TW202108170A - 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於分子生物學及癌症生物學之領域。特定言之，本發明係關於以法呢基轉移酶抑制劑(FTI)治療個體之KIR突變體癌症之方法。本發明亦關於以法呢基轉移酶抑制劑(FTI)治療個體之方法，其包括基於該個體中KIR家族成員之突變狀態判定該個體是否可能對該FTI治療起反應。

Description

以法呢基轉移酶(FARNESYLTRANSFERASE)抑制劑治療癌症患者之方法
本發明係關於癌症療法之領域。特定言之，提供以法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor)治療癌症之方法。
為了提高治療反應率而對患者群體進行分層在癌症患者之臨床管理中愈來愈有價值。法呢基轉移酶抑制劑(FTI)係在癌症治療中具有效用之治療劑，該癌症治療諸如血液癌或造血癌之治療，該等血液癌或造血癌諸如淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(「PTCL」)、自然殺手細胞淋巴瘤(「NK淋巴瘤」)、皮膚T細胞淋巴瘤(「CTCL」)或血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(「AITL」))、白血病(例如急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML))及骨髓發育不良症候群(MDS)/骨髓增生性贅瘤(MPN) (例如慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML))。然而，患者對FTI治療具有不同反應。因此，對預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性的方法，或選擇癌症患者以進行FTI治療之方法的需求有待滿足。本文所提供之方法及組合物滿足此等需求且提供其他相關優勢。
本文提供治療個體(例如人類)之癌症的方法，該方法包含向個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)，其中該癌症為已知具有或經測定具有KIR家族成員中之突變的癌症。本文亦提供預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者以進行FTI治療之方法、將癌症患者分層以進行FTI治療之方法，及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，方法包括在向個體投與FTI之前分析來自患有癌症之個體之樣品以確定該個體患有KIR突變體癌症。在一些實施例中，FTI為替吡法尼(tipifarnib)。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有KIR2DL家族及/或KIR3DL家族成員中之突變的癌症。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。本文亦提供預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者以進行FTI治療之方法、將癌症患者分層以進行FTI治療之方法，及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，方法包括在向個體投與FTI之前分析來自患有癌症之個體之樣品以確定該個體患有KIR突變體癌症。在一些實施例中，方法進一步包括測定來自癌症個體之樣品中之KIR突變體癌症變異對偶基因頻率(VAF)，其中KIR突變體癌症選自由以下組成之群：KIR2DL1突變體、KIR2DL3突變體、KIR2DL4突變體、KIR3DL1突變體及/或KIR3DL2突變體。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的KIR3DL2突變之VAF。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的選自由以下組成之群的KIR3DL2突變之VAF：KIR3DL2 C336R突變、KIR3DL2 Q386E突變或KIR3DL2 C336R/Q386E突變。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為非特指型PTCL (PTCL-NOS)。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為非特指型AITL (AITL-NOS)。在特定實施例中，癌症為未分化淋巴瘤激酶(ALK)陽性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。在特定實施例中，癌症為未分化淋巴瘤激酶(ALK)陰性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(extranodal natural killer cell T-cell lymphoma-nasal type)。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為自然殺手細胞白血病(NK白血病)。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有兩個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子或其組合處的兩個或更多個修飾。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有三個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子或其組合處的三個或更多個修飾。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有四個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之四種或更多種胺基酸之四個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之四種或更多種胺基酸之四個或更多個密碼子或其組合處的四個或更多個修飾。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之兩者、三者、四者或每一者中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之兩個、三個、四個或更多個突變。
在一些實施例中，具有或經測定具有突變之KIR家族成員為KIR2DL家族及/或KIR3DL家族之成員。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR2DL家族成員中之突變(例如兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3及KIR2DL4。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR3DL家族成員中之突變(例如兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症：KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR2DL家族及/或KIR3DL家族成員中之突變(例如兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中突變之存在(例如測定KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中存在突變(例如若KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變為或包含編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的密碼子中之修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。本文亦提供預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者以進行FTI治療之方法、將癌症患者分層以進行FTI治療之方法，及增加癌症患者群體對FTI治療之反應性之方法。在一些實施例中，方法包括在向個體投與FTI之前分析來自患有癌症之個體之樣品以確定該個體患有KIR突變體癌症。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體之KIR突變體癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有KIR2DL家族及/或KIR3DL家族成員中之突變的癌症。在一些實施例中，本文提供治療有需要之個體之KIR突變體癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有兩個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子或其組合處的兩個或更多個修飾。在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有三個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子或其組合處的三個或更多個修飾。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL1中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL3中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL4中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有或包含KIR3DL1中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有或包含KIR3DL2中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的兩個或更多個KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的三個或更多個KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的四個或更多個KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之每一者中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL1中的突變(諸如KIR2DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL1中突變之存在(例如測定KIR2DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL1中存在突變(例如若KIR2DL1中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。在一些實施例中，KIR2DL1之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：M65T、H77N、H77L、A83G、S88G、T91K、L140Q、N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：N178、G179、D184、R197及F202。在一些實施例中，KIR2DL1之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：N178D、G179R、D184N、R197T及F202L。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL3中的突變(諸如KIR2DL3中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL3中突變之存在(例如測定KIR2DL3中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL3中存在突變(例如若KIR2DL3中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變係選自由以下組成之群：F66Y、R162T、R169C、F171L、S172P、E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R162及/或E295的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為或包含R162T及/或E295D。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL4中的突變(諸如KIR2DL4中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL4中突變之存在(例如測定KIR2DL4中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL4中存在突變(例如若KIR2DL4中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變係選自由以下組成之群：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P、I174V、A238P及S267fs。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸Q149及/或I154的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL4之細胞外D2域中之突變為或包含Q149K、Q149R及/或I154M。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR3DL1中的突變(諸如KIR3DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR3DL1中突變之存在(例如測定KIR3DL1中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR3DL1中存在突變(例如若KIR3DL1中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、P336R、R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、I426、L427及T429。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、I426T、L427M及T429M。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸R292及/或F297的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞外域中之突變為或包含R292T及/或F297L。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之ITIM 2內或附近之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：I426、L427及T429。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變係選自由以下組成之群：I426T、L427M及T429M。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR3DL2中的突變(諸如KIR3DL2中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR3DL2中突變之存在(例如測定KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR3DL2中存在突變(例如若KIR3DL2中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變係選自由以下組成之群：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R、V341I及Q386E。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸C336及/或Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為或包含C336R及/或Q386E。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域胺基酸C336的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2之細胞外域中之突變為C336R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域胺基酸Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2之細胞質域中之突變為Q386E。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的KIR3DL2突變之VAF。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的選自由以下組成之群的KIR3DL2突變之VAF：KIR3DL2 C336R突變、KIR3DL2 Q386E突變或KIR3DL2 C336R/Q386E突變，其中癌症為AITL。在一些實施例中，AITL為復發性或難治性AITL。在一些實施例中，AITL難以治癒且對選自由以下組成之群的先前標準護理(standard of care，SOC)治療具有抗性：納武單抗(Nivolumab)、BEAM/ASCT、DICE、CHOP-E、貝倫妥單抗維多丁(Brentuximab ved.)、CEOP及GemDOX。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、6%、7%、8%或9%。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%。在一些實施例中，個體對於替吡法尼投與之整體反應率相對於先前SOC治療之整體反應率而言改良。在特定實施例中，VAF藉由NGS測定。
本文提供治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之兩者、三者、四者或每一者中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之兩者、三者、四者或每一者中突變之存在：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2；且若在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之兩者、三者、四者或每一者中存在突變，則向該個體投與治療有效量之FTI：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，癌症已知具有或經測定具有一個、兩個、三個或更多個在KIR2DL3及KIR3DL2中之突變。在一些實施例中，癌症已知具有或經測定具有一個、兩個、三個或更多個在KIR2DL3及KIR3DL2中之突變，其中一或多個突變為或包含編碼胺基酸R162及/或E295的KIR2DL3之密碼子中的修飾，且其中一或多個突變為或包含編碼胺基酸C336及/或Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，癌症已知具有或經測定具有一個、兩個、三個或更多個在KIR2DL3及KIR3DL2中之突變，其中KIR2DL3中之一或多個突變為或包含R162T及/或E295D，且其中KIR3DL2中之一或多個突變為或包含C336R及/或Q386E。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。
在一些實施例中，本文所提供之用於治療個體之癌症的方法包括(a)對個體進行KIR分型，其中該個體為選自由以下組成之群的突變型KIR家族成員之攜帶者：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2，及(b)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，本文所提供之用於選擇癌症患者以進行FTI治療的方法包括(a)對個體進行KIR分型，其中該個體為選自由以下組成之群的突變型KIR家族成員之攜帶者：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2，及(b)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，個體為突變體KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR2DL1之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR2DL3之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR2DL4之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR3DL1之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR3DL2之攜帶者。在一些實施例中，個體為突變體KIR2DL3及突變體KIR3DL2之攜帶者。
在一些實施例中，個體之KIR分型包括測定來自該個體之樣品中突變型KIR基因之存在。在一些實施例中，樣品為血液樣品。在一些實施例中，樣品為骨髓樣品。在一些實施例中，樣品為外周血液單核細胞(PBMC)。在一些實施例中，樣品為富集之自然殺手(NK)細胞。在一些實施例中，KIR分型係藉由定序、下一代定序(NGS)、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、免疫墨點分析或酶聯免疫吸附分析(ELISA)進行。在一個實施例中，KIR分型係藉由PCR進行。在一個實施例中，KIR分型係藉由DNA微陣列進行。在一個實施例中，KIR分型係藉由免疫墨點分析或ELISA進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含偵測來自個體之樣品中KIR家族成員中之突變之存在的步驟(例如在治療之前)。在一些實施例中，來自個體之樣品為骨髓樣品。在一些實施例中，來自個體之樣品為血液樣品。在一些實施例中，來自個體之樣品包含癌症之細胞或組織。在一些實施例中，樣品為腫瘤活檢體。在一些實施例中，癌症經測定具有KIR家族成員中之突變。在一些實施例中，突變係藉由選自由以下組成之群的方法來偵測：定序、下一代定序(NGS)、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)及限制性片段長度多型性(RFLP)分析。在一些實施例中，本文所提供之方法包含若個體經測定具有KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變，則治療個體。
在一些實施例中，方法進一步包括測定來自癌症個體之樣品中之KIR突變體癌症變異對偶基因頻率(VAF)，其中KIR突變體癌症選自由以下組成之群：KIR2DL1突變體、KIR2DL3突變體、KIR2DL4突變體、KIR3DL1突變體及/或KIR3DL2突變體。在一些實施例中，本文所提供之方法包含測定來自癌症個體之樣品中的KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之VAF的步驟(例如在治療之前)。在一些實施例中，本文所提供之方法包含測定KIR3DL2 C336R突變之VAF之步驟。在一些實施例中，本文所提供之方法包含測定KIR3DL2 Q386E突變之VAF之步驟。在一些實施例中，本文所提供之方法包含測定KIR3DL2 C336R/Q386E突變之VAF之步驟。在一些實施例中，突變之VAF係藉由定序，諸如藉由下一代定序(NGS)測定。在一些實施例中，來自個體之樣品為骨髓樣品。在一些實施例中，來自個體之樣品為血液樣品。在一些實施例中，來自個體之樣品包含癌症之細胞或組織。在一些實施例中，樣品為腫瘤活檢體。在一些實施例中，個體為癌症患者。在一些實施例中，個體患有血液癌。在特定實施例中，個體患有AITL。在特定實施例中，AITL為復發性或難治性AITL。在一些實施例中，個體經測定具有大於指示個體很可能(likely)對FTI治療起反應之參考水準的KIR3DL2 C336R突變之VAF。在一些實施例中，個體經測定具有大於指示個體很可能對FTI治療起反應之參考水準的KIR3DL2 Q386E突變之VAF。在一些實施例中，個體經測定具有大於參考水準的KIR3DL2 C336R突變之VAF及大於參考水準的KIR3DL2 Q386E突變之VAF，該參考水準指示個體很可能對FTI治療起反應。在特定實施例中，來自個體之樣品的KIR3DL2 C336R突變VAF大於10%、大於15%或大於20%。在特定實施例中，來自個體之樣品的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、大於6%、大於7%、大於8%或大於9%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於10%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於15%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於20%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於6%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於7%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於8%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於9%。在一些實施例中，AITL難以治癒且對選自由以下組成之群的先前標準護理(SOC)治療具有抗性：納武單抗、BEAM/ASCT、DICE、CHOP-E、貝倫妥單抗維多丁、CEOP及GemDOX。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、6%、7%、8%或9%。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%。在一些實施例中，個體對於替吡法尼投與之整體反應率相對於先前SOC治療之整體反應率而言改良。
在一些實施例中，個體為癌症患者。在一些實施例中，個體患有血液癌。在一些實施例中，個體患有實體腫瘤。實體腫瘤可為良性腫瘤或癌症。在一些實施例中，個體患有癌前病狀。血液癌可為淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、PTCL、AITL、CTCL、復發性或難治性PTCL、PTCL-NOS、復發性或難治性AITL、AITL-NOS、ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、腸病相關T細胞淋巴瘤、NK淋巴瘤、鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、EBV相關之淋巴瘤、白血病、NK白血病、AML、T-ALL、CML、MDS、MPN、CMML或JMML。在一些實施例中，患者為MDS患者。MDS患者可患有極低危MDS、低危MDS、中危MDS或高危MDS。在一些實施例中，患者為低危MDS患者，其可患有極低危MDS、低危MDS、中危MDS。在一些實施例中，癌症為HPV陰性。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌瘤、頭頸癌、唾液腺腫瘤、甲狀腺腫瘤、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、胃癌、胰臟癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施例中，癌症為唾液腺腫瘤。在一些實施例中，癌症為甲狀腺腫瘤。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由向個體投與FTI至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或1年來治療KIR突變體癌症。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-21天投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。在一些實施例中，FTI投與至少3個週期或至少6個週期。在一些實施例中，FTI係一天投與兩次。在一些實施例中，個體對用FTI治療起反應或保持對用FTI治療起反應至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或1年。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係以200-1200 mg範圍內之劑量投與(例如經口、一天兩次)。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係一天兩次以900 mg之劑量投與(例如經口)。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係一天兩次以600 mg之劑量投與(例如經口)。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係一天兩次以400 mg之劑量投與(例如經口)。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係一天兩次以300 mg之劑量投與(例如經口)。在一些實施例中，FTI (例如替吡法尼)係一天兩次以200 mg之劑量投與(例如經口)。
在一些實施例中，FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼、洛那法尼(lonafarnib)、CP-609,754、BMS-214662、L778123、L744823、L739749、R208176、AZD3409及FTI-277。在一些實施例中，FTI係以每公斤體重1-1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，FTI係一天兩次(「b.i.d.」)以200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係持續一至七天之時段每天投與。在一些實施例中，FTI係隔週投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。在一些實施例中，治療期可持續長達12個月。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以300 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以600 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包含投與第二活性劑或支持性護理療法(例如治療有效量之第二活性劑)。在一些實施例中，FTI係在照射之前、期間或之後投與。在一些實施例中，本文所提供之方法亦包括向個體投與治療有效量之第二活性劑或支持性護理療法。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑、特異性結合至癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學衍生物。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑，諸如阿紮胞苷(azacitidine)或地西他濱(decitabine)。
在一些實施例中，用於本文所提供之組合物及方法之FTI係替吡法尼。
交叉引用
本申請案主張於2019年3月15日申請之美國臨時申請案第62/819,407號之優先權，且進一步主張2019年6月12日申請之美國臨時申請案第62/860,685號之優先權。前述相關申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本文提供用於群體選擇癌症患者以以法呢基轉移酶抑制劑(FTI)治療的方法。本文所提供之方法部分地基於以下發現：殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)突變狀態可用於預測癌症患者對FTI治療之反應性。KIR分子為由自然殺手細胞及某些T細胞子集表現之跨膜糖蛋白。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中KIR家族成員中之突變之存在，及隨後(b)若樣品經測定具有KIR家族成員中之突變，則向個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。在一些實施例中，本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變之存在，及隨後(b)若樣品經測定具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，則向個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中KIR2DL及/或KIR3DL突變之存在，及隨後(b)若樣品經測定具有KIR2DL及/或KIR3DL突變，則向個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR2DL及/或KIR3DL突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變)之存在。在一些實施例中，本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中KIR2DL及/或KIR3DL突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變)之存在，及隨後(b)若樣品經測定具有KIR2DL及/或KIR3DL突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變)，則向個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。
在一些實施例中，本文提供治療個體之癌症的方法，其包含：(a)測定來自該個體之樣品中存在或是不存在KIR家族成員中之突變，及隨後(b)若該樣品經測定具有KIR家族成員中之突變，則向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。在一些實施例中，該樣品在KIR2DL1中具有一突變、兩個或更多個突變或三個或更多個突變。在一些實施例中，該樣品在KIR2DL3中具有一突變、兩個或更多個突變或三個或更多個突變。在一些實施例中，該樣品在KIR2DL4中具有一突變、兩個或更多個突變或三個或更多個突變。在一些實施例中，該樣品在KIR3DL1中具有一突變、兩個或更多個突變或三個或更多個突變。在一些實施例中，該樣品在KIR3DL2中具有一突變、兩個或更多個突變或三個或更多個突變。在一些實施例中，本文提供治療個體之癌症的方法，其包含：(a)測定來自該個體之樣品中存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，及隨後(b)若該樣品經測定具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，則向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。
