１）記載の徐放性製剤、（１４）乳酸ポリマーに対す
る生理活性物質の割合が約0.01ないし約50％(w/w)であ
る上記（１）記載の徐放性製剤、（１５）生理活性物質
が酢酸リュープロレリンであり、乳酸ポリマーが約28,4
00〜約47,800の重量平均分子量を有し、約６カ月以上に
わたり酢酸リュープロレリンを放出する上記（１）記載
の徐放性製剤、および（１６）生理活性物質を含む溶液
を内水相とし、重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳
酸ポリマーを含む溶液を油相とするｗ／ｏエマルション
をマイクロカプセル化することを特徴とする、約５カ月
以上にわたり生理活性物質を放出する徐放性製剤の製造
法に関する。
【０００５】本明細書中、重量平均分子量および分散度
に関し、前者は、重量平均分子量が120,000、52,000、2
2,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580、162の９種
類のポリスチレンを基準物質としたゲルパーミエーショ
ンクロマトグラフィー(GPC)で測定したポリスチレン換
算の値であり、後者は、この値から算出した値である。
測定は、GPCカラムKF804L（昭和電工製、日本)× 2、RI
モニター L-3300（日立製作所製、日本）を使用、移動
相としてクロロホルムを用いた。また、アミノ酸および
保護基等の略号、本明細書中で用いられる略号は、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション・オン・バイオケミカル
・ノーメンクレーチュアー（Commission on Biochemica
l Nomenclature）による略号あるいは当該分野における
慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学
異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示
すものとする。さらに、本明細書中で使用される略号は
次のような意味を示す。 NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル NMeTyr ：N-メチルチロシル DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル DhArg(Et2)：D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニル
に関し、前者は、重量平均分子量が120,000、52,000、2
2,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580、162の９種
類のポリスチレンを基準物質としたゲルパーミエーショ
ンクロマトグラフィー(GPC)で測定したポリスチレン換
算の値であり、後者は、この値から算出した値である。
測定は、GPCカラムKF804L（昭和電工製、日本)× 2、RI
モニター L-3300（日立製作所製、日本）を使用、移動
相としてクロロホルムを用いた。また、アミノ酸および
保護基等の略号、本明細書中で用いられる略号は、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢ コミッション・オン・バイオケミカル
・ノーメンクレーチュアー（Commission on Biochemica
l Nomenclature）による略号あるいは当該分野における
慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学
異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示
すものとする。さらに、本明細書中で使用される略号は
次のような意味を示す。 NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル NMeTyr ：N-メチルチロシル DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル DhArg(Et2)：D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニル
【０００６】本発明で用いられる乳酸ポリマーは、約５
カ月以上にわたって生体内で分解し、末端に遊離のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーである。該ポ
リマーは、乳酸のホモポリマーである。本発明の乳酸ポ
リマーの重量平均分子量は、約25,000〜約60,000、好ま
しくは約27,000〜約55,000、より好ましくは約28,000〜
約50,000であり、このような重量平均分子量を選択する
ことにより、薬物初期バーストが少なく、約５カ月以上
にわたり薬物の連続的なゼロ次放出を示す徐放性製剤を
製造することができる。本発明で用いられる乳酸ポリマ
ーの分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ま
しくは約1.2〜約4.0、さらに好ましくは約1.5〜約3.5
である。本発明の乳酸ポリマーは、L-、D-およびDL-体
のいずれでもよく、とりわけDL-体が好ましい。該DL-体
において、D-体／L-体（モル％）は、好ましくは約75／
25ないし約20／80、さらに好ましくは約60／40ないし約
25／75、特に好ましくは約55／45ないし約25／75であ
る。
カ月以上にわたって生体内で分解し、末端に遊離のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーである。該ポ
リマーは、乳酸のホモポリマーである。本発明の乳酸ポ
リマーの重量平均分子量は、約25,000〜約60,000、好ま
しくは約27,000〜約55,000、より好ましくは約28,000〜
約50,000であり、このような重量平均分子量を選択する
ことにより、薬物初期バーストが少なく、約５カ月以上
にわたり薬物の連続的なゼロ次放出を示す徐放性製剤を
製造することができる。本発明で用いられる乳酸ポリマ
ーの分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は、好ま
しくは約1.2〜約4.0、さらに好ましくは約1.5〜約3.5
である。本発明の乳酸ポリマーは、L-、D-およびDL-体
のいずれでもよく、とりわけDL-体が好ましい。該DL-体
において、D-体／L-体（モル％）は、好ましくは約75／
25ないし約20／80、さらに好ましくは約60／40ないし約
25／75、特に好ましくは約55／45ないし約25／75であ
る。
【０００７】本発明で用いられる乳酸ポリマーは、好ま
しくは乳酸の環状二量体の開環重合反応により製造した
原料ポリ乳酸を加水分解することによって製造される。
ここにおいて、開環重合反応により製造した原料ポリ乳
酸は、触媒を加えて減圧下に加熱して乳酸を脱水縮合す
る方法（特開昭56-45920、EP-A 26599）あるいは無触媒
下に乳酸を重合して得られる実質的に触媒を含まないポ
リマーの合成法（特開昭61-28521、EP-A 172636）では
得られない高分子領域のポリマーである。開環重合反応
（開環重合と略記することもある）は、乳酸の環状二量
体を用い、加熱下、触媒を添加して行う方法〔例、ジェ
イ・エイチ・アール・ウッドランド（J. H. R. Woodlan
d）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J. Med. Chem.）, 16, 897（1973）〕によって行わ
れる。開環重合により製造したポリ乳酸の重量平均分子
量は、加水分解によって得られる乳酸ポリマーの重量平
均分子量（約25,000〜約60,000）より大きければ、特に
限定されないが、例えば約50,000〜約200,000、好まし
くは約60,000〜約100,000である。上記した開環重合に
より製造したポリ乳酸としては、一般に入手可能な市販
品を用いることができる。
しくは乳酸の環状二量体の開環重合反応により製造した
原料ポリ乳酸を加水分解することによって製造される。
ここにおいて、開環重合反応により製造した原料ポリ乳
酸は、触媒を加えて減圧下に加熱して乳酸を脱水縮合す
る方法（特開昭56-45920、EP-A 26599）あるいは無触媒
下に乳酸を重合して得られる実質的に触媒を含まないポ
リマーの合成法（特開昭61-28521、EP-A 172636）では
得られない高分子領域のポリマーである。開環重合反応
（開環重合と略記することもある）は、乳酸の環状二量
体を用い、加熱下、触媒を添加して行う方法〔例、ジェ
イ・エイチ・アール・ウッドランド（J. H. R. Woodlan
d）他、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（J. Med. Chem.）, 16, 897（1973）〕によって行わ
れる。開環重合により製造したポリ乳酸の重量平均分子
量は、加水分解によって得られる乳酸ポリマーの重量平
均分子量（約25,000〜約60,000）より大きければ、特に
限定されないが、例えば約50,000〜約200,000、好まし
くは約60,000〜約100,000である。上記した開環重合に
より製造したポリ乳酸としては、一般に入手可能な市販
品を用いることができる。
【０００８】本発明で用いられる乳酸ポリマーを得るた
めに行われる、開環重合により製造したポリ乳酸の加水
分解は、公知の方法に従い、酸または塩基の存在下に行
われる。さらに、加水分解は、水の存在下に行われる。
ここにおいて、酸としては、例えば塩酸，硝酸，硫酸，
リン酸などの無機酸、乳酸，酢酸，酒石酸，クエン酸，
コハク酸などの有機酸が挙げられる。また、塩基として
は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の存在下に加水
分解を行う場合、塩基の残存量によって、徐放性製剤か
らの生理活性物質の放出が影響を受けるため、酸の存在
下に加水分解を行うことが好ましい。加水分解は、通常
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このよう
な溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，プロ
パノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル
などのエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。また、上記した酸または塩基の過剰量を、
溶媒として用いてもよい。加水分解の際の温度は、例え
ば約０〜約100℃、好ましくは約10〜約100℃である。加
水分解に要する時間は、開環重合により製造したポリ乳
酸の重量平均分子量、酸または塩基の種類、溶媒の種
類、温度などによって異なるので、加水分解中にポリ乳
酸および乳酸ポリマーの一部を採取し、採取したポリ乳
酸および乳酸ポリマーの重量平均分子量を測定すること
によって適宜決定すればよい。加水分解に要する時間
は、特に限定されないが、例えば約１時間〜約10日、好
ましくは約10時間〜約５日である。開環重合により製造
したポリ乳酸では、初期バーストの大きな徐放性製剤し
か製造できないが、加水分解されたポリ乳酸、すなわち
本発明で用いられる乳酸ポリマーでは、初期バーストの
小さい徐放性製剤を製造することができる。
めに行われる、開環重合により製造したポリ乳酸の加水
分解は、公知の方法に従い、酸または塩基の存在下に行
われる。さらに、加水分解は、水の存在下に行われる。
ここにおいて、酸としては、例えば塩酸，硝酸，硫酸，
リン酸などの無機酸、乳酸，酢酸，酒石酸，クエン酸，
コハク酸などの有機酸が挙げられる。また、塩基として
は、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の存在下に加水
分解を行う場合、塩基の残存量によって、徐放性製剤か
らの生理活性物質の放出が影響を受けるため、酸の存在
下に加水分解を行うことが好ましい。加水分解は、通常
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このよう
な溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，プロ
パノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル
などのエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒などが
挙げられる。また、上記した酸または塩基の過剰量を、
溶媒として用いてもよい。加水分解の際の温度は、例え
ば約０〜約100℃、好ましくは約10〜約100℃である。加
水分解に要する時間は、開環重合により製造したポリ乳
酸の重量平均分子量、酸または塩基の種類、溶媒の種
類、温度などによって異なるので、加水分解中にポリ乳
酸および乳酸ポリマーの一部を採取し、採取したポリ乳
酸および乳酸ポリマーの重量平均分子量を測定すること
によって適宜決定すればよい。加水分解に要する時間
は、特に限定されないが、例えば約１時間〜約10日、好
ましくは約10時間〜約５日である。開環重合により製造
したポリ乳酸では、初期バーストの大きな徐放性製剤し
か製造できないが、加水分解されたポリ乳酸、すなわち
本発明で用いられる乳酸ポリマーでは、初期バーストの
小さい徐放性製剤を製造することができる。
【０００９】加水分解されたポリ乳酸は、さらに精製工
程に付すことが好ましい。精製工程は、加水分解された
ポリ乳酸を有機溶媒に溶解し、得られる溶液を水または
水と水溶性有機溶媒との混合溶液中に注入し、沈殿する
乳酸ポリマーを分離することにより行われる。有機溶媒
としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロ
メタン，クロロホルム，クロロエタン，ジクロロエタ
ン，トリクロロエタン，四塩化炭素等）、ケトン類
（例、アセトン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，イソプロピルエーテル等）、エ
ステル類（例、酢酸エチル，酢酸ブチル等）、芳香族炭
化水素類（例、ベンゼン，トルエン，キシレン等）等が
挙げられる。有機溶媒の使用量は、加水分解されたポリ
乳酸に対し、例えば約３ないし約20倍量（ｗ／ｖ）であ
る。水溶性有機溶媒としては、例えばアセトン、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等が挙げられる。水または水と水溶性有機溶媒との混
合液の使用量は、特に限定されないが、通常、加水分解
されたポリ乳酸に対して大過剰量である。精製工程にお
ける温度は、通常約０ないし約90℃、好ましくは約20な
いし約70℃である。上記した精製工程により、水可溶性
の低分子化合物（例えば重量平均分子量約1,000以下の
もの）を除去することができる。このような精製工程を
経て得られる乳酸ポリマーを用いれば、徐放性製剤を製
造する際の生理活性物質の取り込み率（トラップ率）を
高めることができ、また、初期バーストの低減された徐
放性製剤を製造することができる。さらに、開環重合に
より製造したポリ乳酸を加水分解および精製工程に付す
ことにより、開環重合の際に使用される有害な触媒
（例、酸化亜鉛等の亜鉛化合物およびオクタン酸第一ス
ズ等のスズ化合物）等を実質的に含まない乳酸ポリマー
を製造することができる。
程に付すことが好ましい。精製工程は、加水分解された
ポリ乳酸を有機溶媒に溶解し、得られる溶液を水または
水と水溶性有機溶媒との混合溶液中に注入し、沈殿する
乳酸ポリマーを分離することにより行われる。有機溶媒
としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロ
メタン，クロロホルム，クロロエタン，ジクロロエタ
ン，トリクロロエタン，四塩化炭素等）、ケトン類
（例、アセトン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフ
ラン，エチルエーテル，イソプロピルエーテル等）、エ
ステル類（例、酢酸エチル，酢酸ブチル等）、芳香族炭
化水素類（例、ベンゼン，トルエン，キシレン等）等が
挙げられる。有機溶媒の使用量は、加水分解されたポリ
乳酸に対し、例えば約３ないし約20倍量（ｗ／ｖ）であ
る。水溶性有機溶媒としては、例えばアセトン、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等が挙げられる。水または水と水溶性有機溶媒との混
合液の使用量は、特に限定されないが、通常、加水分解
されたポリ乳酸に対して大過剰量である。精製工程にお
ける温度は、通常約０ないし約90℃、好ましくは約20な
いし約70℃である。上記した精製工程により、水可溶性
の低分子化合物（例えば重量平均分子量約1,000以下の
もの）を除去することができる。このような精製工程を
経て得られる乳酸ポリマーを用いれば、徐放性製剤を製
造する際の生理活性物質の取り込み率（トラップ率）を
高めることができ、また、初期バーストの低減された徐
放性製剤を製造することができる。さらに、開環重合に
より製造したポリ乳酸を加水分解および精製工程に付す
ことにより、開環重合の際に使用される有害な触媒
（例、酸化亜鉛等の亜鉛化合物およびオクタン酸第一ス
ズ等のスズ化合物）等を実質的に含まない乳酸ポリマー
を製造することができる。
【００１０】本発明において好適に用いられる生理活性
