JP2017516779A - 癌治療のためのヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本明細書においては、白血病などの癌の治療のための化合物、組成物および方法が提供される。1実施形態において、ヌクレオシド誘導体の化合物および組成物が開示され、それは単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。
Description
本明細書では、ヌクレオシド誘導体、その化合物を含む医薬組成物、それの製造方法、および癌治療のためのそれの使用方法が提供される。
癌は、ある正常組織由来の異常細胞の制御されない分裂およびこれらの悪性細胞による隣接組織の浸潤を主たる特徴とする疾患である。血液もしくはリンパ輸送が癌細胞た身体の他の部分に広がり、局所リンパ節および遠位部位(転移)に至り得る。癌は、微小な前癌性変化から始まり、一定の条件下で進行して腫瘍症に至り得る複雑な多段階プロセスである。100を超える異なる種類の癌があり、それらは比較的広いカテゴリーに群分けすることができる。主たるカテゴリーには、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫、および中枢神経系癌などがある。癌の発生率は、母集団が加齢するに連れ、新たな癌が発生するに連れ、そして感受性集団(例えば、AIDS感染した人々および日光に過剰曝露された人々)が成長するに連れて上昇し続ける。従って、癌患者を治療するのに用いることができる新たな方法および組成物が、非常に強く望まれている。
血液悪性腫瘍または造血器悪性腫瘍は、血液もしくは骨髄の癌であり、白血病およびリンパ腫などがある。白血病は、未熟白血球の異常蓄積を特徴とする血液の癌の一種である。白血病には、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、および慢性骨髄性白血病(CML)の4種類がある。急性白血病は、骨髄および血液中での未熟な無機能細胞の蓄積を生じる急速に進行する疾患である。骨髄は多くの場合、十分な正常赤血球、白血球および血小板の産生を停止する。他方、慢性白血病は比較的遅く進行し、より成熟した機能性細胞を比較的多く作ることができるものである。
白血病は、どの年齢の人も罹患し得る。白血病のほとんどの症例の原因は不明である。異常な放射線量およびある種の癌療法が原因である可能性もある。白血病の約90%が成人で診断されている。2000年では、世界的には約256,000名の小児および成人が、何らかの形の白血病を発症し、209,000名がそれによって死亡した。慢性白血病の症例は、急性白血病より4.5%多い症例を占める。成人における白血病の最も一般的なタイプは、2013年で新規症例14,590件と推定される急性骨髄性白血病(AML)、および2013年で新規症例約15,680件の慢性リンパ球性白血病(CLL)である。慢性骨髄性白血病(CML)は、2013年で約5920名が罹患していると推計されている(the Leukemia and Lymphoma Society, Facts 2013, August 2013からのデータ)。
The Leukemia and Lymphoma Society, Facts 2013, August 2013
20世紀後期における血液癌治療における劇的な改善は、かなりの部分で化学療法の結果である。さらに、これらの障害を治療するのに個別に使用される50を超える薬剤があり、多くの新規候補療法が臨床試験での治験中である。現行の化学療法によって完全寛解に至ることは可能であるが、白血病、特にAMLに関して長期無病生存率は低い。例えば、AMLにおける全体的な相対生存率は、2003年から2009年にかけて約59%と推計されている。従って、血液癌、例えば白血病の治療のための有効な療法が必要とされていることは明らかであり、それはまだ満足されていない。
各種治療剤の誘導体、1実施形態においてはホスホロアミデート誘導体および環状ホスフェート誘導体、ならびに医薬組成物および造血器悪性腫瘍などの各種癌の治療方法が提供される。その治療剤は、例えば、ホスホロアミデートおよび環状ホスフェート部分の結合のためにヒドロキシルなどの反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤である。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。ヌクレオシド類縁体は、構造的に修飾されたヌクレオシドを指す。1実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を組み込むことにより5′位および/または3′位で誘導体化する。1実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を導入することによって5′位および/または2′位で誘導体化する。1実施形態において、ヌクレオシド類およびヌクレオシド類縁体のホスホロジアミデートが提供される。他の実施形態において、当該化合物はS−ピバロイル−2−チオエチルホスホロアミデートまたはS−ヒドロキシピバロイル−2−チオエチルホスホロアミデートである。別の実施形態において、ヌクレオシド類およびヌクレオシド類縁体のS−ピバロイル−2−チオエチルジスルフィドホスホロアミデートまたはS−2,2−ジメチル−3−オキソプロパノエート2−チオエチルベンジルホスホロアミデートまたはベンジルホスホロアミデートが提供される。他の実施形態において、前記誘導体は1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−メトキシメチルN−ベンジルホスホロアミデートまたは5−ニトロフラン−2−メトキシメチルN−ベンジルホスホロアミデートである。1実施形態において、当該誘導体は3′,5′−環状ホスフェートである。別の実施形態において、当該誘導体は2′,5′−環状ホスフェートである。
各種抗癌剤のホスホロアミデートおよび環状ホスフェート化合物が提供される。その抗癌剤には、修飾ヌクレオシド類などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、当該抗癌剤は、クロファラビン、シタラビン、イソクラドリビン(isocladribine))、クラドリビン、フルダラビンまたはネララビンである。別の実施形態において、抗癌剤はクロファラビン、シタラビン、イソクラドリビン(isocladribine)、クラドリビンまたはフルダラビンである。別の実施形態において、抗癌剤はクロファラビンまたはシタラビンである。
定義
本明細書に記載の開示内容についての理解を助けるため、多くの用語を以下で定義する。
本明細書に記載の開示内容についての理解を助けるため、多くの用語を以下で定義する。
概して、本明細書ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬品化学および薬理学での研究室手順で使用される命名法は、当業界で公知であり、一般に使用されているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者であれば共通に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和直鎖もしくは分岐炭化水素を指す。1実施形態において、アルキル基は1級、2級もしくは3級炭化水素である。1実施形態において、アルキル基は1から10個の炭素原子を含み、すなわち、C1−C10アルキルである。1実施形態において、アルキル基は、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、または2,3−ジメチルブチルである。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方のアルキル基を含み、ハロゲン化アルキル基、好ましくは置換されていないもしくはハロゲン化されたアルキル基などがある。1実施形態において、アルキル基はフッ素化アルキル基である。アルキル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、当業者に公知のように、必要に応じて保護されている。
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、1から6個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素、すなわちC1−C6アルキルを指す。1実施形態において、低級アルキル基は1級、2級もしくは3級炭化水素である。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含み、好ましくは置換されていない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和環状炭化水素を指す。1実施形態において、シクロアルキル基は、飽和および/または架橋および/または非架橋および/または縮合二環式基であることができる。1実施形態において、シクロアルキル基は、3から10個の炭素原子を含み、すなわちC3−C10シクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルキルは、3から15個(C3−15)、3から10個(C3−10)、または3から7個(C3−7)の炭素原子を有する。1実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニルまたはアダマンチルである。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方のシクロアルキル基を含み、それにはハロゲン化シクロアルキル基などがある。シクロアルキル基が置換されていることができる部分の非限定的例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、置換されていないか、1以上のハロゲンによって置換されている。
「アルケニル」は、ある種の実施形態において、直鎖もしくは分岐であることができる約11個までの炭素原子、2から8個の炭素原子、または2から6個の炭素原子を有し、少なくとも1もしくは1から2のオレフィン不飽和部位を有する1価のオレフィン不飽和炭化水素基を指す。「アルケニル」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」もしくは「トランス」配置またはそれらの混合物、または「Z」もしくは「E」配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2−6アルケニルは、2から6個の炭素原子の直鎖不飽和の1価炭化水素基または3から6個の炭素原子の分岐不飽和の1価炭化水素基を指す。ある種の実施形態において、アルケニルは、2から20(C2−20)、2から15(C2−15)、2から10(C2−10)もしくは2から6(C2−6)個の炭素原子の直鎖の1価炭化水素基、または3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から10(C3−10)もしくは3から6(C3−6)個の炭素原子の分岐の1価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル、アリル、ブテニル、および4−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語は、置換されたおよび置換されていないアルケニレン基の両方を含み、ハロゲン化シクロアルキル基などがあり、好ましくは置換されていないもしくはハロゲン化されたシクロアルキルである。アルケニレン基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、別段の断りがない限り、不飽和環状炭化水素を指し、置換されたシクロアルケニル基および置換されていないシクロアルケニル基の両方を含み、好ましくは置換されていない。シクロアルケニル基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。
「アルケニレン」という用語は、1以上、1実施形態においては1個、2個、3個、4個もしくは5個、別の実施形態においては1個もしくは2個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の二価炭化水素基を指す。「アルケニレン」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」もしくは「トランス」配置またはそれらの混合物、または「Z」もしくは「E」配置またはそれらの混合物を有する基を包含する。例えば、C2−6アルケニレンは、2から6個の炭素原子の直鎖不飽和の2価炭化水素基または3から6個の炭素原子の分岐不飽和の2価炭化水素基を指す。ある種の実施形態において、アルケニレンは、2から20(C2−20)、2から15(C2−15)、2から10(C2−10)もしくは2から6(C2−6)個の炭素原子の直鎖の2価炭化水素基、または3から20(C3−20)、3から15(C3−15)、3から10(C3−10)もしくは3から6(C3−6)個の炭素原子の分岐の2価炭化水素基である。アルケニレン基の例には、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレンおよび4−メチルブテニレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語は、置換された基および置換されていない基の両方を含み、ハロゲン化基などがあり、好ましくは置換されていない。アルケニレン基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。
「アルキニル」は、ある種の実施形態において直鎖もしくは分岐であることができる約11個以下の炭素原子または2から6個の炭素原子を有し、少なくとも1個または1から2個のアルキニル不飽和部位を有するアセチレン不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例には、アセチレン性、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などがある。その用語は、置換されたアルキニル基および置換されていないアルキニル基の両方も含み、好ましくは置換されていない。アルキニル基が置換されていることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。
本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。その用語には、置換された部分および置換されていない部分の両方が含まれる。アリール基は、いずれか記載の部分、例えばハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル(cycloakenyl)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから選択される1以上の部分(それらに限定されるものではない)[それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に記載のように、必要に応じて保護されている。]で置換されていることができる。
「アルコキシ」は、基−OR′(R′はアルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義の通りである。)を指す。アルコキシ基には、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシなどがある。
「アリールオキシ」は、基−OR′(R′はアリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義の通りである。)を指す。
「アルコキシカルボニル」は基−C(O)−アルコキシ(アルコキシは本明細書で定義の通りである。)を指す。
「アミノ」は基−NH2を指す。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、基−C(O)OHを指す。「カルボニル」は、基−C(O)−を指す。
「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アルキルアリールアミノ」という用語は、それぞれ、1個もしくは2個のアルキル置換基を有するアミノ基(R′が本明細書で定義のアルキルである−NHR′または−NR′R′)、1個もしくは2個のアリール置換基を有するアミノ基(R′が本明細書で定義のアリールである−NHR′または−NR′R′)、または1個のアルキル置換基および1個のアリール置換基を有するアミノ基(R′およびR″のうちの一方が本明細書で定義のアルキルであり、他方が本明細書で定義のアリールである−NR′R″)を指す。1実施形態において、アルキル置換基は低級アルキルである。別の実施形態において、アルキルまたはアルキルは置換されていない。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「オキソ」は、=Oまたは→Oを指す。
「チオアルコキシ」は、R′がアルキルまたはシクロアルキルであり、それらがそれぞれ本明細書で定義の通りである基−SR′を指す。「チオアリールオキシ」は、R′がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれが本明細書で定義の通りである基−SR′を指す。
「アルキルジスルファニル」は、R′がアルキルまたはシクロアルキルであり、それらのそれぞれが本明細書で定義の通りである基R′−S−S−を指す。
「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも1個の非芳香環を含み、非芳香環原子のうちの1以上が独立にO、SもしくはNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である1価単環式非芳香環系および/または多環系を指す。ある種の実施形態において、複素環または複素環式基は、3から20個、3から15個、3から10個、3から8個、4から7個、または5から6個の環原子を有する。複素環基は、非芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ある種の実施形態において、複素環は、縮合または架橋環系を含むことができ、窒素原子もしくは硫黄原子が酸化されていても良く、窒素原子が四級化されていても良く、いくつかの環が部分飽和もしくは完全飽和、または芳香族であることができる単環式、二環式、三環式もしくは四環式環系である。当該複素環は、安定な化合物を生じるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していることができる。そのような複素環基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび1,3,5−トリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語はさらに、置換された複素環基と置換されていない複素環基の両方を含む。複素環基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のように、必要に応じて保護されている。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を含み、その少なくとも1個の芳香環が環中に独立にO、SおよびNから選択される1以上のヘテロ原子を含む1価単環式芳香族基および/または多環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各環は、1個もしくは2個のO原子、1個もしくは2個のS原子、および/または1から4個のN原子を含むことができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を含む。ある種の実施形態において、ヘテロアリールは、5から20個、5から15個、または5から10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、いずれか記載の部分によって置換されていても良く、その部分にはハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアロキシル、アルキルジスルファニル、アシル、ヒドロキシルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アシルオキシ、アシルチオ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから選択される1以上の部分(それらに限定されるものではない)などがあり、それらは保護されていないか、当業者に公知のように、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に記載のように、必要に応じて保護されている。
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を含む。
「アルキル複素環」という用語は、アルキル置換基を有する複素環基を指す。「複素環アルキル」という用語は、複素環置換基を有するアルキル基を含む。
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。「アルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を含む。
本明細書で使用される場合の「保護基」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加することで、さらなる反応を防止する、または他の目的のための基を指す。非常に多様な酸素および窒素保護基は、有機合成の当業者には公知である。
「医薬として許容される塩」は、生理特性を保持し、毒性がないか医薬としての使用において他の形で望ましくないものではない本発明で提供の化合物を指す。そのような塩は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導することができる。そのような塩には、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、シンナミル酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸などの有機または無機酸と形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、(a)金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛およびバリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニウムによって置き換わっているか、(b)脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン類、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、N−メチルグルカミンピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬として許容される塩にはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機もしくは無機酸の塩、例えばヒドロハライド類、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ピクリン酸塩、シンナミル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、1,2−エタン−ジスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、4−クロロベンゼンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、4−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、tert−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などがあるが、これらは例示のみを目的としたものであり、これらに限定されるものではない。
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、7−デアザグアニド、7−デアザアデニン、2,6−ジアミノプリン、6−クロロプリン、N6−アルキルプリン類、N6−アシルプリン類(アシルがC(O)(アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキル)である場合)、N6−ベンジルプリン、6−ハロプリン、N6−ビニルプリン、N6−アセチレン性プリン、N6−ヒドロキシアルキルプリン、N6−アルキルアミノプリン、N6−チオアルキルプリン、N2−アルキルプリン類、N2−アルキル−6−チオプリン類、チミン、シトシン、5−フルオロシトシン、5−メチルシトシン、6−アザピリミジン、例えば6−アザシトシン、2−および/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、5−ハロウラシル、例えば5−フルオロウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレン性ピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−ヒドロキシアルキルプリン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ヨードピリミジン、C6−ヨード−ピリミジン、C5−Br−ビニルピリミジン、C6−Br−ビニルピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノ−ピリミジン、5−アザシチジニル、5−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを指すが、これらに限定されるものではない。その塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は、当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、およびt−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルなどのアシル基およびプロピオニル、メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルなどがある。
「アシル」または「O−連結エステル」という用語は、式−OC(O)R′の基を指し、R′はアルキルまたはシクロアルキル(低級アルキルなど)、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。例えば、R′は、置換されているアルキル(低級アルキルなど)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1−C4アルキルもしくはC1−C4アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換されているベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルであることができる。エステルにおけるアリール基は最適には、フェニル基を含む。特には、アシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、2−アセトキシ−2−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、2−ニトロ−ベンゼンアセチル、4−クロロ−ベンゼンアセチル、2−クロロ−2,2−ジフェニルアセチル、2−クロロ−2−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、2−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、7H−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、7H−ドデカ−フルオロヘプタノイル、7−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、7−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、7H−ドデカフルオロヘプタノイル、7H−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−3,6−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−3,6−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル3−アミノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキシル、3,6−ジクロロ−2−メトキシ−ベンゾイル、4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンゾイル、2−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、n−ペンタデカノイル、ステアリル、3−シクロペンチル−プロピオニル、1−ベンゼン−カルボキシル、O−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、1−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、2,6−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、4−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボニル、2−プロペニル、イソバレリル、1−ピロリジンカルボニル、4−フェニルベンゾイルなどがある。
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γもしくはδアミノ酸を指し、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。1実施形態において、当該アミノ酸はL−配置である。あるいは、当該アミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であることができる。
ヌクレオシド組成物に関して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、少なくとも85%または90重量%、ある種の実施形態においては95%、98%、99%、または100重量%の指定のヌクレオシド、そのようなヌクレオシドの指定のジアステレオマー、またはそのようなヌクレオシドの指定のエナンチオマーを指す。1実施形態において、本明細書で提供の方法および化合物において、当該化合物は、指定されていない他の化合物、他のヌクレオシド、他のジアステレオマー、または他のエナンチオマーを実質的に含まない。