在一些實施例中，本文提供治療個體之KIR突變體癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。在一些實施例中，本文提供治療個體之KIR突變體癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)，其中KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在KIR家族之一或多種基因或蛋白質中的突變之癌症(例如其中癌症之細胞具有KIR家族之基因中之突變)。KIR家族成員可為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL3之密碼子處具有胺基酸修飾：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL4之密碼子處具有胺基酸修飾：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL2之密碼子處具有胺基酸修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有KIR2DL3之胺基酸R162及/或E295中之突變，及/或KIR3DL2之胺基酸C336及/或Q386中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的密碼子處具有呈胺基酸修飾的突變(或分別在兩個、三個、四個或更多個密碼子處的呈兩種、三種、四種或更多種胺基酸修飾的兩個、三個、四個或更多個突變)：(1) KIR2DL1，選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)；(2) KIR2DL3，選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)；(3) KIR2DL4，選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)；(4) KIR3DL1，選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)；及(5) KIR3DL2，選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性贅瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，本文提供治療有需要個體之癌症的方法，其包含向具有在KIR家族之一或多個基因(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中的突變之個體選擇性投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL3之密碼子處具有胺基酸修飾：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL4之密碼子處具有胺基酸修飾：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL2之密碼子處具有胺基酸修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有KIR2DL3之胺基酸R162及/或E295中之突變，及/或KIR3DL2之胺基酸C336及/或Q386中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的密碼子處具有呈胺基酸修飾的突變(或分別在兩個、三個、四個或更多個密碼子處的呈兩種、三種、四種或更多種胺基酸修飾的兩個、三個、四個或更多個突變)：(1) KIR2DL1，選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)；(2) KIR2DL3，選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)；(3) KIR2DL4，選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)；(4) KIR3DL1，選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)；及(5) KIR3DL2，選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，本文提供治療個體之癌症的方法，其包含：(a)獲得來自個體之組織或血漿樣品(例如含有癌細胞之樣品，諸如腫瘤活檢體)；(b)偵測樣品中KIR家族之一或多個成員中之突變之存在；(c)向經測定具有KIR家族成員中之突變的個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。KIR家族成員可為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL3之密碼子處具有胺基酸修飾：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL4之密碼子處具有胺基酸修飾：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL2之密碼子處具有胺基酸修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有KIR2DL3之胺基酸R162及/或E295中之突變，及/或KIR3DL2之胺基酸C336及/或Q386中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的密碼子處具有呈胺基酸修飾的突變(或分別在兩個、三個、四個或更多個密碼子處的呈兩種、三種、四種或更多種胺基酸修飾的兩個、三個、四個或更多個突變)：(1) KIR2DL1，選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)；(2) KIR2DL3，選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)；(3) KIR2DL4，選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)；(4) KIR3DL1，選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)；及(5) KIR3DL2，選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，本文提供治療具有在KIR家族之一或多個成員中的突變之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與FTI (例如替吡法尼)。在一些實施例中，本文提供治療患有癌症且具有在KIR家族之一或多個成員中的突變之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。KIR家族成員可為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL3之密碼子處具有胺基酸修飾：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR2DL4之密碼子處具有胺基酸修飾：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL1之密碼子處具有胺基酸修飾：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的KIR3DL2之密碼子處具有胺基酸修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在一些實施例中，KIR突變體癌症具有KIR2DL3之胺基酸R162及/或E295中之突變，及/或KIR3DL2之胺基酸C336及/或Q386中之突變。在一些實施例中，KIR突變體癌症在選自由以下組成之群的密碼子處具有呈胺基酸修飾的突變(或分別在兩個、三個、四個或更多個密碼子處的呈兩種、三種、四種或更多種胺基酸修飾的兩個、三個、四個或更多個突變)：(1) KIR2DL1，選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203 (或其任何組合)；(2) KIR2DL3，選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332 (或其任何組合)；(3) KIR2DL4，選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267 (或其任何組合)；(4) KIR3DL1，選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440 (或其任何組合)；及(5) KIR3DL2，選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386 (或其任何組合)。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
個體可為哺乳動物，例如人類。個體可為雄性或雌性，且可為成年、幼兒或嬰兒。個體可為患有癌症(例如已診斷患有癌症)之患者。
根據本文所提供之方法治療之癌症可為本文所描述之任何癌症，例如實體腫瘤或血液癌，諸如骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、白血病及淋巴瘤。根據本文所提供之方法治療之血液癌可為本文所述之任何血液癌，例如淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、PTCL、AITL、CTCL、復發性或難治性PTCL、PTCL-NOS、復發性或難治性AITL、AITL-NOS、ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、腸病相關T細胞淋巴瘤、NK淋巴瘤、鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、EBV相關之淋巴瘤、白血病、NK白血病、AML、T-ALL、CML、MDS、MPN、CMML或JMML。在一些實施例中，個體患有實體腫瘤。根據本文所提供之方法治療之實體腫瘤可為例如良性腫瘤或癌症。根據本文所提供之方法治療之癌症可為例如肝細胞癌瘤、頭頸癌、唾液腺腫瘤、甲狀腺腫瘤、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、胃癌、胰臟癌、肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、唾液腺腫瘤或甲狀腺腫瘤。
在一些實施例中，FTI為替吡法尼、阿格拉賓(arglabin)、紫蘇醇(perrilyl alcohol)、SCH-66336、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。亦預期，FTI之醫藥學上可接受之鹽可用於本文所描述之方法中。1. 定義
如本文所用，冠詞「一(a)」、「一(an)」及「該(等)」係指一個(種)或超過一個(種)該冠詞之文法賓語。舉例而言，一樣品係指一個樣品或兩個或更多個樣品。
如本文所用，術語「個體」係指哺乳動物。個體可為人類或非人類哺乳動物，諸如犬、貓、牛、馬、小鼠、大鼠、兔或其轉殖基因物種。
如本文所用，術語「樣品」係指含有一或多種相關組分之材料或材料之混合物。來自個體之樣品係指自個體獲得之樣品，包括活體內或原位獲得、達到或收集的生物組織或流體來源之樣品。樣品可自個體含有癌前期或癌細胞或組織之區域獲得。此類樣品可為(但不限於)自哺乳動物分離之器官、組織、碎片及細胞。例示性樣品包括淋巴結、全血、部分純化之血液、血清、骨髓及外周血液單核細胞(「PBMC」)。樣品亦可為組織活檢體。例示性樣品亦包括細胞溶胞物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物體液、血液樣品、尿液樣品、皮膚樣品及其類似物。
如本文所用，術語「癌症」或「癌性」係指哺乳動物中通常以不受調控之細胞生長為特徵之生理病狀。癌症之實例包括但不限於血液癌(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)及實體腫瘤。癌症可與人類乳頭狀瘤病毒相關(HPV+或HPV陽性)，或與HPV不相關(HPV-或HPV陰性)。如本文所用，術語「癌前病狀」係指與癌症風險增加有關之病狀，其若不加治療，則可引起癌症。癌前病狀亦可指尚未進展成侵襲性、侵入性階段之非侵入性癌症。癌前病狀之實例包括但不限於：日光性唇炎、巴雷斯特氏食道症(Barrett's esophagus)、萎縮性胃炎、乳腺管原位癌、先天性角化不良、缺鐵性吞咽困難、扁平苔癬、口腔黏膜下纖維化、日光性彈性纖維變性、子宮頸發育不良、息肉、白斑病、紅斑、鱗狀上皮內病變、癌前病症及癌前免疫增生障礙。
如本文所用，術語「血液癌」係指血液或骨髓之癌症。血液(或血性)癌症之實例包括但不限於骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、白血病及淋巴瘤。血液(或血性)癌症之其他實例包括但不限於：急性白血病(諸如急性淋巴球性白血病(ALL)、T細胞急性淋巴球性白血病(T-ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性骨髓性白血病及骨髓母細胞、前髓細胞性、骨髓單核球性、單核球性及紅白血病)、慢性白血病(諸如慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病(有時稱為慢性骨髓白血病) (CML)及慢性淋巴球性白血病(CLL))、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、真性多紅血球症、自然殺手細胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、自然殺手細胞白血病(NK白血病)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惰性及高級形式)、多發性骨髓瘤、T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、非特指型PTCL (PTCL-NOS)、復發性或難治性PTCL、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、非特指型AITL (AITL-NOS)、復發性或難治性AITL、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、未分化淋巴瘤激酶(ALK)陽性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)、未分化淋巴瘤激酶(ALK)陰性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)、腸病相關T細胞淋巴瘤、鼻型結外自然殺手(NK) T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈病、原因不明性骨髓細胞化生、家族性噬紅細胞淋巴組織細胞增生症、毛細胞白血病及骨髓發育不良。
如本文所用，術語「實體腫瘤(solid tumor)」或「實體腫瘤(solid tumors)」係指通常不含包囊或液體區域之異常組織塊。實體腫瘤可為良性或惡性的。不同類型的實體腫瘤以形成其之細胞類型命名(諸如肉瘤、癌瘤及淋巴瘤)。實體腫瘤之實例包括但不限於肉瘤及癌瘤，包括頭頸部癌瘤(頭頸癌)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、唾液癌症、唾液腺癌、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤及其他肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、慢性肉芽腫病、上消化道癌、胃癌、結腸癌瘤(結腸癌)、淋巴惡性疾病、胰臟癌瘤(胰臟癌)、乳癌瘤(乳癌)、肺癌、黑素瘤、惡性黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、尿道上皮癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、腎上腺癌、汗腺癌、甲狀腺癌瘤(甲狀腺癌)、移行細胞癌、甲狀腺髓質癌、乳頭狀甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌瘤(腎細胞癌)、肝瘤、膽管癌、絨毛膜癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸腫瘤、精原細胞瘤、膀胱癌瘤(膀胱癌)及腦癌或CNS腫瘤(諸如神經膠質瘤(例如腦幹神經膠質瘤及混合神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、CNS淋巴瘤、胚細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及腦轉移瘤)。
白血病係指造血組織之惡性贅瘤。白血病之各種形式描述於例如美國專利第7,393,862號及2002年5月17日申請之美國臨時專利申請案第60/380,842號中，該等文獻全文以引用之方式併入本文中。儘管據報導，病毒在動物中引起若干形式之白血病，但人類中白血病之病因在很大程度上未知。The Merck Manual , 944-952 (1999年第17版)。轉化為惡性疾病通常係在單一細胞中經由兩個或更多個步驟以及後續增殖及純系擴增發生。在一些白血病中，已經藉由恆定的白血病細胞形態及特殊臨床特徵鑑別出特定染色體易位(例如，慢性骨髓細胞性白血病中9及22易位，及急性前髓細胞性白血病中15及17易位)。急性白血病主要為未分化細胞群體且慢性白血病為較成熟之細胞形式。
急性白血病分成淋巴母細胞(ALL)及非淋巴母細胞(ANLL)類型。The Merck Manual , 946-949 (1999年第17版)。可根據法美英(French-American-British，FAB)分類法或根據其類型及分化程度，藉由其形態學及細胞化學外觀對其進行進一步細分。使用特異性B細胞及T細胞以及骨髓-抗原單株抗體最有助於分類。ALL主要為兒童疾病，其係藉由實驗室研究結果及骨髓檢驗確立的。ANLL，亦稱為急性骨髓性白血病或AML，在所有年齡發生且為成人中較常見之急性白血病；其為通常與照射作為病原體相關之形式。在一些實施例中，本文提供用FTI治療AML患者之方法，或選擇患者以進行FTI治療的方法。
治療AML患者之標準程序通常包括2個化學療法(化療)階段：誘導緩解(或誘導)階段及鞏固(緩解後療法)階段。治療之第一部分(誘導緩解)旨在除去儘可能多的白血病細胞。治療強度可取決於個人的年齡及健康狀況。通常對年齡不到60歲的人給與密集化學療法。健康狀況良好的一些大齡患者可受益於類似或密集度稍低之治療。年齡大得多或健康狀況較差的人不適合密集化學療法。
在較年輕之患者，諸如不到60歲的患者中，誘導通常涉及用2種化療藥物：阿糖胞苷(ara-C)及蒽環黴素類藥物(諸如道諾黴素(daunorubicin) (柔紅黴素(daunomycin))或艾達黴素(idarubicin))進行治療。有時亦給與第三種藥物，克拉屈濱(cladribine) (祿斯得停(Leustatin)，2-CdA)。通常在醫院給與化療且持續約一週。在白血病擴散至腦部或脊髓之極少數情況下，亦可將化療給與至腦脊髓液(CSF)中。亦可使用輻射療法。
若實現緩解，則認為誘導成功。然而，一些患者之AML可能難以用誘導治療。在對誘導起反應之患者中，接著給與進一步治療以嘗試除滅殘留白血病細胞且幫助預防復發，其稱為鞏固。對於較年輕的患者，鞏固療法之主要選項為：若干週期之高劑量阿糖胞苷(ara-C)化療(有時稱為HiDAC)；同種異體(供體)幹細胞移植；及自體幹細胞移植。
慢性白血病描述為淋巴球性(CLL)或骨髓細胞性(CML)。The Merck Manual , 949-952 (1999年第17版)。CLL以血液、骨髓及淋巴器官中出現成熟淋巴細胞為特徵。CLL之標誌為持久絕對的淋巴細胞增多(＞5,000個/μL)及骨髓中淋巴細胞增加。大部分CLL患者亦出現具有B細胞特徵之淋巴細胞之純系擴增。CLL為中年或老年疾病。在CML中，典型特徵為血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化階段之顆粒球細胞佔主導。在診斷之有症狀的患者中，總白血球(WBC)計數通常為200,000個/μL，但可達到1,000,000個/μL。CML由於存在費城染色體(Philadelphia chromosome)而相對易於診斷。熟知骨髓基質細胞支持CLL疾病進展且對化學療法具有抗性。破壞CLL細胞與基質細胞之間的相互作用為CLL化學療法之額外目標。
另外，CLL之其他形式包括前淋巴球性白血病(PLL)、大顆粒淋巴細胞(LGL)白血病、毛細胞白血病(HCL)。PLL中之癌細胞類似於稱為前淋巴細胞(B淋巴細胞(B-PLL)或T淋巴細胞(T-PLL)之不成熟形式)之正常細胞。B-PLL及T-PLL的侵襲性傾向於高於常見類型之CLL。LGL之癌細胞較大且具有T細胞或NK細胞之特徵。大部分LGL白血病為緩慢生長的，但少數具有較高侵襲性。HCL為另一傾向於緩慢進展的淋巴細胞癌症，且在所有白血病中佔約2%。癌細胞為一種類型之B淋巴細胞，但不同於在CLL中所發現者。
慢性骨髓單核球性白血病(CMML)由2008年世界衛生組織造血腫瘤分類(World Health Organization classification of hematopoietic tumors)分類為骨髓發育不良性/骨髓增生性贅瘤。CMML患者在其血液中具有大量單核球(至少1,000個/mm3 )。已經基於白血球計數水準(臨限值13 G/L)區分為兩個種類，即骨髓發育不良性及骨髓增生性。通常，單核球計數要高得多，使其總白血球計數亦變得極高。通常，在骨髓中存在異常細胞，但母細胞之量低於20%。約15%至30%之CMML患者會接著罹患急性骨髓白血病。CMML之診斷依賴於骨髓中形態學、組織病理學及染色體異常之組合。梅奧預後模型(Mayo prognostic model)基於以下將CMML患者分為三個風險組：絕對單核球計數增加，存在循環母細胞，血紅素＜10 gm/dL及血小板＜100 × 109 個/L。低危組、中危組及高危組之中值存活期分別為32個月、18.5個月及10個月。法語組合(Groupe Francophone des，GFM)評分基於以下將CMML患者分為三個風險組：年齡＞65歲，WBC＞15 × 109 個/L，貧血，血小板＜100 × 109 個/L及ASXL1突變狀態。在2.5年之中值隨訪期之後，存活期範圍自低危組之未達到至高危組之14.4個月。
幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)為主要影響4歲及以下之兒童的重度慢性白血病。診斷時患者之平均年齡為2歲。世界衛生組織將JMML分類為混合性骨髓發育不良性與骨髓增生性病症。JMML涵蓋先前稱為幼年型慢性骨髓白血病(JCML)、嬰兒期慢性骨髓單核球性白血病及嬰兒單染色體7症候群之診斷。
淋巴瘤係指起源於淋巴系統之癌症。淋巴瘤以淋巴細胞：B淋巴細胞(B細胞淋巴瘤)、T淋巴細胞(T細胞淋巴瘤)及自然殺手細胞(NK細胞淋巴瘤)之惡性贅瘤為特徵。淋巴瘤一般在包括但不限於胃或腸之器官中之淋巴結或淋巴組織集合中起始。在一些情況下，淋巴瘤可涉及骨髓及血液。淋巴瘤可自身體之一個部位擴散至其他部分。
各種形式淋巴瘤之治療描述於例如美國專利第7,468,363號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。此類淋巴瘤包括但不限於霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL；包括但不限於I級FL、II級FL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、中度分化性淋巴球性淋巴瘤、中間淋巴球性淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴球性淋巴瘤(PDL)、中心細胞淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及外套層淋巴瘤及低級濾泡性淋巴瘤。
在美國，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為男性及女性之第五大最常見癌症，估計在2007年有63,190例新增病例及18,660例死亡。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43-66。罹患NHL之機率隨著年齡增長而增加，且在過去十年中，老年人中NHL之發病率不斷增加，由此引起對美國人口老齡化趨勢之擔憂。同上。Clarke C A等人,Cancer 2002; 94(7):2015-2023。
DLBCL在非霍奇金氏淋巴瘤中佔大約三分之一。一些DLBCL患者經傳統化學療法治癒，而其餘患者死於該疾病。抗癌藥物可能藉由在成熟T及B細胞中直接誘導細胞凋亡而引起淋巴細胞之快速且持久的耗乏。參見K. Stahnke等人,Blood 2001, 98:3066-3073。絕對淋巴細胞計數(ALC)已展示為濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤之預後因子，且近期結果表明，診斷時之ALC為DLBCL之重要預後因子。
DLBCL可根據其基因譜模式分成不同分子亞型：生發中心B細胞樣DLBCL (GCB-DLBCL)、活化B細胞樣DLBCL (ABC-DLBCL)及原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)，或未分類類型。此等亞型以存活期、化療反應性及信號傳導路徑(特定言之NF-κB路徑)依賴性之不同差異表徵。參見D. Kim等人,Journal of Clinical Oncology , 2007年ASCO年度會議記錄第I部分，第25卷，第18S號(6月20日增刊), 2007: 8082。參見Bea S等人,Blood 2005; 106: 3183-90；Ngo V.N.等人,Nature 2011; 470: 115-9。此類差異推動有關更有效且具有亞型特異性之DLBCL治療策略的探索。除了急性及慢性分類之外，贅瘤亦基於產生此類病症的細胞分類成前驅型或外周型。參見例如美國專利公開案第2008/0051379號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。前驅型贅瘤包括ALL及淋巴母細胞淋巴瘤且在淋巴細胞分化成T細胞或B細胞之前，在淋巴細胞中出現。外周型贅瘤為在分化成T細胞或B細胞之淋巴細胞中出現的彼等贅瘤。此類外周型贅瘤包括但不限於B細胞CLL、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織之結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)。在超過95%之CLL病例中，純系擴增係為B細胞譜系的。參見Cancer: Principles & Practice of Oncology (第3版) (1989) (第1843-1847頁)。在不到5%之CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。然而，不管此等分類如何，正常血細胞生成之病理性損害為所有白血病之標誌。
PTCL由自成熟T細胞發展的一組罕見且通常具有侵襲性(快速生長)之NHL組成。在美國，在所有NHL病例中，PTCL總共佔約4至10%，對應於每年2,800至7,200名患者之年發病率。根據一些估計，PTCL之發病率顯著地增長，且發病率之增加可由人口老齡化驅動。PTCL細分類為各種亞型，包括ALK陽性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)；ALK陰性ALCL；血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)；非特指型AITL (AITL-NOS)；腸病相關T細胞淋巴瘤；鼻型結外自然殺手(NK) T細胞淋巴瘤；肝脾T細胞淋巴瘤；非特指型PTCL (PTCL-NOS)；及皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。此等亞型中之每一者基於其獨特臨床差異而通常視為不同的疾病。此等亞型中大多數較罕見；三種最常見之亞型係PTCL NOS、AITL及ALCL，且其總共佔所有PTCL病例之大約70%。ALCL可為皮膚ALCL或全身性ALCL。在本文之一些實施例中，PTCL為復發性或難治性PTCL。在一些實施例中，PTCL為復發性或難治性晚期PTCL。在本文之一些實施例中，AITL為復發性或難治性AITL。在本文之一些實施例中，PTCL為PTCL-NOS。在本文之一些實施例中，PTCL為AITL-NOS。
對於大部分PTCL亞型，一線治療方案通常為組合化學療法，諸如CHOP (環磷醯胺、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、潑尼松(prednisone))、EPOCH (依託泊苷(etoposide)、長春新鹼、小紅莓、環磷醯胺、潑尼松)或其他多藥物方案。復發或難以用一線治療進行治療之患者通常用吉西他濱(gemcitabine)與其他化學療法，包括長春瑞賓(vinorelbine) (Navelbine® )及小紅莓(Doxil® )以稱為GND之方案組合治療；或其他化學療法方案，諸如DHAP (地塞米松(dexamethasone)、阿糖胞苷、順鉑)或ESHAP (依託泊苷、甲基潑尼松龍、阿糖胞苷及順鉑)治療。
由於大部分PTCL患者會復發，故一些腫瘤學家推薦向對初始化學療法反應良好之一些患者給與高劑量化學療法，隨後進行自體幹細胞移植。近期的批准用於復發性或難治性PTCL之非細胞毒性療法，諸如普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn® )、羅米地辛(romidepsin)(Istodax® )及貝林諾他(belinostat)(Beleodaq® )，與相對較低之客觀反應率(25-27%整體反應率或ORR)及相對較短之反應持續時間(8.2-9.4個月)有關。因此，復發性/難治性PTCL之治療仍然為顯著未滿足之醫療需求。
T細胞可基於功能分成三大組：細胞毒性T細胞、輔助T細胞(Th)及調節T細胞(Treg)。標記物於細胞表面上之差異表現以及其獨特細胞介素分泌概況向T細胞之各種性質及功能提供有價值的線索。舉例而言，CD8+細胞毒性T細胞經由釋放穿孔蛋白、顆粒酶及顆粒溶素除滅感染目標細胞，而CD4+ T輔助細胞具有極小細胞毒性活性，且分泌對其他白血球(諸如B細胞、巨噬細胞、嗜酸性球或嗜中性白血球)起作用以清除病原體之細胞介素。Treg藉由若干機制抑制T細胞功能，該等機制包括與效應T細胞子集結合及阻止其細胞介素之分泌。輔助T細胞可進一步分類為不同類別，包括例如，Th1、Th2、Th9、Th17及Tfh細胞。CD4+ T細胞分化為Th1及Th2效應細胞分別在很大程度上受轉錄因子TBX21 (T-Box蛋白21；T-bet)及GATA3 (GATA3)控制。TBX21及GATA3兩者皆為T輔助(Th)細胞中之基因表現譜之主控調節因子的轉錄因子，分別使Th極化偏移至Th1及Th2分化路徑。因此，Th1細胞之特徵在於TBX21及由TBX21活化之目標基因的高表現量，及GATA3及由GATA3活化之基因的低表現量。相反，Th2細胞之特徵在於GATA3及由GATA3活化之目標基因的高表現量，及TBX21及由TBX21活化之基因的低表現量。PTCL及其亞型(例如PTCL NOS)可基於Th1或Th2譜系衍生而分類。
AITL組織學上特徵在於腫瘤細胞組分及非腫瘤細胞組分。腫瘤細胞組分包含衍生自稱為濾泡性輔助T細胞(TFH)的位於淋巴結生發中心中之獨特T細胞子集之多形中等大小的贅生性細胞。TFH表現CXCL13、VEGF及angpt1。CXCL13可誘導CXCL12在間葉細胞中之表現。VEGF及血管生成素誘導表現CXCL12之內皮細胞之微靜脈之形成。非腫瘤細胞組分包含顯著分叉的血管、濾泡性樹突狀細胞之增殖及分散的EBV+ B細胞母細胞。觀察到分叉的血管為AITL診斷之標誌。藉由觀察血管(內皮微靜脈)，可鑑別表現CXCL12之內皮細胞。CXCL12表現在血管內皮細胞中之靶向損失轉譯為淋巴結、脾及骨髓中T細胞腫瘤之靶向(Pitt等人, 2015, 「CXCL12-Producing Vascular Endothelial Niches Control Acute T Cell Leukemia Maintenance」, Cancer Cell 27:755-768)。其不僅為T-LL而且為AITL之腫瘤位置。
多發性骨髓瘤(MM)為骨髓中漿細胞之癌症。通常，漿細胞產生抗體且在免疫功能中起重要作用。然而，此等細胞之不受控生長會引起骨痛及骨折、貧血、感染及其他併發症。多發性骨髓瘤為第二大常見血液學惡性疾病，但多發性骨髓瘤之確切病因仍未知。多發性骨髓瘤使血液、尿液及器官中具有較高之蛋白質含量，包括但不限於M-蛋白質及其他免疫球蛋白(抗體)、白蛋白及β-2-微球蛋白。M-蛋白質(單株蛋白質之簡稱)亦稱為副蛋白質，其為由骨髓瘤漿細胞產生之尤其異常之蛋白質且可見於幾乎所有多發性骨髓瘤患者之血液或尿液中。
骨骼症狀(包括骨痛)為多發性骨髓瘤臨床上顯著程度最高之症狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使鈣自骨流失從而引起溶骨病變；高鈣血症為另一症狀。破骨細胞刺激因子，又稱細胞介素，可防止骨髓瘤細胞之細胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在診斷時具有放射學可偵測之骨髓瘤相關骨骼病變。多發性骨髓瘤之其他常見臨床症狀包括多發性神經病、貧血、黏性過大、感染及腎機能不全。
熟知骨髓基質細胞支持多發性骨髓瘤疾病進展且對化學療法具有抗性。破壞多發性骨髓瘤細胞與基質細胞之間之相互作用為多發性骨髓瘤化學療法之額外目標。
骨髓發育不良症候群(MDS)係指一組不同之造血幹細胞病症。MDS之特徵可在於：具有受損之形態及成熟度之細胞骨髓(骨髓形成異常)、低效血球產生或血細胞生成，引起低血球計數或血球減少症，以及由於低效血球產生而進展至急性骨髓白血病之高風險。參見The Merck Manual 953 (1999年第17版)及List等人, 1990,J Clin. Oncol. 8:1424。
作為一組具有顯著發病率及死亡率之造血幹細胞惡性疾病，MDS為高度異質疾病，且症狀之嚴重程度及疾病進展在患者間可變化極大。當前評價風險分層及治療選項之標準臨床工具為經修訂之國際預後評分系統或IPSS-R。基於細胞遺傳學評價、骨髓中之母細胞(未分化血球)百分比、血紅素含量以及血小板及嗜中性白血球計數，IPSS-R將患者分為五個風險組(極低危、低危、中危、高危、極高危)。WHO亦提出根據del(5q)異常對MDS患者分層。
根據ACS，在美國MDS之年發病率為大約13,000名患者，其中大部分為60歲或年齡更大。在美國，估計之疾病盛行率超過60,000名患者。大約75%之患者歸為極低危、低危及中危之IPSS-R風險類別，或統稱為低危MDS。
初始造血幹細胞損傷可由諸如但不限於細胞毒性化學療法、輻射、病毒、化學品暴露及遺傳傾向性之原因引起。純系突變在骨髓內佔主導，抑制健康幹細胞。在MDS之早期階段中，血球減少症之主要成因係計劃性細胞死亡(細胞凋亡)之增加。隨著疾病進展及轉化成白血病，基因突變極少發生且白血病細胞之增殖壓倒健康骨髓。疾病病程不同，其中一些病例表現為惰性疾病，而其他表現得具有侵襲性，在極短臨床病程內轉化成白血病之急性形式。