物質としては、特に限定されないが、生理活性ペプチ
ド、抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮
咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍
剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療
剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血症
剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮
抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生阻害剤な
どが挙げられる。上記生理活性ペプチドとしては、２個
以上のアミノ酸によって構成されるもので分子量約200
〜約80,000のものが好ましい。生理活性ペプチドは、好
ましくはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）ア
ゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストである。ＬＨＲ
Ｈアゴニストとしては、例えば 式： (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） ［式中、R1はHis，Tyr，Trpまたはp-NH2-Phe；R2はTyr
またはPhe；R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ
型のアミノ酸残基；R4はLeu，IleまたはNle；R5はGly-N
H-R6（R6は水素原子または水酸基を有しまたは有しない
アルキル基）またはNH-R7（R7は水素原子、アミノまた
は水酸基を有しまたは有しないアルキル基、またはウレ
イド（-NH-CO-NH2））を示す］で表されるペプチドまた
はその塩が挙げられる。
物質としては、特に限定されないが、生理活性ペプチ
ド、抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮
咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍
剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療
剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血症
剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮
抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生阻害剤な
どが挙げられる。上記生理活性ペプチドとしては、２個
以上のアミノ酸によって構成されるもので分子量約200
〜約80,000のものが好ましい。生理活性ペプチドは、好
ましくはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）ア
ゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストである。ＬＨＲ
Ｈアゴニストとしては、例えば 式： (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） ［式中、R1はHis，Tyr，Trpまたはp-NH2-Phe；R2はTyr
またはPhe；R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ
型のアミノ酸残基；R4はLeu，IleまたはNle；R5はGly-N
H-R6（R6は水素原子または水酸基を有しまたは有しない
アルキル基）またはNH-R7（R7は水素原子、アミノまた
は水酸基を有しまたは有しないアルキル基、またはウレ
イド（-NH-CO-NH2））を示す］で表されるペプチドまた
はその塩が挙げられる。
【００１１】上記式（Ｉ）中、R3におけるＤ型のアミノ
酸残基としては、例えば炭素数が９までのα-D-アミノ
酸（例、D-Leu，Ile，Nle，Val，Nval，Abu，Phe，Ph
g，Ser，Thr，Met，Ala，Trp，α−Aibu）などが挙げら
れる。また、R3における置換基としては、例えばtert-
ブチル、tert-ブトキシ、tert-ブトキシカルボニル、メ
チル、ジメチル、トリメチル、2-ナフチル、インドリル
-3-イル、2-メチルインドリル、ベンジル-イミダゾ-2-
イル等が挙げられる。式（Ｉ）中、R6またはR7における
アルキル基としては、例えばＣ1-4アルキル基が好まし
く、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チルが挙げられる。また、式（Ｉ）で表されるペプチド
〔以下、ペプチド（Ｉ）と略記することがある〕の塩と
しては、例えば酸塩（例、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
等），金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）が挙
げられる。ペプチド（Ｉ）またはその塩は、例えば米国
特許第3,853,837号，同第4,008,209号，同第3,972,859
号，英国特許第1,423,083号，プロシーデイングス・オ
ブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・
オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(P
roceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America)第78巻，第6509〜6512
頁(1981年)等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法に
より製造することができる。
酸残基としては、例えば炭素数が９までのα-D-アミノ
酸（例、D-Leu，Ile，Nle，Val，Nval，Abu，Phe，Ph
g，Ser，Thr，Met，Ala，Trp，α−Aibu）などが挙げら
れる。また、R3における置換基としては、例えばtert-
ブチル、tert-ブトキシ、tert-ブトキシカルボニル、メ
チル、ジメチル、トリメチル、2-ナフチル、インドリル
-3-イル、2-メチルインドリル、ベンジル-イミダゾ-2-
イル等が挙げられる。式（Ｉ）中、R6またはR7における
アルキル基としては、例えばＣ1-4アルキル基が好まし
く、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チルが挙げられる。また、式（Ｉ）で表されるペプチド
〔以下、ペプチド（Ｉ）と略記することがある〕の塩と
しては、例えば酸塩（例、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
等），金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）が挙
げられる。ペプチド（Ｉ）またはその塩は、例えば米国
特許第3,853,837号，同第4,008,209号，同第3,972,859
号，英国特許第1,423,083号，プロシーデイングス・オ
ブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・
オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(P
roceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America)第78巻，第6509〜6512
頁(1981年)等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法に
より製造することができる。
【００１２】ペプチド（Ｉ）は、好ましくは下記の式
（ａ）〜（ｊ）のいずれかである。 （ａ）リュープロレリン〔Leuprorelin、式（Ｉ）にお
いてR1＝His，R2＝Tyr，R3＝D-Leu，R4＝Leu，R5＝NHCH
2-CH3であるペプチド〕；（ｂ）ゴナドレリン（Gonadre
lin）
（ａ）〜（ｊ）のいずれかである。 （ａ）リュープロレリン〔Leuprorelin、式（Ｉ）にお
いてR1＝His，R2＝Tyr，R3＝D-Leu，R4＝Leu，R5＝NHCH
2-CH3であるペプチド〕；（ｂ）ゴナドレリン（Gonadre
lin）
【化１】 〔ドイツ特許第2213737号〕；（ｃ）ブセレリン（Buser
elin）
elin）
【化２】 〔米国特許第4024248号、ドイツ特許第2438352号、特開
昭51-41359号〕；（ｄ）トリプトレリン（Triptoreli
n）
昭51-41359号〕；（ｄ）トリプトレリン（Triptoreli
n）
【化３】 〔米国特許第4010125号、特開昭52-31073号〕；（ｅ）
ゴセレリン（Goserelin）
ゴセレリン（Goserelin）
【化４】 〔米国特許第4100274号、特開昭52-136172号〕；（ｆ）
ナファレリン（Nafarelin）
ナファレリン（Nafarelin）
【化５】 〔米国特許第4234571号、特開昭55-164663号、特開昭63
-264498号、特開昭64-25794号〕；（ｇ）ヒストレリン
（Histrelin）
-264498号、特開昭64-25794号〕；（ｇ）ヒストレリン
（Histrelin）
【化６】 ；（ｈ）デスロレリン（Deslorelin）
【化７】 〔米国特許第4569967号、米国特許第4218439号〕；
（ｉ）メテレリン（Meterelin）
（ｉ）メテレリン（Meterelin）
【化８】 〔WO9118016〕；（ｊ）レシレリン（Lecirelin）
【化９】 〔ベルギー特許第897455号、特開昭59-59654号〕等が挙
げられる。上記した式（ｃ）〜（ｊ）において、式
（Ｉ）のR3に相当するアミノ酸はＤ−体である。ペプチ
ド（Ｉ）またはその塩は、特に好ましくはリュープロレ
リンまたは酢酸リュープロレリンである。ここにおい
て、酢酸リュープロレリンとは、リュープロレリンの酢
酸塩である。
げられる。上記した式（ｃ）〜（ｊ）において、式
（Ｉ）のR3に相当するアミノ酸はＤ−体である。ペプチ
ド（Ｉ）またはその塩は、特に好ましくはリュープロレ
リンまたは酢酸リュープロレリンである。ここにおい
て、酢酸リュープロレリンとは、リュープロレリンの酢
酸塩である。
【００１３】ＬＨＲＨアンタゴニストとしては、例えば
米国特許第4,086,219号，同第4,124,577号，同第4,253,
997号，同第4,317,815号で開示されたもの、あるいは
式：
米国特許第4,086,219号，同第4,124,577号，同第4,253,
997号，同第4,317,815号で開示されたもの、あるいは
式：
【化１０】 〔式中、Ｘは水素またはテトラヒドロフリルカルボキサ
ミドを、Ｑは水素またはメチルを、Ａはニコチノイルま
たはN,N'-ジエチルアミジノを、Ｂはイソプロピルまた
はN,N'-ジエチルアミジノを示す〕で表されるペプチド
〔以下、ペプチド（II）と略記することがある〕または
その塩が挙げられる。式（II）において、Ｘは好ましく
はテトラヒドロフリルカルボキサミド、さらに好ましく
は(2S)-テトラヒドロフリルカルボキサミドである。ま
た、Ａは好ましくはニコチノイルである。Ｂは好ましく
はイソプロピルである。また、ペプチド（II）が１種以
上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体
が存在する。ペプチド（II）は、このような光学異性体
として、またはこれら光学異性体の混合物として用いて
もよい。
ミドを、Ｑは水素またはメチルを、Ａはニコチノイルま
たはN,N'-ジエチルアミジノを、Ｂはイソプロピルまた
はN,N'-ジエチルアミジノを示す〕で表されるペプチド
〔以下、ペプチド（II）と略記することがある〕または
その塩が挙げられる。式（II）において、Ｘは好ましく
はテトラヒドロフリルカルボキサミド、さらに好ましく
は(2S)-テトラヒドロフリルカルボキサミドである。ま
た、Ａは好ましくはニコチノイルである。Ｂは好ましく
はイソプロピルである。また、ペプチド（II）が１種以
上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体
が存在する。ペプチド（II）は、このような光学異性体
として、またはこれら光学異性体の混合物として用いて
もよい。
【００１４】ペプチド（II）の塩としては、好ましく
は、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような
塩としては、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有
機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン
酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。
ペプチド（II）の塩は、さらに好ましくは有機酸（例、
炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフ
ルオロ酢酸など）との塩である。ペプチド（II）の塩
は、特に好ましくは酢酸との塩である。これらの塩は、
モノないしトリ塩のいずれであってもよい。
は、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような
塩としては、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有
機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン
酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。
ペプチド（II）の塩は、さらに好ましくは有機酸（例、
炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフ
ルオロ酢酸など）との塩である。ペプチド（II）の塩
は、特に好ましくは酢酸との塩である。これらの塩は、
モノないしトリ塩のいずれであってもよい。
【００１５】ペプチド（II）またはその塩は、好ましく
は下記の式（１）〜（４）である。
は下記の式（１）〜（４）である。
【化１１】 〔式中、ｍは１ないし３の実数を示す〕 （３）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Le
u-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2 （４）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Le
u-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2・ｎ（CH3COOH） 〔式中、ｎは１ないし３の実数を示す〕 上記した式（２）および（４）は、塩または溶媒和物を
示す。ペプチド（II）またはその塩は、さらに好ましく
は上記（１）または（２）であり、特にこれらはＳ−ア
イソマーであることが好ましい。以下、上記（１）のＳ
−アイソマーをペプチドＡ１と略記する。
u-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2 （４）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Le
u-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2・ｎ（CH3COOH） 〔式中、ｎは１ないし３の実数を示す〕 上記した式（２）および（４）は、塩または溶媒和物を
示す。ペプチド（II）またはその塩は、さらに好ましく
は上記（１）または（２）であり、特にこれらはＳ−ア
イソマーであることが好ましい。以下、上記（１）のＳ
−アイソマーをペプチドＡ１と略記する。
【００１６】ペプチド（II）またはその塩は、自体公知
の方法、例えば特開平3-101695（EP-A 413209）、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal
of Medicinal Chemistry）、35巻、3942頁、（1992）な
どに記載の方法あるいはこれに類する方法により製造で
きる。
の方法、例えば特開平3-101695（EP-A 413209）、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal
of Medicinal Chemistry）、35巻、3942頁、（1992）な
どに記載の方法あるいはこれに類する方法により製造で
きる。
【００１７】本発明において好適に用いられる生理活性
ペプチドとしては、さらに例えばインスリン，ソマトス
タチン，ソマトスタチン誘導体（サンドスタチン，米国
特許第4,087,390号，同第4, 093,574号，同第4,100,117
号，同第4,253,998号参照），成長ホルモン，プロラク
チン，副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），ＡＣＴＨ誘
導体（エビラタイドなど），メラノサイト刺激ホルモン