同様に、ヌクレオシド組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも85%、90%、95%、98%、99%、100重量%のヌクレオシドを含み、残りが他の化学種もしくはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明で提供の化合物またはそれの塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
「同位体組成」は、ある原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、ある原子についての天然同位体組成または豊富度を指す。天然同位体組成を含む原子は、本明細書においては「非豊富化」原子とも称することができる。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の安定な同位体を表すものである。例えば、別段の断りがない限り、ある位置が「H」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、それの天然同位体組成で水素を有するものと理解される。
「同位体豊富化」とは、ある原子の天然同位体豊富度に代えて分子中のその原子でのある量の特定の同位体の組み込みのパーセントを指す。例えば、ある位置での1%の重水素豊富化は、あるサンプル中の分子の1%が指定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然分布は約0.0156%であることから、非豊富化原料を用いて合成された化合物におけるいずれかの位置での重水素豊富化は約0.0156%である。本発明で提供される化合物の同位体豊富化は、質量分析および核磁気共鳴スペクトル分析などの当業者に公知の従来の分析方法を用いて求めることができる。
「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも一つの原子を含む化合物も指し得る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ(thioalkyoxy)」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、水素原子が存在する1以上の位置で重水素を含んでいても良く、その原子もしくは複数原子の重水素組成は天然同位体組成以外である。
やはり本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ(thioalkyoxy)」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、天然同位体組成以外の量で炭素−13を含んでいても良い。
さらに、ある種の官能基が置換されていることができる部分の例として含まれる「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「複素環」および「ヘテロアリール」基は、さらに置換されていることができる。
「増殖性障害または疾患」という用語は、多細胞生物に対して有害(すなわち、不快感もしくは平均余命低下)を生じる、多細胞生物における細胞の1以上の下位集合の望ましくない細胞増殖を指す。増殖性障害または疾患は、各種の動物およびヒトで生じ得る。例えば、本明細書で使用される場合、「増殖性障害または疾患」には、腫瘍性障害および他の増殖性障害などがある。
「腫瘍性障害または疾患」または「癌」という用語は、異常もしくは制御されない細胞増殖から生じる腫瘍を指す。腫瘍性障害の例には、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、血管形成性骨髄化生、骨髄線維症(MF)、骨髄化生を伴う骨髄線維症(MMM)、慢性特発性骨髄線維症(IMF)、真性赤血球増多症(PV)、血球減少症、および前癌性骨髄異形成症候群などの造血障害;神経膠腫癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および血液悪性腫瘍などの癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
「血液悪性腫瘍」という用語は、身体の血液形成系および免疫系−骨髄およびリンパ組織の癌を指す。血液悪性腫瘍の例には、例えば、脊髄形成異常、リンパ腫、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも称される)および骨髄腫などがあり、例えば急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球性脊髄形成異常を伴うAML(AML/TMDS)、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、および多発性骨髄腫(MM)である。
「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性腫瘍を指し、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および急性骨髄芽球性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。白血病は、再発性、従来の療法に対して不応性または抵抗性であり得る。
「再発性」という用語は、療法後に癌の寛解があった対象者もしくは哺乳動物において癌細胞の再出現がある状況を指す。
「不応性または抵抗性」という用語は、対象者または哺乳動物が、集中治療後であっても、身体に残留癌細胞を有する状況を指す。
「薬剤抵抗性」という用語は、疾患が薬剤もしくは複数薬剤の治療に応答しない状態を指す。薬剤抵抗性は、疾患が薬剤もしくは複数薬剤に決して応答しなかったことを意味する固有性であり得るか、疾患が以前には応答したことがある薬剤もしくは複数薬剤への応答を疾患が停止することを意味する獲得性であり得る。ある種の実施形態において、薬剤抵抗性は固有性である。ある種の実施形態において、薬剤抵抗性は獲得性である。
本明細書で使用される場合、「EC50」という用語は、特定の試験化合物によって誘発、惹起または強化される特定の応答の最大発現の50%で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
本明細書で使用される場合、「Emax」という用語は、そのような応答を測定するアッセイでの最大応答の100%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
本明細書で使用される場合、「Eo」という用語は、応答を測定するアッセイで最大応答の0%阻害を達成する特定試験化合物の量、濃度もしくは用量を指す。
本明細書で使用される場合、「対象者」および「患者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。「対象者」および「対象者ら」という用語は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス)および霊長類(例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト)、および例えばヒトなどの哺乳動物のような動物を指す。別の実施形態では、対象者は家畜(例えば、ウマ、ウシ、ブタなど)またはペット(例えば、イヌまたはネコ)である。1実施形態において、対象者はヒトである。
本明細書で使用される場合、「薬剤」、「治療剤」および「化学療法剤」という用語は、障害またはそれの1以上の症状の治療または予防で使用可能な薬剤、化合物またはそれの医薬組成物を指す。ある種の実施形態において、「治療剤」という用語は本発明で提供の化合物を含む。1実施形態において、治療剤は、障害またはそれの1以上の症状の治療もしくは予防に有用であることが知られている、またはそれに使用されてきたか現在使用されている薬剤である。
「治療上有効量」は、疾患の治療のために対象者に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物または組成物の量を指す。「治療上有効量」は、特には、化合物、疾患およびそれの重度、ならびに治療を受ける対象者の年齢、体重などに応じて変動し得る。
疾患もしくは障害を「治療する」または「治療」とは、1実施形態において、対象者に存在する疾患もしくは障害を改善することを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、対象者が識別できない少なくとも一つの物理パラメータを改善することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、身体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)または生理的に(例えば、物理パラメータの安定化)またはその両方で疾患もしくは障害を調節することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、疾患または障害の発症を遅延されることが含まれる。
本明細書で使用される場合、以降で使用される「予防薬」および「予防剤」という用語は、障害またはそれの1以上の症状の予防で使用可能な薬剤を指す。ある種の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含む。ある種の他の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含まない。例えば、予防薬は、障害の発症、発達、進行および/または重度を予防もしくは妨害するために使用するのに有用であるか、使われてきたか、現在使われている薬剤である。
本明細書で使用される場合、「予防上有効量」という表現は、障害に関連する1以上の症状の発達、再発もしくは発症の防止もしくは低減を生じるか、別の療法(例えば、別の予防薬)の予防効果を高めたり改善するのに十分な治療剤(例えば、予防薬)の量を指す。
化合物
各種治療剤のプロドラッグ化合物は、当業界で利用可能な方法および本明細書に開示の方法を用いて形成することができる。治療剤を誘導体化して、リン酸部分の結合のための反応性基を含むようにすることができる。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシド類を含むヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。
各種治療剤のプロドラッグ化合物は、当業界で利用可能な方法および本明細書に開示の方法を用いて形成することができる。治療剤を誘導体化して、リン酸部分の結合のための反応性基を含むようにすることができる。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシド類を含むヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「治療剤のホスホロアミデートまたは環状ホスフェート化合物」は、ホスホロアミデート基または環状ホスフェート基を含むように誘導体化された治療剤を含む。治療剤は例えば、ホスホロアミデートおよび環状ホスフェート部分の結合のためにヒドロキシルなどの反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤である。そのような治療剤には、ヌクレオシド類および非環式ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体などがあるが、これらに限定されるものではない。ヌクレオシド類縁体は、構造的に修飾されたヌクレオシドを指す。1実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を組み込むことにより5′位および/または3′位で誘導体化する。別の実施形態において、そのヌクレオシド類またはヌクレオシド類縁体を、ヒドロキシル基から水素を除去してホスホロアミデート基および環状ホスフェート基を含むリン酸部分を含ませることによって5′位および/または2′位で誘導体化する。
本明細書に記載の天然および非天然ヌクレオシドを含むヌクレオシド類縁体のホスホロアミデートおよび環状ホスフェート誘導体を含む修飾リン酸誘導体は、本明細書に記載の方法に従って製造し、癌治療に用いることができる。1実施形態において、当該誘導体部分は、3′位であることができる。別の実施形態において、当該誘導体部分は5′位であることができる。別の実施形態において、当該誘導体部分は、一緒に連結されて環状誘導体を形成することができる3′、5′位であることができる。1実施形態において、プロドラッグ部分は、一緒に連結されて環状誘導体を形成することができる2′、5′位であることができる。
式中、
XおよびYのそれぞれが独立に、水素、−ORa、−NRaRb、N−連結もしくはO−連結アミノ酸残基、またはアミノ酸誘導体のN−連結もしくはO−連結残基であり;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Rは核塩基であり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキニルまたは−OR6であり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはアルキルアリールアミノカルボニルである。
XおよびYのそれぞれが独立に、水素、−ORa、−NRaRb、N−連結もしくはO−連結アミノ酸残基、またはアミノ酸誘導体のN−連結もしくはO−連結残基であり;
RaおよびRbは各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり;
Rは核塩基であり;
R1は、水素、ハロ、シアノ、アルキニルまたは−OR6であり;
R6は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アロキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはアルキルアリールアミノカルボニルである。
1実施形態において、R1は水素、ハロまたは−OR6である。
1実施形態において、XおよびYのうちの一方がヒドロキシルである場合、他方はヒドロキシル以外である。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、ハロ、OMe、またはOHであり;
TはNH2、F、Clまたは水素であり;
R1は水素、ハロ、OH、保護されたOH、シアノまたはアルキニルであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
Lは、H、p−Me、p−OMe、p−Cl、または3,4−Clであり;
nは1であり;
mは1または2であり;
pは非存在またはOであり;
Ryは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2は水素またはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は、下記のものから選択され;
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R6は、水素、
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、ハロ、OMe、またはOHであり;
TはNH2、F、Clまたは水素であり;
R1は水素、ハロ、OH、保護されたOH、シアノまたはアルキニルであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
Lは、H、p−Me、p−OMe、p−Cl、または3,4−Clであり;
nは1であり;
mは1または2であり;
pは非存在またはOであり;
Ryは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2は水素またはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は、下記のものから選択され;
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R6は、水素、
であり、または
R6とXおよびYのうちの一方とが、それらが結合している原子とともに合わさって6員複素環を形成しており、R6とXおよびYのうちの一方が一緒に単一の二価の−O−を表し;または
R6とXおよびYのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって、7から12員複素環を形成しており;
Rが
R6とXおよびYのうちの一方とが、それらが結合している原子とともに合わさって6員複素環を形成しており、R6とXおよびYのうちの一方が一緒に単一の二価の−O−を表し;または
R6とXおよびYのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって、7から12員複素環を形成しており;
Rが
である場合、少なくとも一つのRyがアルキル以外である。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、Cl、OMeまたはOHであり;
TはNH2、F、Clまたは水素であり;
R1は水素、OH、F、シアノまたはアルキニルであり;
QはOR3であり;
Eは独立にCR4R5であり;
LはH、p−Me、p−OMe、p−Cl、または3,4−Clであり;
nは1であり;
mは1または2であり;
pは非存在またはOであり、
Ryは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2は水素またはアルキルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R1が
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、Cl、OMeまたはOHであり;
TはNH2、F、Clまたは水素であり;
R1は水素、OH、F、シアノまたはアルキニルであり;
QはOR3であり;
Eは独立にCR4R5であり;
LはH、p−Me、p−OMe、p−Cl、または3,4−Clであり;
nは1であり;
mは1または2であり;
pは非存在またはOであり、
Ryは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシアルキルであり;
R2は水素またはアルキルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R1が
である場合、少なくとも一つのRyがアルキル以外である。
以外であり;
Tは水素以外であり;
WはOH以外であり;
R1はシアノおよびアルキニル以外であり;
R3はアラルキル以外である。
Tは水素以外であり;
WはOH以外であり;
R1はシアノおよびアルキニル以外であり;
R3はアラルキル以外である。
本明細書で提供の可変要素X、Y、Z、E、L、Q、W、T、n、m、p、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は下記のように定義される。そのような実施形態の全ての組み合わせが、本開示の範囲に包含される。
1実施形態において、Ryはアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。1実施形態において、Ryはアルキルである。
1実施形態において、Ryはアルケニルである。1実施形態において、Ryはアルキニルである。1実施形態において、Ryはヒドロキシアルキルである。1実施形態において、Ryは2−ヒドロキシルメチルプロパ−2−イルである。
1実施形態において、QはOR3であり、R3は本明細書で定義の通りである。1実施形態においてQはOCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2またはOCH2フェニルである。1実施形態においてQはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
1実施形態において、Rzは水素である。
1実施形態において、R3はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2フェニルである。
1実施形態において、EはCR4R5であり、R4およびR5はそれぞれ本明細書で定義の通りである。1実施形態において、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5は低級アルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方は低級アルキルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方はメチルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方はイソブチルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
1実施形態において、Zはオレイン酸鎖である。
1実施形態において、WはNH2であり、TはClまたはFである。1実施形態において、WはClまたはOMeであり、TはNH2である。1実施形態において、WはOMeであり、TはNH2である。1実施形態において、WはClであり、TはNH2である。
1実施形態において、R1はヒドロキシルまたはフルオロである。1実施形態において、R1はヒドロキシルである。1実施形態において、R1はフルオロである。
1実施形態において、R2は水素またはアルキルである。1実施形態において、R2は低級アルキルである。1実施形態において、R2はメチルである。1実施形態において、R2は水素である。
1実施形態において、R6は水素である。
のうちのいずれか一つである。
である。
である場合に、Ryがアルキル以外となるように選択される。
である場合に、Ryがアルキル以外となるように選択される。
以外となるように選択される。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、XがOHである場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
1実施形態において、XがOHである場合、Yは−NHCH2Phである。
1実施形態において、XがOHである場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
1実施形態において、XがOHである場合、Yは−NHR2である。
1実施形態において、XがOHである場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、XがOHである場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
である場合、Yは−NHCH2Phである。
である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
である場合、Yは−NHR2である。
である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yはp−NO2PhCH2O−である。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yは−NHCH2Phである。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yは−NHR2である。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、Xがp−NO2PhCH2O−である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、Xが−NHCH2Phである場合、Yは−NHCH2Phである。
1実施形態において、Xが−NHCH2Phである場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
1実施形態において、Xが−NHCH2Phである場合、Yは−NHR2である。
1実施形態において、Xが−NHCH2Phである場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、Xが−NHCH2Phである場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
から選択される。
であり、Ryはアルキルである。1実施形態において、Ryはヒドロキシアルキルである。1実施形態において、Ryは2−ヒドロキシルメチルプロパ−2−イルである。
であり、QはOR3である。1実施形態において、R3はアルキルである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
1実施形態において、Xが−N(CH3)CH2Phである場合、Yは−N(CH3)CH2Phである。
1実施形態において、Xが−N(CH3)CH2Phである場合、Yは−NHR2である。
1実施形態において、Xが−N(CH3)CH2Phである場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、Xが−N(CH3)CH2Phである場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、Xが−NHR2である場合、Yは−NHR2である。
1実施形態において、Xが−NHR2である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、Xが−NHR2である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、Xが−NH(CH2)5N(CH3)2である場合、Yは−NH(CH2)5N(CH3)2である。
1実施形態において、Xが−NH(CH2)5N(CH3)2である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
1実施形態において、Xが−BH3である場合、Yは−BH3である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
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である。
である。
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である。
である。
である。
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である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
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である。
である。
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である。
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である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
であり、QはOR3であり、n、R2、R3、R4、R5、R6および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、QはOR3であり、R3および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、QはOR3である。1実施形態において、R3はアルキルである。1実施形態においてQはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
である。
であり、mは1であり、QはOR3であり、n、R2、R3、R4、R5、R6および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
であり、mは1であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、QはOR3であり、R3および他の全ての可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
であり、mは1であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、QはOR3である。1実施形態において、R3はアルキルである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
である。
である場合、少なくとも1個のRyがアルキル以外であり、他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
である場合、Ryはヒドロキシアルキルである。1実施形態において、Ryは2−ヒドロキシルメチルプロパ−2−イルであり、他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
である。
であり、QはOR3であり、n、R2、R3、R4、R5、R6および他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。.1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、QはOR3であり、R3および他の可変要素は本明細書の別の箇所に記載の通りである。
であり、R2は水素であり、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、QはOR3である。1実施形態において、R3はアルキルである。1実施形態において、QはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。
である。1実施形態において、Lは水素である。
である。1実施形態において、Lは水素である。
である。1実施形態において、Lは水素である。
である。1実施形態において、Lは水素である。
である。
である。
1実施形態において、Lは水素である。
一部の実施形態において、ホスホロアミデートが少なくとも1個のアミノ酸基で置換されている場合、そのアミノ酸はL−配置である。1実施形態において、アミノ酸はアラニンである。1実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
一部の実施形態において、本明細書で提供されるホスホロアミデート化合物は、キラルリン中心を有する。一部の実施形態において、ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
一部の実施形態において、本明細書では、
(a)例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(b)治療法で使用される、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(c)白血病などの癌の治療および/または予防で使用される、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(d)本明細書の他の箇所でより詳細に記載の、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物の製造方法;
(e)医薬として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物;
(f)有効量の例えば式Iの本明細書に記載の化合物、それの医薬として許容される塩もしくは組成物を投与することを含む、癌、1実施形態においては白血病の治療および/または予防方法;