國際血液學專家組，即法美英(FAB)合作組，將MDS病症分成五個子群，使其與AML相區分。The Merck Manual 954 (1999年第17版)；Bennett J. M.等人,Ann. Intern. Med. 1985年10月, 103(4): 620-5；及Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。在所有亞型中均發現患者之骨髓細胞之潛在三系發育不良變化。
存在兩個子群的以骨髓中百分之五或更少之骨髓母細胞為特徵之難治性貧血：(1)難治性貧血(RA)及；(2)具有環形含鐵胚血球之RA (RARS)，其在形態上定義為具有15%的含異常環形含鐵胚血球之紅細胞系細胞，反映粒線體中異常的鐵累積。兩者均具有較長臨床病程及進展至急性白血病之較低發生率。Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。
存在兩個子群的具有超過百分之五骨髓母細胞之難治性貧血：(1)具有過量母細胞之RA (RAEB)，定義為6-20%骨髓母細胞；及(2)轉化中之RAEB (RAEB-T)，具有21-30%骨髓母細胞。骨髓母細胞百分比越高，則臨床病程越短且疾病越接近急性骨髓性白血病。患者自早期轉變至較晚期階段指示此等亞型僅為疾病之分期而非不同實體。具有三系發育不良及超過30%骨髓母細胞的進展至急性白血病之老年MDS患者通常認為具有不良預後，因為該等患者對化學療法之反應率低於原發急性骨髓白血病患者。最難進行分類的MDS之第五種類型為CMML。此亞型可具有任何百分比之骨髓母細胞，但存在1000個/dL或更多之單核球增多症。其可能與脾腫大有關。此亞型與骨髓增生性病症重疊且可具有中間臨床病程。其與特徵在於陰性Ph染色體的典型CML區分。
MDS主要為老年人之疾病，且中值發作時間在七十歲。此等患者之中值年齡為65歲，且年齡範圍自較早的三十歲至80歲或年齡更大。該症候群可在任何年齡群發生，包括兒科人群。在進行或不進行放射線療法之情況下，在用烷基化劑治療惡性疾病後存活的患者具有較高的罹患MDS或繼發性急性白血病的發病率。約60-70%之患者不具有明顯MDS暴露或病因，且分類為原發性MDS患者。
MDS之治療係基於在疾病過程之特定階段佔主導的疾病之分期及機制。已具有不良預後或晚期MDS的患者中使用骨髓移植。Epstein及Slease, 1985,Surg. Ann. 17:125。MDS療法之替代性方法係使用造血生長因子或細胞介素刺激接受者之血球產生。Dexter, 1987,J. Cell Sci. 88:1；Moore, 1991,Annu. Rev. Immunol. 9:159；及Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。使用免疫調節化合物治療MDS描述於美國專利第7,189,740號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
治療選項分為三類，包括支持性護理、低強度療法及高強度療法。支持性護理包括使用紅血球及血小板輸注及造血細胞介素(諸如紅血球生成刺激劑或群落刺激因子)以改良血液計數。低強度療法包括低甲基化劑，諸如氮雜胞苷(Vidaza® )及地西他濱(Dacogen® )；生物反應調節劑，諸如來那度胺(lenalidomide)(Revlimid® )；及免疫抑制治療，諸如環孢素A或抗胸腺細胞球蛋白。高強度療法包括化學治療劑，諸如艾達黴素、氮雜胞苷、氟達拉賓(fludarabine)及拓朴替康(topotecan)，及造血幹細胞移植或HSCT。
國家癌症綜合網(National Comprehensive Cancer Network)或NCCN指南推薦低危患者(IPSS-R組極低危、低危、中危)接受支持性護理或低強度療法，其中主要治療目標為血液學改良或HI。NCCN指南推薦高危患者(IPSS-R組高危、極高危)接受用高強度療法進行的侵襲性較高之治療。在一些情況下，高危患者無法耐受化學療法，且可能選取強度較低的方案。儘管存在當前可用的治療，但很大一部分的MDS患者缺乏有效療法且NCCN指南推薦臨床試驗作為額外的治療選項。MDS之治療仍然為顯著未滿足之需求，需要開發新穎療法。
MPN為一組影響血球形成之疾病。在MPN之所有形式中，骨髓中之幹細胞產生基因缺陷(稱為獲得性缺陷)，使其生長及存活異常。此使骨髓中(骨髓細胞過多)及血流中具有異常高的血球數目。有時在MPN中，異常幹細胞在骨髓中引起疤痕，稱為骨髓纖維化。骨髓纖維化可引起低血球含量，尤其低紅血球含量(貧血)。在MPN中，異常幹細胞亦可在脾中生長，引起脾增大(脾腫大)，且在骨髓外之其他部位中生長，引起其他器官增大。
基於受影響之細胞，存在若干類型之慢性MPN。MPN之三種典型類型包括真性多紅血球症(PV)，其中存在過多RBC；原發性血小板增多症(ET)，其中存在過多血小板；原發性骨髓纖維化(PMF)，其中纖維及母細胞(異常幹細胞)於骨髓中堆積。MPN之其他類型包括：慢性骨髓白血病，其中存在過多白血球；慢性嗜中性球白血病，其中存在過多嗜中性白血球；非特指型慢性嗜酸性球白血病，其中存在過多嗜酸性球(嗜伊紅性白過多症)；肥大細胞增多症，亦稱為肥大細胞疾病，其中存在過多肥大細胞，其為在如皮膚及消化器官之組織中，而非在血流中發現的一類免疫系統細胞；伴隨嗜酸性球增多症以及PDGFRA、PDGFRB及FGFR1基因異常之骨髓及淋巴贅瘤；及其他不可分類之骨髓增生性贅瘤。
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)為全世界第6大最常見癌症，全世界每年有約650,000例病例及200,000例死亡，且在美國每年有約54,000例新增病例。其亦為中亞最常見癌症。
HNSCC具有2種不同致病源及對應腫瘤類型。第一亞型與抽菸及飲酒有關，且與人類乳頭狀瘤病毒無關(HPV-或HPV陰性)。第二亞型與高風險HPV感染有關(HPV+或HPV陽性)。第二亞型大部分侷限於口咽癌。HPV+腫瘤為具有較佳預後之獨特實體且可能需要差異性治療。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」，當用於癌症患者時，係指如下的操作：降低癌症之嚴重程度，或者延遲或減緩癌症之進展，包括(a)抑制癌症生長，或遏制癌症發展，及(b)使癌症消退，或者使與癌症之存在有關的一或多種症狀延遲或減到最少。
如本文所用，術語「測定」係指使用任何量測形式定量或定性地評估物質之存在。量測可為相對或絕對的。量測物質之存在可包括測定該物質存在抑或不存在，或該物質之量。
如本文所用，術語「分析」樣品係指執行此項技術中公認的分析以關於樣品之特定特性或特徵作出評估。樣品之特性或特徵可為例如樣品中之細胞類型，或樣品中之基因中之突變之存在。
如本文所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指藉由本文所描述之方法或此項技術中已知之其他方式將化合物或醫藥組合物遞送或使得化合物或醫藥組合物遞送至個體體內的操作。投與化合物或醫藥組合物包括開具將化合物或醫藥組合物遞送至患者體內之處方。投藥之例示性形式包括經口劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼劑；經頰劑型；吸入散劑、霧劑、懸浮液及直腸栓劑。
一般熟習此項技術者應瞭解，用於定義CR、PR或患者對治療之反應性之其他水準的臨床標準可針對不同癌症亞型而變化。舉例而言，對於造血癌而言，對特定治療「起反應」的患者可定義為具有完全反應(CR)、部分反應(PR)或血液學改良(HI)的患者(Lancet等人,Blood 2:2 (2006))。HI可定義為任何淋巴結母細胞計數小於5%或淋巴結母細胞減少至少一半。另一方面，對特定治療「無反應」之患者可定義為患有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)之患者。進行性疾病(PD)可定義為淋巴結或循環母細胞%相對於基線增加＞50%，或新出現循環母細胞(在至少2個連續場合中)。穩定疾病(SD)可定義為不符合CR、PR、HI或PD準則之任何反應。
如本文所用，關於患者之術語「選擇(selecting)」及「選擇(selected)」係用於意謂特定患者係基於(歸因於)特定患者具有預定準則或一組預定準則(例如患者患有特徵在於或經測定具有KIR家族成員中之突變之癌症)，特異性選自較大患者群組。類似地，「選擇性治療患者」係指向基於(歸因於)特定患者具有預定準則或一組預定準則(例如KIR家族之基因中之突變)，特異性選自較大患者群組之患者提供治療。類似地，「選擇性投與」係指向基於(歸因於)特定患者具有預定準則或一組預定準則(例如KIR家族之基因中之突變)，特異性選自較大患者群組之患有癌症的患者投與藥物。選擇、選擇性治療及選擇性投與意謂基於患者之生物學狀況，諸如選定患者中之疾病或病症與KIR家族之基因中之突變有關，針對疾病或病症，例如癌症向患者遞送個人化療法，而非僅基於患有疾病或病症(例如白血病)向患者遞送標準治療方案。
如本文所用，化合物之術語「治療有效量」當與疾病或病症結合使用時，係指在疾病或病症之治療或管理中足以提供治療效益，或足以使與該疾病或病症有關之一或多種症狀延遲或減到最少的量。化合物之治療有效量意謂化合物在單獨或與其他療法組合使用時將在疾病或病症之治療或管理中提供治療效益之量。該術語涵蓋改良整體療法、減少或避免症狀，或增強另一治療劑之治療功效的量。該術語亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求的生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫療反應的化合物之量。
如本文所用，術語「表現(express)」或「表現(expression)」當與基因結合使用時，係指使得該基因所攜帶之資訊以表型顯現之過程，包括基因轉錄成信使RNA (mRNA)、mRNA分子隨後轉譯成多肽鏈及其組裝成最終的蛋白質。
如本文所用，生物標記之術語「表現量」係指生物標記之表現產物的量或累積量，諸如生物標記之RNA產物的量(生物標記之RNA含量)或生物標記之蛋白質產物之量(生物標記之蛋白質含量)。若生物標記為具有多於一個對偶基因之基因，則除非另外說明，否則生物標記之表現量係指此基因之所有現存對偶基因之表現產物的累積總量。
如本文所用，術語「生物標記」係指個別個體中可存在或是不存在之基因或基因突變。來自個體之樣品中生物標記之存在可指示個體對特定治療(諸如FTI治療)之反應性。
如本文所用，術語「反應性」或「起反應」當與治療結合使用時，係指治療在減輕或減少所治療之疾病之症狀方面的有效性。舉例而言，若FTI治療有效地抑制癌症生長，或遏制癌症發展，使得癌症消退，或者使與癌症患者中癌症之存在有關的一或多種症狀延遲或減到最少，則此患者對FTI治療起反應。
癌症患者對特定治療之反應性可以完全或部分反應表徵。「完全反應」或「CR」係指不存在臨床上可偵測之疾病，以及先前異常之放射照相研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測值之標準化。「部分反應」或「PR」係指在不存在新病變的情況下，所有可量測腫瘤負荷(亦即存在於個體中之惡性細胞之數目，或所量測之腫瘤塊體積或異常單株蛋白質之數目)降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
一般熟習此項技術者應瞭解，用於定義患者對治療之反應性的CR、PR或其他水準的臨床標準可針對不同類型之癌症而變化。舉例而言，對於造血癌而言，對特定治療「起反應」的患者可定義為具有完全反應(CR)、部分反應(PR)或血液學改良(HI)的患者(Lancet等人, Blood 2:2 (2006))。HI可定義為任何骨髓母細胞計數小於5%或骨髓母細胞減少至少一半。另一方面，對特定治療「無反應」之患者可定義為患有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)之患者。進行性疾病(PD)可定義為骨髓或循環母細胞%相對於基線增加＞50%，或新出現循環母細胞(在至少2個連續場合中)。穩定疾病(SD)可定義為不符合CR、PR、HI或PD準則之任何反應。
如本文所用，術語「可能性」係指事件之機率。當滿足一種條件時個體「很可能」對特定治療起反應，意謂個體對特定治療起反應之機率在滿足條件時比在不滿足條件時高。滿足特定條件之個體對特定治療起反應之機率可比不滿足條件之個體高例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或更多。
如本文所用，術語「NK細胞」或「自然殺手細胞」係指與T細胞共有共同祖細胞，但不具有B細胞或T細胞表面標記物之骨髓衍生的大顆粒淋巴細胞類型。NK細胞通常在所有循環淋巴細胞中佔10-15%。NK細胞為識別感染病毒之細胞或腫瘤細胞之表面上的結構且藉由釋放細胞毒素殺滅此等細胞的先天性免疫防禦細胞。NK細胞可在無先前抗原暴露之情況下活化。
為了選擇性殺滅感染細胞或腫瘤細胞，NK細胞必須區分健康細胞與病變細胞。人類NK細胞之細胞溶解活性係藉由在NK細胞表面上表現之抑制及活化膜受體與由非NK細胞(包括腫瘤細胞或來自骨髓移植接受者之細胞)表現之I類MHC (HLA)分子的相互作用進行調整。定位於染色體19q13.4.3-5之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR；或CD158)構成MHC-I (HLA-A、HLA-B、HLA-C)結合受體家族，其調節NK細胞之活化臨限值(Valiante等人, Immunity 7:739-751(1997))。
在人類中，I類HLA複合物為約2000 kb長且含有約20個基因。在I類區域內存在編碼充分表徵之I類MHC分子之基因，命名為HLA-A、HLA-B及HLA-C。此外，亦存在非經典I類基因，其包括HLA-E、HLA-F、HLA-G、HLA-H、HLA-J及HLA-X，以及稱為MIC之新穎家族。儘管HLA-A及HLA-B起到一些作用，但KIR與HLA-C分子之間之相互作用在阻止NK細胞攻擊健康自體細胞中起主要作用(Colonna等人. PNAS, 90:1200-12004 (1993)；Moesta AK等人, Front Immunol. 3:336(2012))。
如本文所用，術語「KIR基因」係指編碼NK細胞上KIR受體之基因。就基因含量及序列多型性而言，KIR基因聚集在人類基因組可變性最大之區域中之一者中。此廣泛可變性產生NK細胞基因譜，其中KIR受體以組合方式在細胞表面表現。KIR受體為在NK細胞之質膜及T細胞之子集上表現的跨膜糖蛋白。KIR受體與其在目標細胞上之適當配位體之間的相互作用引起產生調節NK細胞功能之正或負信號。
迄今為止，已經鑑別出至少14種不同KIR基因，即，KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR2DL5、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR3DS1。此等基因共有廣泛序列同源性。各基因之長度為約9-16 Kb，分成編碼訊息肽、兩個或三個細胞外域、幹、跨膜區及胞質尾區(有時稱為細胞質域)之8-9個外顯子。KIR之命名法係基於其細胞外Ig樣域之數目(2D或3D)及其胞質尾區之長度(長(L)或短(S))。舉例而言，殺手細胞免疫球蛋白樣受體，兩個Ig域及長胞質尾區1稱為KIR2DL1。此等基因相對於其在不同KIR單倍型上存在或是不存在而不同，由此在群體中所觀測到的KIR基因型數目中產生相當大的多樣性。舉例而言，一些個體可僅攜帶該14個KIR基因中之七個，而其他個體可攜帶14個KIR基因中之12個。一個特定KIR基因可具有多個對偶基因。各KIR基因編碼抑制KIR或活化KIR。舉例而言，KIR2DL4視為活化KIR (但KIR2DL4具有一些抑制能力)，且KIR2DL1、KIR2DL3、KIR3DL1及KIR3DL2各自視為抑制KIR。
就KIR信號傳導而言，除KIR2DL4 (其具有活化及抑制能力)之外，具有長胞質尾區(L)之KIR受體視為抑制KIR，而具有短尾區(S)之KIR受體視為活化KIR。KIR抑制受體經由其細胞質域中的基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM)傳導信號。當抑制KIR受體結合至配位體時，其ITIM係酪胺酸磷酸化的且募集蛋白質酪胺酸磷酸酶，包括SHP-1。活化受體不具有ITIM，但取而代之在其跨膜域中含有有助於結合DAP12之帶正電離胺酸或精胺酸殘基，DAP12為一種含有基於免疫受體酪胺酸之活化基元(ITAM)的承接分子。ITAM允許SRC及SYK之對接及活化。
人類KIR2DL1 (GENBANK: SPC71652.1；NM_014218.3)之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列提供於下：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
人類KIR2DL3 (GENBANK: NP_056952.2；NM_015868.2)之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列提供於下：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
人類KIR2DL4 (GENBANK: NP_002246.5；NM_002255.6)之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列提供於下：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
人類KIR3DL1 (GENBANK: NP_037421.2；NM_013289.2)之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列提供於下：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
人類KIR3DL2 (GENBANK: NP_006728.2；NM_006737.3)之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列提供於下：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
SEQ ID NO. 1-10中之每一者之序列表亦提供於表1中。
如本文所用，術語「KIR分型」係指測定個體之KIR基因之基因型的方法，其包括測定個體之基因組中KIR基因或對偶基因之一或多種特定突變(例如取代、缺失或框移)之存在及/或鑑別，且亦包括測定個體之基因組中存在或是不存在一或多個特定KIR基因或對偶基因。KIR分型亦可包括測定個體之基因組中一或多個特定KIR基因或對偶基因及其各別突變體形式之複本數。
如本文所用，術語「攜帶者」，當與KIR基因(諸如KIR突變基因)聯合使用時，係指基因組包括該基因之至少一個複本的個體，且當與一個基因之對偶基因聯合使用時，係指基因組包括該特定對偶基因之至少一個複本的個體。舉例而言，KIR3DL2之攜帶者係指基因組包括KIR3DL2之至少一個複本之個體。若一個基因具有多於一個對偶基因，則該基因之攜帶者係指基因組包括該基因之至少一個對偶基因之至少一個複本的個體。
如本文所用，術語「變異對偶基因頻率」或「VAF」係指細胞群體中基因變異體之發生率。對偶基因為位於染色體上相同位置或基因座之基因之變異形式。變異對偶基因頻率係藉由一種細胞群體中觀測到相關對偶基因的次數除以該群體中該特定基因座之所有對偶基因之總複本數目計算。特定基因突變之變異對偶基因頻率可指含有該突變型對偶基因之樣品中存在之DNA的量除以樣品中存在之DNA總量，以百分比表示。舉例而言，導致所觀測KIR3DL2蛋白中C336R突變(KIR3DL2 C336R)的VAF%係指含有導致表現KIR3DL2 C336R突變蛋白質的突變對偶基因之樣品中存在之DNA的量除以樣品中存在之DNA總量，以百分比表示。在一些實施例中，來自個體之樣品中特定對偶基因之VAF可藉由以下測定：定序(諸如下一代定序(NGS))、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多型性(RFLP)分析。2. 用於癌症治療之 FTI 及包含 FTI 之組合物 2.1. 法呢基轉移酶抑制劑
本文提供以法呢基轉移酶抑制劑(FTI)治療選定癌症患者或選定癌症患者群體的癌症之方法。代表性FTI大致屬於兩個類別(Shen等人, Drug Disc. Today 20:2 (2015))。第一類別中之FTI具有二磷酸法呢基酯(FPP)之基礎構架。舉例而言，具有丙二酸基團之FPP類似物(Ta)據報導為與FPP競爭的FTI (Duez, S.等人, Bioorg. Med. Chem. 18:543-556 (2010))。此外，經酸性取代基連接之含咪唑衍生物與肽基鏈亦以雙基質FTI形式合成，且所設計之雙基質抑制劑的親和力優於FPP。第二類別中之FTI為肽模擬物分子，其可分成兩組，即硫醇FTI及非硫醇FTI。關於硫醇FTI，例如L-739749，選擇性肽模擬物FTI在裸鼠中展示強效抗腫瘤活性，而無系統毒性(Kohl, N.E.等人, PNAS 91:9141-9145(1994))。另外，亦開發出多種硫醇抑制劑，諸如三肽基FTI(Lee, H-Y.等人Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:1599-1602(2002))。
對於非硫醇FTI而言，因此廣泛使用雜環取代硫醇基以與鋅離子在結合位點中接觸。根據藥效團之結構，非硫醇FTI可分成三類。第一類別係以不同單環為特徵，諸如L-778123，一種處於實體腫瘤及淋巴瘤之I期臨床試驗中之FTI。L-778123結合至CAAX肽位點中且與法呢基轉移酶之CAAX基質競爭。第二類別的代表為處於III期試驗中的替吡法尼及處於III期試驗中的BMS-214662，其由各種單環及雙環構成(Harousseau等人, Blood 114:1166-1173 (2009))。第三類別之代表性抑制劑為洛那法尼，其在Ras依賴性及非依賴性惡性腫瘤中具有活性，且已進入對抗癌瘤、白血病及骨髓發育不良症候群之III期臨床試驗。洛那法尼為具有三環核心之FTI，其含有與兩個六員芳環稠合之中心七員環。
因此，如本文中所描述之FTI可呈多種形式，但共有干擾或減少癌症及增生性疾病中所涉及之蛋白質之法呢基化的必需抑制功能。
許多FTI係在本發明之範疇內且包括以下中所述之FTI：美國專利第5,976,851號；第5,972,984號；第5,972,966號；第5,968,965號；第5,968,952號；第6,187,786號；第6,169,096號；第6,037,350號；第6,177,432號；第5,965,578號；第5,965,539號；第5,958,939號；第5,939,557號；第5,936,097號；第5,891,889號；第5,889,053號；第5,880,140號；第5,872,135號；第5,869,682號；第5,861,529號；第5,859,015號；第5,856,439號；第5,856,326號；第5,852,010號；第5,843,941號；第5,807,852號；第5,780,492號；第5,773,455號；第5,767,274號；第5,756,528號；第5,750,567號；第5,721,236號；第5,700,806號；第5,661,161號；第5,602,098號；第5,585,359號；第5,578,629號；第5,534,537號；第5,532,359號；第5,523,430號；第5,504,212號；第5,491,164號；第5,420,245號；及第5,238,922號，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在本發明之範疇內的FTI亦包括以下中所述之FTI：Thomas等人, Biologics 1: 415-424 (2007)；Shen等人, Drug Disc. Today 20:2 (2015)；Appels等人, The Oncologist 10:565-578(2005)，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，FTI包括WO-98/28303 (NuOncology Labs)中所描述之阿格拉賓，亦即l(R)-10-環氧基-5(S),7(S)-愈創木-3(4),11(13)-二烯-6,12-內酯；WO-99/45912 (Wisconsin Genetics)中所描述之紫蘇醇；美國專利第5874442號(Schering)中所描述之SCH-66336 (洛那法尼)，亦即(+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-二溴-8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環庚[ 1,2-b]吡啶-11-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]哌啶-l-甲醯胺；WO-00/01691 (Merck)中所描述之L778123，亦即1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮；WO-94/10138 (Merck)中所描述之L739749，亦即化合物2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸；FTI-277，亦即{N-[2-苯基-4-N [2(R)-胺基-3-巰基丙胺基]苯甲醯基]}-甲二磺酸甲酯(Calbiochem)；L744832，亦即2S)-2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-胺基-3-巰基丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-側氧基-3-苯丙基]胺基]-4-(甲磺醯基)-丁酸1-甲基乙基酯(Biomol International L.P.)；CP-609,754 (Pfizer)，亦即(R)-6-[(4-氯苯基)-羥基-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-2-(1H)-喹啉酮及(R)-6-[(4-氯苯基)-羥基-(3-甲基-3-H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-2-(1H)-喹啉酮；R208176 (Johnson & Johnson)，亦即JNJ-17305457或(R)-1-(4-氯苯基)-1-[5-(3-氯苯基)四唑并[1,5-a]喹唑啉-7-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺；AZD3409 (AstraZeneca)，亦即(S)-2-(2-(4-氟苯乙基)-5-((((2S,4S)-4-(菸鹼醯基硫基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯甲醯胺基)-4-(甲硫基)丁酸異丙酯；WO 97/30992 (Bristol Myers Squibb)中所描述之BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb)，亦即(R)-2,3,4,5-四氫-l-(IH-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺醯基)-1H-1,4-苯并二氮呯-7-甲腈，及WO-00/12498及WO-00/12499中所描述之Pfizer化合物(A)及(B)。
在一些實施例中，FTI為非肽性的，所謂的「小分子」治療劑，諸如為喹啉或喹啉衍生物，包括：
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2,3-二氫-鄰-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮，
7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1,2-二氫-鄰-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮，
8-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基),甲基]-6-(3-氯-苯基)-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮，及
8-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯-基)-2,3-二氫-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮。
替吡法尼為非肽模擬FTI (Thomas等人, Biologics 1: 415-424 (2007))。其為藉由最佳化自化合物庫篩選鑑別之喹諾酮鉛獲得的4,6-雙取代-1-甲基喹啉-2-酮衍生物((B)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮))。替吡法尼競爭性地抑製法呢基轉移酶之CAAX肽結合位點且為極其強效且選擇性較高之法呢基化抑制劑。替吡法尼並非香葉基香葉基轉移酶I之抑制劑。替吡法尼作為單藥療法具有可管理之安全概況，在人體中耐受性相當良好且需要每天給藥兩次以獲得有效血漿濃度。
替吡法尼係藉由1-甲基咪唑之陰離子與6-(4-氯苯甲醯基)喹諾酮衍生物縮合，隨後脫水來合成。喹諾酮中間物係藉由N-苯基-3-(3-氯苯基)-2-丙烯醯胺環化、醯化、氧化及N-甲基化四個步驟製備。替吡法尼係由Janssen之酮康唑及視黃酸分解代謝程式鑑別為Ras聚異戊二烯化(prenylation)過程中之關鍵結構特徵。替吡法尼為活體外法呢基轉移酶強效抑制劑且在多種動物模型中具有經口活性。在未經選擇之腫瘤群體(AML、MDS/CMML、尿道上皮癌、乳癌、PTCL/CTCL)中觀測到替吡法尼之單藥活性，不過III期臨床研究未能展現整體存活率之改良。
在一些實施例中，本文提供用FTI或具有FTI之醫藥組合物治療個體之癌症，或選擇癌症患者以進行FTI治療的方法。本文提供之醫藥組合物含有治療有效量之FTI及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，FTI為替吡法尼；阿格拉賓；紫蘇醇；洛那法尼(SCH-66336)；L778123；L739749；FTI-277；L744832；R208176；BMS 214662；AZD3409；或CP-609,754。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。2.2. FTI 配方
FTI可調配成適合的醫藥製劑(諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物或酏劑)以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供經眼或非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾燥粉末吸入劑。通常，FTI係使用此項技術中熟知的技術及程序調配成醫藥組合物(參見例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,1999年第七版)。
在組合物中，將有效濃度之FTI及醫藥學上可接受之鹽與適合的醫藥載劑或媒劑混合。在一些實施例中，組合物中FTI之濃度對於遞送在投與後治療、預防或改善癌症(包括血液癌及實體腫瘤)之症狀及/或進展中之一或多者之量有效。
組合物可經調配用於單次劑量投藥。為調配組合物，將一定重量分率之FTI以使所治療病狀緩解或改善之有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於所選媒劑中。適用於投與本文提供之FTI之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知適用於特定投與模式之任何此類載劑。
此外，FTI可經調配作為組合物中之唯一醫藥活性成分或可與其他活性成分組合。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層囊泡(MLV)可藉由在燒瓶內部乾燥蛋磷脂醯膽鹼及腦磷脂醯絲胺酸(7:3莫耳比)形成。添加本文所提供之FTI於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中的溶液且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封化合物，藉由離心造粒，且隨後再懸浮於PBS中。
FTI係以足以發揮治療有用作用且對所治療患者無不當副作用之量包括於醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可藉由在本文所描述之活體外及活體內系統中測試化合物且接著由其外推用於人類之劑量，憑經驗測定。
醫藥組合物中FTI之濃度將取決於FTI之吸收、組織分佈、不活化及排泄速率、FTI之物理化學特徵、劑量排程及投與量以及熟習此項技術者已知之其他因素。舉例而言，遞送之量足以改善癌症(包括造血癌及實體腫瘤)之一或多種症狀。
在一些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1 ng/ml至約50-100 µg/ml之活性成分之血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg，且在一些實施例中，約10至約500 mg之必需活性成分或必需成分組合。
FTI可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調節，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所請求之組合物的範疇或實踐。
因此，將有效濃度或量的本文所描述之化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽與適合用於全身、局部(topical)或區域(local)投與之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。包括有效改善一或多種症狀或用於治療、延緩進展或預防之量的化合物。組合物中活性化合物之濃度將視活性化合物之吸收、組織分佈、不活化、排泄速率、給藥排程、投與量、特定配方以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。
組合物意欲藉由適合途徑，包括但不限於經口、非經腸、經直腸、局部及區域投與。對於經口投與，可調配膠囊及錠劑。組合物呈液體、半液體或固體形式且以適用於各投與途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或局部施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、拋棄式注射器或由玻璃、塑膠或其他適合材料製成之單次或多次劑量小瓶中。
在FTI展現不足溶解度之情況下，可使用用於溶解化合物之方法。此類方法為熟習此項技術者已知的，且包括但不限於使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加一或多種化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式視多種因素而定，該等因素包括預期投藥模式及化合物於所選擇之載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