（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出ホルモン〔(Pyr)Glu-H
is-ProNH2 の構造式で表わされ、以下ＴＲＨと略記する
こともある〕その塩およびその誘導体（特開昭50-12127
3号，特開昭52-116465号公報参照），甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシン誘導体
｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻第５
号第676〜691頁(1978)〕参照｝，オキシトシン，カルシ
トニン，副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ），グルカゴン，ガ
ストリン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシス
トキニン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ），エンケファリ
ン，エンケファリン誘導体〔米国特許第4,277,394号，
ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報参照〕，エンド
ルフィン，キョウトルフィン，インターフェロン類
（例、α型，β型，γ型等），インターロイキン類
（例、１，２，３，４，５，６，７，８，９，10，11，
12等），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシン，
サイモスチムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中胸腺
因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第4,229,43
8号参照），およびその他の胸腺因子〔医学のあゆみ，
第125巻，第10号，835−843頁(1983年)〕，腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ），コロニー誘発因子（ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，
ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ等），モチリン，ダイノルフィ
ン，ボンベシン，ニューロテンシン，セルレイン，ブラ
ディキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナーゼ，カリク
レイン，サブスタンスＰ，インスリン様成長因子（ＩＧ
Ｆ−Ｉ，ＩＧＦ−ＩＩ），神経成長因子（ＮＧＦ），細
胞増殖因子（ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，ＰＤＧ
Ｆ，酸性ＦＧＦ，塩基性ＦＧＦ等），骨形成因子（ＢＭ
Ｐ），神経栄養因子（ＮＴ−３，ＮＴ−４，ＣＮＴＦ，
ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ等），血液凝固因子の第VIII因子，
第IX因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリスチ
ン，グラミシジン，バシトラシンおよびエリスロポエチ
ン(ＥＰＯ)，トロンボポエチン（ＴＰＯ），エンドセリ
ン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第
436189号，同第457195号，同第496452号，特開平3-9469
2号，同3-130299号公報参照）などが挙げられる。
ペプチドとしては、さらに例えばインスリン，ソマトス
タチン，ソマトスタチン誘導体（サンドスタチン，米国
特許第4,087,390号，同第4, 093,574号，同第4,100,117
号，同第4,253,998号参照），成長ホルモン，プロラク
チン，副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ），ＡＣＴＨ誘
導体（エビラタイドなど），メラノサイト刺激ホルモン
（ＭＳＨ），甲状腺ホルモン放出ホルモン〔(Pyr)Glu-H
is-ProNH2 の構造式で表わされ、以下ＴＲＨと略記する
こともある〕その塩およびその誘導体（特開昭50-12127
3号，特開昭52-116465号公報参照），甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ），黄体形成ホルモン（ＬＨ），卵胞刺激ホ
ルモン（ＦＳＨ），バソプレシン，バソプレシン誘導体
｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻第５
号第676〜691頁(1978)〕参照｝，オキシトシン，カルシ
トニン，副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ），グルカゴン，ガ
ストリン，セクレチン，パンクレオザイミン，コレシス
トキニン，アンジオテンシン，ヒト胎盤ラクトーゲン，
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ），エンケファリ
ン，エンケファリン誘導体〔米国特許第4,277,394号，
ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報参照〕，エンド
ルフィン，キョウトルフィン，インターフェロン類
（例、α型，β型，γ型等），インターロイキン類
（例、１，２，３，４，５，６，７，８，９，10，11，
12等），タフトシン，サイモポイエチン，サイモシン，
サイモスチムリン，胸腺液性因子（ＴＨＦ），血中胸腺
因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第4,229,43
8号参照），およびその他の胸腺因子〔医学のあゆみ，
第125巻，第10号，835−843頁(1983年)〕，腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ），コロニー誘発因子（ＣＳＦ，ＧＣＳＦ，
ＧＭＣＳＦ，ＭＣＳＦ等），モチリン，ダイノルフィ
ン，ボンベシン，ニューロテンシン，セルレイン，ブラ
ディキニン，ウロキナーゼ，アスパラギナーゼ，カリク
レイン，サブスタンスＰ，インスリン様成長因子（ＩＧ
Ｆ−Ｉ，ＩＧＦ−ＩＩ），神経成長因子（ＮＧＦ），細
胞増殖因子（ＥＧＦ，ＴＧＦ−α，ＴＧＦ−β，ＰＤＧ
Ｆ，酸性ＦＧＦ，塩基性ＦＧＦ等），骨形成因子（ＢＭ
Ｐ），神経栄養因子（ＮＴ−３，ＮＴ−４，ＣＮＴＦ，
ＧＤＮＦ，ＢＤＮＦ等），血液凝固因子の第VIII因子，
第IX因子，塩化リゾチーム，ポリミキシンＢ，コリスチ
ン，グラミシジン，バシトラシンおよびエリスロポエチ
ン(ＥＰＯ)，トロンボポエチン（ＴＰＯ），エンドセリ
ン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第
436189号，同第457195号，同第496452号，特開平3-9469
2号，同3-130299号公報参照）などが挙げられる。
【００１８】抗生物質としては、例えばゲンタマイシ
ン，ジベカシン，カネンドマイシン，リビドマイシン，
トブラマイシン，アミカシン，フラジオマイシン，シソ
マイシン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテトラサ
イクリン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリ
ン，アンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，セフ
ァロチン，セファロリジン，セフォチアム，セフスロジ
ン，セフメノキシム，セフメタゾール，セファゾリン，
セフォタキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシム，モ
キサラクタム，チエナマイシン，スルファゼシン，アズ
スレオナムなどが挙げられる。抗腫瘍剤としては、例え
ばブレオマイシン，メソトレキセート，アクチノマイシ
ンＤ，マイトマイシンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビ
ンクリスチン，ダウノルビシン，アドリアマイシン，ネ
オカルチノスタチン，シトシンアラビノシド，フルオロ
ウラシル，テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシ
ル，クレスチン，ピシバニール，レンチナン，レバミゾ
ール，ベスタチン，アジメキソン，グリチルリチン，ポ
リＩ：Ｃ，ポリＡ：Ｕ，ポリＩＣＬＣなどが挙げられ
る。
ン，ジベカシン，カネンドマイシン，リビドマイシン，
トブラマイシン，アミカシン，フラジオマイシン，シソ
マイシン，塩酸テトラサイクリン，塩酸オキシテトラサ
イクリン，ロリテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリ
ン，アンピシリン，ピペラシリン，チカルシリン，セフ
ァロチン，セファロリジン，セフォチアム，セフスロジ
ン，セフメノキシム，セフメタゾール，セファゾリン，
セフォタキシム，セフォペラゾン，セフチゾキシム，モ
キサラクタム，チエナマイシン，スルファゼシン，アズ
スレオナムなどが挙げられる。抗腫瘍剤としては、例え
ばブレオマイシン，メソトレキセート，アクチノマイシ
ンＤ，マイトマイシンＣ，硫酸ビンブラスチン，硫酸ビ
ンクリスチン，ダウノルビシン，アドリアマイシン，ネ
オカルチノスタチン，シトシンアラビノシド，フルオロ
ウラシル，テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシ
ル，クレスチン，ピシバニール，レンチナン，レバミゾ
ール，ベスタチン，アジメキソン，グリチルリチン，ポ
リＩ：Ｃ，ポリＡ：Ｕ，ポリＩＣＬＣなどが挙げられ
る。
【００１９】解熱，鎮痛，消炎剤としては、例えばサリ
チル酸，スルピリン，フルフェナム酸，ジクロフェナッ
ク，インドメタシン，モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸
レボルファノール，オキシモルフォンなどが挙げられ
る。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸エフェドリン，塩
酸メチルエフェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイ
ン，リン酸ジヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩
酸クロフェダノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラス
チン，塩酸プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，
硫酸サルブタモール，硫酸テルブタリンなどが挙げられ
る。鎮静剤としては、例えばクロルプロマジン，プロク
ロルペラジン，トリフロペラジン，硫酸アトロピン，臭
化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩剤とし
ては、例えばメタンスルホン酸プリジノール，塩化ツボ
クラリン，臭化パンクロニウムなどが挙げられる。抗て
んかん剤としては、例えばフェニトイン，エトサクシミ
ド，アセタゾラミドナトリウム，クロルジアゼポキシド
などが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばメトクロ
プロミド，塩酸ヒスチジンなどがなどが挙げられる。抗
うつ剤としては、イミプラミン，クロミプラミン，ノキ
シプチリン，硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
チル酸，スルピリン，フルフェナム酸，ジクロフェナッ
ク，インドメタシン，モルヒネ，塩酸ペチジン，酒石酸
レボルファノール，オキシモルフォンなどが挙げられ
る。鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸エフェドリン，塩
酸メチルエフェドリン，塩酸ノスカピン，リン酸コデイ
ン，リン酸ジヒドロコデイン，塩酸アロクラマイド，塩
酸クロフェダノール，塩酸ピコペリダミン，クロペラス
チン，塩酸プロトキロール，塩酸イソプロテレノール，
硫酸サルブタモール，硫酸テルブタリンなどが挙げられ
る。鎮静剤としては、例えばクロルプロマジン，プロク
ロルペラジン，トリフロペラジン，硫酸アトロピン，臭
化メチルスコポラミンなどが挙げられる。筋弛緩剤とし
ては、例えばメタンスルホン酸プリジノール，塩化ツボ
クラリン，臭化パンクロニウムなどが挙げられる。抗て
んかん剤としては、例えばフェニトイン，エトサクシミ
ド，アセタゾラミドナトリウム，クロルジアゼポキシド
などが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばメトクロ
プロミド，塩酸ヒスチジンなどがなどが挙げられる。抗
うつ剤としては、イミプラミン，クロミプラミン，ノキ
シプチリン，硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
【００２０】抗アレルギー剤としては、例えば塩酸ジフ
ェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸
トリペレナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾー
ル，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。強心剤としては、例えばトランスパ
イオキソカンファー，テオフィロール，アミノフィリ
ン，塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療剤
としては、例えばプロプラノール，アルプレノロール，
ブフェトロール，オキシプレノロールなどが挙げられ
る。血管拡張剤としては、例えば塩酸オキシフェドリ
ン，ジルチアゼム，塩酸トラゾリン，ヘキソベンジン，
硫酸バメタンなどが挙げられる。降圧利尿剤としては、
例えばヘキサメトニウムブロミド，ペントリニウム，塩
酸メカミルアミン，塩酸エカラジン，クロニジンなどが
挙げられる。糖尿病治療剤としては、例えばグリミジン
ナトリウム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩
酸ブフォルミン，メトフォルミンなどが挙げられる。抗
脂血症剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム，
シンバスタチン，クリノフィブラート，クロフィブラー
ト，シンフィブラート，ベザフィブラートなどが挙げら
れる。
ェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，塩酸
トリペレナミン，塩酸メトジラジン，塩酸クレミゾー
ル，塩酸ジフェニルピラリン，塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。強心剤としては、例えばトランスパ
イオキソカンファー，テオフィロール，アミノフィリ
ン，塩酸エチレフリンなどが挙げられる。不整脈治療剤
としては、例えばプロプラノール，アルプレノロール，
ブフェトロール，オキシプレノロールなどが挙げられ
る。血管拡張剤としては、例えば塩酸オキシフェドリ
ン，ジルチアゼム，塩酸トラゾリン，ヘキソベンジン，
硫酸バメタンなどが挙げられる。降圧利尿剤としては、
例えばヘキサメトニウムブロミド，ペントリニウム，塩
酸メカミルアミン，塩酸エカラジン，クロニジンなどが
挙げられる。糖尿病治療剤としては、例えばグリミジン
ナトリウム，グリピザイド，塩酸フェンフォルミン，塩
酸ブフォルミン，メトフォルミンなどが挙げられる。抗
脂血症剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム，
シンバスタチン，クリノフィブラート，クロフィブラー
ト，シンフィブラート，ベザフィブラートなどが挙げら
れる。
【００２１】抗凝血剤としては、例えばヘパリンナトリ
ウムなどが挙げられる。止血剤としては、例えばトロン
ボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫酸水素ナト
リウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプロン酸，ト
ラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム，
アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸
塩などが挙げられる。抗結核剤としては、例えばイソニ
アジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸などが
挙げられる。ホルモン剤としては、例えばプレドニゾロ
ン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾン
硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リン
酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマゾ
ールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、例えば酒