(g)有効量の例えば式Iの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および1、2、3もしくはそれ以上の他の治療剤、例えば抗癌剤を含む組み合わせ
が提供される。
(a)例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(b)治療法で使用される、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(c)白血病などの癌の治療および/または予防で使用される、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物;
(d)本明細書の他の箇所でより詳細に記載の、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物の製造方法;
(e)医薬として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、例えば、式Iの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物;
(f)有効量の例えば式Iの本明細書に記載の化合物、それの医薬として許容される塩もしくは組成物を投与することを含む、癌、1実施形態においては白血病の治療および/または予防方法;
(g)有効量の例えば式Iの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および1、2、3もしくはそれ以上の他の治療剤、例えば抗癌剤を含む組み合わせ
が提供される。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、ハロ、またはOMeであり;
TはNH2、F、またはClであり;
R1は水素、ハロ、OH、または保護されたOHであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、ハロ、またはOMeであり;
TはNH2、F、またはClであり;
R1は水素、ハロ、OH、または保護されたOHであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
1実施形態において、R3はアラルキルではない。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2またはClであり;
TはNH2、FまたはClであり;
R1は水素、OHまたはFであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のように選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2またはClであり;
TはNH2、FまたはClであり;
R1は水素、OHまたはFであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のように選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
1実施形態においてR3はアラルキルではない。
本明細書で提供の可変要素X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、EはCR4R5であり、R4およびR5はそれぞれ本明細書で定義の通りである。1実施形態において、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5は低級アルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方が水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5の一方は水素であり、他方は低級アルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
1実施形態において、Zはオレイン酸鎖である。
1実施形態において、WはNH2であり、TはClまたはFである。1実施形態において、WはClであり、TはNH2である。1実施形態において、WはOMeであり、TはNH2である。
1実施形態において、R1は水素である。1実施形態において、R1はヒドロキシまたはハロである。1実施形態においてR1はフルオロである。
1実施形態において、R2は水素またはアルキルである。1実施形態において、R2は低級アルキルである。1実施形態において、R2はメチルである。1実施形態において、R2は水素である。
1実施形態において、R3はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2フェニルである。
である。1実施形態において、YはOR7であり、R7は本明細書で定義の通りである。1実施形態において、YはOCH3、OCH2CH3またはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH2CH3またはOCH2フェニルである。
一部の実施形態において、ホスホロアミデートがアミノ酸基で置換されている場合、そのアミノ酸はL配置である。1実施形態において、アミノ酸はアラニンである。1実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
一部の実施形態において、本明細書で提供のホスホロアミデート化合物はキラルリン中心を有する。一部の実施形態において、ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
1実施形態において、R3はアラルキルではない。
本明細書で提供の可変要素X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、EはCR4R5であり、R4およびR5はそれぞれ本明細書で定義の通りである。1実施形態において、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5は低級アルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方は低級アルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
1実施形態において、Zはオレイン酸鎖である。
1実施形態において、R2は水素またはアルキルである。1実施形態において、R2は低級アルキルである。1実施形態において、R2はメチルである。1実施形態において、R2は水素である。
1実施形態において、R3はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2フェニルである。
である。1実施形態において、YはOR7であり、R7は本明細書で定義の通りである。1実施形態において、YはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH2CH3またはOCH2フェニルである。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供される。
であり;
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R7は、それぞれ置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成している。
1実施形態において、R3はアラルキルではない。
本明細書で提供の可変要素X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、EはCR4R5であり、R4およびR5はそれぞれ本明細書で定義の通りである。1実施形態において、R4またはR5は水素である。1実施形態において、R4またはR5は、アルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5は低級アルキルである。1実施形態において、R4またはR5はメチルである。1実施形態において、R4またはR5はイソブチルである。1実施形態において、R4またはR5はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4またはR5はシクロペンチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はアルキルまたはシクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方は低級アルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はメチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はイソブチルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はC3−C5シクロアルキルである。1実施形態において、R4およびR5のうちの一方は水素であり、他方はシクロペンチルである。
1実施形態において、Zはオレイン酸鎖である。
1実施形態において、R2は水素またはアルキルである。1実施形態において、R2は低級アルキルである。1実施形態において、R2はメチルである。1実施形態において、R2は水素である。
1実施形態において、R3はCH3、CH2CH3、CH(CH3)2またはCH2フェニルである。
である。1実施形態において、YはOR7であり、R7は本明細書で定義の通りである。1実施形態において、YはOCH3、OCH2CH3、またはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH(CH3)2である。1実施形態において、QはOCH2CH3またはOCH2フェニルである。
一部の実施形態において、ホスホロアミデートがアミノ酸基で置換されている場合、アミノ酸はL配置だえる。1実施形態において、当該アミノ酸はアラニンである。1実施形態において、アミノ酸はロイシンである。
一部の実施形態において、本明細書で提供されるホスホロアミデート化合物はキラルリン中心を有する。一部の実施形態において、前記ホスホロアミデートはジアステレオマー豊富である。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、RおよびR1は本明細書で定義の通りである。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、R、R1、R2、R6、E、nおよびQは本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、R2は水素であり;R3はアルキルであり;R4は水素であり、R5はアルキルまたはシクロアルキルであり;またはR4はアルキルもしくはシクロアルキルであり、R5は水素である。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、R、R1、R2、R6、E、m、nおよびQは本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、R2は水素であり;R3はアルキルであり;R4は水素であり、R5はアルキルもしくはシクロアルキルであり;またはR4はアルキルもしくはシクロアルキルであり、R5は水素である。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、R、R1およびR6は本明細書で定義の通りである。
またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれの立体異性体、互変異体もしくは多形体が提供され、R、R1、R2、R6、E、nおよびQは本明細書で定義の通りである。
1実施形態において、R2は水素であり;R3はアルキルであり;R4は水素であり、R5はアルキルであり、またはR4はアルキルであり、R5は水素である。
式中、E、Q、n、Rz、R2、およびR6は式Iに記載の通りである。
式中、Ry、RzおよびR6は式Iに記載の通りである。
式中、E、Q、R2、Rz、およびR6は式Iに記載の通りである。
式中、E、Q、R2、およびRzは式IIに記載の通りである。
式中、QおよびRzは式IIに記載の通りである。
式中、E、Q、R2、およびRzは式IIbに記載の通りである。
式中、QおよびRzは式IIbに記載の通りである。
本発明で提供の化合物がいくつかのキラル中心を有し、光学活性体およびラセミ体で存在または単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示すことができる。理解すべき点として、本明細書に記載の有用な特性を有する光学活性、ジアステレオマー、多形もしくは立体異性体型、またはこれらの混合物が本発明の範囲に包含される。光学活性型の製造方法は当業界で公知である(例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性原料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって)。
特に、ヌクレオシドの1′炭素および4′炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基(それぞれ、塩基およびCHOR基)は、糖の環系に関してシス(同じ側)またはトランス(反対側)であることができる。従って、その四つの光学異性体は、次の配置(酸素原子が後ろ側になるように、糖部分を水平面に配向させる場合):シス(天然β−Dヌクレオシドの配置に相当する両方の基が「上方」)、シス(非天然β−L配置である両方の基が「下方」)、トランス(C2′置換基が「上方」であり、C4′置換基が「下方」)、およびトランス(C2′置換基が「下方」であり、C4′置換基が「上方」)によって表される。「D−ヌクレオシド」は天然配置のシスヌクレオシドであり、「L−ヌクレオシド」は非天然配置のシスヌクレオシドである。
同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルであり(LまたはDと称され、Lエナンチオマーが天然配置である。)、別個のエナンチオマーとして存在し得る。
光学活性材料を得る方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものを含む。
i)結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する方法。この方法は、分離したエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち材料が集塊であり、結晶が肉眼観察で区別できる場合に用いることができる。
ii)同時結晶化−恐らくはラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ、個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる方法。
iii)酵素分割−酵素とのエナンチオマーの反応速度差により、ラセミ体の部分または完全分離を行う方法。
iv)酵素不斉合成−合成の少なくとも一つの段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋または豊富な合成前駆体を得る合成方法。
v)化学不斉合成−生成物において不斉(すなわちキラリティー)を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成法であって、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて行うことができる方法。
vi)ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)とラセミ化合物を反応させる方法。次に、得られるジアステレオマーを、この段階で以前より明らかな構造的相違を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル補助部分を除去して所望のエナンチオマーを得る。
vii)一次および二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢となる状態を形成する方法、あるいは所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱すことで、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに変換する方法。次に、そのジアステレオマーから所望のエナンチオマーを生じさせる。
viii)速度論的分割−この方法は、速度論支配的条件下で、キラルで非ラセミ体の試薬または触媒とエナンチオマーとの異なる反応速度を利用して、ラセミ体の部分分割または完全分割(あるいは部分分割された化合物のさらなる分割)を行う方法を指す。
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオマー特異的合成−非キラル原料から所望のエナンチオマーを得て、化学量論的保全性は合成の過程を通じて影響を受けないかごくわずかしか影響されない方法。
x)キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用を利用して、液体移動相中でラセミ体のエナンチオマーを分離する方法。固定相をキラル材料製とするか、移動相に別のキラル材料を含有させることで、異なる相互作用を生じさせることができる。
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を気化させ、気体移動相中での固定非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用を利用してエナンチオマーを分離する方法。
xii)キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中での一方のエナンチオマーの優先的溶解を利用してエナンチオマーを分離する方法。
xii)キラル膜横断輸送−ラセミ体を薄い膜障壁と接触した状態に置く方法。その障壁は代表的には、一方がラセミ体を含む2種類の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が生じる。
一部の実施形態において、ヌクレオシドもしくはヌクレオシド誘導体の指定外のエナンチオマーを実質的に含まない本発明の組成物が提供される。1実施形態において、本発明の方法および化合物で、当該化合物は指定外のエナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも85%、90%、95%、98%、99%、100重量%の指定化合物であり、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含む化合物を含む。
同位体豊富化化合物
本明細書においては、同位体豊富化ヌクレオシド誘導体など(これに限定されるものではない)の同位体豊富化化合物も提供される。
本明細書においては、同位体豊富化ヌクレオシド誘導体など(これに限定されるものではない)の同位体豊富化化合物も提供される。
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、および毒性プロファイルを改善するための医薬の同位体豊富化(例えば、重水素化)は、いくつかの種類の薬剤で以前に示されている。例えば、Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照する。
薬剤の同位体豊富化を用いて、例えば、(1)望ましくない代謝物を低減もしくは排除する、(2)親薬剤の半減期を延長する、(3)所望の効果を達成するのに必要な用量数を減らす、(4)所望の効果を達成するのに必要な用量の量を減らす、(5)活性代謝物が形成されるのであれば、それの生成を増やす、および/または(6)特定の組織における有害代謝物の産生を減らし、および/または併用療法が意図的であるか意図的でないかを問わず併用療法により有効な薬剤および/またはより安全な薬剤を作ることができる。
ある原子をそれの同位体の一つで置き換えることで、化学反応の反応速度に変化があることが多い。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)と称される。例えば、C−H結合がある化学反応における律速段階(すなわち、遷移状態エネルギーが最高である段階)中に切断される場合、その水素に重水素を置き換えることで、反応速度の低下が生じ、そのプロセスは遅延する。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)と称される(例えば、Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1−36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79−88 (1999)参照)。
DKIEの大きさは、C−H結合が切断される所定の反応の速度と水素が重水素に置き換わっている同じ反応の速度の間の比率として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から非常に大きい数字、例えば50以上の範囲であることができ、それはその反応が水素が重水素に置き換わっている場合より50倍以上遅くなり得ることを意味している。特定の理論に限定されるものではないが、高いDKIE値は、部分的に、不確定性原理の結果であるトンネル効果と称される現象によるものである可能性がある。トンネル効果は、水素原子の質量が小さいことによるものであり、プロトンが関与する遷移状態が場合により、必要な活性化エネルギーなしに形成され得ることから生じるものである。重水素は水素より大きい質量を有することから、それがこの現象を受ける確率は統計的にかなり低くなる。
三重水素(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に2個の中性子を有し、3に近い原子量を有する水素である。それは天然には環境において、非常に低濃度で生じ、最も一般的にはT2Oとして認められる。三重水素はゆっくり崩壊し(半減期=12.3年)、ヒト皮膚の最外層を貫通できない低エネルギーのβ粒子を放出する。内部被爆がこの同位体に関連する主たる害であるが、それは多量に取り込まれて重大な健康リスクをもたらすはずである。重水素と比較して、有害レベルに達するまでに、消費される三重水素の量はより少ないはずである。水素に代わって三重水素(「T」)となることで、重水素よりさらに強い結合を生じ、数字的により大きい同位体効果が得られる。同様に、炭素についての13Cもしくは14C、硫黄についての33S、34Sもしくは36S、窒素についての15N、および酸素についての17Oもしくは18Oなど(これらに限定されるものではない)の他の元素についての同位体の置換により、同様の速度論的同位体効果が生じ得る。
例えば、DKIEを用いて、恐らくはトリフルオロアセチルクロライドなどの反応性化学種の産生を制限することで、ハロタンの肝毒性が低下されている。しかしながら、この方法は、全ての薬剤種に適用可能ではない可能性がある。例えば、重水素取り込みによって、代謝スイッチングが生じ得る。代謝スイッチングの考え方は、異種物(xenogens)が第I相酵素によって隔離されると、各種立体配座で一時的に結合および再結合してから、化学反応(例えば、酸化)を受ける可能性があると主張するものである。この仮説は、多くの第I相酵素における結合ポケットのサイズが比較的大きいことおよび多くの代謝反応の無差別性によって裏付けられる。代謝スイッチングにより、既知の代謝物の割合が変わったり、新たな代謝物が生じたりし得る。この新たな代謝プロファイルにより、多少の毒性が生じる可能性がある。
動物の身体は、治療薬などの異物をそれの循環系から排除する前に各種酵素を発現する。そのような酵素の例には、これら異物と反応して、腎臓排泄のためにより極性の高い中間体もしくは代謝物に変換するためのシトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ類、プロテアーゼ類、レダクターゼ類、デヒドロゲナーゼ類、およびモノアミンオキシダーゼ類などがある。医薬化合物のほとんどの一般的な代謝反応の一部には、炭素−水素(C−H)結合の炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π結合への酸化が関与する。得られた代謝物は生理条件下では安定であるか不安定である可能性があり、親化合物と比較して大きく異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルならびに急性および長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬剤に関して、そのような酸化は急速である。従って、これらの薬剤は複数用量または高い1日用量の投与を必要とする場合が多い。
従って、本発明で提供の化合物の一定の位置での同位体豊富化によって、天然同位体組成を有する類似化合物と比較して、本発明で提供の化合物の薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルおよび/または毒性プロファイルに影響する検出可能なKIEが製造される。
化合物の製造
本発明で提供の化合物は、一部の場合で、当業者に明らかな方法によって製造、単離もしくは取得することができる。当業者には、本明細書で提供の化合物を、例えば縮合もしくは脱水による、例えば前記抗癌薬のヒドロキシ基での反応によって設計または製造することができる。
本発明で提供の化合物は、一部の場合で、当業者に明らかな方法によって製造、単離もしくは取得することができる。当業者には、本明細書で提供の化合物を、例えば縮合もしくは脱水による、例えば前記抗癌薬のヒドロキシ基での反応によって設計または製造することができる。
他の場合、本発明で提供の化合物は、本明細書で提供される例示的製造図式に従って製造することができる。ある種の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、図式1から6に従って製造することができる。例示的製造図式で提供されていない反応条件、段階および反応物は、当業者には明らかであるか知られているものと考えられることから、本開示の範囲内である。
一般手順A
段階1:化合物22aまたは22b(9.97mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を−10℃で撹拌しながら、それにオキシ塩化リン(11.96mmol)を加えた。反応混合物を−10℃から室温で終夜撹拌し、次に試薬B1(9.97mmol)およびトリエチルアミン(49.85mmol)のアセトニトリル(2.4mL/mmol)中溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、試薬B2(29.91mmol)およびDMAP(29.91mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl 1N溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から5%)によって精製して予想される化合物を得た。
段階1:化合物22aまたは22b(9.97mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を−10℃で撹拌しながら、それにオキシ塩化リン(11.96mmol)を加えた。反応混合物を−10℃から室温で終夜撹拌し、次に試薬B1(9.97mmol)およびトリエチルアミン(49.85mmol)のアセトニトリル(2.4mL/mmol)中溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、試薬B2(29.91mmol)およびDMAP(29.91mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃から室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、HCl 1N溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から5%)によって精製して予想される化合物を得た。
段階2:化合物23a−c(2.40mmol)のDCM(50mL/mmol)中懸濁液を−80℃で撹拌しながら、それに窒素下に三塩化ホウ素、1.0M DCM中溶液(12.02mmol)を加えた。反応混合物を−80℃から−40℃で4時間撹拌した。次に、MeOH(2mL)を−80℃で加え、反応混合物を減圧下に25℃で濃縮した。粗残留物を、RP18クロマトグラフィー(H2O/CH3CN)によって精製して、予想される化合物を固体として得た。場合により、ジアステレオマーの混合物を、キラルHPLCによって精製して、予想されるジアステレオマーを得た。
一般手順B
段階1:化合物22a(1.86mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を撹拌しながら、それに−10℃で窒素下にオキシ塩化リン(2.23mmol)を加えた。反応混合物を−10℃から室温で終夜撹拌し、次に冷却して0℃とした。次に、試薬B3(3.72mmol)およびトリエチルアミン(9.31mmol)のアセトニトリル(2.4mL/mmol)中溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から3%)によって精製して、予想される化合物を得た。
段階1:化合物22a(1.86mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を撹拌しながら、それに−10℃で窒素下にオキシ塩化リン(2.23mmol)を加えた。反応混合物を−10℃から室温で終夜撹拌し、次に冷却して0℃とした。次に、試薬B3(3.72mmol)およびトリエチルアミン(9.31mmol)のアセトニトリル(2.4mL/mmol)中溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から3%)によって精製して、予想される化合物を得た。
段階2:一般手順Aの段階2による。
一般手順C
段階1:化合物1b(2.20mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液に0℃で、tert−ブチルマグネシウムクロライド、1MのTHF(4.60mmol)中溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に冷却して0℃とした。この反応混合物に、適切な試薬C1(2.40mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで希釈した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製して、ジアステレオマーの混合物としての予想される中間体を得た。
段階1:化合物1b(2.20mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液に0℃で、tert−ブチルマグネシウムクロライド、1MのTHF(4.60mmol)中溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に冷却して0℃とした。この反応混合物に、適切な試薬C1(2.40mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで希釈した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製して、ジアステレオマーの混合物としての予想される中間体を得た。