醫藥組合物係提供用於以單位劑型，諸如含有適量化合物或其醫藥學上可接受之鹽之錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及經口溶液或懸浮液及油水乳液向人類及動物投與。醫藥學上治療活性化合物及其鹽以單位劑型或多份劑型調配及投與。如本文所用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別封裝的物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所要治療效果之預定量的治療學上之活性化合物，其與所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑結合。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多份劑型係待以分隔之單位劑型投與的封裝於單一容器內之複數個相同單位劑型。多份劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多份劑型為在封裝中未分隔之多個單位劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文所提供化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品，例如膜或微膠囊形式。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物，及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物使得能夠釋放分子持續超過100天，但某些水凝膠持續釋放蛋白質時段較短。當囊封化合物長時間留存於體內時，其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可取決於所涉及作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S--S鍵，則穩定化可藉由修飾硫氫基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及產生特定聚合物基質組合物來達成。
可製備含有在0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由無毒載劑構成的劑型或組合物。對於經口投與，藉由併入常用賦形劑(諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉)中之任一者來形成醫藥學上可接受之無毒組合物。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。熟習此項技術者已知用於製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在一些實施例中，約0.1%-85%或約75%-95%活性成分。
FTI或醫藥學上可接受之鹽可用保護化合物免於自體內快速消除之載劑，諸如延時釋放調配物或包衣來製備。
該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所要之特性組合。本文所提供之化合物，或如本文所述之其醫藥學上可接受之鹽亦可與一般技術中已知之在治療上文提及的一或多種疾病或醫學病狀(諸如與氧化應激相關之疾病)方面有價值的另一藥理學試劑一起投與。
本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且例如U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)中列舉之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉(pre-gelatinized starch)及硬脂酸鎂。
進一步涵蓋含有本文提供之化合物之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中廣泛接受為模擬長期儲存之方式，以確定調配物隨著時間變化之特徵，諸如儲存期限或穩定性。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱可加速一些化合物之分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，此係因為在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。
本文提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度之條件製備。若預期在製造、封裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質上接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。
無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備及儲存。因此，使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合的封裝之實例包括但不限於氣密密封式箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
經口醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。經口錠劑之類型包括壓縮、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣、糖包衣或膜包衣之錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而顆粒及散劑可以與熟習此項技術者已知之其他成分組合的非起泡或起泡形式提供。
在一些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分中之任一者，或具有類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑；甜味劑；及調味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇及磷酸二鈣。滑動劑包括但不限於膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如經審核認證之水溶性FD及C染料、其混合物中之任一者；及懸浮於氧化鋁水合物之不可溶於水之FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇及人造甜味劑，諸如糖精，及任何數目的噴霧乾燥香料。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物的合成摻合物，諸如但不限於胡椒薄荷及水楊酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣(emetic-coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有改變劑量單位之物理形式之各種其他材料，例如糖包衣及其他腸溶劑包衣。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、粉片、撒布物、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物之外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑，及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。
錠劑中所包括之醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及潤濕劑。腸溶包衣錠劑由於存在腸溶包衣而抵抗胃酸之作用且在呈中性或鹼性之腸中溶解或崩解。糖包衣錠劑為塗覆不同醫藥學上可接受之物質層的壓縮錠劑。膜包衣錠劑為包覆有聚合物或其他適合包衣之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑係利用先前提及的醫藥學上可接受之物質，藉由超過一個壓縮循環製備的壓縮錠劑。著色劑亦可用於以上劑型中。調味劑及甜味劑用於壓縮錠劑、糖包衣錠劑、多重壓縮錠劑及咀嚼錠劑中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。
液體經口劑型包括由非起泡顆粒復原之水性溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由起泡顆粒復原之起泡製劑。水性溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水乳液。
酏劑係澄清、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水性溶液且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於另一液體整體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。待復原成液體經口劑型之非起泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。待復原成液體經口劑型之起泡顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。所有以上劑型中使用著色劑及調味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中利用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括經審核認證之水溶性FD及C染料，及其混合物中之任一者。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人愉快味覺之化合物的合成摻合物。
對於固體劑型，溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或三甘油酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型，溶液(例如於聚乙二醇中之溶液)可用足量醫藥學上可接受之液體載劑，例如水稀釋，以便容易針對投藥進行量測。
或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、乙二醇、三甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸伸丙酯)及其他此類載劑中，且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體經口調配物。其他適用調配物包括但不限於含有本文所提供化合物的彼等調配物；二烷基化單伸烷二醇或聚伸烷二醇，包括但不限於1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)；及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包括但不限於水性醇性溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的任何醫藥學上可接受之水可混溶性溶劑，包括但不限於丙二醇及乙醇。縮醛包括但不限於低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所已知進行包覆，以便改變或承受活性成分之溶解。因此，舉例而言，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。
本文中亦提供非經腸投藥，一般以皮下、肌肉內或靜脈內注射表徵。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式，以適用於在注射之前形成液體中之溶液或懸浮液之固體形式或以乳液形式製備。適合之賦形劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，必要時，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量水準。簡言之，將本文所提供之化合物分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體之需求。
組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投藥之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、臨用前可立即與溶劑組合之無菌無水可溶產物(諸如凍乾粉) (包括皮下錠劑)、可立即用於注射之無菌懸浮液、臨用前可立即與媒劑組合的無菌無水不可溶產物，及無菌乳液。溶液可為水性溶液或非水性溶液。
若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，及含有增稠劑及增溶劑，諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。
用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、區域麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將呈抑細菌或抑真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。區域麻醉劑包括普魯卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇作為與水混溶之媒劑，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於調節pH值。
FTI之濃度經調節以使得注射提供有效產生所要藥理學作用之量。如此項技術中已知，確切劑量視患者或動物之年齡、體重及狀況而定。單位劑量非經腸製劑係封裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，用於非經腸投與之所有製劑必須為無菌的。
說明性地，靜脈內或動脈內輸注含有FTI之無菌水性溶液為一種有效投與模式。另一實施例為視需要注射含有活性材料之無菌水性或油性溶液或懸浮液，以產生所要藥理學作用。
可注射劑經設計以用於區域及全身投藥。對於所治療之一或多個組織，通常，治療有效劑量經調配以含有至少約0.1% w/w至多至約90% w/w或更大，諸如超過1% w/w之濃度的活性化合物。活性成分可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療之個體之年齡而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間加以調節，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制所請求之調配物的範疇或實踐。
FTI可以微粉化或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生溶解度更高之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，該等因素包括預期投藥模式及化合物於所選擇之載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。
本文中亦關注凍乾粉，其可復原以作為溶液、乳液及其他混合物形式投與。其亦可經復原且調配成固體或凝膠。
無菌凍乾粉係藉由將本文提供之FTI或其醫藥學上可接受之鹽溶解於適合溶劑中來製備。溶劑可含有改良粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分的賦形劑。可使用之賦形劑包括但不限於右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知的其他此類緩衝劑，在一個實施例中，其處於約中性pH值下。隨後無菌過濾溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所要調配物。一般而言，所得溶液將分配至小瓶中以進行凍乾。各小瓶將含有單一劑量(包括但不限於10-1000 mg或100-500 mg)或多個劑量之化合物。凍乾粉可在適當條件下，諸如在約4℃至室溫下儲存。
用注射用水復原此凍乾粉，得到用於非經腸投藥之調配物。對於復原，每毫升無菌水或其他適合載劑添加約1-50 mg、約5-35 mg或約9-30 mg之凍乾粉。精確量取決於所選擇之化合物。此類量可憑經驗確定。
局部混合物如關於區域及全身投與所描述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物，且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、乳劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、經皮貼片或適合於局部投與之任何其他調配物。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為霧劑形式用於諸如藉由吸入局部施用(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述遞送適用於治療發炎性疾病，尤其哮喘之類固醇的霧劑)。用於向呼吸道投與之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合，而呈用於噴霧器之霧劑或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此情況下，調配物粒子之直徑將小於50微米或小於10微米。
FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為凝膠、乳膏及乳劑形式以用於區域或局部施用，諸如用於局部施用至皮膚及黏膜，諸如眼中，及用於施用至眼或用於腦池內或脊柱內施用。涵蓋局部投藥以用於經皮遞送且亦用於投與至眼或黏膜，或用於吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。此等溶液，尤其意欲用於眼科用途之溶液，可用適當鹽調配為0.01%-10%等張溶液，pH值約5-7。
本文中亦涵蓋其他投與途徑，諸如經皮貼片及經直腸投與。舉例而言，用於經直腸投與之醫藥劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於意謂插入直腸中之實心體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療活性成分。直腸栓劑中所用之醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及提高熔點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、甘油明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)及脂肪酸之單甘油酯、二甘油酯及三甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。提高栓劑熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由模製來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2至3 g。使用與用於經口投與的調配物相同的醫藥學上可接受之物質且藉由相同的方法製造用於經直腸投與之錠劑及膠囊。
本文提供之FTI或具有FTI之醫藥組合物可藉由控制釋放方式或藉由一般熟習此項技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括但不限於美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號中所描述者，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文中。此類劑型可用於提供FTI之緩慢或控制釋放，其使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合，以變化之比例提供所要釋放曲線。一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物，包括本文所述之調配物，可容易地選擇以與本文提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放醫藥產物均具有優於由未經控制的對應物所實現的改良藥物療法之共同目標。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥，以最少時間量治癒或控制病狀。在一些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。另外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且可因此影響副作用(例如不利作用)之出現率。
大多數控制釋放調配物經設計以最初釋放迅速產生所要治療作用之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此水準之治療作用持續一段延長之時間。為維持體內藥物之此恆定水準，藥物必須以將置換所代謝及自身體排泄之藥物之量的速率自劑型釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，該等條件包括但不限於pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在一些實施例中，FTI可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投與模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人, Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合材料。在又一實施例中，可將控制釋放系統置放於治療目標附近，亦即因此僅需要全身劑量之一部分(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 第2卷, 第115-138頁(1984))。
在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之不當免疫活化位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統由Langer (Science 249:1527-1533 (1990))在綜述中論述。F可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍，該外部聚合膜不溶於體液中。隨後在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比高度取決於其特定性質以及個體之需求。
FTI或FTI之醫藥組合物可封裝為製品形式，其含有封裝材料；用於治療、預防或改善包括血液癌及實體腫瘤之癌症之一或多種症狀或進展的本發明提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及指示化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療、預防或改善包括血液癌及實體腫瘤之癌症之一或多種症狀或進展的標籤。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產物之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括但不限於泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、筆、瓶子及適於所選調配物及預期投藥及治療模式的任何封裝材料。涵蓋本文所提供之化合物及組合物之多種調配物。2.3. 劑量
在一些實施例中，治療有效量之具有FTI之醫藥組合物經口或非經腸投與。在一些實施例中，醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每天1至多至1500 mg/kg之量，或更特定言之以每天10至1200 mg/kg之量作為單次劑量或細分成超過一次劑量經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每天100 mg/kg、每天200 mg/kg、每天300 mg/kg、每天400 mg/kg、每天500 mg/kg、每天600 mg/kg、每天700 mg/kg、每天800 mg/kg、每天900 mg/kg、每天1000 mg/kg、每天1100 mg/kg或每天1200 mg/kg之量經口投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以每天200-1500 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天500 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天700 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1100 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天1400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每天300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係一天兩次(亦即b.i.d.)以200-1400 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以300-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以300-900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以700 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以800 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以1100 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係b.i.d.以200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1125、1150、1175或1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
如一般熟習此項技術者將瞭解，劑量視所用劑型、患者之病狀及敏感性、投藥途徑及其他因素而變化。確切劑量將由從業者按照與需要治療之個體相關的因素來確定。調節劑量及投與以提供足夠含量之活性成分或維持所要作用。可考慮之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥之時間及頻率、一或多個藥物組合、反應敏感性，及對療法之耐受性/反應。在治療週期期間，日劑量可變化。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向下滴定。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向上滴定。最終劑量可視劑量限制性毒性之出現及其他因素而定。
在一些實施例中，FTI係以每天300 mg之起始劑量投與且遞增至每天400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天400 mg之起始劑量投與且遞增至每天500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天500 mg之起始劑量投與且遞增至每天600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000、1100或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之起始劑量投與且遞增至每天700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天700 mg之起始劑量投與且遞增至每天800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之起始劑量投與且遞增至每天900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之起始劑量投與且遞增至每天1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。劑量遞增可一次性或逐步進行。舉例而言，每天600 mg之起始劑量可藉由在4天療程內每天增加100 mg，或藉由在2天療程內每天增加200 mg或一次性增加400 mg而遞增至每天1000 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以相對較高起始劑量投與且取決於患者反應及其他因素而滴定降至較低劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1200 mg之起始劑量投與且減少至每天1100 mg、1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1100 mg之起始劑量投與且減少至每天1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天1000 mg之起始劑量投與且減少至每天900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天900 mg之起始劑量投與且減少至每天800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天800 mg之起始劑量投與且減少至每天700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每天600 mg之起始劑量投與且減少至每天500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。劑量減少可一次性或逐步進行。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。舉例而言，每天900 mg之起始劑量可藉由在3天療程內每天減少100 mg，或藉由一次性減少300 mg而減少至每天600 mg之最終劑量。
在一些實施例中，FTI係以一天兩次(b.i.d.) 300 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 400 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 500 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 600 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 700 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 800 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以bid. 900 mg之起始劑量投與且遞增至b.i.d. 1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。劑量遞增可一次性或逐步進行。舉例而言，b.i.d. 600 mg之起始劑量可藉由在4天療程內增加bid 100 mg，或藉由在2天療程內增加b.i.d. 200 mg或一次性增加b.i.d. 400 mg而遞增至b.i.d. 1000 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，FTI係以相對較高起始劑量投與且取決於患者反應及其他因素而滴定降至較低劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 1200 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 1100 mg、1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 1100 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 1000 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 900 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 800 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以b.i.d. 600 mg之起始劑量投與且減少至b.i.d. 500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。劑量減少可一次性或逐步進行。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。舉例而言，b.i.d. 900 mg之起始劑量可藉由在3天療程內減小b.i.d. 100 mg，或藉由一次性減小b.i.d. 300 mg而減小至bid 600 mg之最終劑量。
治療週期可具有不同長度。在一些實施例中，治療週期可為一週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施例中，治療週期為4週。治療週期可具有間歇性排程。在一些實施例中，2週治療週期可具有5天給藥期，隨後9天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有6天給藥期，隨後8天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有7天給藥期，隨後7天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有8天給藥期，隨後6天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有9天給藥期，隨後5天停藥。
在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-21天(例如一天兩次)向個體投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天(例如一天兩次)投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天(例如一天兩次)投與。在一些實施例中，FTI投與至少3個週期或至少6個週期(例如一天兩次)。在一些此等實施例中，FTI為替吡法尼，且替吡法尼之劑量為一天兩次200 mg至900 mg (例如200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg或900 mg)。在一些此等實施例中，FTI為替吡法尼，且替吡法尼之劑量為一天兩次250 mg至1000 mg (例如250 mg、350 mg、450 mg、550 mg、650 mg、750 mg、850 mg、950 mg或1000 mg)。在一些實施例中，FTI係向個體投與至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、1年、15個月、1.5年、18個月、2年或3年。在一些實施例中，FTI係向個體投與至少或超過3個月。在一些實施例中，FTI係向個體投與至少或超過6個月。在一些實施例中，FTI係向個體投與至少或超過1年。在一些實施例中，個體保持對用FTI治療起反應至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、1年、15個月、1.5年、18個月、2年或3年。在一些實施例中，個體保持對用FTI治療起反應至少或超過3個月。在一些實施例中，個體保持對用FTI治療起反應至少或超過6個月。在一些實施例中，個體保持對用FTI治療起反應至少或超過1年。