石酸レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソ
ンなどが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、例えばイ
プリフラボン，アレンドロネート，リセドロネートなど
が挙げられる。骨形成促進剤としては、例えばＢＭＰ，
ＰＴＨ，ＴＧＦ−β，ＩＧＦ−１などのポリペプチド以
外に(2R,4S)-(-)-N-[4-(ジエトキシホスホリルメチル)
フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボキサ
ミド，2-(3-ピリジル)-エタン-1,1-ジフォスフォン酸，
ラロキシフェンなどが挙げられる。血管新生抑制剤とし
ては、例えば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス（Sc
ience）第221巻719頁（1983年）参照〕，フマギリン
（ヨーロッパ特許公開第325199号公報参照），フマギロ
ール誘導体（ヨーロッパ特許公開第357061号，同第3590
36号，同第386667号，同第415294号公報参照），バチマ
スタットなどが挙げられる。
ウムなどが挙げられる。止血剤としては、例えばトロン
ボプラスチン，トロンビン，メナジオン亜硫酸水素ナト
リウム，アセトメナフトン，ε−アミノカプロン酸，ト
ラネキサム酸，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム，
アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸
塩などが挙げられる。抗結核剤としては、例えばイソニ
アジド，エタンブトール，パラアミノサリチル酸などが
挙げられる。ホルモン剤としては、例えばプレドニゾロ
ン，リン酸ナトリウムプレドニゾロン，デキサメタゾン
硫酸ナトリウム，ベタメタゾンリン酸ナトリウム，リン
酸ヘキセストロール，酢酸ヘキセストロール，メチマゾ
ールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤としては、例えば酒
石酸レバロルファン，塩酸ナロルフィン，塩酸ナロキソ
ンなどが挙げられる。骨吸収抑制剤としては、例えばイ
プリフラボン，アレンドロネート，リセドロネートなど
が挙げられる。骨形成促進剤としては、例えばＢＭＰ，
ＰＴＨ，ＴＧＦ−β，ＩＧＦ−１などのポリペプチド以
外に(2R,4S)-(-)-N-[4-(ジエトキシホスホリルメチル)
フェニル]-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボキサ
ミド，2-(3-ピリジル)-エタン-1,1-ジフォスフォン酸，
ラロキシフェンなどが挙げられる。血管新生抑制剤とし
ては、例えば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス（Sc
ience）第221巻719頁（1983年）参照〕，フマギリン
（ヨーロッパ特許公開第325199号公報参照），フマギロ
ール誘導体（ヨーロッパ特許公開第357061号，同第3590
36号，同第386667号，同第415294号公報参照），バチマ
スタットなどが挙げられる。
【００２２】生理活性物質は、それ自身であっても薬理
学的に許容される塩として用いてもよい。例えば、生理
活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸
（例、塩酸，硫酸，硝酸等）または有機酸（例、炭酸，
コハク酸等）との塩が用いられる。また、生理活性物質
がカルボキシ基等の酸性基を有する場合、無機塩基
（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属等）また
は有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、
アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）との塩が用いられ
る。
学的に許容される塩として用いてもよい。例えば、生理
活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸
（例、塩酸，硫酸，硝酸等）または有機酸（例、炭酸，
コハク酸等）との塩が用いられる。また、生理活性物質
がカルボキシ基等の酸性基を有する場合、無機塩基
（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属等）また
は有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、
アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）との塩が用いられ
る。
【００２３】本発明の徐放性製剤に用いられる生理活性
物質は、好ましくは生理活性ペプチド、さらに好ましく
はＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストで
ある。該生理活性物質は、特に好ましくはＬＨＲＨアゴ
ニストであり、とりわけペプチド（Ｉ）またはその塩が
好ましい。
物質は、好ましくは生理活性ペプチド、さらに好ましく
はＬＨＲＨアゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストで
ある。該生理活性物質は、特に好ましくはＬＨＲＨアゴ
ニストであり、とりわけペプチド（Ｉ）またはその塩が
好ましい。
【００２４】徐放性製剤中の生理活性物質の含量は、生
理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期
間などによって異なるが、例えば約0.01ないし約50％(W
/W)、好ましくは約0.1ないし約30％(W/W)である。
理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期
間などによって異なるが、例えば約0.01ないし約50％(W
/W)、好ましくは約0.1ないし約30％(W/W)である。
【００２５】本発明の徐放性製剤は、生理活性物質と乳
酸ポリマーとを含有する微粒子（すなわちマイクロスフ
ェア）を含有していればよい。該微粒子（すなわちマイ
クロスフェア）の具体例としては、例えば１個の粒子中
に１個の生理活性物質コアーを含有するマイクロカプセ
ル、１個の粒子中に多数の生理活性物質コアーを含有す
る多核マイクロカプセル、または分子状で生理活性物質
が固溶体として乳酸ポリマーに溶解あるいは分散してい
るような細粒子などが挙げられる。
酸ポリマーとを含有する微粒子（すなわちマイクロスフ
ェア）を含有していればよい。該微粒子（すなわちマイ
クロスフェア）の具体例としては、例えば１個の粒子中
に１個の生理活性物質コアーを含有するマイクロカプセ
ル、１個の粒子中に多数の生理活性物質コアーを含有す
る多核マイクロカプセル、または分子状で生理活性物質
が固溶体として乳酸ポリマーに溶解あるいは分散してい
るような細粒子などが挙げられる。
【００２６】本発明の徐放性製剤の好適な例としては、
生理活性物質が酢酸リュープロレリンであり、乳酸ポリ
マーが約28,400〜約47,800の重量平均分子量を有し、約
６カ月以上にわたり酢酸リュープロレリンを放出する徐
放性製剤が挙げられる。
生理活性物質が酢酸リュープロレリンであり、乳酸ポリ
マーが約28,400〜約47,800の重量平均分子量を有し、約
６カ月以上にわたり酢酸リュープロレリンを放出する徐
放性製剤が挙げられる。
【００２７】本発明の徐放性製剤は、例えば生理活性物
質を含む溶液を内水相とし、乳酸ポリマーを含む溶液を
油相とするW/Oエマルションをマイクロカプセル化する
ことにより製造される。該マイクロカプセル化は、例え
ば水中乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法またはこれらに準
ずる方法によって行われる。生理活性物質を含む溶液を
内水相とし、本発明の乳酸ポリマーを含む溶液を油相と
するW/Oエマルションは、以下のようにして製造するこ
とができる。まず、水に生理活性物質を、約0.001〜約9
0％(w/w)、好ましくは約0.01〜約80％(w/w)の濃度にな
るように溶解し、内水相とする。該内水相には、マイク
ロカプセルへの生理活性物質の取り込み率を向上させる
ために、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニールアルコール、あるいは塩基性アミノ酸（例、ア
ルギニン、リジンなど）などの薬物保持物質を加えても
よい。該薬物保持物質の添加量は、生理活性物質に対し
て、通常約0.01〜約100重量倍、より好ましくは約0.05
〜約50重量倍である。これらの薬物保持物質は、あらか
じめ任意の濃度に生理活性物質と共に水に溶解し、除菌
・除塵フィルターを用いてろ過した後、凍結乾燥して保
存し、調製時に溶解して用いることもできる。なお、本
発明の徐放性製剤においては、内水相に薬物保持物質を
用いない場合でも、生理活性物質の取り込み率が十分満
足なものである。
質を含む溶液を内水相とし、乳酸ポリマーを含む溶液を
油相とするW/Oエマルションをマイクロカプセル化する
ことにより製造される。該マイクロカプセル化は、例え
ば水中乾燥法、相分離法、噴霧乾燥法またはこれらに準
ずる方法によって行われる。生理活性物質を含む溶液を
内水相とし、本発明の乳酸ポリマーを含む溶液を油相と
するW/Oエマルションは、以下のようにして製造するこ
とができる。まず、水に生理活性物質を、約0.001〜約9
0％(w/w)、好ましくは約0.01〜約80％(w/w)の濃度にな
るように溶解し、内水相とする。該内水相には、マイク
ロカプセルへの生理活性物質の取り込み率を向上させる
ために、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニールアルコール、あるいは塩基性アミノ酸（例、ア
ルギニン、リジンなど）などの薬物保持物質を加えても
よい。該薬物保持物質の添加量は、生理活性物質に対し
て、通常約0.01〜約100重量倍、より好ましくは約0.05
〜約50重量倍である。これらの薬物保持物質は、あらか
じめ任意の濃度に生理活性物質と共に水に溶解し、除菌
・除塵フィルターを用いてろ過した後、凍結乾燥して保
存し、調製時に溶解して用いることもできる。なお、本
発明の徐放性製剤においては、内水相に薬物保持物質を
用いない場合でも、生理活性物質の取り込み率が十分満
足なものである。
【００２８】また、内水相には、生理活性物質の安定
性、溶解性を保つためのpH調整剤として、炭酸、酢酸、
シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウ
ム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩などを添加し
てもよい。さらに、生理活性物質の安定化剤として、ア
ルブミン、ゼラチン、トレハロース、クエン酸、エチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、シクロデ
キストリン（α−，β−，γ−）およびそれらの誘導体
（例、マルトシールβ−シクロデキストリン，β−シク
ロデキストリンスルフォブチルエーテルなど）、亜硫酸
水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオ
ール化合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル［例、Tween 80，Tween 60（花王、日本）］、ポリ
オキシエチレンヒマシ油誘導体［例、HCO-60，HCO-70
（日光ケミカルズ、日本）］などの界面活性剤、パラオ
キシ安息香酸エステル類（例、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノ
ール、チメロサールなどを添加してもよい。
性、溶解性を保つためのpH調整剤として、炭酸、酢酸、
シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウ
ム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩などを添加し
てもよい。さらに、生理活性物質の安定化剤として、ア
ルブミン、ゼラチン、トレハロース、クエン酸、エチレ
ンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、シクロデ
キストリン（α−，β−，γ−）およびそれらの誘導体
（例、マルトシールβ−シクロデキストリン，β−シク
ロデキストリンスルフォブチルエーテルなど）、亜硫酸
水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオ
ール化合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル［例、Tween 80，Tween 60（花王、日本）］、ポリ
オキシエチレンヒマシ油誘導体［例、HCO-60，HCO-70
（日光ケミカルズ、日本）］などの界面活性剤、パラオ
キシ安息香酸エステル類（例、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノ
ール、チメロサールなどを添加してもよい。
【００２９】このようにして得られる内水相と、乳酸ポ
リマーを含む溶液（油相）とを混合し、得られる混合物
を乳化工程に付し、W/Oエマルションを調製する。乳酸
ポリマーを含む溶液（油相）としては、乳酸ポリマーを
有機溶媒に溶解したものが用いられる。該有機溶媒とし
ては、沸点が約120℃以下、疎水性で、乳酸ポリマーを
溶解するものであればよく、例えばハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタ
ン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素な
ど）、脂肪酸エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチル
など）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）などが挙げられる。また、こ
れらの有機溶媒の２種以上を適宜の割合で混合して用い
てもよい。有機溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素
類、特に好ましくはジクロロメタンである。有機溶媒中
の乳酸ポリマーの濃度は、乳酸ポリマーの種類、分子
量、有機溶媒の種類により異なるが、通常約0.01〜約90
％(w/w)、好ましくは約0.1〜約80％(w/w)である。な
お、内水相との相溶性、外水相への有機溶媒の分配、揮
散などを変化させるため、油相に一部親水性の有機溶
媒、例えばエタノール、アセトニトリル、アセトン、テ
トラヒドロフランなどを添加してもよい。また、内部の
生理活性物質を溶解あるいは安定化させるために、ショ
糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤を添加してもよい。
このようにして得られる油相は、通常フィルターで除菌
・除塵ろ過して用いる。また、乳酸ポリマーの安定性に
依存するが、乳酸ポリマーを含む溶液を室温ないし冷所
で密閉容器の中で保存してもよい。
リマーを含む溶液（油相）とを混合し、得られる混合物
を乳化工程に付し、W/Oエマルションを調製する。乳酸
ポリマーを含む溶液（油相）としては、乳酸ポリマーを
有機溶媒に溶解したものが用いられる。該有機溶媒とし
ては、沸点が約120℃以下、疎水性で、乳酸ポリマーを
溶解するものであればよく、例えばハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタ
ン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素な
ど）、脂肪酸エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチル
など）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）などが挙げられる。また、こ
れらの有機溶媒の２種以上を適宜の割合で混合して用い
てもよい。有機溶媒は、好ましくはハロゲン化炭化水素
類、特に好ましくはジクロロメタンである。有機溶媒中
の乳酸ポリマーの濃度は、乳酸ポリマーの種類、分子
量、有機溶媒の種類により異なるが、通常約0.01〜約90
％(w/w)、好ましくは約0.1〜約80％(w/w)である。な
お、内水相との相溶性、外水相への有機溶媒の分配、揮
散などを変化させるため、油相に一部親水性の有機溶
媒、例えばエタノール、アセトニトリル、アセトン、テ
トラヒドロフランなどを添加してもよい。また、内部の
生理活性物質を溶解あるいは安定化させるために、ショ
糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤を添加してもよい。
このようにして得られる油相は、通常フィルターで除菌
・除塵ろ過して用いる。また、乳酸ポリマーの安定性に
依存するが、乳酸ポリマーを含む溶液を室温ないし冷所
で密閉容器の中で保存してもよい。
【００３０】生理活性物質の水溶液と乳酸ポリマーの有
機溶媒溶液との混合割合は、前者１重量部当たり、後者
が約0.1〜約1000重量部、好ましくは約1〜約100重量部
である。また、生理活性物質の種類、所望の薬理効果お
よび効果の持続期間などにより異なるが、乳酸ポリマー