段階2:前出の中間体(0.52mmol)のDCM(30mL/mmol)中溶液にトリフルオロ酢酸(10.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から20%)と、次にRP18クロマトグラフィー((H2O/CH3CN)によって精製して、予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物を、MS−分取HPLCまたはキラルHPLCによって精製して、2種類の予想されるジアステレオマーを純粋な固体化合物として得た。
一般手順D
段階1:4−ニトロフェノール(29.36mmol)およびオキシ塩化リン(14.68mmol)のジエチルエーテル(10mL/mmol)中溶液を−80℃で撹拌しながら、それに窒素下に、トリエチルアミン(29.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、DCM(10mL/mmol)および適切なL−アラニンエステル塩酸塩(14.68mmol)を窒素下に0℃で加えた。反応混合物に、0℃でトリエチルアミン(29.36mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/Et2O:0%から50%)によって精製して、予想される中間体9を得た。
段階1:4−ニトロフェノール(29.36mmol)およびオキシ塩化リン(14.68mmol)のジエチルエーテル(10mL/mmol)中溶液を−80℃で撹拌しながら、それに窒素下に、トリエチルアミン(29.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、DCM(10mL/mmol)および適切なL−アラニンエステル塩酸塩(14.68mmol)を窒素下に0℃で加えた。反応混合物に、0℃でトリエチルアミン(29.36mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/Et2O:0%から50%)によって精製して、予想される中間体9を得た。
段階2:化合物1a(1.55mmol)のTHF(7mL/mmol)中溶液に、室温で窒素下に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.71mmol)のアセトニトリル(12mL/mmol)中溶液と、次に適切な化合物9(1.86mmol)のDCM(12mL/mmol)中溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、タンポンリン酸pH=7で反応停止した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から10%)によって精製して、予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。この混合物を、MS−分取HPLCによって精製して、純粋なジアステレオマーを得る。
化合物10および11
(2種類のジアステレオマー)
エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
(2種類のジアステレオマー)
エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
化合物10および11を、図式3および一般手順Dに従って化合物1aから合成した。
化合物21を、図式6および次の一般手順に従って合成した。
2′OCBzフルダラビン(3.38mmol)および2−(2,2−ジメチル−3−トリチルオキシプロパノイル)−スルファニルエトキシホスフィン酸(5.08mmol)のピリジン(12mL/mmol)中溶液に0℃で、ピバロイルクロライド(6.77mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間および室温で2時間撹拌した。反応をLC/MSによってモニタリングした。反応混合物を1M NH4Cl溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、予想される中間体17を得た。
化合物17(1.1mmol)の四塩化炭素(20mL/mmol)およびDCM(15mL/mmol)中溶液に、ベンジルアミン(5.5mmol)およびトリエチルアミン(6.6mmol)を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次に減圧下に濃縮し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール)によって精製して予想される中間体18を得た。
化合物18(0.49mmol)のDCM(30mL/mmol)中溶液に、窒素下にトリフルオロ酢酸(7.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から20%)と次にMS−分取HPLCによって精製して、ジアステレオマー19の混合物を得た。
化合物19のEtOH(5mL/mmol)中溶液に、窒素下にパラジウムブラックを加えた。N2流/真空および真空/H2を数回行った後、反応混合物をH2雰囲気下に室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して予想される中間体20を得た。
化合物20(0.35mmol)を7Nアンモニアのメタノール溶液(50mL/mmol)に溶かし、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、RP−18クロマトグラフィー(H2O+TEAB/CH3CN)によって精製して、予想される化合物を固体として得た。
化合物24a
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
化合物24aを、図式7および一般手順Aに従い、試薬B1およびB2を用いて化合物22aから合成した。
化合物24a:(ジアステレオマー1):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)7.54(d、J=7.51Hz、1H)、7.32−7.27(m、4H)、7.26−7.21(m、1H)、7.20(s、1H)、7.11(brs、1H)、7.01(brs、1H)、6.09(d、J=3.69Hz、1H)、5.80(dt、J=12.73Hzおよび7.20Hz、1H)、5.64(d、J=7.51Hz、1H)、5.59−5.53(m、2H)、5.05(dd、J=13.26Hzおよび7.79Hz、1H)、5.00(dd、J=13.26Hzおよび7.34Hz、1H)、4.14−3.88(m、7H)、3.86(s、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.27(s、1P);MS(ESI)m/z=550.1(MH−)。
化合物24a:(ジアステレオマー2):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)7.59(d、J=7.43Hz、1H)、7.323−7.29(m、4H)、7.26−7.20(m、1H)、7.19(s、1H)、7.11(brs、1H)、7.01(brs、1H)、6.10(d、J=3.74Hz、1H)、5.80(dt、J=12.55Hzおよび7.14Hz、1H)、5.63(d、J=7.43Hz、1H)、5.58−5.56(m、2H)、5.05(dd、J=13.24Hzおよび7.83Hz、1H)、4.99(dd、J=13.24Hzおよび7.31Hz、1H)、4.16−4.09(m、1H)、4.06−3.91(m、5H)、3.90−3.88(m、1H)、3.85(s、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.19(s、1P);MS(ESI)m/z=552.1(MH+)。
化合物24b
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチル]ホスフェート
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチル]ホスフェート
化合物24bを、図式7および一般手順Bに従って試薬B3を用いて化合物22aから合成した。
化合物24b:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.07(s、1H);8.05(s、1H);7.56(d、J=7.46Hz、1H)、7.11(brs、1H)、7.01(brs、1H)、6.11(d、J=3.48Hz、1H)、5.64−5.58(m、3H)、5.47−5.40(m、4H)、4.32−4.21(m、2H)、4.00−3.91(m、2H)、3.90−3.84(m、1H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)−1.37(s、1P);MS(ESI)m/z=608.0(MH+)。
化合物24c
(ジアステレオマーの混合物64/36)
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メチル(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチルホスフェート
(ジアステレオマーの混合物64/36)
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メチル(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチルホスフェート
化合物24cを、図式7および一般手順Aに従って試薬B2およびB3を用いて化合物22aから合成した。
化合物24c:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.06(s、0.64H)、8.04(s、0.36H)、7.57(d、J=7.49Hz、0.64H)、7.56(d、J=7.49Hz、0.36H)、7.31−7.25(m、1H)、7.11(brs、1H)、7.02(brs、1H)、6.10(d、J=3.48Hz、1H)、5.65−5.57(m、3H)、5.44−5.37(m、2H)、5.28−5.21(m、2H)、4.28−4.18(m、2H)、3.98−3.83(m、6H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)−1.43(s、1P);MS(ESI)m/z=605.2(MH+)。
化合物24d
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
化合物24dを、図式7および一般手順Aに従って試薬B1およびB5を用いて化合物22bから合成した。
化合物24d:(ジアステレオマー1):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.02(d、J=4.21Hz、1H)、7.54(d、J=7.49Hz、1H)、7.35−7.26(m、4H)、7.26−7.20(m、1H)、7.19(d、J=4.21Hz、1H)、7.10(brs、1H)、7.00(brs、1H)、6.09(d、J=3.69Hz、1H)、5.85(dt、J=12.62Hzおよび7.13Hz、1H)、5.62(d、J=7.50Hz、1H)、5.58−5.53(m、2H)、5.17(dd、J=13.81Hzおよび8.51Hz、1H)、5.11(dd、J=13.81Hzおよび8.51Hz、1H)、4.15−3.87(m、7H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.37(s、1P);MS(ESI)m/z=554.2(MH+)。
化合物24d:(ジアステレオマー2):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.01(d、J=4.20Hz、1H)、7.59(d、J=7.49Hz、1H)、7.33−7.28(m、4H)、7.25−7.21(m、1H)、7.18(d、J=4.18Hz、1H)、7.09(brs、1H)、7.00(brs、1H)、6.10(d、J=3.66Hz、1H)、5.89−5.82(m、1H)、5.61(d、J=7.51Hz、1H)、5.57−5.55(m、2H)、5.17(dd、J=13.90Hzおよび8.62Hz、1H)、5.11(dd、J=13.90Hzおよび8.43Hz、1H)、4.17−4.11(m、1H)、4.07−3.92(m、5H)、3.89−3.88(m、1H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.28(s、1P);MS(ESI)m/z=554.2(MH+)。
化合物24e
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(5−ニトロ−2−フリル)メチル]ホスフェート
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(5−ニトロ−2−フリル)メチル]ホスフェート
化合物24eを、図式7および一般手順Bに従って試薬B4を用いて化合物22aから合成した。
化合物24e:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)7.65(d、J=3.77Hz、1H)、7.64(d、J=3.77Hz、1H)、7.54(d、J=7.48Hz、1H)、7.11(brs、1H)、7.02(brs、1H)、6.97(d、J=3.77Hz、1H)、6.94(d、J=3.77Hz、1H)、6.09(d、J=3.48Hz、1H)、5.63(d、J=7.48Hz、1H)、5.60(d、J=3.92Hz、1H)、5.58(d、J=4.82Hz、1H)、5.21−5.14(m、4H)、4.27−4.21(m、2H)、3.98−3.90(m、2H)、3.89−3.84(m、1H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)−1.27(s、1P);MS(ESI)m/z=574.2(MH+)。
化合物24f
(2種類のジアステレオマー)
ベンジル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]アミノ]プロパノエート
(2種類のジアステレオマー)
ベンジル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]アミノ]プロパノエート
化合物24fを、図式9および一般手順A段階1に従って試薬B6およびB5を用いて化合物22cから合成した。この場合、オキシ塩化リンを加えてから、プロトンスポンジを加えた。段階2は一般手順Cの段階2に従って行った。
化合物24f:(ジアステレオマー1):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.03(d、J=4.21Hz、1H)、7.53(d、J=7.41Hz、1H)、7.38−7.28(m、5H)、7.21(d、J=4.21Hz、1H)、7.11(brs、1H)、7.02(brs、1H)、6.08(d、J=3.69Hz、1H)、5.90(dd、J=9.96Hzおよび12.07Hz、1H)、5.64(d、J=7.41Hz、1H)、5.58−5.54(m、2H)、5.20−5.15(m、2H)、5.15−5.07(m、2H)、4.13−4.03(m、2H)、3.99−3.80(m、4H)、1.31(d、J=7.17Hz、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)8.57(s、1P);MS(ESI)m/z=626.2(MH+)。
化合物24f:(ジアステレオマー2):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.02(d、J=4.21Hz、1H)、7.57(d、J=7.41Hz、1H)、7.38−7.28(m、5H)、7.19(d、J=4.21Hz、1H)、7.10(brs、1H)、7.01(brs、1H)、6.10(d、J=3.69Hz、1H)、5.95(dd、J=10.15Hzおよび12.64Hz、1H)、5.61(d、J=7.41Hz、1H)、5.59−5.55(m、2H)、5.20−5.06(m、4H)、4.19−4.03(m、2H)、3.99−3.91(m、2H)、3.90−3.78(m、2H)、1.31(d、J=7.17Hz、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)8.16(s、1P);MS(ESI)m/z=626.2(MH+)。
化合物25
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−フリル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
(2種類のジアステレオマー)
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−フリル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン
化合物25を、図式8および一般手順Cに従って試薬C1を用いて合成した。
化合物25:(ジアステレオマー1):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)7.66(d、J=3.74Hz、1H)、7.54(d、J=7.40Hz、1H)、7.33−7.28(m、4H)、7.25−7.21(m、1H)、7.11(brs、1H)、7.03(brs、1H)、6.88(d、J=3.74Hz、1H)、6.09(d、J=3.69Hz、1H)、5.81(dt、J=12.52Hzおよび7.15Hz、1H)、5.63(d、J=7.40Hz、1H)、5.58−5.56(m、2H)、5.04−4.94(m、2H)、4.10−4.05(m、2H)、4.02−3.88(m、5H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.49(s、1P);MS(ESI)m/z=538(MH+)。
化合物25:(ジアステレオマー2):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)7.65(d、J=3.78Hz、1H)、7.58(d、J=7.43Hz、1H)、7.33−7.28(m、4H)、7.25−7.21(m、1H)、7.10(brs、1H)、7.02(brs、1H)、6.87(d、J=3.78Hz、1H)、6.09(d、J=3.65Hz、1H)、5.82(dt、J=12.45Hzおよび7.17Hz、1H)、5.63(d、J=7.43Hz、1H)、5.58−5.56(m、2H)、5.04−4.93(m、2H)、4.15−4.09(m、1H)、4.06−3.91(m、5H)、3.89−3.87(m、1H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)10.39(s、1P);MS(ESI)m/z=538(MH+)。
化合物26
(2種類のジアステレオマー)
ベンジル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
(2種類のジアステレオマー)
ベンジル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
化合物26を、図式3および下記の手順Dに従って化合物1aから合成した。
化合物26a(ジアステレオマー1):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.35(d、J=1.43Hz、1H)、7.97(brs、2H)、7.41−7.29(m、5H)、6.60(dd、J=5.14Hzおよび6.61Hz、1H)、6.14(dd、J=10.15Hzおよび13.40Hz、1H)、5.80(td、J=55.34Hzおよび7.34Hz、1H)、5.39−5.26(m、1H)、5.18(d、J=12.62Hz、1H)、5.14(d、J=12.62Hz、1H)、4.63−4.52(m、1H)、4.52−4.42(m、1H)、4.28−4.18(m、1H)、4.00−3.87(m、1H)、1.37(d、J=7.15Hz、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)2.75(s、1P);19F NMR(DMSO−d6、376MHz)δ(ppm)−199.64(s、1F);MS(ESI)m/z=527.0(MH+)。
化合物26a(ジアステレオマー2):1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.55(d、J=1.41Hz、1H)、7.95(brs、2H)、7.40−7.34(m、5H)、6.60−6.57(m、1H)、6.30(dd、J=13.69Hzおよび9.94Hz、1H)、5.75(td、J=55.52Hzおよび7.13Hz、1H)、5.48−5.39(m、1H)、5.19−5.12(m、2H)、4.56−4.51(m、1H)、4.42−4.34(m、1H)、4.08−4.02(m、1H)、3.96−3.86(m、1H)、1.37(d、J=7.10Hz、3H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)4.82(s、1P);19F NMR(DMSO−d6、376MHz)δ(ppm)−199.46(s、1F);MS(ESI)m/z=527.0(MH+)。
化合物28aおよび28b
(2種類のジアステレオマー)
エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
(2種類のジアステレオマー)
エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート
化合物28を、図式3bisおよび手順Dに従って2′OCBz−フルダラビンから合成した。この場合、H2、Pd/C5%/エタノールを用いる脱保護の追加段階を用いて、2種類の予想されるジアステレオマーを得た。
化合物28a(ジアステレオマー1):31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)3.01(s、1P);MS(ESI)m/z=447(MH+)。
化合物28b(ジアステレオマー2):31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)4.97(s、1P);MS(ESI)m/z=447(MH+)。
化合物29
(ジアステレオマーの混合物)
メチル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−(2−メトキシ−2−オキソ−エトキシ)ホスホリル]アミノ]−4−メチル−ペンタノエート
(ジアステレオマーの混合物)
メチル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−(2−メトキシ−2−オキソ−エトキシ)ホスホリル]アミノ]−4−メチル−ペンタノエート
化合物29を、図式10および下記の手順に従って合成した。
2′OCBz−フルダラビン(1.19mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液に0℃で、tert−ブチルマグネシウムクロライド、1M THF中溶液(3.70mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、冷却して0℃とした。適切な試薬D1(1.31mmol)のTHF(10mL/mmol)中溶液を加え、反応混合物を0℃で1時間および室温で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/エタノールまたはDCM/メタノール)によって精製して、予想される中間体を得た。
この中間体(0.07mmol)のEtOH(5mL/mmol)中溶液に、パラジウムブラック(0.28mmol)を窒素下に加えた。N2流/真空および真空/H2を数回行った後、反応混合物をH2雰囲気下に室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をDCM/ペンタン混合物中で磨砕し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール:0%から5%)によって精製して、固体としての予想される化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
化合物29:1H NMR(DMSO−d6、400MHz)δ(ppm)8.13(s、0.4H)、8.11(s、0.6H)、7.83(brs、2H)、6.18−6.16(m、1H)、5.78−5.65(m、2H)、4.52−4.44(m、2H)、4.26−4.09(m、4H)、3.99−3.93(m、1H)、3.76−3.69(m、1H)、3.68(s、1.8H)、3.66(s、1.2H)、3.62(s、1.2H)、3.60(s、1.8H)、1.73−1.65(m、1H)、1.52−1.22(m、2H)、0.88−0.82(m、6H);31P NMR(DMSO−d6、162MHz)δ(ppm)8.68(s、0.6P)、8.51(s、0.4P);19F NMR(DMSO−d6、376MHz)δ(ppm)−52.38(m、1F);MS(ESI)m/z=565(MH+)。
医薬組成物および投与方法
各種治療剤の誘導体は、当業界で利用可能な方法および本明細書で開示の方法を用いて医薬組成物に製剤することができる。リン酸誘導体に誘導体化できる治療剤には、ヌクレオシド類および非環状ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体(それらに限定されるものではない)などの、リン酸部分の結合のための反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤などがある。本明細書に開示のいずれの化合物も、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与経路によって投与することができる。
各種治療剤の誘導体は、当業界で利用可能な方法および本明細書で開示の方法を用いて医薬組成物に製剤することができる。リン酸誘導体に誘導体化できる治療剤には、ヌクレオシド類および非環状ヌクレオシドなどのヌクレオシド類縁体(それらに限定されるものではない)などの、リン酸部分の結合のための反応性基を含むかそれを含むように誘導体化された抗癌剤などがある。本明細書に開示のいずれの化合物も、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与経路によって投与することができる。
本発明で提供の方法は、単独でまたは賦形剤、希釈剤もしくは補助剤などの1以上の適合性かつ医薬として許容される担体または別の抗癌剤との組み合わせの形態で使用される、適切な場合は塩の形態での一般式I、IIa、IIbもしくはIIcの化合物などの本明細書に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
ある種の実施形態において、第2の薬剤を、本発明で提供の化合物と製剤または包装することができる。当然のことながら、第2の薬剤は、本発明で提供の化合物と製剤されるが、それは、当業者の判断に従って、そのような共製剤がいずれかの薬剤の活性または投与方法を妨害すべきでない場合にのみ可能である。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第2の薬剤は、別個に製剤される。それらは、当業界の医師の簡便のため、一緒に包装することができるか、別個に包装することができる。
臨床診療において、本発明で提供の活性薬剤は、従来の経路によって投与することができ、特には経口投与、非経口投与、直腸投与または吸入によって投与(例えば、エアロゾルの形態で)することができる。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は経口投与される。
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸薬、硬ゼラチンカプセル、粉剤または粒剤を用いることができる。これらの組成物において、活性物を1以上の不活性希釈剤または補助剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または徐放のためのコーティング剤を含むことができる。
経口投与用の液体組成物として、水もしくは液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む医薬として許容される液剤、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を用いることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿展剤、甘味剤または香味剤を含むこともできる。
非経口投与用の組成物は、乳濁液または無菌液剤であることができる。溶媒もしくは媒体として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にはオリーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。これらの組成物は、補助剤、特には湿展剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌フィルターを用いて、放射線照射によって、または加熱によって行うことができる。それらは使用時に無菌水またはいずれか他の注射用無菌媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。
直腸投与用の組成物は、活性成分以外に、ココアバター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類などの賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
その組成物はエアロゾルでもあり得る。液体エアロゾルの形態での使用の場合、組成物は、安定な無菌液剤または使用時に無発熱性無菌水、生理食塩水またはいずれか他の医薬として許容される媒体に溶かす固体組成物であることができる。直接吸入するためのドライエアロゾルの形態での使用の場合、活性成分は微粉砕し、水溶性固体希釈剤もしくは媒体、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と組み合わせる。