在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中每天投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥)每天投與。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中以300 mg之劑量b.i.d.經口投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中以600 mg之劑量b.i.d.經口投與，持續4週中之3週。在一些實施例中，FTI係在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥)以900 mg之劑量b.i.d.經口投與。在一些實施例中，FTI係隔週(重複28天週期之第1-7天及第15-21天)以1200 mg之劑量b.i.d.經口投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg之劑量b.i.d.經口投與，持續重複28天週期之第1-5天及第15-19天。
在一些實施例中，可使用900 mg b.i.d.替吡法尼隔週方案。在該方案下，患者在28天治療週期之第1-7天及第15-21天b.i.d. po接受900 mg之起始劑量。在一些實施例中，患者接受兩個治療週期。在一些實施例中，患者接受三個治療週期。在一些實施例中，患者接受四個治療週期。在一些實施例中，患者接受五個治療週期。在一些實施例中，患者接受六個治療週期。在一些實施例中，患者接受七個治療週期。在一些實施例中，患者接受八個治療週期。在一些實施例中，患者接受九個治療週期。在一些實施例中，患者接受十個治療週期。在一些實施例中，患者接受十一個治療週期。在一些實施例中，患者接受十二個治療週期。在一些實施例中，患者接受超過十二個治療週期。
在無不可管理之毒性之情況下，個體可繼續接受替吡法尼治療長達12個月。若個體對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至b.i.d. 1200 mg。亦可包括逐步減少300 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。
在一些其他實施例中，在28天治療週期中，替吡法尼每天以b.i.d. 300 mg之劑量經口給與21天，隨後停藥1週(21天排程；Cheng DT等人,J Mol Diagn . (2015) 17(3):251-64)。在一些實施例中，採用在b.i.d. 25至1300 mg範圍內之5天給藥，隨後停藥9天(5天排程；Zujewski J.,J Clin Oncol . , (2000) 2月;18(4):927-41)。在一些實施例中，採用7天b.i.d.給藥，隨後停藥7天(7天排程；Lara PN Jr.,Anticancer Drugs ., (2005) 16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia ., (2011) 10月;25(10):1543-7)。在7天排程中，患者可接受b.i.d. 300 mg之起始劑量且以300 mg劑量遞增至b.i.d. 1800 mg之最大計劃劑量。在7天排程研究中，患者亦可在28天週期之第1-7天及第15-21天接受多達b.i.d. 1600 mg劑量之b.i.d.替吡法尼。
在先前研究中，FTI展示在以每天兩次給藥排程形式投與時抑制哺乳動物腫瘤之生長。已發現每天以單次劑量投與FTI一至五天使得腫瘤生長之明顯抑制持續至少21天。在一些實施例中，FTI係以50-400mg/kg之劑量範圍投與。在一些實施例中，FTI係以200 mg/kg投與。特定FTI之給藥方案亦為此項技術中熟知的(例如美國專利第6838467號，其以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，化合物阿格拉賓(WO98/28303)、紫蘇醇(WO 99/45712)、SCH-66336 (美國專利第5,874,442號)、L778123 (WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙基胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸(WO94/10138)、BMS 214662 (WO 97/30992)、AZD3409；Pfizer化合物A及B (WO 00/12499及WO 00/12498)之適合劑量在以引用的方式併入本文中的前述專利說明書中給出，或已為熟習此項技術者所知或可容易地由熟習此項技術者確定。
關於紫蘇醇，藥劑可每150 lb人類患者每天投與1-4 g。較佳地，每150 lb人類患者每天1-2 g。根據特定應用，SCH-66336通常可以約0.1 mg至100 mg、更佳約1 mg至300 mg之單位劑量投與。化合物L778123及1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮可以介於每天每公斤體重約0.1 mg至約每公斤體重20 mg之間，較佳介於每天每公斤體重0.5 mg至約每公斤體重10 mg之間之量向人類患者投與。
Pfizer化合物A及B可以每天約1.0 mg至多至約500 mg、較佳每天約1至約100 mg範圍內之劑量，以單次或分次(亦即多次)劑量投與。治療性化合物通常以每天每公斤體重約0.01至約10 mg範圍內之日劑量，以單次或分次劑量投與。BMS 214662可以每天約0.05至200mg/kg，較佳每天低於100mg/kg之劑量範圍，以單次劑量或分2至4次劑量投與。2.4. 組合療法
在一些實施例中，FTI治療係與放射線療法或輻射療法組合投與。放射線療法包括使用γ射線、X射線及/或將放射性同位素定向遞送至腫瘤細胞。亦涵蓋其他形式之DNA破壞因素，諸如微波、質子束照射(美國專利第5,760,395號及第4,870,287號；其皆以全文引用之方式併入本文中)及UV照射。最可能的是，所有此等因素對DNA、DNA之前驅體、DNA之複製及修復及染色體之組裝及維持造成大範圍的破壞。
在一些實施例中，投與治療有效量之具有FTI的醫藥組合物，其有效地使宿主中的腫瘤對照射敏感。(美國專利第6545020號，其以全文引用的方式併入本文中)。照射可為電離輻射，且特定言之，γ輻射。在一些實施例中，γ輻射係由線性加速器或藉由放射核種發射。放射核種對腫瘤之照射可為外部或內部的。
照射亦可為X射線輻射。X射線之劑量範圍在50至200倫琴之日劑量持續較長時段(3至4週)至2000至6000倫琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發射輻射之強度及類型及贅生性細胞之攝取而定。
在一些實施例中，在照射腫瘤之前，開始投與醫藥組合物持續至多一個月，特定言之至多10天或一週。另外，腫瘤之照射係分次的，在第一與最後一次照射階段之間之時間間隔中維持醫藥組合物之投與。
FTI之量、照射劑量及照射劑量之間歇性將取決於一系列參數，諸如腫瘤之類型、其位置、患者對化學療法或放射線療法之反應，且最終係由醫師及放射學家針對各個別情況確定。
在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與治療有效量之第二活性劑或支持性護理療法。第二活性劑可為化學治療劑。化學治療劑或藥物可藉由其在細胞內之活性模式，例如其是否及在哪一階段影響細胞週期來分類。或者，試劑可基於其直接交聯DNA、插入DNA中或藉由影響核酸合成來誘導染色體及有絲分裂失常之能力表徵。
化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓朴替康)；苔蘚抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(特定言之念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、氧化甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γlI及卡奇黴素ωI1)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、奧納黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及脫氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷；雄激素(androgen)，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺醣苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；甲基苄肼；PSK多醣複合物；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇吉西他濱(docetaxel gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼；長春瑞賓(vinorelbine)；諾凡蒽醌(novantrone)；替尼泊甙(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；卡鉑、丙卡巴肼(procarbazine)、普爾黴素(plicomycin)、吉西他濱(gemcitabien)、溫諾平(navelbine)、反鉑，及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
第二活性劑可為大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑、特異性結合至癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物。
在一些實施例中，第二活性劑係DNA低甲基化劑，諸如胞嘧啶核苷類似物(例如，阿紮胞苷)或5-氮雜脫氧胞嘧啶核苷(例如地西他濱)。在一些實施例中，第二活性劑係細胞減積劑，包括但不限於誘導(Induction)、拓朴替康、愛治(Hydrea)、PO依託泊苷、來那度胺、LDAC及硫鳥嘌呤。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌、依託泊苷、阿糖胞苷或伐司撲達(Valspodar)。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌加伐司撲達、依託泊苷加伐司撲達或阿糖胞苷加伐司撲達。在一些實施例中，第二活性劑為艾達黴素、氟達拉賓、拓朴替康或ara-C。在一些其他實施例中，第二活性劑為艾達黴素加ara-C、氟達拉賓加ara-C、米托蒽醌加ara-C或拓朴替康加ara-C。在一些實施例中，第二活性劑為奎寧(quinine)。在一些實施例中，第二活性劑為達沙替尼(dasatinib)或伊馬替尼(imatinib)。可使用上文指定之試劑之其他組合，且劑量可由醫師確定。
對於本文所述之任何特定癌症類型，如本文所述或此項技術中其他可用之治療可與FTI治療組合使用。舉例而言，可與FTI組合使用之藥物包括由Spectrum Pharmaceuticals市售之貝林諾他(Beleodaq® )及普拉曲沙(pralatrexate) (Folotyn® )、由Celgene市售之羅米地辛(Istodax® )，及由Seattle Genetics市售之貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris® ) (針對ALCL)；可與FTI組合使用之藥物包括由Celgene市售之氮雜胞苷(Vidaza® )及來那度胺(Revlimid® )，及由Otsuka及Johnson & Johnson市售之地西他濱(Dacogen® )；可與FTI組合用於甲狀腺癌之藥物包括AstraZeneca之凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa® )、Bayer之索拉非尼(sorafenib) (Nexavar® )、Exelixis之卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq® )及Eisai之樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima® )。
非細胞毒性療法，諸如普拉曲沙(tpralatrexate) (Folotyn®)、羅米地辛(Istodax®)及貝林諾他(Beleodaq®)亦可與FTI治療組合使用。
在一些實施例中，第二活性劑為免疫治療劑。在一些實施例中，第二活性劑為抗PD1抗體或抗PDL1抗體。
在一些實施例中，預期與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前、同時或之後投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可與FTI治療同時投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之後投與。
FTI治療亦可與骨髓移植組合投與。在一些實施例中，FTI係在骨髓移植之前投與。在其他實施例中，FTI係在骨髓移植之後投與。
一般熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之方法包括使用特定FTI、調配物、給藥方案、額外療法之任何排列或組合治療本文所描述之個體。3. 基於 KIR 之突變狀態之癌症治療
本文提供選擇癌症患者以用FTI治療之方法，其部分地基於發現KIR家族成員中之突變狀態與FTI之臨床益處相關，且可用於預測癌症患者對FTI治療之反應性。因此，本文提供基於來自患者之樣品中KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測癌症患者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之癌症的方法。特定言之，本文提供用於治療KIR突變體癌症，亦即已知具有或經測定具有KIR家族成員中之突變之癌症的方法。本文亦提供用於治療患有癌症及具有KIR家族成員中之突變(諸如腫瘤細胞或組織中KIR家族成員中之突變)的患者的方法。本文亦提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，用FTI治療個體之癌前病狀的方法，及選擇患有癌前病狀之患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，方法包括基於一或多個特定KIR家族成員突變之鑑別，預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性，選擇癌症患者以進行FTI治療，對癌症患者分層以進行FTI治療及/或增加癌症患者群體對FTI治療之反應性。在一些實施例中，方法包括在向個體投與FTI之前分析來自患有癌症之個體之樣品以確定該個體患有KIR突變體癌症。在一些實施例中，方法進一步包括測定來自癌症個體之樣品中之KIR突變體癌症變異對偶基因頻率(VAF)，其中KIR突變體癌症選自由以下組成之群：KIR2DL1突變體、KIR2DL3突變體、KIR2DL4突變體、KIR3DL1突變體及/或KIR3DL2突變體。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品之KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變的VAF。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的KIR3DL2突變之VAF。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的選自由以下組成之群的KIR3DL2突變之VAF：KIR3DL2 C336R突變、KIR3DL2 Q386E突變或KIR3DL2 C336R/Q386E突變。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品(例如腫瘤樣品)中KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測MDS患者對FTI治療之反應性的方法、選擇MDS患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之MDS的方法。在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品(例如腫瘤樣品)中KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測MPN患者對FTI治療之反應性的方法、選擇MPN患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之MPN的方法。在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品(例如腫瘤樣品)中KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測AML患者對FTI治療之反應性的方法、選擇AML患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之AML的方法。在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品(例如腫瘤樣品)中KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測JMML患者對FTI治療之反應性的方法、選擇JMML患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之JMML的方法。3.1. KIR 突變狀態
在一些實施例中，待藉由本文所提供之方法治療之癌症可具有一或多個KIR突變(例如KIR家族成員，諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之一或多個突變)。在一些實施例中，KIR家族之基因之突變狀態可以諸如替吡法尼治療之FTI治療之伴隨診斷形式測定。伴隨診斷可在患者接受替吡法尼治療之臨床地點，或在其他地點進行。本文所提供或此項技術中另外已知之方法可用於測定KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態。在一些實施例中，KIR家族之基因(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態可藉由基於下一代定序(NGS)之分析測定。在一些實施例中，KIR家族之基因(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態可藉由定性的基於PCR之分析測定。
本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在選擇癌症患者以用FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在治療個體之癌症的方法。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變，及隨後(b)若樣品經測定具有KIR家族成員中之突變，則向個體投與治療有效量之FTI。樣品可為腫瘤樣品、骨髓樣品或血漿樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定癌症患者具有KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變，及隨後(b)向個體投與治療有效量之FTI。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，方法包括基於一或多個特定KIR家族成員突變之鑑別，預測患有癌症之個體對FTI治療之反應性，選擇癌症患者以進行FTI治療，對癌症患者分層以進行FTI治療及/或增加癌症患者群體對FTI治療之反應性。在一些實施例中，方法包括在向個體投與FTI之前分析來自患有癌症之個體之樣品以確定該個體患有KIR突變體癌症。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品之KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變的VAF。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有兩個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子或其組合處的兩個或更多個修飾。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有三個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子或其組合處的三個或更多個修飾。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2，且其中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有四個或更多個突變，其包含在編碼細胞外域中之四種或更多種胺基酸之四個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之四種或更多種胺基酸之四個或更多個密碼子或其組合處的四個或更多個修飾。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，其中該癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2， 且其中KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的KIR家族成員中之兩者、三者、四者或每一者中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之癌症的方法，其中該個體(例如人類)為選自由以下組成之群的KIR家族成員中之突變的攜帶者：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。在一些實施例中，本文提供藉由對個體進行KIR分型來治療個體之癌症，及向個體投與治療有效量之FTI的方法，其中該個體為選自由以下組成之群的KIR家族中之KIR突變(例如胺基酸突變)之攜帶者：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL1中的突變(諸如KIR2DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL1中突變之存在(例如測定KIR2DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL1中存在突變(例如若KIR2DL1中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR2DL1中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。在一些實施例中，KIR2DL1之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：M65T、H77N、H77L、A83G、S88G、T91K、L140Q、N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：N178、G179、D184、R197、F202及H203。在一些實施例中，KIR2DL1之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：N178、G179、D184、R197及F202。在一些實施例中，KIR2DL1 (SEQ ID NO.: 1)中之引起胺基酸變化的突變選自由以下組成之群：M65T、H77N、H77L、A83G、S88G、T91K、L140Q、N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸M65之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸H77之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸A83之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸S88之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸T91之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸L140之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸N178之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸G179之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸D184之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R197之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸F202之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸H203之KIR2DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變引起KIR2DL1之胺基酸N178 (例如N178D突變)變化(例如取代或缺失)。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為M65T。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為H77N。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為H77L。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為A83G。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為S88G。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為T91K。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為L140Q。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為N178D。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為G179R。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為D184N。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為R197T。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為F202L。在一些實施例中，KIR2DL1中之突變為H203R。在一些實施例中，KIR2DL1之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：N178D、G179R、D184N、R197T及F202L。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL3中的突變(諸如KIR2DL3中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL3中突變之存在(例如測定KIR2DL3中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL3中存在突變(例如若KIR2DL3中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR2DL3中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變係選自由以下組成之群：F66Y、R162T、R169C、F171L、S172P、E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R162及/或E295的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為或包含R162T及/或E295D。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171及S172。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞外D2域中的突變係選自由以下組成之群：F66Y、R162T、R169C、F171L及S172P。在一些實施例中，細胞外D2域中之KIR2DL3中的突變為或包含密碼子R162處之胺基酸修飾。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞外D2域中之突變為R162T。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：E295、R318、I330、I331及V332。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞質域中之突變係選自由以下組成之群：E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞質域中之突變在該細胞質域之CK2位點、PKC位點及/或基於免疫受體酪胺酸之抑制基元2 (ITIM 2)內或附近。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之CK2位點內或附近諸如E295之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞質域之CK2位點內或附近的突變為E295D。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之PKC位點內或附近諸如R318之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞質域之PKC位點內或附近的突變為R318C。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之ITIM 2內或附近的胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：I330、I331及V332。在一些實施例中，KIR2DL3之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變係選自由以下組成之群：I330T、I331T及V332M。在一些實施例中，KIR2DL3 (SEQ ID NO.: 3)中之突變引起胺基酸變化，該胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸F66的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R162的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R169的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸F171的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸S172的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸E295的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R318的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸I330的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸I331的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸V332的KIR2DL3之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變引起KIR2DL3之胺基酸E295 (例如E295D突變)變化(例如取代或缺失)。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為F66Y。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為R162T。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為R169C。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為F171L。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為S172P。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為E295D。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為R318C。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為I330T。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為I331T。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為V332M。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL4中的突變(諸如KIR2DL4中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL4中突變之存在(例如測定KIR2DL4中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR2DL4中存在突變(例如若KIR2DL4中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR2DL4中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變係選自由以下組成之群：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P、I174V、A238P及S267fs。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166及I174。在一些實施例中，KIR2DL4之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：Q149、I154、E162、L166及I174。在一些實施例中，KIR2DL4之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸Q149及/或I154的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL4之細胞外D2域中之突變為或包含Q149K、Q149R及/或I154M。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：A238及S267。在一些實施例中，KIR2DL4之細胞質域中之突變係選自由以下組成之群：A238P及S267fs。