に対する生理活性物質の割合が、約0.01ないし約50％(w
/w)、好ましくは約0.5ないし約40％(w/w)、特に好まし
くは約0.1ないし約30％(w/w)であるように混合するのが
良い。
機溶媒溶液との混合割合は、前者１重量部当たり、後者
が約0.1〜約1000重量部、好ましくは約1〜約100重量部
である。また、生理活性物質の種類、所望の薬理効果お
よび効果の持続期間などにより異なるが、乳酸ポリマー
に対する生理活性物質の割合が、約0.01ないし約50％(w
/w)、好ましくは約0.5ないし約40％(w/w)、特に好まし
くは約0.1ないし約30％(w/w)であるように混合するのが
良い。
【００３１】乳化工程は、公知の分散法、例えば断続振
とう法、プロペラ型攪拌機あるいはタービン型攪拌機な
どの攪拌機による方法、コロイドミル法、ホモジナイザ
ー法、超音波照射法などにより行われる。このW/Oエマ
ルションは、その乳化の程度で生理活性物質の放出が影
響を受け、乳化の程度が不十分であると初期バーストが
大きくなる傾向にあり、内水相がある程度以上に微細な
程、生理活性物質と乳酸ポリマーの相互作用が強く、乳
酸ポリマーによる放出制御が乳酸ポリマーの生分解性に
依存して長期の放出制御をより正確にできるので好まし
い。
とう法、プロペラ型攪拌機あるいはタービン型攪拌機な
どの攪拌機による方法、コロイドミル法、ホモジナイザ
ー法、超音波照射法などにより行われる。このW/Oエマ
ルションは、その乳化の程度で生理活性物質の放出が影
響を受け、乳化の程度が不十分であると初期バーストが
大きくなる傾向にあり、内水相がある程度以上に微細な
程、生理活性物質と乳酸ポリマーの相互作用が強く、乳
酸ポリマーによる放出制御が乳酸ポリマーの生分解性に
依存して長期の放出制御をより正確にできるので好まし
い。
【００３２】ついで、このようにして得られるW/Oエマ
ルションをマイクロカプセル化工程に付す。例えば水中
乾燥法によりマイクロカプセル化を行う場合、W/Oエマ
ルションをさらに水相（以下、外水相と略記する）に加
え、W/O/Wエマルションを製造した後、油相中の有機溶
媒を除去し、マイクロカプセルを調製する。上記外水相
中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤としては、一般に
安定なO/Wエマルションを形成するものであればいずれ
でもよいが、例えばアニオン界面活性剤（例、オレイン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例、Tween
80、Tween 60、HCO-60、HCO-70など）、ポリビニールア
ルコール、ポリビニールピロリドン、ゼラチンなどが挙
げられる。これらの乳化剤は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。外水相における乳化剤の濃度
は、例えば約0.01ないし約20％、好ましくは約0.05ない
し約10％である。有機溶媒の除去は、公知の方法に従っ
て行えばよい。このような方法としては、例えばプロペ
ラ型攪拌機あるいはマグネチックスターラーなどで攪拌
しながら、常圧下もしくは徐々に減圧して溶媒を除去す
る方法、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空
度、温度を調節しながら溶媒を除去する方法等が挙げら
れる。このようにして得られるマイクロカプセルを、遠
心分離あるいはろ過により分取した後、蒸留水で数回繰
り返し洗浄して、マイクロカプセルの表面に付着してい
る遊離の生理活性物質、薬物保持物質、乳化剤等を除去
する。ついで、洗浄されたマイクロカプセルを、減圧乾
燥するか、あるいは蒸留水に再分散後凍結乾燥して、さ
らに有機溶媒の除去を行う。
ルションをマイクロカプセル化工程に付す。例えば水中
乾燥法によりマイクロカプセル化を行う場合、W/Oエマ
ルションをさらに水相（以下、外水相と略記する）に加
え、W/O/Wエマルションを製造した後、油相中の有機溶
媒を除去し、マイクロカプセルを調製する。上記外水相
中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤としては、一般に
安定なO/Wエマルションを形成するものであればいずれ
でもよいが、例えばアニオン界面活性剤（例、オレイン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸
ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例、Tween
80、Tween 60、HCO-60、HCO-70など）、ポリビニールア
ルコール、ポリビニールピロリドン、ゼラチンなどが挙
げられる。これらの乳化剤は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。外水相における乳化剤の濃度
は、例えば約0.01ないし約20％、好ましくは約0.05ない
し約10％である。有機溶媒の除去は、公知の方法に従っ
て行えばよい。このような方法としては、例えばプロペ
ラ型攪拌機あるいはマグネチックスターラーなどで攪拌
しながら、常圧下もしくは徐々に減圧して溶媒を除去す
る方法、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空
度、温度を調節しながら溶媒を除去する方法等が挙げら
れる。このようにして得られるマイクロカプセルを、遠
心分離あるいはろ過により分取した後、蒸留水で数回繰
り返し洗浄して、マイクロカプセルの表面に付着してい
る遊離の生理活性物質、薬物保持物質、乳化剤等を除去
する。ついで、洗浄されたマイクロカプセルを、減圧乾
燥するか、あるいは蒸留水に再分散後凍結乾燥して、さ
らに有機溶媒の除去を行う。
【００３３】相分離法によりマイクロカプセル化を行う
場合、攪拌下、W/Oエマルションにコアセルベーション
剤を徐々に加え、乳酸ポリマーを析出、固化させること
により、マイクロカプセルを調製する。コアセルベーシ
ョン剤としては、乳酸ポリマーの溶剤に混和する高分子
系、鉱物油系または植物油系の化合物で、カプセル化用
の乳酸ポリマーを溶解しないものであればよく、例えば
シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココ
ナッツ油、アマニ油、鉱物油、n-ヘキサン、n-ヘプタン
などが挙げられる。これらは２種以上を混合して用いて
もよい。コアセルベーション剤の使用量は、W/Oエマル
ションに対し、例えば約0.01倍ないし約1,000容量倍、
好ましくは約0.1ないし約200容量倍である。このように
して得られるマイクロカプセルを、遠心分離あるいはろ
過により分取した後、ヘキサン，ヘプタンなどの洗浄液
で繰り返し洗浄して、コアセルベーション剤を除去し、
その後、加温ないし減圧して洗浄液を蒸発させる。さら
に、所望により、上記した水中乾燥法の場合と同様にし
て、遊離の生理活性物質および有機溶媒の除去を行う。
場合、攪拌下、W/Oエマルションにコアセルベーション
剤を徐々に加え、乳酸ポリマーを析出、固化させること
により、マイクロカプセルを調製する。コアセルベーシ
ョン剤としては、乳酸ポリマーの溶剤に混和する高分子
系、鉱物油系または植物油系の化合物で、カプセル化用
の乳酸ポリマーを溶解しないものであればよく、例えば
シリコン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココ
ナッツ油、アマニ油、鉱物油、n-ヘキサン、n-ヘプタン
などが挙げられる。これらは２種以上を混合して用いて
もよい。コアセルベーション剤の使用量は、W/Oエマル
ションに対し、例えば約0.01倍ないし約1,000容量倍、
好ましくは約0.1ないし約200容量倍である。このように
して得られるマイクロカプセルを、遠心分離あるいはろ
過により分取した後、ヘキサン，ヘプタンなどの洗浄液
で繰り返し洗浄して、コアセルベーション剤を除去し、
その後、加温ないし減圧して洗浄液を蒸発させる。さら
に、所望により、上記した水中乾燥法の場合と同様にし
て、遊離の生理活性物質および有機溶媒の除去を行う。
【００３４】噴霧乾燥法によりマイクロカプセル化を行
う場合、W/Oエマルションまたは水中乾燥法の場合と同
様にして製造したW/O/Wエマルションを、ノズルを用い
てスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ
噴霧し、極めて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒および
水を揮発させることにより、微粒状のマイクロカプセル
を調製する。ノズルとしては、例えば二液体ノズル型、
圧力ノズル型、回転ディスク型が挙げられる。このよう
にして得られるマイクロカプセルを、所望により、蒸留
水で数回繰り返し洗浄して、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の生理活性物質、薬物保持物質、乳化
剤等を除去する。ついで、洗浄されたマイクロカプセル
を、減圧乾燥するか、あるいは蒸留水に再分散後凍結乾
燥して、さらに有機溶媒の除去を行ってもよい。
う場合、W/Oエマルションまたは水中乾燥法の場合と同
様にして製造したW/O/Wエマルションを、ノズルを用い
てスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ
噴霧し、極めて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒および
水を揮発させることにより、微粒状のマイクロカプセル
を調製する。ノズルとしては、例えば二液体ノズル型、
圧力ノズル型、回転ディスク型が挙げられる。このよう
にして得られるマイクロカプセルを、所望により、蒸留
水で数回繰り返し洗浄して、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の生理活性物質、薬物保持物質、乳化
剤等を除去する。ついで、洗浄されたマイクロカプセル
を、減圧乾燥するか、あるいは蒸留水に再分散後凍結乾
燥して、さらに有機溶媒の除去を行ってもよい。
【００３５】また、生理活性物質が、１）一種の疎水性
有機溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、シクロヘキサンな
ど）と少なくとも一種の親水性有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリルなど）からなる油相に
溶解する場合、２）ポリマーと疎水性有機溶媒の溶液か
らなる油相に溶解する場合、または３）前記疎水性有機
溶媒に少なくとも一種の界面活性剤（例、グリセリン脂
肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、
ショ糖脂肪酸エステルなど）を添加してなる油相に溶解
する場合、これらの油相を、前記水中乾燥法で用いた外
水相に分散し、O/Wエマルションを形成させた後、前記
水中乾燥法の場合と同様にして油相中の有機溶媒を除去
し、マイクロカプセルを調製することもできる。さら
に、該O/Wエマルションを、上記した相分離法または噴
霧乾燥法に付してマイクロカプセルを調製することもで
きる。
有機溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、四塩化炭素、酢酸エチル、シクロヘキサンな
ど）と少なくとも一種の親水性有機溶媒（例、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリルなど）からなる油相に
溶解する場合、２）ポリマーと疎水性有機溶媒の溶液か
らなる油相に溶解する場合、または３）前記疎水性有機
溶媒に少なくとも一種の界面活性剤（例、グリセリン脂
肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、
ショ糖脂肪酸エステルなど）を添加してなる油相に溶解
する場合、これらの油相を、前記水中乾燥法で用いた外
水相に分散し、O/Wエマルションを形成させた後、前記
水中乾燥法の場合と同様にして油相中の有機溶媒を除去
し、マイクロカプセルを調製することもできる。さら
に、該O/Wエマルションを、上記した相分離法または噴
霧乾燥法に付してマイクロカプセルを調製することもで
きる。
【００３６】本発明の徐放性製剤は、賦形剤を含有して
いることが好ましい。該賦形剤としては、生体内に投与
しても毒性が少なく、凍結乾燥または噴霧乾燥などの乾
燥が容易で、生体内に投与した場合速やかに溶解する
か、また、用時溶解するものであることが望まれる。こ
のような賦形剤としては、例えば糖、セルロース誘導
体、アミノ酸、タンパク質、ポリアクリル酸誘導体、有
機塩、無機塩などが挙げられる。これらの賦形剤は、２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ここにお
いて、糖としては、例えばD-マンニトール、アルギン酸
ナトリウム、果糖、デキストラン、デキストリン、白
糖、D-ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖、マルトー
ス、デンプン類、トレハロースなどが挙げられる。セル
ロース誘導体としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネートなどが
挙げられる。アミノ酸としては、例えばグリシン、アラ
ニン、チロシン、アルギニン、リジンなどが挙げられ
る。タンパク質としては、例えばゼラチン、フィブリ
ン、コラーゲン、アルブミンなどが挙げられる。ポリア
クリル酸誘導体としては、例えばポリアクリル酸ナトリ
ウム、メタアクリル酸／アクリル酸共重合体（オイドラ
ギット、ローム社製、ドイツ）などが挙げられる。有機
塩としては、例えばクエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ
る。無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げら
れる。賦形剤としては、上記以外に、徐放性製剤用基剤
であるポリマーを溶解しない水溶性ポリマー、例えばポ
リビニールピロリドン、ポリビニールアルコールなども
用いられる。賦形剤は、好ましくは糖類であり、とりわ
け凍結乾燥が容易で毒性が少ないD-マンニトールが好ま
しい。
いることが好ましい。該賦形剤としては、生体内に投与
しても毒性が少なく、凍結乾燥または噴霧乾燥などの乾
燥が容易で、生体内に投与した場合速やかに溶解する
か、また、用時溶解するものであることが望まれる。こ
のような賦形剤としては、例えば糖、セルロース誘導
体、アミノ酸、タンパク質、ポリアクリル酸誘導体、有
機塩、無機塩などが挙げられる。これらの賦形剤は、２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ここにお
いて、糖としては、例えばD-マンニトール、アルギン酸
ナトリウム、果糖、デキストラン、デキストリン、白
糖、D-ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖、マルトー
ス、デンプン類、トレハロースなどが挙げられる。セル
ロース誘導体としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシメチルセルロースアセテートサクシネートなどが
挙げられる。アミノ酸としては、例えばグリシン、アラ
ニン、チロシン、アルギニン、リジンなどが挙げられ
る。タンパク質としては、例えばゼラチン、フィブリ
ン、コラーゲン、アルブミンなどが挙げられる。ポリア
クリル酸誘導体としては、例えばポリアクリル酸ナトリ
ウム、メタアクリル酸／アクリル酸共重合体（オイドラ
ギット、ローム社製、ドイツ）などが挙げられる。有機
塩としては、例えばクエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ
る。無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げら
れる。賦形剤としては、上記以外に、徐放性製剤用基剤
であるポリマーを溶解しない水溶性ポリマー、例えばポ
リビニールピロリドン、ポリビニールアルコールなども
用いられる。賦形剤は、好ましくは糖類であり、とりわ
け凍結乾燥が容易で毒性が少ないD-マンニトールが好ま
しい。
【００３７】賦形剤の使用量は、賦形剤の溶解度、賦形
剤を溶解して得られる溶液の張度，粘度，分散性，安定
性などによって決定されるが、徐放性製剤を乾燥した場
合に、乾燥徐放性製剤中の賦形剤の含量が、例えば約0.
5から約99％(w/w)、好ましくは約１から約90％(w/w)、
より好ましくは約２から約60％(w/w)となるように用い
られる。賦形剤としてD-マンニトールを用いる場合は、
乾燥徐放性製剤中の賦形剤の含量が、約２から約40％(w
/w)となることが特に好ましい。これらの賦形剤の添加
によって、１）徐放性製剤（特にマイクロスフェア）の
乾燥時および乾燥後の粒子の接触および衝突の頻度が低
下し、凍結乾燥または噴霧乾燥時の粒子の均一性が保た
れる、２）徐放性製剤のガラス転移点以上の温度での乾
燥が可能となり、より完全な水または有機溶媒の除去が
可能となる、３）徐放性製剤の経時的安定性が改善さ
れ、分散性が良好で、冷所保存に限定されることなく、
例えば室温での長期使用期限を有する徐放性製剤が得ら
れるなどの優れた効果が得られる。
剤を溶解して得られる溶液の張度，粘度，分散性，安定
性などによって決定されるが、徐放性製剤を乾燥した場
合に、乾燥徐放性製剤中の賦形剤の含量が、例えば約0.