1実施形態において、本発明で提供の組成物は医薬組成物または単一単位製剤である。本発明で提供の医薬組成物および単一単位製剤は、予防上もしくは治療上有効量の1以上の予防薬もしくは治療薬(例えば、本発明で提供の化合物、または他の予防薬もしくは治療薬)、および代表的には1以上の医薬として許容される担体もしくは賦形剤を含む。特定の実施形態およびこの文脈で、「医薬として許容される」という用語は、動物、詳細にはヒトでの使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認され、米国薬局方その他の一般に認められた薬局方に列記されていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、補助剤(例えば、フロイントアジュバント(完全および不完全))、賦形剤、または治療薬を投与するのに用いられる媒体を含む。そのような医薬担体は、水およびオイル類などの無菌液体、例えば石油、動物油、植物油もしくは合成品、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの無菌液体であることができる。医薬組成物を静脈投与する場合、水を担体として用いることができる。生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射用液に用いることができる。好適な医薬担体の例は、E. W. Martinによる「Remington′s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
代表的な医薬組成物および製剤は1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学の分野の当業者には公知であり、好適な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への抗見込みに好適であるか否かは、製剤が対象者に投与される方法および製剤中の具体的な有効成分など(これらに限定されるものではない)の当業界で公知の各種要素によって決まる。組成物または単一単位製剤は所望に応じて、少量の湿展剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤も含むことができる。
本発明で提供の乳糖を含まない組成物は、当業界で公知であって、例えば米国薬局方(USP)SP(XXI)/NF(XVI)に列記された賦形剤を含むことができる。概して、乳糖を含まない組成物は、医薬として適合性かつ医薬として許容される量で有効成分、結合剤/充填剤、および潤滑剤を含む。例示的な乳糖を含まない製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
水によって一部の化合物の分解が促進され得ることから、本発明では、有効成分を含む無水の医薬組成物および製剤がさらに包含される。例えば、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を決定するための長期貯蔵をシミュレーションする手段として、水(例えば、5%)の添加が製薬業界で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379 80を参照する。実際、水および熱によって、一部の化合物の分解が促進される。従って、水分および/または湿気は製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用時に一般に遭遇することから、製剤に対する水の効果は非常に大きい意味を有し得るものである。
本発明で提供の無水の医薬組成物および製剤は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて製造することができる。製造、包装および/または貯蔵時に水分および/または湿度とかなりの接触が予想される場合は、乳糖および1級もしくは2級アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物および製剤は無水とすることができる。
無水医薬組成物は、それの無水性が維持されるように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、好適な製剤キットに入れることができるように水への曝露を防止するための既知の材料を用いて包装することができる。好適な包装の例には、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスタパックおよびストリップパックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
有効成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物を含む医薬組成物および製剤がさらに提供される。本明細書において「安定剤」と称されるそのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物および単一単位製剤は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、徐放製剤などの形態を取ることができる。経口製剤は、医薬用マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。そのような組成物および製剤は、予防上または治療上有効量の予防薬もしくは治療薬を、ある種の実施形態においては、純粋な形で、対象者への適切な投与のための形態を提供するために好適な量の担体とともに含む。その製剤は、投与形態に適合すべきである。ある種の実施形態において、医薬組成物または単一単位製剤は無菌であり、対象者、例えば動物対象者、例えば哺乳動物対象者、例えばヒト対象者への投与に好適な形態である。
医薬組成物は、それの所定の投与経路と適合するように製剤する。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈投与、皮内投与、皮下投与、筋肉投与、皮下投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜内投与および直腸投与などがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈投与、皮下投与、筋肉投与、経口投与、経鼻投与または局所投与用に作られた医薬組成物として、通常の手順に従って製剤される。1実施形態において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与用に通常の手順に従って製剤される。代表的には、静脈投与用の組成物は、無菌等張性緩衝水溶液中の液剤である。必要な場合、その組成物は、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるためのリグノカイン(lignocamne)などの局所麻酔薬も含むことができる。
製剤の例には、錠剤;カプレット;軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ剤;分散液;坐剤;軟膏;パップ剤(湿布);ペースト;粉剤;包帯剤;クリーム;膏薬;液剤;貼付剤;エアロゾル(例えば、鼻噴霧剤または吸入剤);ゲル;懸濁液(例えば、水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液)、液剤、およびエリキシル剤などの対象者への経口もしくは粘膜投与に好適な液体製剤;対象者への非経口投与に好適な液体製剤;および再生されて対象者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる無菌固体(例えば、結晶固体または非晶質固体)などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明で提供の製剤の組成、形状および種類は代表的には、それの使用に応じて変動する。例えば、ウィルス感染の初期治療に使用される製剤は、同じ感染の維持治療で使用される製剤より、それが含む1以上の有効成分の量が大きくなる可能性がある。同様に、非経口製剤は、同じ疾患もしくは障害を治療するのに使用される経口製剤より、それが含む1以上の有効成分の量が少なくなる可能性がある。本発明に包含される具体的な製剤が互いに異なるこれらおよび他の形態は、当業者には容易に明らかである。例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)を参照する。
概して、組成物の成分は、別個に供給されるか、単位製剤で、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまたはサシェ剤などの密閉容器中の凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物として混合する。組成物を注入によって投与する場合、それは無菌医薬用の水もしくは生理食塩水の入った注入瓶で分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
代表的な製剤は、午前中に1日1回単一用量として、または食物とともに摂取される1日を通じての分割用量として提供される、約0.1mgから約1000mg/日の範囲内の本発明で提供の化合物、またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。特定の製剤は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500または1000mgの活性化合物を有することができる。
経口製剤
経口投与に好適な医薬組成物は、別個の製剤、例えば、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセルおよび液剤(例えば、香味シロップ)など(これらに限定されるものではない)として提供することができる。そのような製剤は、所定量の有効成分を含み、当業者に公知の薬学の方法によって製造することができる。Remington′s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)を参照する。
経口投与に好適な医薬組成物は、別個の製剤、例えば、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセルおよび液剤(例えば、香味シロップ)など(これらに限定されるものではない)として提供することができる。そのような製剤は、所定量の有効成分を含み、当業者に公知の薬学の方法によって製造することができる。Remington′s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)を参照する。
ある種の実施形態において、経口製剤は固体であり、上記セクションで詳細に記載のように無水成分を用いて無水条件下で製造される。しかしながら、本発明で提供の組成物の範囲は無水の固体経口製剤の範囲を超えている。従って、さらに別の形態を本明細書では記載している。
代表的な経口製剤は、有効成分を従来の医薬調合法に従って少なくとも一つの賦形剤と十分に混合して組み合わせることで製造される。賦形剤は、投与に所望の製剤形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。例えば、経口液体もしくはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤および着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。固体経口製剤(例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット)での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
投与を容易に行えることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合、固体賦形剤を用いる。所望に応じて、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系技術によってコーティングすることができる。そのような製剤は、薬学法によって製造することができる。概して、医薬組成物および製剤は、液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて、その製造物を所望の形に成形することで製造される。
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉剤もしくは粒剤などの自由流動形態の有効成分を、適宜に賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。不活性液体希釈剤でで濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで、成形錠を製造することができる。
経口製剤で使用可能な賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびそれの誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(例えば、No.2208、2906、2910)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で開示の医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート類(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤もしくは充填剤は代表的には、医薬組成物または製剤の約50重量%から約99重量%で存在する。
微結晶セルロースの好適な形態には、AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売される材料、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、AVICEL RC 581として販売されている微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低水分の賦形剤もしくは添加剤には、AVICEL PH 103(商標名)およびStarch 1500 LMなどがある。
組成物で崩壊剤を用いることで、水系環境に曝露された場合に崩壊する錠剤が提供される。含まれる崩壊剤が多すぎる錠剤は貯蔵時に崩壊し得るものであり、含む量が少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊できない。従って、有効成分の放出を悪く変えるのに多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を用いて、固体経口製剤を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者にとっては容易に識別可能である。代表的な医薬組成物は、約0.5から約15重量%の崩壊剤、具体的には約1から約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物および製剤で使用可能な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレー類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物および製剤で使用可能な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の潤滑剤には、例えば、サイロイド・シリカゲル(AEROSIL200、W. R. Grace Co., Baltimore, MD製造)、合成シリカの凝集エアロゾル(Degussa Co., Plano, TXが販売)、CABOSIL(Cabot Co., Boston, MAが販売している焼成二酸化ケイ素製品)、およびそれらの混合物などがある。仮に使用する場合、潤滑剤は代表的には、それらが組み込まれる医薬組成物もしくは製剤の約1重量%未満の量で使用される。
遅延放出製剤
本発明で提供の化合物などの有効成分は、徐放手段によって、または当業者には公知である送達機器によって投与することができる。例には、米国特許3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;および6,699,500;(これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。)に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤を用いて、1以上の有効成分の遅延放出もしくは徐放を行うことができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供する。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明で提供される有効成分での使用に容易に選択することができる。従って、徐放用に作られた錠剤、カプセル、ジェルカプセルおよびカプレットなど(これらに限定されるものではない)の経口投与に好適な単一単位製剤が本発明に包含される。
本発明で提供の化合物などの有効成分は、徐放手段によって、または当業者には公知である送達機器によって投与することができる。例には、米国特許3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;および6,699,500;(これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。)に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤を用いて、1以上の有効成分の遅延放出もしくは徐放を行うことができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供する。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明で提供される有効成分での使用に容易に選択することができる。従って、徐放用に作られた錠剤、カプセル、ジェルカプセルおよびカプレットなど(これらに限定されるものではない)の経口投与に好適な単一単位製剤が本発明に包含される。
全ての徐放医薬製品には、非徐放性の対応薬剤によって達成されるものより薬物療法を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医療における至適に設計された徐放製剤の使用は、最短の時間で状態を治癒もしくは抑制するのに最小量の薬剤物質を用いることを特徴とする。徐放製剤の利点には、薬剤の活性拡大、投薬回数の低減、および対象者コンプライアンスの上昇などがある。さらに、徐放製剤を用いて作用開始時間または他の特徴、例えば薬剤の血中レベルに影響することができることから、副作用(例えば、有害効果)の発生に影響することができる。
ほとんどの徐放製剤は、所望の治療効果を急速に生じる量の薬剤(有効成分)を最初に放出し、長期間にわたってそのレベルの治療効果もしくは予防効果を維持するための他の量の薬剤を徐々に連続的に放出するよう設計されている。身体での薬剤のこの一定レベルを維持するため、その薬剤は、代謝されて身体から排泄される薬剤量に代わる速度で製剤から放出されなければならない。有効成分の徐放は、pH、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物など(これらに限定されるものではない)の各種条件によって刺激され得る。
ある種の実施形態において、薬剤は、静脈注入、埋込型浸透圧ポンプ、経皮貼布剤、リポソーム、または他の投与形態を用いて投与することができる。1実施形態において、ポンプを用いることができる(Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574(1989)参照)。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。さらに別の実施形態において、徐放系は、熟練の医師によって決定される適切な部位で対象者に設置することができ、すなわち全身用量の一部のみを必要とする(例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release、vol. 2, pp. 115−138(1984)参照)。他の徐放系は、Langer(Science 249:1527−1533(1990))による総覧に記載されている。有効成分は、固体内部基材、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化もしくは非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン類、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、外側ポリマー膜によって囲まれた架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分水和ポリ酢酸ビニル、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム類、ポリジメチルシロキサン類、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー(体液には不溶)中に分散させることができる。次に、有効成分は、放出速度制御段階で外側ポリマー膜から拡散される。そのような非経口組成物中の有効成分のパーセントは、それの具体的な性質、ならびに対象者のニーズに大きく依存する。
非経口製剤
1実施形態において、非経口製剤が提供される。非経口製剤は、皮下、静脈(ボラス注射を含む)、筋肉および動脈など(これらに限定されるものではない)の各種経路によって対象者に投与することができる。それらの投与は代表的には汚染物に対する対象者の自然防御を迂回することから、非経口製剤は代表的には、無菌であるか、対象者への投与前に滅菌することができる。非経口製剤の例には、注射用液剤、注射用に医薬として許容される媒体に溶解もしくは懸濁させる乾燥製品、注射用懸濁液、および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
1実施形態において、非経口製剤が提供される。非経口製剤は、皮下、静脈(ボラス注射を含む)、筋肉および動脈など(これらに限定されるものではない)の各種経路によって対象者に投与することができる。それらの投与は代表的には汚染物に対する対象者の自然防御を迂回することから、非経口製剤は代表的には、無菌であるか、対象者への投与前に滅菌することができる。非経口製剤の例には、注射用液剤、注射用に医薬として許容される媒体に溶解もしくは懸濁させる乾燥製品、注射用懸濁液、および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
非経口製剤を提供するのに用いることができる好適な媒体は、当業者には公知である。ある種の実施形態において、好適な媒体の例には、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液など(これらに限定されるものではない)の水系媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど(これらに限定されるものではない)の水混和性媒体;およびトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど(これらに限定されるものではない)の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で開示の有効成分の1以上の溶解度を上げる化合物を、非経口製剤に組み込むこともできる。
経皮、局所および粘膜製剤
経皮、局所および粘膜製剤も提供される。経皮、局所および粘膜製剤には、眼科液剤、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳濁液、懸濁液または当業者に公知の他の形態などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照する。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、洗口液またはオーラルゲルとして製剤することができる。さらに、経皮製剤には、皮膚に貼り、所望の量の有効成分が浸透できる特定の期間にわたって装着することができる「貯留型」または「基材型」貼付剤などがある。
経皮、局所および粘膜製剤も提供される。経皮、局所および粘膜製剤には、眼科液剤、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳濁液、懸濁液または当業者に公知の他の形態などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照する。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、洗口液またはオーラルゲルとして製剤することができる。さらに、経皮製剤には、皮膚に貼り、所望の量の有効成分が浸透できる特定の期間にわたって装着することができる「貯留型」または「基材型」貼付剤などがある。
好適な賦形剤(例えば、担体および希釈剤)および本発明に包含される経皮、局所および粘膜製剤を提供するのに用いることができる他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、所定の医薬組成物または製剤が投与される特定の組織によって決まる。その事実を念頭に置くと、代表的な賦形剤には、無毒性で医薬として許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲルもしくは軟膏を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン1,3ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、加湿剤または保湿剤を医薬組成物および製剤に加えることもできる。そのような追加成分の例は当業界では公知である。例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)を参照する。
治療される具体的な組織に応じて、提供の有効成分による治療の前、同時、または後に、別の成分を用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を助けることができる。好適な浸透促進剤には、アセトン;エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの各種アルコール;ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類;ジメチルアセトアミド;ジメチルホルムアミド;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類;コリドン類(ポビドン、ポリビドン);尿素;ならびにTween80(ポリソルベート80)およびSpan60(モノステアリン酸ソルビタン)などの各種水溶性もしくは非水溶性糖エステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物もしくは製剤、または医薬組成物もしくは製剤が付与される組織のpHを調節して、1以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、それのイオン強度または張度を調節して、送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物もしくは製剤に加えて、1以上の有効成分の親水性もしくは親油性を有利に変えて送達を改善することもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達促進剤もしくは浸透促進剤として役立ち得る。有効成分の各種の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
使用方法
1実施形態において、本明細書では、治療上有効量の本明細書で提供の化合物、例えば式I、IIa、IIbもしくはIIcの化合物(それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、また同位体型);またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象者に投与することを含む、対象者での増殖性疾患の治療方法が提供される。
1実施形態において、本明細書では、治療上有効量の本明細書で提供の化合物、例えば式I、IIa、IIbもしくはIIcの化合物(それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、また同位体型);またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象者に投与することを含む、対象者での増殖性疾患の治療方法が提供される。
ある種の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約100mg/kg/日、約0.1から約50mg/kg/日、約0.1から約40mg/kg/日、約0.1から約30mg/kg/日、約0.1から約25mg/kg/日、約0.1から約20mg/kg/日、約0.1から約15mg/kg/日、約0.1から約10mg/kg/日、または約0.1から約5mg/kg/日の範囲である。1実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約100mg/kg/日の範囲である。別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約50mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約40mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約30mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約25mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約20mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約15mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約10mg/kg/日の範囲である。さらに別の実施形態において、治療上有効量は、約0.1から約5mg/kg/日の範囲である。
投与される用量はmg/kg/日以外の単位で表すこともできることは明らかである。例えば、非経口投与のための用量はmg/m2/日と表すことができる。当業者には、対象者の所定の身長もしくは体重またはその両方に対して用量をmg/kg/日からmg/m2/日に変換する方法は容易に分かるものと考えられる(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm参照)。例えば、65kgヒトにおける用量1mg/m2/日は、38mg/kg/日にほぼ等しい。
ある種の実施形態において、対象者は哺乳動物である。ある種の実施形態において、対象者はヒトである。