在一些實施例中，KIR2DL4 (SEQ ID NO.: 5)中之突變引起胺基酸變化，該胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R50的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸H52的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R55的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸N58的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸T61的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸K65的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸Q149的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸I154的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸E162的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸L166的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸I174的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸A238的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸S267的KIR2DL4之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變引起KIR2DL4之胺基酸Q149 (例如Q149K突變)變化(例如取代或缺失)。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為R50L。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為H52R。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為R55L。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為N58T。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為T61R。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為K65E。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為Q149K。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為Q149R。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為I154M。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為E162K。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為E162G。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為L166P。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為I174V。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為A238P。在一些實施例中，KIR2DL4中之突變為S267fs。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR3DL1中的突變(諸如KIR3DL1中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR3DL1中突變之存在(例如測定KIR3DL1中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR3DL1中存在突變(例如若KIR3DL1中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR3DL1中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、P336R、R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、I426、L427及T429。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、I426T、L427M及T429M。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297及P336。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L及P336R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸R292及/或F297的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞外域中之突變為或包含R292T及/或F297L。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R409、R413、I426、L427、T429及V440。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞質域中之突變係選自由以下組成之群：R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞質域中之突變在該細胞質域之PKC位點、PDK位點及/或基於免疫受體酪胺酸之抑制基元2 (ITIM 2)內或附近。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之PKC位點內或附近的胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸諸如R409及/或R413。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞質域之PKC位點內或附近之突變為或包含R409T及/或R413C。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域之ITIM 2內或附近之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：I426、L427及T429。在一些實施例中，KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變係選自由以下組成之群：I426T、L427M及T429M。在一些實施例中，突變造成KIR3DL1 (SEQ ID NO.: 7)中之胺基酸變化，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R292的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸F297的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸P336的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R409的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R413的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸I426的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸L427的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸T429的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸V440的KIR3DL1之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變造成KIR3DL1之胺基酸R292變化(例如取代或缺失)(例如R292T突變)。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為R292T。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為F297L。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為P336R。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為R409T。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為R413C。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為I426T。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為L427M。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為T429M。在一些實施例中，KIR3DL1中之突變為V440I。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR3DL2中的突變(諸如KIR3DL2中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR3DL2中突變之存在(例如測定KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR3DL2中存在突變(例如若KIR3DL2中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，突變為或包含在編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在，該等突變包含編碼細胞外域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子，編碼細胞質域中之兩種、三種、四種或更多種胺基酸的兩個、三個、四個或更多個密碼子或其組合處的兩個、三個、四個或更多個修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變係選自由以下組成之群：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R、V341I及Q386E。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸C336及/或Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為或包含C336R及/或Q386E。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336及V341。在一些實施例中，KIR3DL2之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R及V341I。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞外域胺基酸C336的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2之細胞外域中之突變為C336R。在一些實施例中，突變為或包含編碼細胞質域胺基酸Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR3DL2之細胞質域中之突變為Q386E。在一些實施例中，KIR3DL2 (SEQ ID NO.: 9)中之突變引起胺基酸變化，該胺基酸選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸P319之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸W323之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸P324之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸S333之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸C336之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含在編碼胺基酸V341之KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，突變引起KIR3DL2之胺基酸Q386 (例如Q386E突變)變化(例如取代或缺失)。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為P319S。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為W323S。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為P324S。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為S333T。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為C336R。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為V341I。在一些實施例中，KIR3DL2中之突變為Q386E。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的KIR3DL2突變之VAF。在一些實施例中，方法進一步提供測定來自癌症個體之樣品的選自由以下組成之群的KIR3DL2突變之VAF：KIR3DL2 C336R突變、KIR3DL2 Q386E突變或KIR3DL2 C336R/Q386E突變，諸如其中癌症為AITL，例如其中癌症為復發性或難治性AITL。在一些實施例中，VAF藉由NGS分析測定。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，治療有需要之個體之癌症的方法包含向該個體投與治療有效量之FTI，視情況替吡法尼，其中該癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL3及KIR3DL2中的突變(諸如KIR2DL3及KIR3DL2中之兩個、三個、四個或更多個突變)的癌症。在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定來自患有癌症之個體之樣品中KIR2DL3及KIR3DL2中一或多個突變之存在(例如測定KIR3DL2及KIR3DL2中兩個、三個、四個或更多個突變之存在)，且若KIR3DL2及KIR3DL2中存在突變(例如若KIR3DL2及KIR3DL2中存在兩個、三個、四個或更多個突變)，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，KIR2DL3及KIR3DL2中之一或多個突變為或包含KIR2DL3及KIR3DL2之編碼細胞外域、細胞質域或其組合中之胺基酸的密碼子中之修飾。在一些實施例中，突變為或包含編碼胺基酸R162及/或E295的KIR2DL3之密碼子中的修飾，且突變為或包含編碼胺基酸C336及/或Q386的KIR3DL2之密碼子中的修飾。在一些實施例中，KIR2DL3中之突變為或包含R162T及/或E295D，且KIR3DL2中之突變為或包含C336R及/或Q386E。在特定實施例中，癌症為血液(或血性)癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。在特定實施例中，癌症為淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為PTCL。在特定實施例中，癌症為AITL。在特定實施例中，癌症為CTCL。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性PTCL。在特定實施例中，癌症為PTCL-NOS。在特定實施例中，癌症為復發性或難治性AITL。在特定實施例中，癌症為AITL-NOS。在特定實施例中，癌症為ALK陽性ALCL。在特定實施例中，癌症為ALK陰性ALCL。在特定實施例中，癌症為腸病相關T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為NK淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為肝脾T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為EBV相關之淋巴瘤。在特定實施例中，癌症為白血病。在特定實施例中，癌症為NK白血病。在特定實施例中，癌症為AML。在特定實施例中，白血病為T-ALL。在特定實施例中，癌症為CML。在特定實施例中，癌症為MDS。在特定實施例中，癌症為MPN。在特定實施例中，癌症為CMML。在特定實施例中，癌症為JMML。
在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少一個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL1 (SEQ ID NO:1)之M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少兩個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL1 (SEQ ID NO:1)之M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。
KIR2DL1基因中之突變可為引起胺基酸取代之點突變，或可為引起閱讀框架偏移的框移突變(fs)。舉例而言，KIR2DL1基因中之突變可為引起KIR2DL1 (SEQ ID NO:1)之胺基酸M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202或H203之取代的突變。
在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少一個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL3 (SEQ ID NO:1)之F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少兩個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL3 (SEQ ID NO:3)之F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。
KIR2DL3基因中之突變可為引起胺基酸取代之點突變，或可為引起閱讀框架偏移的框移突變(fs)。舉例而言，KIR2DL3基因中之突變可為引起KIR2DL3 (SEQ ID NO: 3)之胺基酸F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331或V332之取代的突變。
在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少一個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL4 (SEQ ID NO:1)之R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少兩個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：KIR2DL4 (SEQ ID NO:5)之R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。
KIR2DL4基因中之突變可為引起胺基酸取代之點突變，或可為引起閱讀框架偏移的框移突變(fs)。舉例而言，KIR2DL4基因中之突變可為引起KIR2DL4 (SEQ ID NO: 5)之胺基酸R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238或S267之取代的突變。
在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少一個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：KIR3DL1 (SEQ ID NO:1)之R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少兩個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：KIR3DL1 (SEQ ID NO: 7)之R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。
KIR3DL1基因中之突變可為引起胺基酸取代之點突變，或可為引起閱讀框架偏移的框移突變(fs)。舉例而言，KIR3DL1基因中之突變可為引起KIR3DL1 (SEQ ID NO: 7)之胺基酸R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429或V440之取代的突變。
在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少一個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：KIR3DL2 (SEQ ID NO:1)之P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。在一些實施例中，KIR突變體癌症可包括至少兩個突變，其為或包含編碼胺基酸的密碼子中之修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：KIR3DL2 (SEQ ID NO:9)之P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。
KIR3DL2基因中之突變可為引起胺基酸取代之點突變，或可為引起閱讀框架偏移的框移突變(fs)。舉例而言，KIR3DL2基因中之突變可為引起KIR3DL2 (SEQ ID NO: 9)之胺基酸P319、W323、P324、S333、C336、V341或Q386之取代的突變。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之癌症在編碼SEQ ID NO: 1之基因中具有突變或攜帶突變型SEQ ID NO: 1。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之癌症在編碼SEQ ID NO: 3之基因中具有突變或攜帶突變型SEQ ID NO: 3。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之癌症在編碼SEQ ID NO: 5之基因中具有突變或攜帶突變型SEQ ID NO: 5。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之癌症在編碼SEQ ID NO: 7之基因中具有突變或攜帶突變型SEQ ID NO: 7。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之癌症在編碼SEQ ID NO: 9之基因中具有突變或攜帶突變型SEQ ID NO: 9。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法處理之來自個體的樣品經偵測在編碼SEQ ID NO: 1之基因中具有突變或具有突變型SEQ ID NO: 1。在一些實施例中，根據本文所描述之方法處理之來自個體的樣品經偵測在編碼SEQ ID NO: 3之基因中具有突變或具有突變型SEQ ID NO: 3。在一些實施例中，根據本文所描述之方法處理之來自個體的樣品經偵測在編碼SEQ ID NO: 5之基因中具有突變或具有突變型SEQ ID NO: 5。在一些實施例中，根據本文所描述之方法處理之來自個體的樣品經偵測在編碼SEQ ID NO: 7之基因中具有突變或具有突變型SEQ ID NO: 7。在一些實施例中，根據本文所描述之方法處理之來自個體的樣品經偵測在編碼SEQ ID NO: 9之基因中具有突變或具有突變型SEQ ID NO: 9。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之個體具有在一或多個KIR家族之基因中之兩個或更多個突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之一或多者中的兩個、三個、四個、五個或六個突變)。在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之個體具有在兩個或更多個KIR家族之基因中之一或多個突變(例如兩個或更多個KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2基因中之一或多個突變)。
本文提供基於來自患者之樣品中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態，預測癌症患者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之癌症的方法。在一些實施例中，方法包括在開始治療之前測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變。在一些實施例中，基於KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之存在來選擇患者。具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之腫瘤或癌症指示患者將很可能對FTI治療起反應。
本文提供基於來自患者之樣品中KIR (例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測癌症患者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之癌症的方法。在一些實施例中，方法包括在開始治療之前測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR (例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變。在一些實施例中，基於KIR突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變)之存在來選擇患者。具有KIR突變(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變)之腫瘤或癌症指示患者將很可能對FTI治療起反應。
如一般熟習此項技術者將瞭解，本文所述或此項技術中另外已知之用於分析突變之任何方法均可用於測定KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中存在或是不存在突變。KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態可在核酸或蛋白質層面偵測。在一些實施例中，突變狀態藉由分析自樣品獲得之核酸來測定。在一些實施例中，突變狀態藉由分析自樣品獲得之蛋白質來測定。
在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態係藉由分析自樣品獲得之核酸來測定。在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之所測定突變狀態為變異對偶基因頻率(VAF)。核酸可為來自測試個體之mRNA或基因體DNA分子。藉由分析核酸測定突變狀態之方法為此項技術中所熟知。在一些實施例中，方法包括定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多型性(RFLP)分析。在一些實施例中，突變狀態係使用標準定序方法，包括例如桑格定序(Sanger sequencing)、下一代定序(NGS)測定。在一些實施例中，使用MS測定突變狀態。
在一些實施例中，方法包括藉由PCR擴增來自樣品之各別KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2核酸來確定存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變。舉例而言，可使用之PCR技術及引子對為熟習此項技術者所已知。在一些實施例中，經選擇用於基因擴增評價之引子對避免偵測密切相關之同源基因具有高度特異性。在多重PCR擴增之後，可使用PCR-M™清除系統(Viogenebiotek Co., Sunnyvale, CA, USA)純化產物以移除引子及未併入之脫氧核苷酸三磷酸酯。接著可在1%瓊脂糖凝膠上於0.5×TBE中對純化之DNA進行半定量且藉由用溴化乙錠染色進行觀察。產物接著可進行引子延長分析。隨後可藉由在毛細電泳平台上進行自動化毛細電泳來解析引子延長反應產物，例如，將14 μl Hi-Di™甲醯胺(Applied Biosystems)及0.28 μl GeneScan™- 120LIZ® Size Standard (Applied Biosystems)添加至6 μl引子延長產物中。所有樣品可接著例如根據製造商之說明書，使用GeneScan™ 3.1 (Applied Biosystems)在ABI Prism 310 DNA基因分析儀(Applied Biosystems)上進行分析。
本文提供選擇可能受益於FTI治療之癌症患者的方法，其包括藉由擴增來自患者腫瘤樣品之各別KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2核酸及對所擴增核酸進行定序來確定存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變。
在本文所提供之方法中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2核酸可藉由熟習此項技術者已知之任何方法自患者腫瘤樣品獲得。舉例而言，可使用任何商業套組，諸如Qlamp DNA微型套組或RNeasy微型套組(Qiagen, Hilden, Germany)自腫瘤樣品分離基因體DNA或mRNA。舉例而言，若mRNA自患者腫瘤樣品分離，則cDNA合成可根據此項技術中之任何已知技術在如本文所揭示之方法之前進行。
舉例而言，待自腫瘤分離之核酸可例如為基因體DNA、總RNA、mRNA或聚(A)+ mRNA中之一者。舉例而言，若已自患者腫瘤樣品分離mRNA，則可使用mRNA (總mRNA或聚(A)+ mRNA)，根據先前技術中充分確立的技術，諸如商業cDNA合成套組，例如Superscript® III第一股合成套組中提供之彼等技術來合成cDNA。cDNA可隨後藉助於例如PCR進一步擴增且隨後藉由例如桑格定序或焦磷酸定序進行定序以測定KIR2DL1 、KIR2DL3 、KIR2DL4 、KIR3DL1 及/或KIR3DL2 基因之核苷酸序列。或者，PCR產物亦可例如次選殖至TA TOPO選殖載體中以進行定序。除定序外的其他確定不存在或是存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之技術可用於本文提供之方法中，該等技術諸如單核苷酸引子延長(SNPE) (PLoS One. 2013年8月21日;8(8):e72239)；DNA微陣列、質譜法(MS) (例如，基質輔助雷射脫附/離子化-飛行時間(MALDI-TOF)質譜法)、單核苷酸多型性(SNP)、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多型性(RFLP)分析。
舉例而言，可使用單核苷酸多型性(SNP)分析測定樣品中之KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變狀態。SNP分析可根據製造商提供之對偶基因辨別分析方案，在來自Applied Biosystems之HT7900上進行。KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變狀態亦可藉由DHPLC或RFLP或此項技術中已知之任何其他方法測定。Bowen等人,Blood , 106:2113-2119 (2005)；Bowen等人,Blood , 101:2770-2774 (2003)；Nishikawa等人,Clin Chim Acta ., 318:107-112 (2002)；Lin SY等人,Am J Clin Pathol. 100:686-689 (1993)；O'Leary JJ等人,J Clin Pathol. 51:576-582 (1998)。
在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態係藉由分析自樣品獲得之蛋白質來測定。突變蛋白可藉由多種免疫組織化學(IHC)方法、免疫墨點分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)或此項技術中已知之其他免疫分析方法來偵測。
組織切片之IHC染色已展示為評估或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。免疫組織化學技術利用抗體，一般藉由發色或螢光方法原位探測及觀察細胞抗原。因此，特異性靶向突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之抗體或抗血清，較佳多株抗血清且最佳單株抗體可用於偵測表現。抗體可藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體本身來偵測。或者，未標記之初級抗體與對初級抗體具有特異性的經標記之二級抗體(包含抗血清、多株抗血清或單株抗體)結合使用。免疫組織化學方案及套組在此項技術中熟知且可商購。用於載片製備及IHC加工之自動化系統為可商購的。Ventana® BenchMark XT系統為此類自動化系統之實例。
標準免疫學及免疫分析程序可見於Basic and Clinical Immunology (Stites及Terr編, 第7版，1991)　 此外，可以若干組態中之任一者進行免疫分析，其廣泛綜述於Enzyme Immunoassay (Maggio編, 1980)；及Harlow及Lane，同上。關於通用免疫分析之綜述，亦參見Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology , 第37卷(Asai編，1993)；Basic and Clinical Immunology (Stites及Ten編, 第7版，1991).
偵測KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之分析包括非競爭性分析，例如夾心分析，及競爭性分析。通常，可使用諸如ELISA分析之分析。ELISA分析為此項技術中已知的，例如用於分析多種組織及樣品，包括血液、血漿、血清或骨髓。