5から約99％(w/w)、好ましくは約１から約90％(w/w)、
より好ましくは約２から約60％(w/w)となるように用い
られる。賦形剤としてD-マンニトールを用いる場合は、
乾燥徐放性製剤中の賦形剤の含量が、約２から約40％(w
/w)となることが特に好ましい。これらの賦形剤の添加
によって、１）徐放性製剤（特にマイクロスフェア）の
乾燥時および乾燥後の粒子の接触および衝突の頻度が低
下し、凍結乾燥または噴霧乾燥時の粒子の均一性が保た
れる、２）徐放性製剤のガラス転移点以上の温度での乾
燥が可能となり、より完全な水または有機溶媒の除去が
可能となる、３）徐放性製剤の経時的安定性が改善さ
れ、分散性が良好で、冷所保存に限定されることなく、
例えば室温での長期使用期限を有する徐放性製剤が得ら
れるなどの優れた効果が得られる。
【００３８】本発明において、賦形剤を含有する徐放性
製剤は、例えば上記した水中乾燥法、相分離法または噴
霧乾燥法によって得られるマイクロカプセルと、賦形剤
とを混合することによって製造することができる。該マ
イクロカプセルは、洗浄後に減圧乾燥したもの、あるい
は洗浄後に蒸留水に再分散し凍結乾燥したものであって
もよい。混合の方法は、特に限定されず、例えば混合機
などを用いて行われるが、均一な混合物を得られるよう
な方法が好ましい。また、賦形剤を含有する徐放性製剤
は、例えば噴霧乾燥法によりマイクロカプセルを製造す
る場合に、W/Oエマルションの噴霧と同時に賦形剤の水
溶液を別ノズルから噴霧することによっても製造するこ
とができる。さらに、賦形剤を含有する徐放性製剤は、
水中乾燥法および噴霧乾燥法において用いられるW/O/W
エマルションを製造する際に、外水相に賦形剤の水溶液
を使用することによっても製造することができる。賦形
剤を含有する徐放性製剤は、好ましくは水中乾燥法、相
分離法または噴霧乾燥法によって得られるマイクロカプ
セルを洗浄し、洗浄されたマイクロカプセルを、賦形剤
を溶解または懸濁した蒸留水に分散し、ついで凍結乾燥
または減圧乾燥することによって製造される。また、洗
浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散し、得られる
分散液に賦形剤を溶解または懸濁した後に、凍結乾燥ま
たは減圧乾燥を行ってもよい。とりわけ、洗浄されたマ
イクロカプセルを賦形剤を溶解した蒸留水に分散する
か、洗浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散して得
られる分散液に賦形剤を溶解した後に、凍結乾燥するこ
とにより、均一な混合物が得られる。
製剤は、例えば上記した水中乾燥法、相分離法または噴
霧乾燥法によって得られるマイクロカプセルと、賦形剤
とを混合することによって製造することができる。該マ
イクロカプセルは、洗浄後に減圧乾燥したもの、あるい
は洗浄後に蒸留水に再分散し凍結乾燥したものであって
もよい。混合の方法は、特に限定されず、例えば混合機
などを用いて行われるが、均一な混合物を得られるよう
な方法が好ましい。また、賦形剤を含有する徐放性製剤
は、例えば噴霧乾燥法によりマイクロカプセルを製造す
る場合に、W/Oエマルションの噴霧と同時に賦形剤の水
溶液を別ノズルから噴霧することによっても製造するこ
とができる。さらに、賦形剤を含有する徐放性製剤は、
水中乾燥法および噴霧乾燥法において用いられるW/O/W
エマルションを製造する際に、外水相に賦形剤の水溶液
を使用することによっても製造することができる。賦形
剤を含有する徐放性製剤は、好ましくは水中乾燥法、相
分離法または噴霧乾燥法によって得られるマイクロカプ
セルを洗浄し、洗浄されたマイクロカプセルを、賦形剤
を溶解または懸濁した蒸留水に分散し、ついで凍結乾燥
または減圧乾燥することによって製造される。また、洗
浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散し、得られる
分散液に賦形剤を溶解または懸濁した後に、凍結乾燥ま
たは減圧乾燥を行ってもよい。とりわけ、洗浄されたマ
イクロカプセルを賦形剤を溶解した蒸留水に分散する
か、洗浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散して得
られる分散液に賦形剤を溶解した後に、凍結乾燥するこ
とにより、均一な混合物が得られる。
【００３９】さらに、上記した水中乾燥法、相分離法ま
たは噴霧乾燥法によって得られるマイクロカプセルを、
所望により、基剤として用いたポリマーのガラス転移温
度 (Tg) 以上で、該マイクロカプセルの各粒子が互いに
付着しない程度の温度に加熱することより、マイクロカ
プセル中の水および有機溶媒の除去をより完全に行うと
ともに、徐放性の改善を行うことができる。この際、有
機溶媒は、約1000ppm未満、好ましくは約500ppm 未満、
より好ましくは約100ppm 未満程度まで除去することが
好ましい。ガラス転移温度とは、示差走査熱量計(DSC)
を用い、加温速度を毎分10または20℃で昇温した際に得
られる中間点ガラス転移温度を言う。加熱の時期は、所
望により賦形剤を添加した後、マイクロカプセルを凍結
乾燥または減圧乾燥した後が好ましいが、特に限定され
るものではなく、例えば小分け後でもよい。
たは噴霧乾燥法によって得られるマイクロカプセルを、
所望により、基剤として用いたポリマーのガラス転移温
度 (Tg) 以上で、該マイクロカプセルの各粒子が互いに
付着しない程度の温度に加熱することより、マイクロカ
プセル中の水および有機溶媒の除去をより完全に行うと
ともに、徐放性の改善を行うことができる。この際、有
機溶媒は、約1000ppm未満、好ましくは約500ppm 未満、
より好ましくは約100ppm 未満程度まで除去することが
好ましい。ガラス転移温度とは、示差走査熱量計(DSC)
を用い、加温速度を毎分10または20℃で昇温した際に得
られる中間点ガラス転移温度を言う。加熱の時期は、所
望により賦形剤を添加した後、マイクロカプセルを凍結
乾燥または減圧乾燥した後が好ましいが、特に限定され
るものではなく、例えば小分け後でもよい。
【００４０】加熱温度が基剤として用いたポリマーのガ
ラス転移温度未満では、水または有機溶媒の除去が充分
でない場合があり、また高温過ぎるとマイクロカプセル
の融着，変形，生理活性物質の分解，劣化等の危険性が
増大するので、加熱温度は一概に定義できないが、基剤
として用いたポリマーの物性（例、分子量，安定性
等），生理活性物質，マイクロカプセルの平均粒子径，
加熱時間，マイクロカプセルの乾燥程度，加熱方法等を
考慮し、適宜決定することができる。加熱温度は、好ま
しくは基剤として用いたポリマーのガラス転移温度から
ガラス転移温度より約30℃高い温度以下の温度、さらに
好ましくはポリマーのガラス転移温度からガラス転移温
度より約20℃高い温度以下の温度である。
ラス転移温度未満では、水または有機溶媒の除去が充分
でない場合があり、また高温過ぎるとマイクロカプセル
の融着，変形，生理活性物質の分解，劣化等の危険性が
増大するので、加熱温度は一概に定義できないが、基剤
として用いたポリマーの物性（例、分子量，安定性
等），生理活性物質，マイクロカプセルの平均粒子径，
加熱時間，マイクロカプセルの乾燥程度，加熱方法等を
考慮し、適宜決定することができる。加熱温度は、好ま
しくは基剤として用いたポリマーのガラス転移温度から
ガラス転移温度より約30℃高い温度以下の温度、さらに
好ましくはポリマーのガラス転移温度からガラス転移温
度より約20℃高い温度以下の温度である。
【００４１】加熱時間は、加熱温度，処理するマイクロ
カプセル量などによって異なるが、一般的にはマイクロ
カプセル自体の温度が所定の温度に達した後、約６〜約
120時間、さらに好ましくは約12〜約96時間である。ま
た、加熱時間の上限は、残存有機溶媒、水分が許容値以
下になれば特に限定されないが、ガラス転移温度以上の
条件下ではマイクロカプセルが軟化し、マイクロカプセ
ル同志の物理的接触あるいはマイクロカプセル積層時の
荷重により変形するので、有機溶媒、水分の残存が許容
値以下になったら、速やかに加熱を終了することが好ま
しい。加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセ
ルが均一に加熱される方法であればいかなる方法を用い
てもよい。該加熱方法の好ましい具体例として、例えば
凍結乾燥機、減圧恒温機等で減圧下に加熱乾燥する方法
等が挙げられる。
カプセル量などによって異なるが、一般的にはマイクロ
カプセル自体の温度が所定の温度に達した後、約６〜約
120時間、さらに好ましくは約12〜約96時間である。ま
た、加熱時間の上限は、残存有機溶媒、水分が許容値以
下になれば特に限定されないが、ガラス転移温度以上の
条件下ではマイクロカプセルが軟化し、マイクロカプセ
ル同志の物理的接触あるいはマイクロカプセル積層時の
荷重により変形するので、有機溶媒、水分の残存が許容
値以下になったら、速やかに加熱を終了することが好ま
しい。加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセ
ルが均一に加熱される方法であればいかなる方法を用い
てもよい。該加熱方法の好ましい具体例として、例えば
凍結乾燥機、減圧恒温機等で減圧下に加熱乾燥する方法
等が挙げられる。
【００４２】本発明の徐放性製剤は、例えば注射剤、埋
め込み剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、錠剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等）、経鼻投与製
剤、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）等のいずれであ
ってもよい。これらの製剤は、製剤分野において通常一
般に用いられる公知の方法によって製造することができ
る。例えば注射剤は、上記したマイクロカプセルを、水
性あるいは油性の分散媒に分散することにより製造され
る。水性分散媒としては、例えば蒸留水に等張化剤
（例、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、ソ
ルビトール、グリセリンなど）、分散剤（例、Tween 8
0、HCO-50、HCO-60、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、ベンジルアル
コール、塩化ベンザルコニウム、フェノールなど）、無
痛化剤（例、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プ
ロカインなど）などを溶解した溶液が挙げられる。ま
た、油性分散媒としては、例えばオリーブ油、ゴマ油、
ラッカセイ油、大豆油、コーン油、中鎖脂肪酸グリセリ
ドなどが挙げられる。該注射剤は、プレフィルドシリン
ジのチャンバー内に充填されてもよいし、また、分散媒
とマイクロカプセルをいわゆるダブルチャンバープレフ
ィルドシリンジ（ＤＰＳ）内の異なるチャンバーに分離
して充填してもよい。また、注射剤を製造する際、マイ
クロカプセルに、上記の組成以外に、さらに、賦形剤
（例、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブド
ウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは
適当な分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が
得られる。
め込み剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、錠剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等）、経鼻投与製
剤、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）等のいずれであ
ってもよい。これらの製剤は、製剤分野において通常一
般に用いられる公知の方法によって製造することができ
る。例えば注射剤は、上記したマイクロカプセルを、水
性あるいは油性の分散媒に分散することにより製造され
る。水性分散媒としては、例えば蒸留水に等張化剤
（例、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D-マンニトール、ソ
ルビトール、グリセリンなど）、分散剤（例、Tween 8
0、HCO-50、HCO-60、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、ベンジルアル
コール、塩化ベンザルコニウム、フェノールなど）、無
痛化剤（例、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プ
ロカインなど）などを溶解した溶液が挙げられる。ま
た、油性分散媒としては、例えばオリーブ油、ゴマ油、
ラッカセイ油、大豆油、コーン油、中鎖脂肪酸グリセリ
ドなどが挙げられる。該注射剤は、プレフィルドシリン
ジのチャンバー内に充填されてもよいし、また、分散媒
とマイクロカプセルをいわゆるダブルチャンバープレフ
ィルドシリンジ（ＤＰＳ）内の異なるチャンバーに分離
して充填してもよい。また、注射剤を製造する際、マイ
クロカプセルに、上記の組成以外に、さらに、賦形剤
（例、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブド
ウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは
適当な分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が
得られる。
【００４３】経口投与製剤は、例えば上記したマイクロ
カプセルに、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、
結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）、滑沢剤（例、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング，腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより製造できる。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチル
セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキ
シエチレングリコール，ツイーン80，ブルロニックF6
8，セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート，オイドラギット（ロ
ーム社製，ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および色素（例、酸化チタン，ベンガラなど）など
が用いられる。
カプセルに、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、
結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）、滑沢剤（例、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング，腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより製造できる。
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチル
セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキ
シエチレングリコール，ツイーン80，ブルロニックF6
8，セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート，オイドラギット（ロ
ーム社製，ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および色素（例、酸化チタン，ベンガラなど）など
が用いられる。
【００４４】経鼻投与製剤は、固状、半固状または液状
のいずれであってもよい。固状の経鼻投与製剤は、例え
ば上記したマイクロカプセルそのままであってもよい
が、通常該マイクロカプセルに賦形剤（例、グルコー
ス、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、ア
クリル酸重合体など）などを添加、混合することにより
製造できる。例えば液状の経鼻投与製剤は、上記した注
射剤の場合と同様にして製造することができる。また、
これらの経鼻投与製剤は、いずれも、ｐＨ調節剤（例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを含
んでいてもよい。
のいずれであってもよい。固状の経鼻投与製剤は、例え
ば上記したマイクロカプセルそのままであってもよい
が、通常該マイクロカプセルに賦形剤（例、グルコー
ス、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースな
ど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、ア
クリル酸重合体など）などを添加、混合することにより
製造できる。例えば液状の経鼻投与製剤は、上記した注
射剤の場合と同様にして製造することができる。また、
これらの経鼻投与製剤は、いずれも、ｐＨ調節剤（例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを含