1実施形態では、治療法で使用される化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの立体異性体型、互変異体型もしくは多形体型である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、Kit介在癌、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、奇形癌腫、頭部および頸部癌、脳癌、頭蓋内癌、グリア芽腫(PDGFR介在グリア芽腫など)、多形性膠芽腫(PDGFR介在多形性膠芽腫など)、神経芽細胞腫、喉頭の癌、多発性内分泌腺腫2Aおよび2B(MENS2AおよびMENS2B)(RET介在MENSなど)、甲状腺癌(散発性および家族性甲状腺髄様癌など)、甲状腺乳頭癌、副甲状腺癌(いずれかのRET介在甲状腺癌など)、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、肺癌、小細胞肺癌(FLT3および/またはKit介在小細胞肺癌など)、非小細胞肺癌、胃癌、消化管癌、消化管間質腫瘍(GIST)(Kit介在GISTおよびPDGFRα介在GISTなど)、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、島細胞癌、肝臓癌、肝臓への転移、膀胱癌、腎細胞癌(PDGFR介在腎細胞癌など)、尿生殖路の癌、卵巣癌(Kit介在および/またはPDGFR介在卵巣癌など)、子宮内膜癌(CSF−1R介在子宮内膜癌など)、子宮頸癌、乳癌(FLT3介在および/またはPDGFR介在乳癌など)、前立腺癌(Kit介在前立腺癌など)、胚細胞腫瘍(Kit介在胚細胞腫瘍など)、精上皮腫(Kit介在精上皮腫など)、未分化胚細胞腫(Kit介在未分化胚細胞腫など)、メラノーマ(PDGFR介在メラノーマなど)、骨への転移(CSF−1R介在骨転移など)、転移性腫瘍(VEGFR介在腫瘍など)、間質性腫瘍、神経内分泌腫瘍、腫瘍の血管新生(VEGFR介在腫瘍血管新生など)、および混合中胚葉性腫瘍など(これらに限定されるものではない)の癌である。
ある種の実施形態において、前記増殖性疾患は、PDGFR介在肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、骨癌、神経膠腫(PDGFR介在および/またはCSF−1R介在神経膠腫など)、星状細胞腫、血管腫瘍(VEGFR介在血管腫瘍など)、カポジ肉腫、癌肉腫、血管肉腫(VEGFR3介在血管肉腫など)、およびリンパ管肉腫(VEGFR3介在リンパ管肉腫など)など(これらに限定されるものではない)の肉腫である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は再発性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は不応性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は薬剤抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患は多剤耐性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はイマチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はダサチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はニラチニブ抵抗性血液悪性腫瘍である。ある種の実施形態において、増殖性疾患はでボスチニブ抵抗性血液悪性腫瘍ある。ある種の実施形態において、増殖性疾患はシタラビン抵抗性血液悪性腫瘍である。
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、骨髄腫、白血病、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)(FLT3介在および/またはKIT介在および/またはCSF1R介在急性骨髄性白血病など)、慢性骨髄性白血病(CML)(FLT3介在および/またはPDGFR介在慢性骨髄性白血病など)、骨髄異形成白血病(FLT3介在骨髄異形成白血病など)、骨髄異形成症候群(FLT3介在および/またはKit介在骨髄異形成症候群など)、特発性好酸球増多症候群(HES)(PDGFR介在HESなど)、慢性好酸球性白血病(CEL)(PDGFR介在CELなど)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、肥満細胞白血病(Kit介在肥満細胞白血病など)、または全身性肥満細胞症(Kit介在全身性肥満細胞症など)である。
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ナチュラルキラー(NK)細胞白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、またはナチュラルキラー(NK)細胞リンパ腫である。
1実施形態において、血液悪性腫瘍は骨髄異形成症候群(MDS)である。
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は、ランゲルハンス細胞組織球増加症(CSF−1R介在および/またはFLT3介在ランゲルハンス細胞組織球増加症など)、肥満細胞腫瘍、または肥満細胞症である。
ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は再発性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は不応性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は薬剤抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍は多剤耐性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はイマチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はダサチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はニラチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はボスチニブ抵抗性白血病である。ある種の実施形態において、血液悪性腫瘍はシタラビン抵抗性白血病である。
ある種の実施形態において、白血病は急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は再発性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は不応性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性急性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は遺伝性白血病である。ある種の実施形態において、遺伝性白血病は重度先天性好中球減少症(SCN)である。ある種の実施形態において、遺伝性白血病は、急性骨髄性白血病を伴う家族性血小板障害(FDP/AML)である。ある種の実施形態において、白血病はLEF1によって引き起こされる。ある種の実施形態において、白血病にはLEF1が介在する。ある種の実施形態において、白血病はGSK3によって引き起こされる。
ある種の実施形態において、白血病はALLである。ある種の実施形態において、白血病は再発性ALLである。ある種の実施形態において、白血病は不応性ALLである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性ALLである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性ALLである。
1実施形態において、ALLは、骨髄(B細胞)、胸腺(T細胞)、またはリンパ節の芽細胞に由来する白血病である。ALLは、フランス−アメリカ−英国(FAB)形態学的分類法に従って、L1−成熟したように見えるリンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)、L2−未成熟および多形性(各種形態の)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)、およびL3−リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)に分類される。別の実施形態において、ALLは骨髄の芽細胞(B細胞)に由来する。さらに別の実施形態において、ALLは胸腺(T細胞)に由来する。さらに別の実施形態において、ALLはリンパ節に由来する。さらに別の実施形態において、ALLは、成熟したように見えるリンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)を特徴とするL1型である。さらに別の実施形態において、ALLは、未成熟および多形性(各種形態の)リンパ芽球(T細胞またはプレB細胞)を特徴とするL2型である。さらに別の実施形態において、ALLは、リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)を特徴とするL3型である。
ある種の実施形態において、白血病はAMLである。ある種の実施形態において、白血病は再発性AMLである。ある種の実施形態において、白血病は不応性AMLである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性AMLである。ある種の実施形態において、AMLはRAS突然変異を有する。ある種の実施形態において、RAS突然変異はNRAS、KRAS、またはHRASである。ある種の実施形態において、RAS突然変異はNRASである。ある種の実施形態において、RAS突然変異はKRASである。ある種の実施形態において、RAS突然変異はHRASである。
ある種の実施形態において、AMLは未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3またはM3変異形[M3V])、骨髄単球性白血病(好酸球増加症を伴うM4またはM4変異形[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、または巨核芽球性白血病(M7)である。1実施形態において、AMLは未分化AML(M0)である。別の実施形態において、AMLは骨髄芽球性白血病(M1)である。さらに別の実施形態において、AMLは骨髄芽球性白血病(M2)である。さらに別の実施形態において、AMLは前骨髄球性白血病(M3またはM3変異形[M3V])である。さらに別の実施形態において、AMLは骨髄単球性白血病(好酸球増加症[M4E]を伴うM4またはM4変異形)である。さらに別の実施形態において、AMLは単球性白血病(M5)である。さらに別の実施形態において、AMLは赤白血病(M6)である。さらに別の実施形態において、AMLは巨核芽球性白血病(M7)である。
ある種の実施形態において、白血病は慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は再発性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は不応性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性慢性白血病である。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性慢性白血病である。
ある種の実施形態において、白血病はCLLである。ある種の実施形態において、白血病は再発性CLLである。ある種の実施形態において、白血病は不応性CLLである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性CLLである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性CLLである。
ある種の実施形態において、白血病はCMLである。.ある種の実施形態において、白血病は再発性CMLである。ある種の実施形態において、白血病は不応性CMLである。ある種の実施形態において、白血病は薬剤抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病は多剤耐性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はイマチニブ抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はダサチニブ抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はニラチニブ抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はボスチニブ抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病はシタラビン抵抗性CMLである。ある種の実施形態において、白血病は若年型CMLである。ある種の実施形態において、白血病は1以上のNF−1突然変異を有する若年型CMLである。
ある種の実施形態において、白血病はT細胞白血病である。1実施形態において、T細胞白血病は末梢T細胞白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、皮膚T細胞白血病、および成人T細胞白血病である。別の実施形態において、T細胞白血病は末梢T細胞白血病である。さらに別の実施形態において、T細胞白血病はT細胞リンパ芽球性白血病である。さらに別の実施形態において、T細胞白血病は皮膚T細胞白血病である。さらに別の実施形態において、T細胞白血病は成人T細胞白血病である。
ある種の実施形態において、白血病はフィラデルフィア陽性である。1実施形態において、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性AMLであり、例えば未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3またはM3変異形[M3V])、骨髄単球性白血病(好酸球増加症を伴うM4またはM4変異形[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、または巨核芽球性白血病(M7)などがあるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態において、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ALLである。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、頭部および頸部癌(口唇、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、上咽頭、鼻腔、副鼻腔、または唾液腺起源)、肺癌(小細胞肺癌および非小細胞肺癌など)、消化管癌(食道癌など)、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、肝外胆管癌、ファーター膨大部の癌、乳癌、婦人科癌(子宮頸部の癌など)、子宮体癌、膣癌、外陰癌、卵巣癌、妊娠性絨毛癌腫瘍症、睾丸癌、尿道癌(腎臓癌など)、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、神経腫瘍、内分泌腫瘍(カルチノイド腫瘍および島細胞腫瘍など)、褐色細胞腫、副腎皮質細胞癌、副甲状腺癌、および内分泌腺への転移など(これらに限定されるものではない)の癌である。
癌のさらなる例は、基底細胞癌、扁平上皮癌、軟骨肉腫(軟骨細胞で生じる癌)、間葉性軟骨肉腫、軟部組織肉腫(中胚葉性組織(筋肉、腱、血液もしくはリンパ液を運ぶ管、関節および脂肪)のいずれかで生じ得る悪性腫瘍など)、軟部組織肉腫(肺胞軟部肉腫など)、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、血管外皮細胞腫、間葉細胞腫、シュワン腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、妊娠性絨毛性腫瘍(妊娠後に子宮で形成される組織が癌性となる悪性腫瘍)、ホジキンリンパ腫および喉頭癌である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、アテローム性動脈硬化(PDGFR介在アテローム性動脈硬化など)、血管形成術後の再狭窄(PDGFR介在再狭窄など)、および線維増殖性障害(閉塞性細気管支炎および特発性骨髄線維症など)など(これらに限定されるものではない)の非悪性増殖疾患である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は自己免疫疾患、組織移植片拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎(UC)など)、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)など(これらに限定されるものではない)の免疫機能障害、免疫不全もしくは免疫調節に関連する炎症性の疾患もしくは障害である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は感染性疾患である。ある種の実施形態において、感染性疾患は真菌感染である。ある種の実施形態において、感染性疾患は表在性真菌症(例えば、癜風)である。ある種の実施形態において、感染性疾患は皮膚真菌症(例えば、表皮)である。ある種の実施形態において、感染性疾患は皮下真菌症である。ある種の実施形態において、感染性疾患は全身性真菌症である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、白血病、成人T細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレB細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫(giloma)、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、肺癌、NSC肺癌または大細胞肺癌である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は成人T細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレB細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、神経膠腫(giloma)、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、舌癌、胃癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、甲状腺癌、類表皮癌、NSC肺癌または大細胞肺癌である。
ある種の実施形態において、増殖性疾患は、白血病、成人T細胞白血病、前骨髄球性白血病、プレB細胞白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、乳癌、頭部および頸部癌、卵巣癌、結腸直腸癌、舌癌、多発性骨髄腫または大細胞肺癌である。
1実施形態において、本明細書に記載の化合物によって治療可能な癌には、急性リンパ芽球性白血病;急性骨髄性白血病;副腎皮質癌;AIDS関連リンパ腫;AIDS関連悪性腫瘍;肛門癌;星状細胞腫;胆管癌;膀胱癌;骨肉腫;骨肉腫/悪性線維性組織球腫;脳幹グリオーマ;脳腫瘍、小脳星状細胞腫;脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫;脳腫瘍、上衣細胞腫;脳腫瘍、髄芽細胞腫;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍;脳腫瘍、視覚伝導路および視床下部膠腫;乳癌;気管支腺腫/カルチノイド;カルチノイド腫瘍;カルチノイド腫瘍、消化管;癌腫、副腎皮質;癌腫、島細胞;中枢神経系リンパ腫、原発性;大脳星細胞腫/悪性神経膠腫;子宮頸癌;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害;腱鞘の明細胞肉腫;結腸癌;結腸直腸癌;皮膚T細胞性リンパ腫;子宮体癌;上衣腫;上皮癌;卵巣癌;食道癌;食道癌;ユーイングファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍;肝臓外胆管癌;眼癌;眼内メラノーマ;眼癌、網膜芽細胞腫;胆嚢癌;胃癌;消化管カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;懐胎絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹グリオーマ;神経膠腫、小児視経路および視床下部;有毛状細胞性白血病;頭部および頸部癌;肝細胞(肝臓)癌;ホジキンリンパ腫;下咽頭癌;下咽頭癌;視床下部および視経路神経膠腫;眼内メラノーマ;島細胞癌(内分泌性膵臓);カポジ肉腫;腎臓癌;喉頭癌;白血病、急性リンパ芽球性;白血病、急性骨髄球性;白血病、慢性リンパ球性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇癌および口腔癌;肝臓癌;肺癌、非小細胞;肺癌、小細胞;リンパ芽球性白血病;リンパ腫、AIDS関連;リンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン;リンパ腫、妊娠時ホジキン;リンパ腫、非ホジキン;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ヴァルデンストレーム;男性乳癌;悪性中皮腫;悪性胸腺腫;髄芽細胞腫、小児;メラノーマ;メラノーマ、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫;潜伏原発性を有する悪性転移頸部扁平上皮癌;多発性内分泌腫瘍症候群、小児;多発性骨髄腫/形質細胞腫;菌状息肉腫;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄球性白血病;骨髄腫、多発性;骨髄増殖症候群、慢性;鼻腔癌および副鼻腔癌;鼻咽頭癌;神経芽細胞腫;非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺癌;口腔癌;口腔および口唇癌;口腔咽頭癌;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;上皮性卵巣癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵臓癌;副鼻腔および鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;褐色細胞腫;松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍;下垂体部腫瘍;形質細胞腫/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠および乳癌;妊娠およびホジキンリンパ腫;妊娠および非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝臓癌;前立腺癌;直腸癌;腎細胞(腎臓)癌;腎盂および尿管、移行細胞癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;唾液腺癌;肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、軟部組織;セザリー症候群;皮膚癌;皮膚癌(メラノーマ);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺癌;小腸癌;軟組織肉腫;頸部扁平上皮癌、潜伏原発性、転移性;胃癌;テント上原始神経外胚葉腫瘍;T細胞リンパ腫、皮膚;睾丸癌;胸腺腫、悪性;甲状腺癌;腎盂および尿管の移行上皮癌;絨毛性腫瘍、妊娠性;尿管および腎盂、移行細胞癌;尿道癌;子宮肉腫;膣癌、視覚伝導路および視床下部膠腫;外陰癌;ヴァルデンストレームマクログロブリン血症;およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
1実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、星状細胞腫瘍(例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞グリア芽細胞腫、グリア芽細胞腫、続発性グリア芽細胞腫、原発性成人グリア芽細胞腫、および原発性小児グリア芽細胞腫);希突起膠腫(例えば、乏突起細胞腫、および未分化乏突起細胞腫);乏突起星細胞腫瘍(例えば、乏突起星細胞腫、および未分化乏突起星細胞腫);上衣細胞腫(例えば、粘液乳頭状上衣腫および未分化上衣細胞腫);髄芽腫、シュワン腫、髄膜腫、変形性髄膜腫、未分化髄膜腫;および下垂体腺腫などの脳癌である。別の実施形態において、脳癌は神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、またはテント上原発性神経外胚葉性腫瘍(sPNET)である。
別の実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄性白血病(CML)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)関連高リスクMDSもしくはAML、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽球性リンパ腫および急性リンパ芽球性白血病などの白血病である。
1実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、メラノーマなどの皮膚癌である。別の実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌または肺癌である。別の実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、骨内軟骨肉腫、骨内および骨膜軟骨腫、および線維肉腫などの肉腫である。別の実施形態において、変異体IDH酵素活性関連の可能性がある癌は、胆管癌である。
本明細書に記載の治療で使用される本明細書に記載の化合物も提供される。
本明細書に記載の治療のための医薬製造における本明細書に記載の化合物の使用も提供される。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される方法の一つで治療される対象者は、本明細書で提供される化合物、例えば式I、II、またはIIaの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)の投与の前には、治療されるべき増殖性疾患のための抗癌療法で治療されたことはない。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される方法の一つで治療される対象者は、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)の投与の前には、治療されるべき増殖性疾患のための抗癌療法で治療されたことがある。
ある種の実施形態において、本明細書で提供の方法の一つで治療される対象者は、抗癌療法に対する薬剤抵抗性を生じている。
本明細書で提供の方法は、患者の年齢とは無関係に対象者を治療することを含むが、ただし一部の疾患または障害はある年齢群で頻度が相対的に高い。さらに本明細書では、未解決の疾患もしくは状態を治療するために手術を受けたことがある対象者、ならびにそれを受けたことがない対象者を治療する方法が提供される。癌の対象者は不均一な臨床的症状および多様な臨床転帰を有することから、特定の対象者に与えられる治療は、対象者の予後に応じて変動し得る。熟練の臨床医であれば、必要以上の実験を行うことなく、具体的な二次薬剤、手術の種類、および個々の癌対象者を治療するのに効果的に用いることができる非薬物的標準療法の種類を用意に決定することができる。
治療される疾患および対象者の状態に応じて、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)、経口、非経口(例えば、筋肉、腹腔内、静脈、CIV、大槽内(intracistemal)注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下もしくは局所(例えば、経皮もしくは局所)の投与経路によって投与することができる。本明細書で提供される化合物、例えばエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物は、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した医薬として許容される賦形剤、担体、補助剤および媒体との好適な用量単位で製剤することができる。
1実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は経口投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は非経口投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は静脈投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えばジアステレオマーの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は、筋肉投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は皮下投与される。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は局所投与される。
本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は、例えば単回ボラス注射、または経口錠剤もしくは丸薬などの単一用量として、または、例えば、経時的な連続注入もしくは経時的な分割ボラス用量など経時的に送達させることができる。本明細書で提供される化合物は、例えば、患者が安定な疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の予後もしくは許容できない毒性を経験するまで、必要に応じて繰り返し投与することができる。例えば、固形腫瘍における安定な疾患は通常、測定可能な病変の垂直方向直径が最後の測定から25%以上増加していないことを意味している。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3):205−216(2000)。安定な疾患またはそれの欠如は、患者の症状の評価、理学的検査、X線、CAT、PETもしくはMRI走査を用いて撮像した腫瘍の肉眼観察および他の一般に許容されている評価手段などの当業界で公知の方法によって決定される。
本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は、1日1回(QD)投与することができるか、1日2回(BID)および1日3回(TID)など複数の1日用量に分割することができる。さらに、投与は、連続的、すなわち毎日、または間欠的であることができる。本明細書で使用される場合、「間欠的」または「間欠的に」という用語は、規則的間隔もしくは不規則的間隔で停止および開始することを意味するものである。例えば、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)の間欠的投与は、1から6日/週の投与、サイクルでの投与(例えば、2から8連続週にわたり1日1回投与を行い、次に1週間以内の投与なしの休止期間を設ける)、または隔日投与である。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は、サイクルで患者に投与される。サイクリング療法では、ある期間にわたり活性薬剤を投与し、次にある期間にわたり休止し、この順次投与を繰り返す。サイクリング療法は、1以上の療法に対する抵抗性の発生を低減し、療法の一つの副作用を回避もしくは低減させ、および/または治療の効力を改善することができる。