使用此類分析形式之多種免疫分析技術為可用的，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653,號，其以全文引用的方式併入本文中。此等分析包括非競爭類型之單點及雙點或「夾心」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括經標記抗體與目標突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2蛋白之直接結合。夾心分析為常用分析。存在夾心分析技術之多種變化形式。舉例而言，在典型正向分析中，將未經標記之抗體固定於固體基質上，且使待測試之樣品與經結合分子接觸。在培育適合時間段，即足以允許形成抗體-抗原複合物之時間段之後，接著添加用能夠產生可偵測信號之報導分子標記之對抗原具有特異性之第二抗體且培育，持續足以形成抗體-抗原-經標記抗體之另一複合物的時間。洗掉任何未反應之材料，且藉由觀測由報導分子產生之信號來判定抗原之存在。結果可藉由簡單地觀測可見信號而定性，或可藉由與對照樣品比較來定量。
正向分析之變化形式包括同時分析，其中將樣品與經標記抗體同時添加至經結合抗體中。此等技術為熟習此項技術者所熟知，包括顯而易見之任何微小變化。在典型正向夾心分析中，使對突變型KIR蛋白質具有特異性之第一抗體共價或被動結合至固體表面。固體表面可為玻璃或聚合物，最常用之聚合物為纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固體支撐物可呈管、珠粒、微量培養盤之盤片或適合於進行免疫分析之任何其他表面的形式。結合方法為此項技術中熟知的且一般由交聯共價結合或物理吸附組成，在為測試樣品作準備之情況下洗滌聚合物-抗體複合物。接著將待測試樣品之等分試樣添加至固相複合物中且在適合條件(例如室溫至40℃，諸如在25℃與32℃之間，包括端點在內)下培育足以允許存在於抗體中之任何次單元之結合之時間段(例如2-40分鐘或若更適宜，隔夜)。在培育期之後，洗滌抗體次單位固相並乾燥，且與對突變型KIR蛋白質的一部分具有特異性之第二抗體一起培育。第二抗體連接至報導分子，該報導分子用於指示第二抗體與突變型KIR蛋白質之結合。
在一些實施例中，流式細胞量測術(FACS)可用於使用特異性靶向突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之抗體偵測突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2。流式細胞儀偵測且報導螢光染料標記之抗體的強度，其指示突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之存在。非螢光細胞質蛋白亦可藉由對透化細胞染色來觀測。染色劑可為能夠結合至某些分子之螢光化合物，或結合所選分子之螢光染料標記之抗體。
替代方法涉及固定樣品中之目標KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2蛋白，且接著使固定之目標暴露於可或可不經報導分子標記之突變型特異性抗體。視目標之量及報導分子信號之強度而定，經結合之目標可藉由用抗體直接標記來偵測。或者，使對第一抗體具有特異性之第二標記抗體暴露於目標-第一抗體複合物，以形成目標-第一抗體-第二抗體三元複合物。複合物藉由經標記報導分子發射之信號偵測。
在酶免疫分析之情況下，一般藉助於戊二醛或過碘酸鹽使酶與第二抗體結合。然而，如將容易認識到，存在多種不同結合技術，其可容易地供熟習此項技術者使用。常用酶包括辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶及鹼性磷酸酶，且其他如本文所論述。一般選擇在藉由相應酶水解後產生可偵測之顏色變化的與特定酶一起使用之基質。適合酶之實例包括鹼性磷酸酶及過氧化酶。亦可採用螢光基質，其產生螢光產物而非上述顯色基質。在所有情況下，將酶標記之抗體添加至第一抗體-分子標記物複合物中，使其結合，且隨後洗掉過量試劑。隨後將含有適當基質之溶液添加至抗體-抗原-抗體複合物中。基質將與連接至第二抗體之酶反應，得到定性之視覺信號，該信號通常可進一步以分光光度法定量，得到樣品中存在之突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2蛋白之量的指示。或者，螢光化合物，諸如螢光素及若丹明(rhodamine)，可與抗體化學偶合，而不改變其結合能力。當藉由用特定波長之光照明來活化時，螢光染料標記之抗體吸收光能，誘導分子之可激發性狀態，隨後發射可用光學顯微鏡視覺偵測之特徵性顏色的光。如在EIA中，使經螢光標記之抗體結合至第一抗體-分子標記物複合物。在洗掉未結合之試劑之後，接著使殘留三元複合物暴露於適當波長之光，觀測到的螢光指示相關分子標記物之存在。免疫螢光及EIA技術均在此項技術中充分確立且於本文中論述。
在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變狀態之測定作為FTI治療之伴隨診斷進行。伴隨診斷可在治療個體之臨床地點進行。伴隨診斷亦可在與治療個體之臨床地點不同之地點進行。
如一般熟習此項技術者將瞭解，本文提供基於來自患者之樣品中KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態，預測癌症患者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之癌症的方法。可應用本文所述或此項技術中另外已知之用於測定KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態的任何方法。在一較佳實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中KIR之突變狀態，預測癌症患者對FTI治療之反應性的方法、選擇癌症患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之癌症的方法。
如本文所提供，個體之KIR突變體(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之基因型可指示個體對FTI治療起反應之可能性。為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變的攜帶者之癌症患者很可能對FTI治療起反應。因此，對癌症患者進行KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2分型，且選擇性治療為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之一或多個突變之攜帶者的癌症患者可提高癌症患者對FTI治療之整體反應率。
如本文所提供，癌症個體(諸如來自癌症個體之樣品)之KIR突變體(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之VAF可指示癌症個體對FTI治療起反應之可能性。在一些實施例中，具有大於10%、大於15%或大於20%之KIR3DL2 C336R突變VAF之癌症個體很可能對FTI治療起反應。在一些實施例中，具有大於5%、大於6%、大於7%、大於8%或大於9%之KIR3DL2 Q386E突變VAF之癌症個體很可能對FTI治療起反應。在一些實施例中，具有KIR3DL2 C336R/Q386E突變，KIR3DL2 C336R突變VAF大於10%、大於15%或大於20%，且KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、大於6%、大於7%、大於8%或大於9%之癌症個體很可能對FTI治療起反應。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於10%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於15%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 C336R突變VAF大於20%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於6%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於7%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於8%。在特定實施例中，個體之KIR3DL2 Q386E突變VAF大於9%。在特定實施例中，VAF藉由NGS測定。因此，對癌症個體進行KIR3DL2分型，且選擇性治療係KIR3DL2中之突變之攜帶者，KIR3DL2 C336R突變VAF大於10%、大於15%或大於20%，及/或KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、大於6%、大於7%、大於8%或大於9%之癌症個體可提高癌症患者對FTI治療之整體反應率。在一些實施例中，AITL難以治癒且對選自由以下組成之群的先前標準護理(SOC)治療具有抗性：納武單抗、BEAM/ASCT、DICE、CHOP-E、貝倫妥單抗維多丁、CEOP及GemDOX。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%、6%、7%、8%或9%。在一些實施例中，難治性及抗藥性AITL的KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%。在一些實施例中，個體對於替吡法尼投與之整體反應率相對於先前SOC治療之整體反應率而言改良。
在一些實施例中，為KIR2DL1之攜帶者的個體對於彼突變為同型接合的。在一些實施例中，為KIR2DL1突變之攜帶者的個體對於彼突變為異型接合的。在一些實施例中，為KIR2DL3之攜帶者的個體對於彼突變為同型接合的。在一些實施例中，為KIR2DL3突變之攜帶者的個體對於彼突變為異型接合的。在一些實施例中，為KIR2DL4之攜帶者的個體對於彼突變為同型接合的。在一些實施例中，為KIR2DL4突變之攜帶者的個體對於彼突變為異型接合的。在一些實施例中，為KIR3DL1之攜帶者的個體對於彼突變為同型接合的。在一些實施例中，為KIR3DL1突變之攜帶者的個體對於彼突變為異型接合的。在一些實施例中，為KIR3DL2之攜帶者的個體對於彼突變為同型接合的。在一些實施例中，為KIR3DL2突變之攜帶者的個體對於彼突變為異型接合的。
本文所提供之方法可藉由本文所描述或此項技術中另外已知之任何方法進行。在一些實施例中，本文提供一種藉由KIR分型用FTI治療個體之癌症，或藉由KIR分型選擇癌症患者以進行FTI治療的方法，其中KIR分型係藉由定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、免疫墨點分析或酶聯免疫吸附分析(ELISA)進行。在一些實施例中，KIR分型係藉由DNA微陣列進行。在一些實施例中，KIR分型係藉由ELISA進行。在一些實施例中，KIR分型係藉由定序進行。在一些實施例中，KIR分型藉由下一代定序(NGS)進行。如一般熟習此項技術者將瞭解，KIR分型可藉由本文所描述或此項技術中另外已知之任何方法進行。3.2. 樣品
在一些實施例中，本文所提供之方法包括自個體獲得樣品。本文所提供之方法中使用的樣品包括來自個體之體液。體液之非限制性實例包括血液(例如末梢全血、末梢血液)、血漿、骨髓、羊膜液、眼房液、膽汁、淋巴、月經、血清、尿液、包圍腦部及脊髓之腦脊髓液、包圍骨關節之滑液。
在一個實施例中，樣品為骨髓樣品。獲得骨髓樣品之程序為此項技術中所熟知，包括但不限於骨髓活檢及骨髓抽吸。骨髓具有流體部分及偏固體之部分。在骨髓活檢中，獲取固體部分之樣品。在骨髓抽吸中，獲取流體部分之樣品。骨髓活檢及骨髓抽吸可同時進行且稱為骨髓檢驗。
在一些實施例中，樣品為血液樣品。血液樣品可使用如例如Innis等人編, PCR Protocols (Academic Press, 1990)中所述之習知技術獲得。可使用習知技術或市售套組，例如RosetteSep套組(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)自血液樣品分離白血球。可使用習知技術，例如磁性活化細胞分選(MACS) (Miltenyi Biotec, Auburn, California)或螢光活化細胞分選(FACS) (Becton Dickinson, San Jose, California)進一步分離白血球亞群，例如單核細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核球、粒細胞或淋巴細胞。
在一個實施例中，血液樣品為約0.1 mL至約10.0 mL、約0.2 mL至約7 mL、約0.3 mL至約5 mL、約0.4 mL至約3.5 mL或約0.5 mL至約3 mL。在另一實施例中，血液樣品為約0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10.0 mL。
在一些實施例中，本文所提供之方法包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，樣品為腫瘤樣品。在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括活檢體(例如腫瘤活檢體)。活檢體可來自任何器官或組織，例如皮膚、肝、肺、心、結腸、腎、骨髓、牙齒、淋巴結、毛髮、脾、腦、乳房或其他器官。熟習此項技術者已知之任何活檢技術均可用於自個體分離樣品，該技術例如開放性活檢、閉合性活檢、芯針活檢(core biopsy)、切取活檢、切除活檢或細針抽吸活檢。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品包括複數個細胞。此類細胞可包括任何類型之細胞，例如幹細胞、血球(例如PBMC)、淋巴細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核球、粒細胞、免疫細胞或腫瘤或癌細胞。特定細胞群體可使用市售抗體之組合(例如，Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, Calif.)；Dako (Denmark))獲得。
可在癌症(例如淋巴瘤、MDS或白血病)之活動期期間或在癌症非活動期時分析樣品。在一些實施例中，可獲得來自個體之多於一個樣品。
在一些實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品係來自病變組織，例如來自患有癌症(例如淋巴瘤、MDS或白血病)之個體。在某些實施例中。在一些實施例中，細胞可獲自腫瘤或癌細胞或腫瘤組織，諸如腫瘤活檢體或腫瘤外植體。在一些實施例中，本文所提供之方法中使用之細胞數目可在單個細胞至約109 個細胞範圍內。在一些實施例中，本文所提供之方法中使用之細胞數目為約1×104 、5×104 、1×105 、5×105 、1×106 、5×106 、1×107 、5×107 、1×108 或5×108 個。
在一個實施例中，本文所提供之方法中使用之樣品係在個體接受疾病或病症之治療之前自個體獲得。在另一個實施例中，樣品係在個體接受疾病或病症之治療期間自個體獲得。在另一個實施例中，樣品係在個體接受疾病或病症之治療之後自個體獲得。在各種實施例中，治療包括向個體投與FTI。
自個體收集之細胞之數目及類型可例如藉由以下監測：使用標準細胞偵測技術，諸如流式細胞測量術、細胞分選、免疫細胞化學(例如，用組織特異性或細胞標記物特異性抗體染色)螢光活化細胞分選(FACS)、磁性活化細胞分選(MACS)量測形態及細胞表面標記物的變化；藉由使用光學或共焦顯微鏡來檢驗細胞形態；及/或藉由使用此項技術中熟知之技術，諸如PCR及基因表現譜來量測基因表現之變化。此等技術亦可用於鑑別對一或多種特定標記物呈陽性之細胞。螢光活化細胞分選(FACS)為基於粒子之螢光特性來分離粒子(包括細胞)之熟知方法(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165)。個別粒子中螢光部分之雷射激發產生較小電荷，使混合物中之正粒子與負粒子電磁分離。在一個實施例中，細胞表面標記物特異性抗體或配位體標記有不同螢光標記。細胞經由細胞分選儀加工，從而允許基於細胞結合於所用抗體之能力分離細胞。經FACS分選之粒子可直接沈積於96孔或384孔盤之個別孔中以促進分離及選殖。
在一些實施例中，細胞子集用於本文所提供之方法中。分選及分離特定細胞群體之方法為此項技術中熟知的且可基於細胞大小、形態或細胞內或細胞外標記物。此類方法包括但不限於流式細胞測量術、流式分選、FACS、基於珠粒之分離(諸如磁性細胞分選)、基於大小之分離(例如篩、障礙物陣列或過濾器)、在微流體裝置中之分選、基於抗體之分離、沈降、親和吸附、親和萃取、密度梯度離心、雷射擷取顯微切割等。
樣品可為全血樣品、骨髓樣品、部分純化之血液樣品或PBMC。樣品可為組織活檢體或腫瘤活檢體。在一些實施例中，樣品為來自癌症患者之骨髓樣品。在一些實施例中，樣品為來自癌症患者之PBMC。
自個體獲得樣品之方法及製備樣品以測定基因或蛋白質之突變狀態之方法為此項技術中所熟知。3.3 癌症
本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之癌症的方法，及選擇癌症患者以進行FTI治療之方法。本文亦提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之癌前病狀的方法，及選擇患有癌前病狀之患者以進行FTI治療的方法。
在一些實施例中，用於治療個體之癌症的方法包括對個體進行KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2分型，及向個體投與治療有效量之替吡法尼，其中個體為KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變的攜帶者。
在一些實施例中，用於治療個體之癌症的方法包括對個體之癌症進行KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2分型，及向個體投與治療有效量之替吡法尼，其中癌症具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之血液癌或造血癌的方法，或選擇癌症患者以進行FTI治療之方法。血液癌為血液或骨髓之癌症。血液(或血性)癌症之實例包括骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、白血病及淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為急性骨髓白血病(AML)、自然殺手細胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、自然殺手細胞白血病(NK白血病)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、T細胞淋巴瘤、慢性骨髓白血病(CML)或慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。在一些實施例中，癌症為CMML。在一些實施例中，癌症為JMML。在一些實施例中，血液癌或造血癌為HPV陰性。
血液癌包括白血病，包括急性白血病(諸如急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓性白血病及骨髓母細胞、前髓細胞性、骨髓單核球性、單核球性及紅白血病)、慢性白血病(諸如慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病及慢性淋巴球性白血病)、慢性骨髓單核球性白血病、幼年型骨髓單核球性白血病、真性多紅血球症、NK細胞白血病、淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(惰性及高級形式)、多發性骨髓瘤、外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重鏈病、骨髓發育不良症候群、原因不明性骨髓細胞化生、家族性噬紅細胞淋巴組織細胞增生症、毛細胞白血病及骨髓發育不良。
在一些實施例中，待藉由本文所提供之方法治療之造血癌可為淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、PTCL、AITL、CTCL、復發性或難治性PTCL、PTCL-NOS、復發性或難治性AITL、AITL-NOS、ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、腸病相關T細胞淋巴瘤、NK淋巴瘤、鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、EBV相關之淋巴瘤、白血病、NK白血病、AML、T-ALL、CML、MDS、MPN、CMML或JMML。在一些實施例中，造血癌為MDS。MDS患者可患有極低危MDS、低危MDS、中危MDS或高危MDS。在一些實施例中，患者為低危MDS患者，其可患有極低危MDS、低危MDS、中危MDS。在一些實施例中，造血癌為CMML。CMML可為低危CMML、中危CMML或高危CMML。CMML可為骨髓發育不良CMML或骨髓增生性CMML。在一些實施例中，CMML為KIR突變體CMML。在一些實施例中，CMML為NRAS/KRAS野生型CMML。在一些實施例中，造血癌為NK淋巴瘤。在一些實施例中，造血癌為NK白血病。在一些實施例中，造血癌為CTCL。在一些實施例中，造血癌為PTCL。在一些實施例中，PTCL為難治性或復發性PTCL。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之MDS，或選擇MDS患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體MDS之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
MDS係指一組不同之造血幹細胞病症。MDS之特徵可在於：具有受損之形態及成熟度之細胞骨髓(骨髓形成異常)、低效血球產生或血細胞生成，引起低血球計數或血球減少症(包括貧血、白血球減少症及血小板減少症)，以及由於低效血球產生而進展至急性骨髓白血病之高風險。參見The Merck Manual 953 (1999年第17版)及List等人, 1990,J Clin. Oncol. 8:1424。
可取決於至少以下將MDS分成多個亞型：1)骨髓或血液中存在的母細胞之數目是否增加，及此等母細胞在骨髓或血液中所佔百分比；2)骨髓僅在一種類型之血球中(單系發育不良)抑或在超過一種類型之血球中(多系發育不良)展示異常生長(發育不良)；及3)骨髓細胞中是否存在染色體異常且若存在，哪種或哪些類型之異常。MDS亦可基於癌細胞之表面標記物進行分類。根據世界衛生組織，MDS亞型包括伴隨單系發育不良之難治性細胞減少症(RCUD) (亦稱為難治性貧血)、難治性嗜中性球減少症或難治性血小板減少症；具有環形含鐵胚血球之難治性貧血(RARS)；伴隨多系發育不良之難治性細胞減少症(RCMD)，若同時存在多系發育不良及環形含鐵胚血球，則RCMD包括RCMD-RS；具有過量母細胞-1之難治性貧血(RAEB-1)及具有過量母細胞-2之難治性貧血(RAEB-2) (此等亞型意謂患者在其骨髓中具有至少5% (RAEB-1)或至少10% (RAEB-2)，但低於20%之母細胞)；與孤立染色體5異常[del(5q)]有關之MDS；及不可分類之MDS (MDS-U)。
作為一組具有顯著發病率及死亡率之造血幹細胞惡性疾病，MDS為高度異質疾病，且症狀之嚴重程度及疾病進展在患者間可變化極大。當前評價風險分層及治療選項之標準臨床工具為經修訂之國際預後評分系統或IPSS-R。基於細胞遺傳學評價、骨髓中之母細胞(未分化血球)百分比、血紅素含量以及血小板及嗜中性白血球計數，IPSS-R將患者分為五個風險組(極低危、低危、中危、高危、極高危)。WHO亦提出根據del(5q)異常對MDS患者分層。
根據ACS，在美國MDS之年發病率為大約13,000名患者，其中大部分為60歲或年齡更大。在美國，估計之疾病盛行率超過60,000名患者。大約75%之患者歸為極低危、低危及中危之IPSS-R風險類別，或統稱為低危MDS。
初始造血幹細胞損傷可由諸如但不限於細胞毒性化學療法、輻射、病毒、化學品暴露及遺傳傾向性之原因引起。純系突變在骨髓內佔主導，抑制健康幹細胞。在MDS之早期階段中，血球減少症之主要成因係計劃性細胞死亡(細胞凋亡)之增加。隨著疾病進展及轉化成白血病，基因突變極少發生且白血病細胞之增殖壓倒健康骨髓。疾病病程不同，其中一些病例表現為惰性疾病，而其他表現得具有侵襲性，在極短臨床病程內轉化成白血病之急性形式。
國際血液學專家組，即法美英(FAB)合作組，將MDS病症分成五個子群，使其與AML相區分。The Merck Manual 954 (1999年第17版)；Bennett J. M.等人,Ann. Intern. Med. 1985年10月, 103(4): 620-5；及Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。在所有亞型中均發現患者之骨髓細胞之潛在三系發育不良變化。
存在兩個子群的以骨髓中百分之五或更少之骨髓母細胞為特徵之難治性貧血：(1)難治性貧血(RA)及；(2)具有環形含鐵胚血球之RA (RARS)，其在形態上定義為具有15%的含異常環形含鐵胚血球之紅細胞系細胞，反映粒線體中異常的鐵累積。兩者均具有較長臨床病程及進展至急性白血病之較低發生率。Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。
存在兩個子群的具有超過百分之五骨髓母細胞之難治性貧血：(1)具有過量母細胞之RA (RAEB)，定義為6-20%骨髓母細胞；及(2)轉化中之RAEB (RAEB-T)，具有21-30%骨髓母細胞。骨髓母細胞百分比越高，則臨床病程越短且疾病越接近急性骨髓性白血病。患者自早期轉變至較晚期階段指示此等亞型僅為疾病之分期而非不同實體。具有三系發育不良及超過30%骨髓母細胞的進展至急性白血病之老年MDS患者通常認為具有不良預後，因為該等患者對化學療法之反應率低於原發急性骨髓白血病患者。最難進行分類的MDS之第五種類型為CMML。此亞型可具有任何百分比之骨髓母細胞，但存在1000個/dL或更多之單核球增多症。其可能與脾腫大有關。此亞型與骨髓增生性病症重疊且可具有中間臨床病程。其與特徵在於陰性Ph染色體的典型CML區分。
MDS主要為老年人之疾病，且中值發作時間在七十歲。此等患者之中值年齡為65歲，且年齡範圍自較早的三十歲至80歲或年齡更大。該症候群可在任何年齡群發生，包括兒科人群。在進行或不進行放射線療法之情況下，在用烷基化劑治療惡性疾病後存活的患者具有較高的罹患MDS或繼發性急性白血病的發病率。約60-70%之患者不具有明顯MDS暴露或病因，且分類為原發性MDS患者。
MDS之治療係基於在疾病過程之特定階段佔主導的疾病之分期及機制。已具有不良預後或晚期MDS的患者中使用骨髓移植。Epstein及Slease, 1985,Surg. Ann. 17:125。MDS療法之替代性方法係使用造血生長因子或細胞介素刺激接受者之血球產生。Dexter, 1987,J. Cell Sci. 88:1；Moore, 1991,Annu. Rev. Immunol. 9:159；及Besa E. C.,Med. Clin. North Am. 1992年5月, 76(3): 599-617。使用免疫調節化合物治療MDS描述於美國專利第7,189,740號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
治療選項分為三類，包括支持性護理、低強度療法及高強度療法。支持性護理包括使用紅血球及血小板輸注及造血細胞介素(諸如紅血球生成刺激劑或群落刺激因子)以改良血液計數。低強度療法包括低甲基化劑，諸如氮雜胞苷(Vidaza® )及地西他濱(Dacogen® )；生物反應調節劑，諸如來那度胺(Revlimid® )；及免疫抑制治療，諸如環孢素A或抗胸腺細胞球蛋白。高強度療法包括化學治療劑，諸如艾達黴素、氮雜胞苷、氟達拉賓及拓朴替康，及造血幹細胞移植或HSCT。
國家癌症綜合網或NCCN指南推薦低危患者(IPSS-R組極低危、低危、中危)接受支持性護理或低強度療法，其中主要治療目標為血液學改良或HI。NCCN指南推薦高危患者(IPSS-R組高危、極高危)接受用高強度療法進行的侵襲性較高之治療。在一些情況下，高危患者無法耐受化學療法，且可能選取強度較低的方案。儘管存在當前可用的治療，但很大一部分的MDS患者缺乏有效療法且NCCN指南推薦臨床試驗作為額外的治療選項。MDS之治療仍然為顯著未滿足之需求，需要開發新穎療法。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之MPN，或選擇MPN患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體MPN之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
MPN為一組影響血球形成之疾病。在MPN之所有形式中，骨髓中之幹細胞產生基因缺陷(稱為獲得性缺陷)，使其生長及存活異常。此使骨髓中(骨髓細胞過多)及血流中具有異常高的血球數目。有時在MPN中，異常幹細胞在骨髓中引起疤痕，稱為骨髓纖維化。骨髓纖維化可引起低血球含量，尤其低紅血球含量(貧血)。在MPN中，異常幹細胞亦可在脾中生長，引起脾增大(脾腫大)，且在骨髓外之其他部位中生長，引起其他器官增大。
基於受影響之細胞，存在若干類型之慢性MPN。MPN之三種典型類型包括真性多紅血球症(PV)，其中存在過多RBC；原發性血小板增多症(ET)，其中存在過多血小板；原發性骨髓纖維化(PMF)，其中纖維及母細胞(異常幹細胞)於骨髓中堆積。MPN之其他類型包括：慢性骨髓白血病，其中存在過多白血球；慢性嗜中性球白血病，其中存在過多嗜中性白血球；非特指型慢性嗜酸性球白血病，其中存在過多嗜酸性球(嗜伊紅性白過多症)；肥大細胞增多症，亦稱為肥大細胞疾病，其中存在過多肥大細胞，其為在如皮膚及消化器官之組織中，而非在血流中發現的一類免疫系統細胞；伴隨嗜酸性球增多症以及PDGFRA、PDGFRB及FGFR1基因異常之骨髓及淋巴贅瘤；及其他不可分類之骨髓增生性贅瘤。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之血液癌(例如白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤，或選擇患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體血液癌(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)或骨髓發育不良症候群(MDS))或實體腫瘤之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，KIR突變體血液癌為具有在KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中的突變之白血病。在一些實施例中，KIR突變體血液癌為具有在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中的突變之淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤)。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之PTCL (例如PTCL-NOS或AITL)，或選擇PTCL患者(例如PTCL-NOS或AITL患者)以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體PTCL之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，KIR突變體PTCL為具有在KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中的突變之PTCL-NOS。在一些實施例中，KIR突變體PTCL為具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變的AITL。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態，預測CMML患者對FTI治療(例如替吡法尼)之反應性的方法、選擇CMML患者群體以進行FTI治療的方法及用治療有效量之FTI治療個體之CMML的方法。在一些實施例中，本文提供一種基於KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態治療個體之CMML的方法。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，及隨後(b)若該樣品經測定具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，則向該個體投與治療有效量之FTI (例如替吡法尼)。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之白血病，或選擇白血患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體白血病之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
白血病係指造血組織之惡性贅瘤。白血病之各種形式描述於例如美國專利第7,393,862號及2002年5月17日申請之美國臨時專利申請案第60/380,842號中，該等文獻全文以引用之方式併入本文中。儘管據報導，病毒在動物中引起若干形式之白血病，但人類中白血病之病因在很大程度上未知。The Merck Manual , 944-952 (1999年第17版)。轉化為惡性疾病通常係在單一細胞中經由兩個或更多個步驟以及後續增殖及純系擴增發生。在一些白血病中，已經藉由恆定的白血病細胞形態及特殊臨床特徵鑑別出特定染色體易位(例如，慢性骨髓細胞性白血病中9及22易位，及急性前髓細胞性白血病中15及17易位)。急性白血病主要為未分化細胞群體且慢性白血病為較成熟之細胞形式。
急性白血病分成淋巴母細胞(ALL)及非淋巴母細胞(ANLL)類型。The Merck Manual , 946-949 (1999年第17版)。可根據法美英(FAB)分類法或根據其類型及分化程度，藉由其形態學及細胞化學外觀對其進行進一步細分。使用特異性B細胞及T細胞以及骨髓-抗原單株抗體最有助於分類。ALL主要為兒童疾病，其係藉由實驗室研究結果及骨髓檢驗確立的。ANLL，亦稱為急性骨髓性白血病或AML，在所有年齡發生且為成人中較常見之急性白血病；其為通常與照射作為病原體相關之形式。在一些實施例中，本文提供用FTI治療AML患者之方法，或選擇患者以進行FTI治療的方法。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之AML，或選擇AML患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體AML之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
治療AML患者之標準程序通常包括2個化學療法(化療)階段：誘導緩解(或誘導)階段及鞏固(緩解後療法)階段。治療之第一部分(誘導緩解)旨在除去儘可能多的白血病細胞。治療強度可取決於個人的年齡及健康狀況。通常對年齡不到60歲的人給與密集化學療法。健康狀況良好的一些大齡患者可受益於類似或密集度稍低之治療。年齡大得多或健康狀況較差的人不適合密集化學療法。
在一些實施例中，AML患者處於誘導緩解後。在一些實施例中，AML患者處於移植後。在一些實施例中，AML患者超過60歲或在其他方面不適合誘導緩解。在一些實施例中，AML患者超過65歲、70歲或75歲。在一些實施例中，AML患者難以用標準化學療法治療。在一些實施例中，AML患者係復發之患者。
在較年輕之患者，諸如不到60歲的患者中，誘導通常涉及用2種化療藥物：阿糖胞苷(ara-C)及蒽環黴素類藥物(諸如道諾黴素(柔紅黴素)或艾達黴素)進行治療。有時亦給與第三種藥物，克拉屈濱(祿斯得停，2-CdA)。通常在醫院給與化療且持續約一週。在白血病擴散至腦部或脊髓之極少數情況下，亦可將化療給與至腦脊髓液(CSF)中。亦可使用輻射療法。