んでいてもよい。
【００４５】坐剤は、油性または水性であってよく、ま
た、固状、半固状あるいは液状のいずれであってもよ
い。坐剤は、通常油性基剤、水性基剤または水性ゲル基
剤を用いて製造される。油性基剤としては、例えば高級
脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社、ドイツ）など〕、中級脂肪
酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社、ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例
えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール
などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然
ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル
酸重合体などが挙げられる。
た、固状、半固状あるいは液状のいずれであってもよ
い。坐剤は、通常油性基剤、水性基剤または水性ゲル基
剤を用いて製造される。油性基剤としては、例えば高級
脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社、ドイツ）など〕、中級脂肪
酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社、ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例
えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール
などが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然
ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル
酸重合体などが挙げられる。
【００４６】本発明の徐放性製剤は、好ましくは注射剤
である。本発明の徐放性製剤が注射剤である場合、該注
射剤におけるマイクロカプセルなどの微粒子の粒子径
は、その分散性、通針性を満足させる範囲であればよ
く、例えば平均径として約１から約300 μm、好ましく
は約5から約100 μmである。
である。本発明の徐放性製剤が注射剤である場合、該注
射剤におけるマイクロカプセルなどの微粒子の粒子径
は、その分散性、通針性を満足させる範囲であればよ
く、例えば平均径として約１から約300 μm、好ましく
は約5から約100 μmである。
【００４７】本発明の徐放性製剤は、低毒性であり、哺
乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブ
タ、ウマ、ウシ、サル、ヒト等）に対し、安全に投与さ
れる。本発明の徐放性製剤の投与量は、生理活性物質の
種類と含量、生理活性物質の徐放期間、投与対象、ある
いは投与目的などにより異なるが、生理活性物質の有効
量であればよい。本発明の徐放性製剤をヒトに対して用
いる場合、その投与量は、例えば成人（体重50 kg）１
人に１回あたり、約１mgないし約10 g、好ましくは約10
mgないし約２gの範囲から適宜選択することができる。
なお、徐放性製剤が注射剤である場合の懸濁液の容量
は、約0.1ないし約５ ml、好ましくは約0.5ないし約３
mlの範囲から適宜選択することができる。特に、生理活
性物質がリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリン
である場合、本発明の徐放性製剤は、ホルモン依存性の
疾患（例、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜
症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症など）および避妊な
どに有効である。該徐放性製剤の成人（体重50 kg）１
人、１カ月あたりの投与量は、生理活性物質として、例
えば約1.88〜約7.5 mgである。例えば６カ月間の徐放性
製剤では、リュープロレリンまたは酢酸リュープロレリ
ンの１回投与量は約11.3〜約45 mg、徐放性製剤の１回
投与量は、約75〜約800 mgである。一方、本発明の徐放
性製剤を、家畜（例、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウ
マ、ウシ、サル等）に対し、避妊や食肉の柔軟化を目的
として投与する場合、その投与量は、投与対象動物のク
リアランスを測定することにより設定される。例えば投
与対象動物がイヌである場合、徐放性製剤の１カ月あた
りの投与量は、生理活性物質として、例えば約0.03〜約
1.5 mg/kgである。例えば６カ月間の徐放性製剤では、
生理活性物質の１回投与量は、約0.18〜約９ mg/kg、徐
放性製剤の１回投与量は、約1.2〜約200 mg/kgである。
乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブ
タ、ウマ、ウシ、サル、ヒト等）に対し、安全に投与さ
れる。本発明の徐放性製剤の投与量は、生理活性物質の
種類と含量、生理活性物質の徐放期間、投与対象、ある
いは投与目的などにより異なるが、生理活性物質の有効
量であればよい。本発明の徐放性製剤をヒトに対して用
いる場合、その投与量は、例えば成人（体重50 kg）１
人に１回あたり、約１mgないし約10 g、好ましくは約10
mgないし約２gの範囲から適宜選択することができる。
なお、徐放性製剤が注射剤である場合の懸濁液の容量
は、約0.1ないし約５ ml、好ましくは約0.5ないし約３
mlの範囲から適宜選択することができる。特に、生理活
性物質がリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリン
である場合、本発明の徐放性製剤は、ホルモン依存性の
疾患（例、前立腺癌、前立腺肥大症、乳癌、子宮内膜
症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症など）および避妊な
どに有効である。該徐放性製剤の成人（体重50 kg）１
人、１カ月あたりの投与量は、生理活性物質として、例
えば約1.88〜約7.5 mgである。例えば６カ月間の徐放性
製剤では、リュープロレリンまたは酢酸リュープロレリ
ンの１回投与量は約11.3〜約45 mg、徐放性製剤の１回
投与量は、約75〜約800 mgである。一方、本発明の徐放
性製剤を、家畜（例、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウ
マ、ウシ、サル等）に対し、避妊や食肉の柔軟化を目的
として投与する場合、その投与量は、投与対象動物のク
リアランスを測定することにより設定される。例えば投
与対象動物がイヌである場合、徐放性製剤の１カ月あた
りの投与量は、生理活性物質として、例えば約0.03〜約
1.5 mg/kgである。例えば６カ月間の徐放性製剤では、
生理活性物質の１回投与量は、約0.18〜約９ mg/kg、徐
放性製剤の１回投与量は、約1.2〜約200 mg/kgである。
【００４８】
【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例、比較例
および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限りこれらに限定され
るものではない。また、以下の％（パーセント）は、特
記しないかぎり、重量パーセントを示す。
および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はその要旨を超えない限りこれらに限定され
るものではない。また、以下の％（パーセント）は、特
記しないかぎり、重量パーセントを示す。
【００４９】
参考例１ 開環重合法によって合成された、重量平均分子量79,900
のDL-ポリ乳酸（RESORMER、R206、Lot No. 211967、ベ
ーリンガーインゲルハイム社製、ドイツ）（以下、ポリ
マーＦと略記）10 g を、DL-乳酸を蒸留水で1/50あるい
は1/100（w／w）倍に希釈した溶液（それぞれ、pH 2.0
9、pH 2.27）400 ml に60℃で浸漬し、加水分解を行っ
た。ついで、得られる混合液から加水分解されたポリ乳
酸を取り出し、それぞれ500 ml のジクロロメタンに溶
解した後、それぞれ1,000 ml の蒸留水で30分間づつ３
回洗浄し、水可溶性のオリゴマーを除去した。有機溶媒
相をガラスシャーレに取り、ジクロロメタンを蒸発さ
せ、40℃で減圧下１日乾燥させた。有機溶媒相が完全に
固化する前に、真空度を調整して乳酸ポリマーを発泡さ
せ、乳酸ポリマーの体積を大きくして、ジクロロメタン
の蒸発を促進した。得られる発泡体を粉砕して、表１に
示すポリマーを得た。
のDL-ポリ乳酸（RESORMER、R206、Lot No. 211967、ベ
ーリンガーインゲルハイム社製、ドイツ）（以下、ポリ
マーＦと略記）10 g を、DL-乳酸を蒸留水で1/50あるい
は1/100（w／w）倍に希釈した溶液（それぞれ、pH 2.0
9、pH 2.27）400 ml に60℃で浸漬し、加水分解を行っ
た。ついで、得られる混合液から加水分解されたポリ乳
酸を取り出し、それぞれ500 ml のジクロロメタンに溶
解した後、それぞれ1,000 ml の蒸留水で30分間づつ３
回洗浄し、水可溶性のオリゴマーを除去した。有機溶媒
相をガラスシャーレに取り、ジクロロメタンを蒸発さ
せ、40℃で減圧下１日乾燥させた。有機溶媒相が完全に
固化する前に、真空度を調整して乳酸ポリマーを発泡さ
せ、乳酸ポリマーの体積を大きくして、ジクロロメタン
の蒸発を促進した。得られる発泡体を粉砕して、表１に
示すポリマーを得た。
【表１】
【００５０】参考例２ 参考例１と同様にして、ポリマーＦの加水分解を行い、
表２に示すポリマーを得た。
表２に示すポリマーを得た。
【表２】
【００５１】実施例１ 参考例１で製造した各種ポリマーを用い、水中乾燥法に
より、表３に示すマイクロスフェアを製造した。すなわ
ち、1 mlの蒸留水に酢酸リュープロレリン550 mgを溶解
する。得られる溶液に、参考例１で製造したポリマー 4
gをジクロロメタンに溶解した溶液を加え、小型ホモジ
ナイザー（ポリトロン、キネマチカ社製、スイス）で約
１分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得た。該W/Oエマ
ルションを13℃に冷却した後、予め同じ温度に冷却した
0.25％ポリビニールアルコール(PVA)水溶液 1,000 mlに
加え、ホモミキサー（特殊機化、日本）（回転数：約7,
000 rpm）を用いて乳化し、W/O/Wエマルションを得た。
このW/O/Wエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほ
ど脱溶媒した。得られるマイクロスフェアは、74 μm
のフルイを通して荒い粒子を除去した後、遠心分離によ
って分取した。得られる残渣を蒸留水で３回洗浄し、遊
離の薬物とPVAを除去した後、少量の水で再分散し凍結
乾燥した。
より、表３に示すマイクロスフェアを製造した。すなわ
ち、1 mlの蒸留水に酢酸リュープロレリン550 mgを溶解
する。得られる溶液に、参考例１で製造したポリマー 4
gをジクロロメタンに溶解した溶液を加え、小型ホモジ
ナイザー（ポリトロン、キネマチカ社製、スイス）で約
１分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得た。該W/Oエマ
ルションを13℃に冷却した後、予め同じ温度に冷却した
0.25％ポリビニールアルコール(PVA)水溶液 1,000 mlに
加え、ホモミキサー（特殊機化、日本）（回転数：約7,
000 rpm）を用いて乳化し、W/O/Wエマルションを得た。
このW/O/Wエマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほ
ど脱溶媒した。得られるマイクロスフェアは、74 μm
のフルイを通して荒い粒子を除去した後、遠心分離によ
って分取した。得られる残渣を蒸留水で３回洗浄し、遊
離の薬物とPVAを除去した後、少量の水で再分散し凍結
乾燥した。
【表３】
【００５２】比較例１ 参考例２で製造したポリマーＤおよびＥ、重量平均分子
量22,200のDL-ポリ乳酸（RESOMER、R203、Lot No. 1500
4、ベーリンガーインゲルハイム社製、ドイツ）（以
下、ポリマーＧと略記）、重量平均分子量47,200のDL-
ポリ乳酸（PL-50000、多木化学社製、日本）（以下、ポ
リマーＨと略記）およびポリマーＨを水洗して得られる
ポリマー（以下、ポリマーＨ’と略記）を用い、実施例
１と同様にして、表４に示すマイクロスフェアを製造し
た。
量22,200のDL-ポリ乳酸（RESOMER、R203、Lot No. 1500
4、ベーリンガーインゲルハイム社製、ドイツ）（以
下、ポリマーＧと略記）、重量平均分子量47,200のDL-
ポリ乳酸（PL-50000、多木化学社製、日本）（以下、ポ
リマーＨと略記）およびポリマーＨを水洗して得られる
ポリマー（以下、ポリマーＨ’と略記）を用い、実施例
１と同様にして、表４に示すマイクロスフェアを製造し
た。
【表４】
【００５３】実施例２ 10 mlの蒸留水に酢酸リュープロレリン6 gを溶解する。
得られる溶液に、参考例１で製造したポリマーＢ 44 g
をジクロロメタンに溶解した後ろ過して得られる溶液19
0 g を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rp
m）で８分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/
Oエマルションを、約13℃に冷却した後、予め同じ温度
に冷却した0.1％PVA水溶液 12 Lに加え、ホモミックラ
インフロー（特殊機化、日本）（回転数：約7,000 rp
m）を用いて乳化し、W/O/Wエマルションを得る。このW/
O/W型エマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱
溶媒する。得られるマイクロスフェアは、実施例１と同
様にして分取，洗浄した後、少量の水で再分散する。得
られる分散液に、D-マンニトール6.4 g を溶解し、篩過
後、凍結乾燥する。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、
最終53℃で48時間乾燥させる。得られる乾燥品を篩過粉
砕してマイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マ
ンニトール含有のマイクロスフェア末約48 gが得られ
る。
得られる溶液に、参考例１で製造したポリマーＢ 44 g
をジクロロメタンに溶解した後ろ過して得られる溶液19
0 g を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rp
m）で８分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/
Oエマルションを、約13℃に冷却した後、予め同じ温度
に冷却した0.1％PVA水溶液 12 Lに加え、ホモミックラ
インフロー（特殊機化、日本）（回転数：約7,000 rp
m）を用いて乳化し、W/O/Wエマルションを得る。このW/
O/W型エマルションを軽く攪拌しながら約３時間ほど脱
溶媒する。得られるマイクロスフェアは、実施例１と同
様にして分取，洗浄した後、少量の水で再分散する。得
られる分散液に、D-マンニトール6.4 g を溶解し、篩過
後、凍結乾燥する。乾燥時の棚温度は徐々に上昇させ、
最終53℃で48時間乾燥させる。得られる乾燥品を篩過粉
砕してマイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マ
ンニトール含有のマイクロスフェア末約48 gが得られ
る。
【００５４】実施例３ ペプチドＡ１の酢酸塩4 gを6 mlの蒸留水に溶解する。
得られる溶液に、参考例１で製造したポリマーＢ 30 g
をジクロロメタンに溶解した後ろ過して得られる溶液11
0 g を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rp
m）で５分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/
Oエマルションを、約13℃に冷却した後、予め同じ温度
に冷却した0.1％PVA水溶液 7 Lに加える。ついで、D-マ
ンニトール量を4.3 g とする以外は実施例２と同様にし
てマイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マンニ
トール含有のマイクロスフェア末約33 gが得られる。
得られる溶液に、参考例１で製造したポリマーＢ 30 g
をジクロロメタンに溶解した後ろ過して得られる溶液11
0 g を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rp
m）で５分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/
Oエマルションを、約13℃に冷却した後、予め同じ温度
に冷却した0.1％PVA水溶液 7 Lに加える。ついで、D-マ
ンニトール量を4.3 g とする以外は実施例２と同様にし
てマイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マンニ