1実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの互変異体もしくは多形体型を含む)および1、2、3もしくはそれ以上の他の治療剤、例えば抗癌剤を含む組み合わせである。
本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)は、本明細書に記載の疾患の治療および/または予防で有用な他の治療剤と組み合わせることもできるか、それらと組み合わせで用いることもできる。
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語には、複数の療法の使用が含まれる(例えば、1以上の予防剤および/または治療剤)。しかしながら、「組み合わせて」という用語の使用は、治療剤(例えば、予防剤および/または治療剤)を、疾患もしくは障害を有する対象者に投与する順序を制限するものではない。第1の治療剤(例えば、本発明で提供の化合物などの予防剤もしくは治療剤)は、対象者への第2の治療剤(例えば、予防剤または治療剤)の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間前)、同時または後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、または12週間後)に投与することができる。本発明においては、三重療法も想到される。
本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)の投与経路は、第二の療法の投与経路から独立である。1実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は経口投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は静脈投与される。従って、これらの実施形態によれば、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は経口もしくは静脈投与され、第2の療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈、動脈、経皮、舌下、筋肉、直腸、経口腔、経鼻、リポソーム、吸入で、経膣、眼球内、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下投与することができるか、徐放製剤で投与することができる。1実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)および第二の療法は、同じ投与法、経口または静脈によって投与される。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は一つの投与法により、例えば静脈によって投与され、第2の薬剤(抗癌剤)は別の投与法、例えば経口で投与される。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される各方法は独立に、第2の治療剤を投与する段階をさらに含むことができる。1実施形態において、第2の治療剤は抗癌剤である。別の実施形態において、抗癌剤は代謝拮抗剤であり、例えば5−フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン(シトシンアラビノシドまたはAra−Cとも称される)、およびHDAC(高用量シタラビン)およびフルダラビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、ビンカアルカロイド類(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、タキサン類(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル)、およびエポチロン類およびそれらの誘導体(例えば、イキサベピロン)など(これらに限定されるものではない)の抗微小管剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、およびニトロソ尿素類(例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素)など(これらに限定されるものではない)のアルキル化剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン(JM−216)、およびCI−973など(これらに限定されるものではない)の白金剤である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、ドキソルビシンおよびダウノルビシンなど(これらに限定されるものではない)のアントラサイクリンである。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシンおよびダウノマイシン(ダウノルビシンとも称される)など(これらに限定されるものではない)の抗腫瘍抗生物質である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシドおよびカンプトセシン類である。さらに別の実施形態において、抗癌剤は、アドリアマイシン、ブスルファン、シタラビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、インターフェロン類、オブリメルセン、白金誘導体、タキソール、トポテカンおよびビンクリスチンからなる群から選択される。
別の実施形態において、抗癌剤はBcr−Ablキナーゼ阻害薬である。1実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はイマチニブ、BMS354825(ダサチニブ)、AMN107(ニロチニブ)、AP23464、AZD0530、CGP76030、ON012380、INN−0406(NS−187)、SKI−606(ボスチニブ)、VX−680、またはピロロ[2,3−d]ピリミジン類、例えばPD166326、PD173955およびPD180970である。別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はイマチニブである。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はダサチニブである。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はニロチニブである。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はAP23464である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はAZD0530である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はCGP76030である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はSKI−606である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はON012380である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はINN−0406(NS−187)である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はピロロ[2,3−d]ピリミジンである。別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はVX−680である。別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はPD166326である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はPD173955である。さらに別の実施形態において、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬はPD180970である。
さらに別の実施形態において、抗癌剤はFLT3キナーゼ阻害薬である。1実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はPKC412、MLN578、CEP−701、CT53518、CT−53608、CT−52923、D−64406、D−65476、AGL−2033、AG1295、AG1296、KN−1022、PKC−412、SU5416、SU5614、SU11248、L−00021649またはCHIR−258である。別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はPKC412である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はMLN578である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はCEP−701である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はCT53518である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はCT−53608である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はCT−52923である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はD−64406である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はD−65476である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はAGL−2033である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はAG1295である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はAG1296である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はKN−1022である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はKN−1022である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はSU5416である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はSU5614である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はSU11248である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はL−00021649である。さらに別の実施形態において、FLT3キナーゼ阻害薬はCHIR−258である。
本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(それのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)と組み合わせて用いることができる他の療法もしくは抗癌剤には、手術、放射線療法(例えば、γ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法および全身放射性同位元素)、内分泌療法、生物応答調節剤(例えば、インターフェロン類、インターロイキン類および腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、有害効果を弱める薬剤(例えば、制吐剤)、および他の承認された化学療法薬、例えばアルキル化薬(メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファランおよびイホスファミド)、代謝拮抗剤(シタラビン(シトシンアラビノシドまたはAra−Cとも称される)、HDAC(高用量シタラビン)、およびメトトレキセート)、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬(6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタルビン(cytarbine)、およびゲムシタビン)、紡錘体毒(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびパクリタキセル)、ポドフィロトキシン類(エトポシド、イリノテカンおよびトポテカン)、抗生物質(ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシン)、ニトロソ尿素(カルムスチンおよびロムスチン)、無機イオン(シスプラチンおよびカルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)、およびホルモン類(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール)、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドなど(これらに限定されるものではない)がある。最新の癌療法についてのより総合的な議論については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.govのFDA承認腫瘍薬リスト、およびThe Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999(これらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。
1実施形態において、他の抗癌剤は、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、平滑化(smoothen)阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド類、免疫調節剤、例えば抗癌ワクチン、CTLA−4、LAG−3(これらに限定されるものではない)、PD−1拮抗薬およびBETブロモドメイン阻害剤からなる群から選択される。
血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤の例には、ベバシズマブ(Genentech/Rocheによって商標名AVASTINで販売)、アキシチニブ、(N−メチル−2−[[3−[([pound])−2−ピリジン−2−イルエテニル]−1H−インダゾール−6−イル]スルファニル]ベンズアミド(AG013736とも称され、PCT公開番号WO01/002369に記載)、ブリバニブアラニナート((S)−((R)−1−(4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)プロパン−2−イル)2−アミノプロパノエート(BMS−582664とも称される)、モテサニブ(N−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド、PCT公開番号WO02/068470に記載)、パシレオチド(SO230とも称され、PCT公開番号WO02/010192に記載)、およびソラフェニブ(商標名NEXAVARで販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
トポイソメラーゼII阻害剤の例には、エトポシド(VP−16およびエトポシドホスフェートとも称され、商標名TOPOSAR、VEPESIDおよびETOPOPHOS下で販売)、およびテニポシド(VM−26とも称され、商標名VUMONで販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
アルキル化剤の例には、5−アザシチジン(商標名VIDAZA下に販売)、デシタビン(商標名DECOGEN下に販売)、テモゾロミド(Schering−Plough/Merckにより商標名TEMODARおよびTEMODAL下に販売)、ダクチノマイシン(アクチノマイシン−Dとも称され、商標名COSMEGEN下に販売)、メルファラン(L−PAM、L−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとも称され、ALKERAN下に販売)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)とも称され、HEXALEN下に販売)、カルムスチン(下に販売BCNU)、ベンダムスチン(下に販売TREANDA)、ブスルファン(Busulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標)下に販売)、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標)下に販売)、ロムスチン(CCNUとも称され、CeeNU(登録商標)下に販売)、シスプラチン(CDDPとも称され、Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)−AQ下に販売)、クロランブシル(Leukeran(登録商標)下に販売)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)およびNeosar(登録商標)下に販売)、ダカルバジン(DTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミドとも称され、DTIC−Dome(登録商標)下に販売)、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(HMM)とも称され、Hexalen(登録商標)下に販売)、イホスファミド(Ifex(登録商標)下に販売)、プロカルバジン(Matulane(登録商標)下に販売)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロレタミン塩酸塩とも称され、Mustargen(登録商標)下に販売)、ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標)下に販売)、チオテパ(チオホスホアミド、TESPAおよびTSPAとも称され、Thioplex(登録商標)下に販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
抗腫瘍抗生物質の例には、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)およびRubex(登録商標)下に販売)、ブレオマイシン(lenoxane(登録商標)下に販売)、ダウノルビシン(ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩とも称され、Cerubidine(登録商標)下に販売)、ダウノルビシンリポソーム(ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、Daunoxome(登録商標)下に販売)、ミトキサントロン(DHADとも称され、Novantrone(登録商標)下に販売)、エピルビシン(Ellence(商標名)下に販売)、イダルビシン(Idamycin(登録商標)、Idamycin PFS(登録商標)下に販売)、およびマイトマイシンC(Mutamycin(登録商標)下に販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
代謝拮抗剤の例には、クラリビン(claribine)(2−クロロデオキシアデノシン、leustatin(登録商標)下に販売)、5−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)下に販売)、6−チオグアニン(Purinethol(登録商標)下に販売)、ペメトレキセド(Alimta(登録商標)下に販売)、シタラビン(アラビノシルシトシン(Ara−C)とも称され、Cytosar−U(登録商標)下に販売)、シタラビンリポソーム(Liposomal Ara−Cとも称され、DepoCyt(商標名)下に販売)、デシタビン(Dacogen(登録商標)下に販売)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標)、Droxia(商標名)およびMylocel(商標名)下に販売)、フルダラビン(Fludara(登録商標)下に販売)、フロキシウリジン(FUDR(登録商標)下に販売)、クラドリビン(2−クロロデオキシアデノシン(2−CdA)とも称され、Leustatin(商標名)下に販売)、メトトレキセート(アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム(MTX)とも称され、Rheumatrex(登録商標)およびTrexall(商標名)下に販売)、およびペントスタチン(Nipent(登録商標)下に販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
レチノイド類の例には、アリトレチノイン(Panretin(登録商標)下に販売)、トレチノイン(オールトランスレチノイン酸、ATRAとも称され、Vesanoid(登録商標)下に販売)、イソトレチノイン(13−c/s−レチノイン酸、Accutane(登録商標)、Amnesteem(登録商標)、Claravis(登録商標)、Clarus(登録商標)、Decutan(登録商標)、Isotane(登録商標)、Izotech(登録商標)、Oratane(登録商標)、Isotret(登録商標)、およびSotret(登録商標)下に販売)、およびベキサロテン(Targretin(登録商標)下に販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
「PD−1拮抗薬」は、癌細胞上で発現されるPD−L1の免疫細胞(T細胞、B細胞またはNKT細胞)上で発現されるPD−1への結合を遮断し、好ましくは癌細胞上で発現されるPD−L2の免疫細胞発現PD−1への結合も遮断する化合物もしくは生体分子を意味する。PD−1およびそれのリガンドについての別の名称または同義語には、PD−1についてのPDCD1、PD1、CD279およびSLEB2;PD−L1についてのPDCD1L1、PDL1、B7H1、B7−4、CD274およびB7−H;およびPD−L2についてのPDCD1L2、PDL2、B7−DC、BtdcおよびCD273などがある。ヒト個体が治療を受けている本発明の治療方法、医薬および使用において、PD−1拮抗薬はヒトPD−L1のヒトPD−1への結合を遮断し、好ましくはヒトPD−L1およびPD−L2の両方のヒトPD−1への結合を遮断する。ヒトPD−1アミノ酸配列は、NCBIローカス(Locus)番号:NP_005009で認めることができる。ヒトPD−L1およびPD−L2アミノ酸配列はそれぞれ、NCBIローカス番号:NP_054862およびNP_079515で認めることができる。
本発明の治療方法、医薬および使用において有用なPD−1拮抗薬には、特異的にPD−1またはPD−L1に結合する、好ましくは特異的にヒトPD−1またはヒトPD−L1に結合するモノクローナル抗体(mAb)またはそれの抗原結合断片などがある。mAbはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含むことができる。一部の実施形態において、ヒト定常領域はIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態において、ヒト定常領域はIgG1またはIgG4定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合断片は、Fab、Fab′−SH、F(ab′)2、scFvおよびFv断片からなる群から選択される。
ヒトPD−1に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用で有用なmAbの例は、US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、およびUS2011/0271358に記載されている。
ヒトPD−L1に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用で有用なmAbの例はWO2013/019906、WO2010/077634A1およびUS8383796に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用でPD−1拮抗薬として有用な特異的抗ヒトPD−L1 mAbには、MPDL3280A、BMS−936559、MEDI4736、MSB0010718CおよびWO2013/019906のそれぞれ配列番号24および配列番号21の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体などがある。
本発明の治療方法、医薬および使用で有用な他のPD−1拮抗薬には、PD−1またはPD−L1に特異的に結合する、好ましくはヒトPD−1またはヒトPD−L1に特異的に結合するイムノアドヘシンなどがあり、例えば免疫グロブリン分子のFc領域などの定常領域に融合したPD−L1またはPD−L2の細胞外もしくはPD−1結合部分を含む融合タンパク質である。PD−1に特異的に結合する免疫接着分子の例は、WO2010/027827およびWO2011/066342に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用でPD−1拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質には、AMP−224(B7−DCIgとも称される)などがあり、それはPD−L2−FC融合タンパク質であり、ヒトPD−1に結合する。
他の細胞毒性薬の例には、三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標)下に販売)、アスパラギナーゼ(L−アスパラギナーゼ、およびエルウィニアL−三酸化ヒ素とも称され、Elspar(登録商標)およびKidrolase(登録商標)下に販売)などがあるが、これらに限定されるものではない。
1実施形態において、他の抗癌剤は、BETブロモドメイン阻害剤である。BETブロモドメイン阻害剤の例には、米国特許第5712274号、WO1994006802、米国特許第8476260号およびWO2009/084693に記載の化合物などがある。
本明細書で提供の化合物は、当業者に公知の包装材料を用いる製造品として提供することもできる。例えば、米国特許第5,323,907号;同5,052,558号;および同5,033,252号を参照する。医薬包装材料の例には、ブリスタパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、および選択された製剤に好適で所期の投与および治療形態に適した包装材料などがあるが、これらに限定されるものではない。
キット
ある種の実施形態において、本明細書では、開業医が使用する場合、対象者への適切な量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットも提供される。ある種の実施形態において、本明細書で提供のキットには、容器および本明細書で提供の化合物(それの単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩、または溶媒和物)もしくは組成物の製剤が含まれる。
ある種の実施形態において、本明細書では、開業医が使用する場合、対象者への適切な量の有効成分の投与を簡単にすることができるキットも提供される。ある種の実施形態において、本明細書で提供のキットには、容器および本明細書で提供の化合物(それの単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩、または溶媒和物)もしくは組成物の製剤が含まれる。
ある種の実施形態において、当該キットは、1以上の本明細書に記載の他の治療剤を含む容器中に本明細書で提供される化合物(それの単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物;またはそれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を含む)の製剤を含む容器を含む。
本明細書で提供のキットはさらに、有効成分を投与するのに使用される機器をさらに含むことができる。そのような機器の例には、注射器、無針注射器、ドリップバッグ、貼付剤および吸入器などがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で提供のキットは、有効成分の投与用のコンドームも含むことができる。
本明細書で提供のキットはさらに、1以上の有効成分を投与するのに用いることができる医薬として許容される媒体を含むことができる。例えば、有効成分が非経口投与のためには再生させなければならない固体で提供される場合、キットは、有効成分を溶解させて、非経口投与に好適な粒状物を含まない無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密閉容器を含むことができる。医薬として許容される媒体の例には、水系媒体、例えば注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル注射液(これらに限定されるものではない);水混和性媒体、例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール(これらに限定されるものではない);および非水系媒体、例えばトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル(これらに限定されるものではない)などがあるが、これらに限定されるものではない。
ある種の実施形態において、本明細書では、本明細書で提供される化合物、例えば式I、IIa、IIbまたはIIcの化合物(エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異体、2以上の互変異体の混合物、またはそれらの同位体型;またはそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、または水和物を含む)と細胞を接触させる段階を含む細胞増殖を阻害する方法が提供される。
ある種の実施形態において、本明細書で提供の化合物の有効量は、約1pMから約1mM、約10pMから約10μM、約100pMから約2μM、または約1nMから約1μMの範囲である。
ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物細胞である。ある種の実施形態において、哺乳動物細胞はヒト細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はヒト腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は癌性細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は哺乳動物癌性細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はヒト癌性細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移癌性細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移微生物細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移細菌細胞である。ある種の実施形態において、癌性細胞は転移真菌細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞は血液悪性腫瘍細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性白血病細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞は白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性白血病幹細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性白血病幹細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞は急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性急性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性急性白血病細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞はALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性ALL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性ALL細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞はAML細胞である.ある種の実施形態において、当該細胞は再発性AML細胞である.ある種の実施形態において、当該細胞は不応性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性AML細胞である.ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性AML細胞である.ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性AML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性AML細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞は慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性慢性白血病細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性慢性白血病細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞はCLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性CLL細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性CLL細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞はCML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は再発性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は不応性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は薬剤抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞は多剤耐性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はBcr−Ablキナーゼ阻害薬抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はイマチニブ抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はダサチニブ抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はニラチニブ抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はボスチニブ抵抗性CML細胞である。ある種の実施形態において、当該細胞はシタラビン抵抗性CML細胞である。
ある種の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性白血病細胞である。1実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性ALL細胞である。別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性AML細胞である。さらに別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性CLL細胞である。さらに別の実施形態において、当該細胞はフィラデルフィア陽性CML細胞である。
細胞増殖の阻害は、例えば、対象化合物と接触した細胞の数をカウントすることで、当該化合物と接触しないそれ以外は同一の細胞と細胞増殖を比較することで、または当該細胞を包含する腫瘍の大きさを測定することで計測することができる。細胞数ならびに細胞の大きさは、当業界で公知の方法(例えば、トリパンブルー排除および細胞カウンティング、3H−チミジンの細胞における新生DNAを導入への取り込みの測定)を用いて容易に評価することができる。
アッセイ方法
患者サンプルは、非介入性および前向き試験から得た。その試験は、急性骨髄性白血病(AML)と診断された年齢18歳を超える成人患者からのサンプルを含んだ。
患者サンプルは、非介入性および前向き試験から得た。その試験は、急性骨髄性白血病(AML)と診断された年齢18歳を超える成人患者からのサンプルを含んだ。
1実施形態において、データ収集方法は次のように行った。第1日に、骨髄(BM)または末梢血(PB)患者サンプルを受け取った。バリデーション用に少量部分をサンプルの残りの部分から分離し、サンプルの大半を培地で希釈し、所望の化合物および化合物組み合わせ、例えば本明細書に記載の化合物もしくは化合物組み合わせを用いて事前に作った96ウェルプレートに蒔いた。各ウェルに接種した生存白血病細胞の数を、各サンプルについての白血病細胞のパーセントに応じて、8000から32000個固定した。これらのプレートを72時間インキュベートし、第4日に分析した。抗体を加えて、FSC/SSCおよび各種表面マーカーの発現もしくは発現欠如に基づくゲーティング戦略を用いて白血病細胞を確認した。モノクローナル抗体選択を行って、各サンプルにおける白血病細胞の確認を至適化した。
1実施形態において、AMLについての「バックボーンマーカー」として知られるバイオマーカーCD34、CD45、CD117およびHLADRなどのバイオマーカーの非限定的な例(van Dongen, J.J. and A. Orfao, EuroFlow: Resetting leukemia and lymphoma immunophenotyping. Basis for companion diagnostics and personalized medicine, Leukemia, 2012, 26, 1899−907)を組み合わせに含めた。
1実施形態において、CD117/CD45、CD34/CD45、およびHLADR/CD45などの抗体組み合わせを用いた。生存白血病細胞を、Annexin−V−FITC染色の非存在下にそれの光散乱特性(FSCint/hi/SSCint)によって確認した。FSC/SSC選択を行って、壊死片を除外した。サンプル受領時の細胞生存率の平均パーセントは80%であり、サンプルは、生存率が50%より大きい場合にのみ処理した。
1実施形態において、サンプルバリデーションを次のように行った。BMおよびPBサンプルを無菌条件下に抽出し、抽出から24時間以内に実験室で受け取った。初期分析によって、病的細胞数およびそれらの生存度を評価した。異なる容量のサンプル(1μL、3μL、5μLおよび7μL)を、96ウェルプレートに二連で小分けした。赤血球を溶解させるため、塩化アンモニウム溶解溶液(KHCO3 2g、NH4Cl 16.58g、Na2EDTA・2H2O 0.074g、1リットルまでのH2O)180μLを各ウェルに加えた。4℃での10分間のインキュベーション期間後、プレートを1200rpmで5分間遠心し、上清を除去した。溶解段階は2回行った。分析のため、アネキシンV−FITC(Immunostep, Salamanca, Spain)、結合緩衝液(BB、HEPES 2.4g、NaCl 8.19g、Cl2Ca 0.37g、1リットルまでのH2O)の組み合わせ20μL、および次のモノクローナル抗体(mAb):CD117(クローン104D2)−PE(Becton Dickinson, San Jose, CA, US)、CD34(クローン581)−PerCP(BioLegend, San Diego, CA, US)、HLADR(クローンL243)−PB(BioLegend)およびCD45(HI30)−PO(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)(van Dongen, J.J., et al., EuroFlow antibody panels for standardized n−dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leukocytes, Leukemia, 2012, 26, 1908−75)を各ウェルに加えた。暗所における室温での15分間のインキュベーション後、結合緩衝溶液を用いて洗浄段階を実施した。ペレットを、Vivia′s ExviTech(会社)プラットホームでの分析用にBB 30μLに再懸濁させた。到着時の細胞カウントおよび生存率を計算し、ウェル当たり使用するサンプルの至適容量を求めた。
1実施形態において、次の方法に従って、アッセイを行った。全体サンプルをRPMI 1640で希釈し、20%(体積比)FBS(Thermo Scientific, Waltham, MA, US)、2%HEPES、1%抗生物質(Zell Shield, Labclinics, Barcelona, Spain)および1%L−グルタミン200mM(Lonza, Hopkinton, MA, US)を最終容量60μL/ウェルまで補充した。混合物を、Multidrop Combi Smart(Thermo Scientific, Waltham, MA, US)を用いて、本明細書に記載の化合物を含む96ウェルプレートに分注した。薬剤プレートは、Echo 550 Liquid Handler(LabCyte, Sunnyvale, CA, US)を用いて事前に準備した。各試験化合物について5種類もしくは8種類の濃度を用い、患者全体にわたる活性範囲を網羅するように調節した。試験化合物は、対照としての相当する親化合物に対しても試験した。プレートは、5%CO2を含む加湿空気中37℃で48時間または72時間インキュベートした。
1実施形態において、Summitソフトウェア(Beckman Coulter)を用いてデータ解析を行った。FSC/SSCおよび各種mAbマーカーの発現もしくは発現欠如に基づくゲーティング戦略を用いて病的細胞の確認を行った。欠乏は、本明細書に記載の化合物を含むウェルと化合物を含まない対照ウェルでの生存細胞数における差として測定した。次に、アネキシンVを用いて、死亡する細胞を除外し、薬剤ウェル中および対照ウェル中の生存細胞数のみを測定した。アネキシンV染色および適切なFSC/SSCのない細胞は、生存細胞と見なした(Koopman, G., et al., Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis, Blood, 1994, 84, 1415−20)。上記のパラメータを用い、FCS分析装置を用いて、各個々の化合物の効果を求めた。データを、最終解析用にActivityBase(IDBS, Guildford, UK)に送った。
本開示は、下記の非限定的な例によってさらに理解されるであろう。
EC50値は、次のように提供される。
A≦1μM、1<B≦10μM、10<C<20μM、D≧20μM。
Emax値は、次のように提供される。
A=0%から10%;B=10%から20%;C>20%。
イン・ビトロ阻害
材料
細胞を、L−グルタミンおよび下記の癌細胞系の10%FBSを補充したRPMI−1640中で増殖させた。
材料
細胞を、L−グルタミンおよび下記の癌細胞系の10%FBSを補充したRPMI−1640中で増殖させた。
CCRF−CEM;CCRF−CEM−シタラビン抵抗性;HL−60。
方法
各細胞系の18、96ウェルプレートに、50μL/ウェルの合計容量で、至適細胞数/ウェルを接種した。プレートを終夜放置した。培地対照用に、プレートウェルに培地100μLを接種した。翌日、細胞を、下記に記載の試験化合物に曝露した。薬剤曝露と同時に、18番目のプレートでCTGアッセイを行って、0時間カウントを求めた。
各細胞系の18、96ウェルプレートに、50μL/ウェルの合計容量で、至適細胞数/ウェルを接種した。プレートを終夜放置した。培地対照用に、プレートウェルに培地100μLを接種した。翌日、細胞を、下記に記載の試験化合物に曝露した。薬剤曝露と同時に、18番目のプレートでCTGアッセイを行って、0時間カウントを求めた。
化合物を、すでにプレート上にある細胞および培地に加えて、所望の最終濃度を得た。培地50μLを細胞対照ウェルに加え、混合物50μLを媒体対照ウェルに加えた。10μMドキソルビシンを、対照として適切なウェルに加えた。試験細胞に曝露された細胞を、37℃で72時間インキュベートしてから、CTGアッセイを行った。
CellTiter−Glo(CTG)
72時間の曝露期間終了後、CellTiter−Glo(CTG)アッセイ用に37℃、5%CO2インキュベータからプレートを取り出し、30分間にわたり室温のベンチに乗せた。CellTiter−Glo試薬100μLを加え、2分間混和し、次に室温でさらに10分間インキュベートした。Synergy4.0を用いて、発光を記録した。
72時間の曝露期間終了後、CellTiter−Glo(CTG)アッセイ用に37℃、5%CO2インキュベータからプレートを取り出し、30分間にわたり室温のベンチに乗せた。CellTiter−Glo試薬100μLを加え、2分間混和し、次に室温でさらに10分間インキュベートした。Synergy4.0を用いて、発光を記録した。
全ての例示化合物をこの方法に従って調べたところ、各細胞系で100μM未満のIC50値を有することが認められた。化合物についての結果は、表4に提供されている。
表1中のIC50値は下記の通りである。
A=<1μM
B=≧1および10≦μM
C=>10および≦25μM
D=>25および≦100μM。
B=≧1および10≦μM
C=>10および≦25μM
D=>25および≦100μM。
上記の実施形態は、単に例示のためのものであり、当業者には、特定の化合物、材料および手順の多くの均等物は明らかであるか、通常を超えない実験を用いてそれらを確認することができる。そのような均等物は全て、特許請求される主題の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
改変は当業者には明らかであることから、特許請求される主題は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
Claims (30)
- 下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
Yは、
Xは、OH、OR3、
Rは、
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、ハロ、OMeまたはOHであり;
TはNH2、F、Clまたはハロゲンであり;
R1は水素、ハロ、OH、保護されたOH、シアノまたはアルキニルであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
LはH、p−Me、p−OMe、p−Cl、または3,4−Clであり;
nは1であり;
mは1または2であり;
pは非存在またはOであり;
Ryは、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシアルキルであり;
R2は水素またはアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルカルボニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は、下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R6は水素、
R6とXおよびYのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって6員複素環を形成しており、R6とXおよびYのうちの一方が一緒に、単一の二価の−O−を表し;または
R6とXおよびYのうちの一方が、それらが結合している原子とともに合わさって、7から12員複素環を形成しており;
Rが
- R1がOHまたはFである請求項1に記載の化合物。
- 下記式IIaの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
YはOH、
Rは、
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
WはNH2、Cl、またはOMeであり;
TはNH2、F、またはClであり;
R1は水素、OH、またはFであり;
R2は水素またはアルキルであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり;
R4およびR5は下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環、またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R7は、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。] - 下記式IIbの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
YはOH、
Rは
RzはHまたはC(O)Zであり、Zはパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸もしくはアラキドン酸から選択される脂肪酸鎖であり;
R2は水素またはアルキルであり;
QはOR3であり;
EはCR4R5であり;
nは1であり;
R3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルであり;
R4およびR5は、下記のものから選択され、
i)R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキル複素環またはアルキルヘテロアリールであり、前記アルキルはアルコキシによって置換されていても良く;または
ii)R4およびR5がそれらが結合している炭素原子とともに、3から7員シクロアルキル環を形成しており;
R7は、それぞれ独立に置換されていても良いアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである。] - エチル((4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルジ(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)チオ)エチル)ホスフェート、
S−(2−(((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルアミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンチオエート、
S−(2−(((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルアミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンチオエート、
メチル((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
メチル((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル((1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ベンジルホスホロアミデート、
((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル((1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ベンジルホスホロアミデート、
メチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
エチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
エチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
S−(2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルアミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンチオエート、
メチル(2S)−((((2R,3S,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(4−((E)−オクタデカ−9−エンアミド)−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素ベンジルホスホロアミデート、
((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル((1−メチル−2−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)メチル)ベンジルホスホロアミデート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−ロイシネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−ロイシネート、
イソプロピル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−L−アラニネート、
S−(2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルアミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンチオエート、
エチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパノイル)チオ)エトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
(4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−イソプロポキシテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン2−オキサイド、
(4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−イソプロポキシテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン2−オキサイド、
エチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
エチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
メチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2S−1−メトキシ−1−オキソ−4−メチルペンタ−2−イルアミノ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
メチル((((2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
メチル((((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ホスホリル)−L−ロイシネート、
(2S)−2−(((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)アミノ)プロピルプロピオネート、
(2S)−2−(((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)アミノ)プロピルプロピオネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(2−アミノ−6−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
エチル((4aR,6R,7S,7aS)−6−(2−アミノ−6−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)−L−アラニネート、
(2S)−2−(((4aR,6R,7S,7aS)−6−(2−アミノ−6−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル)アミノ)プロピルプロピオネート、
S−(2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(2−アミノ−6−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(ベンジルアミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンチオエートもしくは
((2R,3S,4S,5R)−5−(2−アミノ−6−メトキシ−9H−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル水素ベンジルホスホロアミデート
から選択される化合物またはこれらの医薬として許容される塩。 - エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート(ジアステレオマー1および2);
[(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−N−ベンジル−ホスホンアミド酸;
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン(ジアステレオマー1および2);
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチル]ホスフェート;
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル(3−メチル−2−ニトロ−イミダゾール−4−イル)メチル(2−ニトロチアゾール−5−イル)メチルホスフェート;
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン(ジアステレオマー1および2);
[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メチルビス[(5−ニトロ−2−フリル)メチル]ホスフェート;
ベンジル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソ−ピリミジン−1−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−[(5−ニトロ−2−チエニル)メトキシ]ホスホリル]アミノ]プロパノエート(ジアステレオマー1および2);
4−アミノ−1−[(2R,3S,4S,5R)−5−[[(ベンジルアミノ)−[(5−ニトロ−2−フリル)メトキシ]ホスホリル]オキシメチル]−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン(ジアステレオマー1および2);
ベンジル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aR)−6−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート(ジアステレオマー1および2);および
エチル(2S)−2−[[(4aR,6R,7S,7aS)−6−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−7−ヒドロキシ−2−オキソ−4a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−2−イル]アミノ]プロパノエート(ジアステレオマー1および2);
メチル(2S)−2−[[[(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−(2−メトキシ−2−オキソ−エトキシ)ホスホリル]アミノ]−4−メチル−ペンタノエート
から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 - 請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記組成物が経口製剤である請求項24に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩または請求項24もしくは25の組成物を投与することを含む血液癌の治療方法。
- 前記血液癌が白血病癌である請求項26に記載の化合物。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である請求項27に記載の方法。
- 前記化合物または組成物を第2の化学療法剤と組み合わせてまたは交互に投与する請求項26に記載の方法。
- 請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および1、2、3もしくはそれ以上の他の治療剤を含む組み合わせ。
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