トール含有のマイクロスフェア末約33 gが得られる。
【００５５】実施例４ ソマトスタチン7.5 gを13 mlの蒸留水に溶解する。得ら
れる溶液に、参考例１で製造したポリマーＡ 100 gをジ
クロロメタン250 mlに溶解した後ろ過して得られる溶液
を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rpm）で
５分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/Oエマ
ルションを、約14℃に冷却した後、予め同じ温度に冷却
した0.1％PVA水溶液25Lに加える。ついで、D-マンニト
ール量を13.7 g とし、乾燥条件を最終54℃、24時間と
する以外は実施例２と同様にしてマイクロスフェア末を
得る。この操作で約15％マンニトール含有のマイクロス
フェア末約100 gが得られる。
れる溶液に、参考例１で製造したポリマーＡ 100 gをジ
クロロメタン250 mlに溶解した後ろ過して得られる溶液
を加え、オートミニミキサー（回転数：6,000 rpm）で
５分間攪拌乳化し、W/Oエマルションを得る。該W/Oエマ
ルションを、約14℃に冷却した後、予め同じ温度に冷却
した0.1％PVA水溶液25Lに加える。ついで、D-マンニト
ール量を13.7 g とし、乾燥条件を最終54℃、24時間と
する以外は実施例２と同様にしてマイクロスフェア末を
得る。この操作で約15％マンニトール含有のマイクロス
フェア末約100 gが得られる。
【００５６】実施例５ h-GH（ヒト成長ホルモン）2 gおよびアルギニン2 gを5
mlの蒸留水に溶解する。得られる溶液に、参考例１で製
造したポリマーＢ 30 gをジクロロメタン 96 gに溶解し
た後ろ過して得られる溶液を加え、オートミニミキサー
（回転数：6,000 rpm）で５分間攪拌乳化し、W/Oエマル
ションを得る。該W/Oエマルションを、約13℃に冷却し
た後、予め同じ温度に冷却した0.1％PVA水溶液3 Lに加
える。ついで、D-マンニトール量を4 g とし、乾燥条件
を最終52℃、24時間とする以外は実施例２と同様にして
マイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マンニト
ール含有のマイクロスフェア末約30 gが得られる。
mlの蒸留水に溶解する。得られる溶液に、参考例１で製
造したポリマーＢ 30 gをジクロロメタン 96 gに溶解し
た後ろ過して得られる溶液を加え、オートミニミキサー
（回転数：6,000 rpm）で５分間攪拌乳化し、W/Oエマル
ションを得る。該W/Oエマルションを、約13℃に冷却し
た後、予め同じ温度に冷却した0.1％PVA水溶液3 Lに加
える。ついで、D-マンニトール量を4 g とし、乾燥条件
を最終52℃、24時間とする以外は実施例２と同様にして
マイクロスフェア末を得る。この操作で約15％マンニト
ール含有のマイクロスフェア末約30 gが得られる。
【００５７】実施例６ 実施例１で製造したマイクロスフェア（薬物として2.97
mg）を0.5mlの分散媒（１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、0.5％ツイーン80を含む水溶液）に分散
して注射剤を製造した。
mg）を0.5mlの分散媒（１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、0.5％ツイーン80を含む水溶液）に分散
して注射剤を製造した。
【００５８】比較例２ 比較例１で製造したマイクロスフェア（薬物として2.97
mg）を0.5mlの分散媒（１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、0.5％ツイーン80を含む水溶液）に分散
して注射剤を製造した。
mg）を0.5mlの分散媒（１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、0.5％ツイーン80を含む水溶液）に分散
して注射剤を製造した。
【００５９】実験例１ 参考例１で製造したポリマーおよび市販のポリ乳酸（開
環重合法により製造され、加水分解処理を行っていない
ポリ乳酸）の水溶性オリゴマー（遊離酸）含量を測定し
た。市販のポリ乳酸としては、参考例１で用いたポリマ
ーＦ、比較例１で用いたポリマーＧおよびＨを用いた。
遊離酸含量の測定は、各ポリマー約150 mgを精秤し、5
mlのジクロロメタンに溶解した後、10 mlの蒸留水で10
分間振とう抽出し、3,000 rpmで8分間遠心分離した後の
水相の2.5 mlを採り、フェノールレッドを適定試薬とし
て1 mM水酸化ナトリウム水溶液で適定することにより行
った。結果を表５に示す。なお、ポリマーの遊離酸含量
は、薬物の初期放出およびポリマー安定性に影響する重
要な因子であり、遊離酸による水性チャンネル（aqueou
s channel）を経た初期バースト、すなわち“トンネル
効果”は遊離酸が0.1％以上で顕著であることが知られ
ている（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmace
utical Research）, 11, (8) 1143-1147 (1994))。
環重合法により製造され、加水分解処理を行っていない
ポリ乳酸）の水溶性オリゴマー（遊離酸）含量を測定し
た。市販のポリ乳酸としては、参考例１で用いたポリマ
ーＦ、比較例１で用いたポリマーＧおよびＨを用いた。
遊離酸含量の測定は、各ポリマー約150 mgを精秤し、5
mlのジクロロメタンに溶解した後、10 mlの蒸留水で10
分間振とう抽出し、3,000 rpmで8分間遠心分離した後の
水相の2.5 mlを採り、フェノールレッドを適定試薬とし
て1 mM水酸化ナトリウム水溶液で適定することにより行
った。結果を表５に示す。なお、ポリマーの遊離酸含量
は、薬物の初期放出およびポリマー安定性に影響する重
要な因子であり、遊離酸による水性チャンネル（aqueou
s channel）を経た初期バースト、すなわち“トンネル
効果”は遊離酸が0.1％以上で顕著であることが知られ
ている（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharmace
utical Research）, 11, (8) 1143-1147 (1994))。
【００６０】
【表５】 表５から明らかなように、参考例１で得られたポリマー
の遊離酸含量は、市販のポリ乳酸の遊離酸含量よりも低
い値を示した。
の遊離酸含量は、市販のポリ乳酸の遊離酸含量よりも低
い値を示した。
【００６１】実験例２ ポリマーＡ〜ＨおよびＨ’のガラス転移温度（Tg）を測
定した。結果を表６に示す。
定した。結果を表６に示す。
【表６】
【００６２】実験例３ 実施例１および比較例１で製造したマイクロスフェアの
ガラス転移温度（Tg）、薬物含量およびトラップ率を測
定した。結果を表７に示す。
ガラス転移温度（Tg）、薬物含量およびトラップ率を測
定した。結果を表７に示す。
【表７】
【００６３】表７から明らかなように、開環重合により
製造したポリ乳酸を加水分解しないポリマー（ポリマー
ＧおよびＨ）およびポリマーＨを水洗して得られるポリ
マー（ポリマーＨ'）を用いて製造したマイクロスフェ
ア（マイクロスフェアＧ、ＨおよびＨ'）では、薬物含量
およびトラップ率が低かった。また、前記表３および４
から明らかなように、これらのマイクロスフェアの収率
は低かった。さらに、開環重合により製造したポリ乳酸
を加水分解して得られるポリマーであっても、分子量が
60,000より大きいポリマー（ポリマーＤおよびＥ）を用
いて製造したマイクロスフェア（マイクロスフェアＤお
よびＥ）では、トラップ率がやや低かった。また、前記
表３および４から明らかなように、これらのマイクロス
フェアの収率は低かった。加水分解処理を行わないポリ
マーには環状のポリマーが多く存在し、末端にカルボン
酸基を有するポリ乳酸が少ない。よって、このようなポ
リマーを用いて製造したマイクロスフェアにおいては、
ポリマーと薬物との相互作用が少なく、ポリマーによる
薬物粒子の包み込み効果が小さいので、トラップ率が低
下すると考えられる。また、ポリマーの分子量が大きく
なると、ポリマーの疎水性基に対する親水性カルボン酸
基の割合が少なくなる。よって、このようなポリマーを
用いて製造したマイクロスフェアにおいても、ポリマー
による薬物粒子の包み込み効果が小さくなり、トラップ
率が低下すると考えられる。したがって、マイクロスフ
ェア中に良好に薬物を包含させるためには、ポリマー鎖
の末端に、疎水アルキル基に対する割合が適度のカルボ
ン酸基の存在が必要であると考えられる。
製造したポリ乳酸を加水分解しないポリマー（ポリマー
ＧおよびＨ）およびポリマーＨを水洗して得られるポリ
マー（ポリマーＨ'）を用いて製造したマイクロスフェ
ア（マイクロスフェアＧ、ＨおよびＨ'）では、薬物含量
およびトラップ率が低かった。また、前記表３および４
から明らかなように、これらのマイクロスフェアの収率
は低かった。さらに、開環重合により製造したポリ乳酸
を加水分解して得られるポリマーであっても、分子量が
60,000より大きいポリマー（ポリマーＤおよびＥ）を用
いて製造したマイクロスフェア（マイクロスフェアＤお
よびＥ）では、トラップ率がやや低かった。また、前記
表３および４から明らかなように、これらのマイクロス
フェアの収率は低かった。加水分解処理を行わないポリ
マーには環状のポリマーが多く存在し、末端にカルボン
酸基を有するポリ乳酸が少ない。よって、このようなポ
リマーを用いて製造したマイクロスフェアにおいては、
ポリマーと薬物との相互作用が少なく、ポリマーによる
薬物粒子の包み込み効果が小さいので、トラップ率が低
下すると考えられる。また、ポリマーの分子量が大きく
なると、ポリマーの疎水性基に対する親水性カルボン酸
基の割合が少なくなる。よって、このようなポリマーを
用いて製造したマイクロスフェアにおいても、ポリマー
による薬物粒子の包み込み効果が小さくなり、トラップ
率が低下すると考えられる。したがって、マイクロスフ
ェア中に良好に薬物を包含させるためには、ポリマー鎖
の末端に、疎水アルキル基に対する割合が適度のカルボ
ン酸基の存在が必要であると考えられる。
【００６４】実験例４ 実施例６および比較例２で製造した注射剤をラットに皮
下投与〔投与量：薬物として2.97 mg／ラット（30μg／
kg／日）、n＝5〕した後、経時的に皮下に残存する薬物
（酢酸リュープロレリン）を定量し、薬物放出性を評価
した。結果を表８に示す。
下投与〔投与量：薬物として2.97 mg／ラット（30μg／
kg／日）、n＝5〕した後、経時的に皮下に残存する薬物
（酢酸リュープロレリン）を定量し、薬物放出性を評価
した。結果を表８に示す。
【表８】 表８から明らかなように、本発明のマイクロスフェア
（マイクロスフェアＡおよびＢ）は、初期バーストが少
なく、その後約６カ月の長期にわたり薬物をほぼ連続的
にゼロ次放出した。一方、分子量が大きく生体内分解性
の遅いポリ乳酸を用いているにもかかわらず、マイクロ
スフェアＤおよびＥは、初期バーストが大きいだけでな
く、17週でほとんどの薬物を放出し、その後の放出がほ
とんど見られなかった。
（マイクロスフェアＡおよびＢ）は、初期バーストが少
なく、その後約６カ月の長期にわたり薬物をほぼ連続的
にゼロ次放出した。一方、分子量が大きく生体内分解性
の遅いポリ乳酸を用いているにもかかわらず、マイクロ
スフェアＤおよびＥは、初期バーストが大きいだけでな
く、17週でほとんどの薬物を放出し、その後の放出がほ
とんど見られなかった。
【００６５】
【発明の効果】本発明のポリマーを用いることにより、
高収率で、薬物取り込み率および薬物含量が高く、初期
バーストの小さい徐放性製剤（特にマイクロスフェア）
を製造することができる。さらに、本発明のポリマー
は、有害な触媒および有機溶媒等を実質的に含まないの
で、安全性が高い。本発明の徐放性製剤は、分散性が良
好で操作性に優れる。また、該徐放性製剤は、保存安定
性に優れ、長期保存が可能である。さらに、本発明の徐
放性製剤は、約５カ月以上の長期にわたり、生理活性物
質をほぼ連続的にゼロ次放出することができる。
高収率で、薬物取り込み率および薬物含量が高く、初期
バーストの小さい徐放性製剤（特にマイクロスフェア）
を製造することができる。さらに、本発明のポリマー
は、有害な触媒および有機溶媒等を実質的に含まないの
で、安全性が高い。本発明の徐放性製剤は、分散性が良
好で操作性に優れる。また、該徐放性製剤は、保存安定
性に優れ、長期保存が可能である。さらに、本発明の徐
放性製剤は、約５カ月以上の長期にわたり、生理活性物
質をほぼ連続的にゼロ次放出することができる。
Claims (16)
- 【請求項１】重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳酸
ポリマーと生理活性物質とを含有し、約５カ月以上にわ
たり生理活性物質を放出する徐放性製剤。 - 【請求項２】乳酸ポリマーが開環重合により製造したポ
リ乳酸を加水分解して得られる請求項１記載の徐放性製
剤。 - 【請求項３】乳酸ポリマーが実質的に触媒を含まない請
求項１記載の徐放性製剤。 - 【請求項４】乳酸ポリマーが約30,000〜約50,000の重量
平均分子量を有する請求項１記載の徐放性製剤。 - 【請求項５】乳酸ポリマーが約1.2〜約4.0の分散度を有
する請求項１記載の徐放性製剤。 - 【請求項６】注射用である請求項１記載の徐放性製剤。
- 【請求項７】さらに賦形剤を含有してなる請求項１記載
の徐放性製剤。 - 【請求項８】賦形剤が糖類である請求項７記載の徐放性
製剤。 - 【請求項９】生理活性物質が生理活性ペプチドである請
求項１記載の徐放性製剤。 - 【請求項１０】生理活性ペプチドがＬＨＲＨアゴニスト
またはＬＨＲＨアンタゴニストである請求項９記載の徐
放性製剤。 - 【請求項１１】ＬＨＲＨアゴニストが式 (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 （Ｉ） ［式中、R1はHis，Tyr，Trpまたはp-NH2-Phe；R2はTyr
またはPhe；R3はGlyまたは置換基を有していてもよいＤ
型のアミノ酸残基；R4はLeu，IleまたはNle；R5はGly-N
H-R6（R6は水素原子または水酸基を有しまたは有しない
アルキル基）またはNH-R7（R7は水素原子、アミノまた
は水酸基を有しまたは有しないアルキル基、またはウレ
イド）を示す］で表されるペプチドまたはその塩である
請求項１０記載の徐放性製剤。 - 【請求項１２】式（Ｉ）で表されるペプチドまたはその
塩がリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリンであ
る請求項１１記載の徐放性製剤。 - 【請求項１３】徐放性製剤中の生理活性物質の含量が約
0.01ないし約50％(W/W)である請求項１記載の徐放性製
剤。 - 【請求項１４】乳酸ポリマーに対する生理活性物質の割
合が約0.01ないし約50％(w/w)である請求項１記載の徐
放性製剤。 - 【請求項１５】生理活性物質が酢酸リュープロレリンで
あり、乳酸ポリマーが約28,400〜約47,800の重量平均分
子量を有し、約６カ月以上にわたり酢酸リュープロレリ
ンを放出する請求項１記載の徐放性製剤。 - 【請求項１６】生理活性物質を含む溶液を内水相とし、
重量平均分子量約25,000〜約60,000の乳酸ポリマーを含
む溶液を油相とするｗ／ｏエマルションをマイクロカプ
セル化することを特徴とする、約５カ月以上にわたり生
理活性物質を放出する徐放性製剤の製造法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP29977897A JP4361144B2 (ja) | 1996-10-31 | 1997-10-31 | 徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29044196 | 1996-10-31 | ||
| JP8-290441 | 1996-10-31 | ||
| JP29977897A JP4361144B2 (ja) | 1996-10-31 | 1997-10-31 | 徐放性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182496A true JPH10182496A (ja) | 1998-07-07 |
| JP4361144B2 JP4361144B2 (ja) | 2009-11-11 |
Family
ID=17756079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29977897A Expired - Lifetime JP4361144B2 (ja) | 1996-10-31 | 1997-10-31 | 徐放性製剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6113943A (ja) |
| EP (1) | EP0839525B1 (ja) |
| JP (1) | JP4361144B2 (ja) |
| AT (1) | ATE272394T1 (ja) |
| CA (1) | CA2219698C (ja) |
| DE (1) | DE69730093T2 (ja) |
| DK (1) | DK0839525T3 (ja) |
| ES (1) | ES2221019T3 (ja) |
| PT (1) | PT839525E (ja) |
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