若實現緩解，則認為誘導成功。然而，一些患者之AML可能難以用誘導治療。在對誘導起反應之患者中，接著給與進一步治療以嘗試除滅殘留白血病細胞且幫助預防復發，其稱為鞏固。對於較年輕的患者，鞏固療法之主要選項為：若干週期之高劑量阿糖胞苷(ara-C)化療(有時稱為HiDAC)；同種異體(供體)幹細胞移植；及自體幹細胞移植。
慢性白血病描述為淋巴球性(CLL)或骨髓細胞性(CML)。The Merck Manual , 949-952 (1999年第17版)。CLL以血液、骨髓及淋巴器官中出現成熟淋巴細胞為特徵。CLL之標誌為持久絕對的淋巴細胞增多(＞5,000個/μL)及骨髓中淋巴細胞增加。大部分CLL患者亦出現具有B細胞特徵之淋巴細胞之純系擴增。CLL為中年或老年疾病。在CML中，典型特徵為血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化階段之顆粒球細胞佔主導。在診斷之有症狀的患者中，總白血球(WBC)計數通常為200,000個/μL，但可達到1,000,000個/μL。CML由於存在費城染色體而相對易於診斷。熟知骨髓基質細胞支持CLL疾病進展且對化學療法具有抗性。破壞CLL細胞與基質細胞之間的相互作用為CLL化學療法之額外目標。
另外，CLL之其他形式包括前淋巴球性白血病(PLL)、大顆粒淋巴細胞(LGL)白血病、毛細胞白血病(HCL)。PLL中之癌細胞類似於稱為前淋巴細胞(B淋巴細胞(B-PLL)或T淋巴細胞(T-PLL)之不成熟形式)之正常細胞。B-PLL及T-PLL的侵襲性傾向於高於常見類型之CLL。LGL之癌細胞較大且具有T細胞或NK細胞之特徵。大部分LGL白血病為緩慢生長的，但少數具有較高侵襲性。HCL為另一傾向於緩慢進展的淋巴細胞癌症，且在所有白血病中佔約2%。癌細胞為一種類型之B淋巴細胞，但不同於在CLL中所發現者。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之慢性白血病(例如CML)，或選擇慢性白血患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體慢性白血病(例如，CML)之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)為主要影響4歲及以下之兒童的重度慢性白血病。診斷時患者之平均年齡為2歲。世界衛生組織將JMML分類為混合性骨髓發育不良性與骨髓增生性病症。JMML涵蓋先前稱為幼年型慢性骨髓白血病(JCML)、嬰兒期慢性骨髓單核球性白血病及嬰兒單染色體7症候群之診斷。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之JMML，或選擇JMML患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體JMML之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之淋巴瘤，或選擇淋巴瘤患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體淋巴瘤的方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
淋巴瘤係指起源於淋巴系統之癌症。淋巴瘤以淋巴細胞：B淋巴細胞(B細胞淋巴瘤)、T淋巴細胞(T細胞淋巴瘤)及自然殺手細胞(NK細胞淋巴瘤)之惡性贅瘤為特徵。淋巴瘤一般在包括但不限於胃或腸之器官中之淋巴結或淋巴組織集合中起始。在一些情況下，淋巴瘤可涉及骨髓及血液。淋巴瘤可自身體之一個部位擴散至其他部分。
各種形式淋巴瘤之治療描述於例如美國專利第7,468,363號中，其全部內容以引用的方式併入本文中。此類淋巴瘤包括但不限於霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL；包括但不限於I級FL、II級FL)、濾泡中心性淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、中度分化性淋巴球性淋巴瘤、中間淋巴球性淋巴瘤(ILL)、彌漫性分化不良型淋巴球性淋巴瘤(PDL)、中心細胞淋巴瘤、彌漫性小核裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及外套層淋巴瘤及低級濾泡性淋巴瘤。
在美國，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為男性及女性之第五大最常見癌症，估計在2007年有63,190例新增病例及18,660例死亡。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007; 57(1):43-66。罹患NHL之機率隨著年齡增長而增加，且在過去十年中，老年人中NHL之發病率不斷增加，由此引起對美國人口老齡化趨勢之擔憂。同上。Clarke C A等人,Cancer 2002; 94(7):2015-2023。
DLBCL在非霍奇金氏淋巴瘤中佔大約三分之一。一些DLBCL患者經傳統化學療法治癒，而其餘患者死於該疾病。抗癌藥物可能藉由在成熟T及B細胞中直接誘導細胞凋亡而引起淋巴細胞之快速且持久的耗乏。參見K. Stahnke等人,Blood 2001, 98:3066-3073。絕對淋巴細胞計數(ALC)已展示為濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤之預後因子，且近期結果表明，診斷時之ALC為DLBCL之重要預後因子。
DLBCL可根據其基因譜模式分成不同分子亞型：生發中心B細胞樣DLBCL (GCB-DLBCL)、活化B細胞樣DLBCL (ABC-DLBCL)及原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)，或未分類類型。此等亞型以存活期、化療反應性及信號傳導路徑(特定言之NF-κB路徑)依賴性之不同差異表徵。參見D. Kim等人,Journal of Clinical Oncology , 2007年ASCO年度會議記錄第I部分，第25卷，第18S號(6月20日增刊), 2007: 8082。參見Bea S等人,Blood 2005; 106: 3183-90；Ngo V.N.等人,Nature 2011; 470: 115-9。此類差異推動有關更有效且具有亞型特異性之DLBCL治療策略的探索。除了急性及慢性分類之外，贅瘤亦基於產生此類病症的細胞分類成前驅型或外周型。參見例如美國專利公開案第2008/0051379號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。前驅型贅瘤包括ALL及淋巴母細胞淋巴瘤且在淋巴細胞分化成T細胞或B細胞之前，在淋巴細胞中出現。外周型贅瘤為在分化成T細胞或B細胞之淋巴細胞中出現的彼等贅瘤。此類外周型贅瘤包括但不限於B細胞CLL、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織之結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及伯基特淋巴瘤。在超過95%之CLL病例中，純系擴增係為B細胞譜系的。參見Cancer: Principles & Practice of Oncology (第3版) (1989) (第1843-1847頁)。在不到5%之CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。然而，不管此等分類如何，正常血細胞生成之病理性損害為所有白血病之標誌。
PTCL由自成熟T細胞發展的一組罕見且通常具有侵襲性(快速生長)之NHL組成。在美國，在所有NHL病例中，PTCL總共佔約4至10%，對應於每年2,800至7,200名患者之年發病率。根據一些估計，PTCL之發病率顯著地增長，且發病率之增加可由人口老齡化驅動。PTCL細分為各種亞型，該等亞型中之每一者基於其獨特臨床差異而通常視為不同的疾病。此等亞型中大部分很少見；在美國，三種最常見亞型，非特指型PTCL，未分化大細胞淋巴瘤或ALCL，及血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤總共佔所有PTCL之大約70%。ALCL可為皮膚ALCL或全身性ALCL。
對於大部分PTCL亞型，一線治療方案通常為組合化學療法，諸如CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松)、EPOCH (依託泊苷、長春新鹼、小紅莓、環磷醯胺、潑尼松)或其他多藥物方案。復發或難以用一線治療進行治療之患者通常用吉西他濱與其他化學療法，包括長春瑞賓(Navelbine® )及小紅莓(Doxil® )以稱為GND之方案組合治療；或其他化學療法方案，諸如DHAP (地塞米松、阿糖胞苷、順鉑)或ESHAP (依託泊苷、甲基潑尼松龍、阿糖胞苷及順鉑)治療。
由於大部分PTCL患者會復發，故一些腫瘤學家推薦向對初始化學療法反應良好之一些患者給與高劑量化學療法，隨後進行自體幹細胞移植。近期的批准用於復發性或難治性PTCL之非細胞毒性療法，諸如普拉曲沙(Folotyn® )、羅米地辛(Istodax® )及貝林諾他(Beleodaq® )，與相對較低之客觀反應率(25-27%整體反應率或ORR)及相對較短之反應持續時間(8.2-9.4個月)有關。因此，復發性/難治性PTCL之治療仍然為顯著未滿足之醫療需求。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之多發性骨髓瘤的方法，或選擇多發性骨髓瘤患者以進行FTI治療之方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體多發性骨髓瘤的方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
多發性骨髓瘤(MM)為骨髓中漿細胞之癌症。通常，漿細胞產生抗體且在免疫功能中起重要作用。然而，此等細胞之不受控生長會引起骨痛及骨折、貧血、感染及其他併發症。多發性骨髓瘤為第二大常見血液學惡性疾病，但多發性骨髓瘤之確切病因仍未知。多發性骨髓瘤使血液、尿液及器官中具有較高之蛋白質含量，包括但不限於M-蛋白質及其他免疫球蛋白(抗體)、白蛋白及β-2-微球蛋白。M-蛋白質(單株蛋白質之簡稱)亦稱為副蛋白質，其為由骨髓瘤漿細胞產生之尤其異常之蛋白質且可見於幾乎所有多發性骨髓瘤患者之血液或尿液中。
骨骼症狀(包括骨痛)為多發性骨髓瘤臨床上顯著程度最高之症狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使鈣自骨流失從而引起溶骨病變；高鈣血症為另一症狀。破骨細胞刺激因子，又稱細胞介素，可防止骨髓瘤細胞之細胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在診斷時具有放射學可偵測之骨髓瘤相關骨骼病變。多發性骨髓瘤之其他常見臨床症狀包括多發性神經病、貧血、黏性過大、感染及腎機能不全。
熟知骨髓基質細胞支持多發性骨髓瘤疾病進展且對化學療法具有抗性。破壞多發性骨髓瘤細胞與基質細胞之間之相互作用為多發性骨髓瘤化學療法之額外目標。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在用FTI治療實體腫瘤之方法。在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在選擇多發性實體腫瘤患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體實體腫瘤的方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
實體腫瘤為通常不含包囊或液體區域之異常組織塊。實體腫瘤可為良性或惡性的。不同類型的實體腫瘤以形成其之細胞類型命名(諸如肉瘤、癌瘤及淋巴瘤)。待用本發明之方法治療的實體腫瘤可為肉瘤及癌瘤，包括纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤及其他肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌瘤、淋巴惡性疾病、胰臟癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、甲狀腺髓質癌、乳頭狀甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌瘤、肝瘤、膽管癌、絨毛膜癌、威爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、精原細胞瘤、膀胱癌瘤、黑素瘤及CNS腫瘤(諸如神經膠質瘤(如腦幹神經膠質瘤及混合神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、CNS淋巴瘤、胚細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及腦轉移瘤)。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在用FTI治療實體腫瘤之方法，其中實體腫瘤為惡性黑素瘤、腎上腺癌、乳癌瘤、腎細胞癌、胰臟癌瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)或原發灶不明癌。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。通常向患有各種類型或階段之實體腫瘤之患者投與的藥物包括但不限於西樂葆(celebrex)、依託泊苷、環磷醯胺、多烯紫杉醇、卡培他濱(apecitabine)、IFN、他莫昔芬(tamoxifen)、IL-2、GM-CSF或其組合。
在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之實體腫瘤可為甲狀腺癌、頭頸癌、尿道上皮癌、唾液癌症、上消化道癌、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、腦癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、皮膚癌、肝癌及胰臟癌。在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之膀胱癌可為移行細胞癌。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之實體腫瘤可選自由以下組成之群：癌瘤、黑素瘤、肉瘤或慢性肉芽腫病。
在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之實體腫瘤可選自由以下組成之群：甲狀腺癌、頭頸癌或唾液腺癌。在一些實施例中，實體腫瘤為甲狀腺癌。在一些實施例中，甲狀腺癌可為復發性/再發性甲狀腺癌。在一些實施例中，甲狀腺癌可為轉移性甲狀腺癌。在一些實施例中，甲狀腺癌可為晚期甲狀腺癌。在一些實施例中，實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC) (例如HPV陰性HSNCC或HPV陽性HSNCC)。在一些實施例中，HNSCC可為HPV陰性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC可為復發性/再發性HNSCC。在一些實施例中，HNSCC可為轉移性HNSCC。在一些實施例中，實體腫瘤為唾液腺癌。在一些實施例中，唾液腺癌可為晚期唾液腺癌。在一些實施例中，唾液腺癌可為轉移性唾液腺癌。
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變之存在，用FTI治療個體之癌前病狀，或選擇癌前病狀患者以進行FTI治療的方法。在一些實施例中，本文提供藉由向個體投與治療有效量之FTI來治療個體之KIR突變體癌前病狀之方法。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之癌前病狀可為日光性唇炎、巴雷斯特氏食道症、萎縮性胃炎、乳腺管原位癌、先天性角化不良、缺鐵性吞咽困難、扁平苔癬、口腔黏膜下纖維化、日光性彈性纖維變性、子宮頸發育不良、息肉、白斑病、紅斑、鱗狀上皮內病變、癌前病症或癌前免疫增生障礙。
在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之癌症可具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變。在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之癌症可為具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之血液癌或造血癌。具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之造血癌可為上述血液癌或造血癌中之任一者。在一些實施例中，待藉由本文提供之方法治療之癌症可為具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之實體腫瘤。具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2突變之實體腫瘤可為上述實體腫瘤中之任一者。本文所提供或此項技術中另外已知之方法可用於測定KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2基因之突變狀態。在一些實施例中，突變狀態可用基於NGS之分析測定。在一些實施例中，突變狀態可藉由定性的基於PCR之分析測定。在一些實施例中，KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2基因之突變狀態可以諸如替吡法尼治療之FTI治療之伴隨診斷形式測定。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療癌症實現以下作用中之至少一者、兩者、三者、四者或更多者：(i)抑制癌症進展，(ii)增加無進展存活期，(iii)增加患者之無腫瘤存活期；(iv)增加對治療之反應的持續時間，(v)減少腫瘤生長，(vi)減小腫瘤尺寸(例如體積或直徑)；(vii)預防癌轉移，(viii)減少癌轉移(例如減少癌轉移數目)；(ix)增加無復發存活期；(x)緩解或減少癌症之一或多種症狀，及(xi)增加無症狀存活期。3.4. 例示性 FTI 及劑量
在一些實施例中，本文提供基於KIR家族成員(諸如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)之突變狀態用FTI治療個體之癌症的方法。FTI可為本文所描述或此項技術中另外已知之任何FTI。在一些實施例中，FTI選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供一種基於KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態治療個體之血液癌或造血癌的方法。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，及隨後(b)若該樣品經測定具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，方法包括向個體投與本文中描述或此項技術中另外已知之另一FTI。在一些實施例中，FTI選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。
在一些實施例中，本文提供一種基於KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態治療個體之CMML的方法。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中存在或是不存在KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，及隨後(b)若該樣品經測定具有KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，方法包括向個體投與本文中描述或此項技術中另外已知之另一FTI。在一些實施例中，FTI選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。
在一些實施例中，FTI係經口、非經腸、經直腸或局部投與。在一些實施例中，FTI係經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係經口、非經腸、經直腸或局部投與。在一些實施例中，替吡法尼係經口投與。
在一些實施例中，FTI係以每公斤體重1-1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天投與兩次。在一些實施例中，FTI係一天兩次以200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以900 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係以每公斤體重1-1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天投與兩次。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以300 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以600 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以900 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量投與。
在一些實施例中，FTI係以每公斤體重1-1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天投與兩次。在一些實施例中，FTI係一天兩次以200-1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以300 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以600 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以900 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係在治療週期中投與。在一些實施例中，替吡法尼係隔週投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與。
在一些實施例中，FTI係在治療週期中投與。在一些實施例中，FTI係隔週投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-21天(例如一天兩次以900 mg之劑量經口)投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天(例如一天兩次以900 mg之劑量經口)投與。在一些實施例中，替吡法尼係在治療週期中投與。在一些實施例中，替吡法尼係隔週投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-21天(例如一天兩次以900 mg之劑量經口)投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天(例如一天兩次以900 mg之劑量經口)投與。
在一些實施例中，FTI投與至少3個週期。在一些實施例中，FTI投與至少6個週期。在一些實施例中，FTI投與至多12個週期。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與，持續至少三個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少3個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少6個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至多12個週期。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以900 mg之劑量經口投與，持續至少三個週期。
在一些實施例中，FTI投與至少3個週期。在一些實施例中，FTI投與至少6個週期。在一些實施例中，FTI投與至多12個週期。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-21天一天兩次以200 mg至900 mg範圍內之劑量經口投與，持續至少三個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少3個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少6個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至多12個週期。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-21天一天兩次以200 mg至900 mg範圍內之劑量經口投與，持續至少三個週期。
在一些實施例中，FTI投與至少3個週期。在一些實施例中，FTI投與至少6個週期。在一些實施例中，FTI投與至多12個週期。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1-7天一天兩次以200 mg至900 mg範圍內之劑量經口投與，持續至少三個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少3個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少6個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至多12個週期。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1-7天一天兩次以200 mg至900 mg範圍內之劑量經口投與，持續至少三個週期。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中之KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML的方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2，及隨後(b)在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中KIR之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML之方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR，及隨後(b)在28天治療週期之第1-7天及第15-21天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中之KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML的方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2，及隨後(b)在28天治療週期之第1-21天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中KIR之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML之方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR，及隨後(b)在28天治療週期之第1-21天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中之KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML的方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2，及隨後(b)在28天治療週期之第1-7天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，本文提供基於來自患者之樣品中KIR之突變狀態，用治療有效量之替吡法尼治療個體之CMML之方法。在一些實施例中，本文提供一種治療個體之CMML之方法，其包括(a)測定來自個體之樣品具有突變型KIR (例如突變型KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)，及隨後(b)在28天治療週期之第1-7天一天兩次以200至900 mg範圍內之劑量向個體投與替吡法尼。
在一些實施例中，經選擇進行替吡法尼治療之患有KIR突變體癌症(例如KIR突變體CMML)之個體在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥) b.i.d.經口接受900 mg之劑量。
在一些實施例中，經選擇進行替吡法尼治療之患有KIR突變體癌症(例如KIR突變體CMML)之個體在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥) b.i.d.經口接受600 mg之劑量。
在一些實施例中，經選擇進行替吡法尼治療之患有KIR突變體癌症(例如KIR突變體CMML)之個體在重複4週週期中隔週(一週給藥、一週停藥) b.i.d.經口接受300 mg之劑量。
在一些實施例中，方法進一步包含向患有具有KIR家族成員(例如KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2)中之突變的實體腫瘤的患者投與第二療法。在一些實施例中，第二療法為化學療法，諸如順鉑、5-FU、卡鉑、太平洋紫杉醇或基於鉑之雙重療法(例如順鉑/5-FU或卡鉑/太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，第二療法為抗EGFR抗體療法(例如，西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、阿法替尼(Afatinib))。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷、甲胺喋呤及/或西妥昔單抗。在一些實施例中，第二療法為輻射療法。在一些實施例中，第二療法包括靶向PI3K路徑者：BKM120 (布帕昔布(buparlisib))+西妥昔單抗、BYL719+西妥昔單抗、坦羅莫司(Temsirolimus)+西妥昔單抗、瑞戈替布(Rigosertib)+西妥昔單抗；靶向MET路徑者：提瓦替尼(Tivantinib)+西妥昔單抗、費妥珠單抗(Ficlatuzumab)+西妥昔單抗；靶向EGFR/HER3路徑者：阿法替尼+西妥昔單抗±太平洋紫杉醇、帕曲妥單抗(Patritumab)；靶向FGFR路徑者：BGJ398；靶向CDK4/6-細胞週期路徑者：帕博希布(Palbociclib)、LEE011；RTK抑制劑：安羅替尼(Anlotinib)；及化學療法：經口阿紮胞苷。在一些實施例中，第二療法為免疫療法，諸如抗PD1或抗PDL1抗體。在一些實施例中，第二療法為SRC家族激酶抑制劑及/或酪胺酸激酶抑制劑(例如達沙替尼)。在一些實施例中，第二療法為達沙替尼。在一些實施例中，第二療法為伊馬替尼。6. 實例
應理解，實質上不影響本發明之各種實施例之活性的修改亦提供於本文所提供之本發明之定義內。因此，以下實例意欲說明但不限制本發明。本文所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。實例 I PTCL 患者中之替吡法尼臨床試驗
此實例描述替吡法尼之進行中之2期臨床研究，其中主要目標為在大約18-30名符合條件的個體(符合條件的個體患有外周T細胞淋巴瘤(PTCL))中，評估就替吡法尼之整體反應率(ORR)而言之抗腫瘤活性(ClinicalTRials.gov標識符：NCT02464228)。
個體在28天週期中在第1-21天(亦即3週給藥/1週停藥)一天兩次(bid)與食物一起經口接受以300 mg之起始劑量投與之替吡法尼。亦允許逐步減少100 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。由研究者酌情處理，准許在進行此方案之較早型式期間，在28天週期中在第1-7天及第15-21天bid接受替吡法尼之個體繼續進行彼給藥方案。或者，准許個體自其下一週期之第1天開始，轉變為在28天治療週期之第1-21天bid與食物一起經口接受300 mg之劑量。在無不可管理之毒性之情況下，個體可在無疾病進展及不可管理之毒性之情況下，繼續接受替吡法尼治療長達12個月。在研究者與贊助人之一致同意下，准許治療延續超出12個月。
在篩選時，在第2週期、第4週期、第6週期期間進行之第22天訪視(±5天)時，及之後每約12週(第9週期、第12週期、第15週期等)一次進行腫瘤評估，直至疾病進展。
基於盧加諾分類(Lugano Classification) (Cheson 2014, 附件II: The Lugano Classification)及/或根據修改之嚴重程度加權評估工具(modified Severity Weighted Assessment Tool) (mSWAT，Olsen 2011, 附件III: Modified Severity Weighted Assessment Tool)的可量測皮膚疾病，來進行客觀腫瘤反應之測定。
在疾病進展之後，大約每12週針對存活率隨訪個體一次，直至最後一名研究個體死亡或招募最後一名研究個體之後12個月(無論哪個首先發生)為止。亦收集關於後續抗癌療法之資訊。
主要結果量測：在用替吡法尼治療後之客觀反應率(ORR)。[時間範圍：2年]。根據IWC及/或mSWAT之反應評估。
次要結果量測：無進展存活率(PFS) [時間範圍：2年]；反應持續時間[時間範圍：1年]；經歷不良事件(AE)之患者的數目[時間範圍：直至研究結束後第30天]。
詳細描述：
此II期研究調查在大約18-30名患有復發性或難治性PTCL的符合條件的個體中就替吡法尼之ORR而言的抗腫瘤活性。准許前18名個體患有以下PTCL亞型：非特指型PTCL (PTCL-NOS)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)、ALK陽性及ALK陰性的多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、肝脾T細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)、鼻型結外自然殺手(NK) T細胞淋巴瘤及皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。AITL擴增組(N=12)僅招收患有AITL之個體。僅符合所有合格準則之自願個體入選研究。符合條件的個體在28天週期中在第1-21天(亦即3週給藥/1週停藥)一天兩次(bid)與食物一起經口接受以300 mg之起始劑量投與之替吡法尼。亦允許逐步減少100 mg劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。由研究者酌情處理，准許在進行此方案之較早型式期間，在28天週期中在第1-7天及第15-21天bid接受替吡法尼之個體繼續進行彼給藥方案。或者，准許個體自其下一週期之第1天開始，轉變為在28天治療週期之第1-21天bid與食物一起經口接受300 mg之劑量。在無不可管理之毒性之情況下，個體可在無疾病進展及不可管理之毒性之情況下，繼續接受替吡法尼治療長達12個月。在研究者與贊助人之一致同意下，准許治療延續超出12個月。
若認為替吡法尼在前18名個體中之效果不足以得到進一步進展，則將雙階段研究設計用於此個體群體，以便使所治療之研究個體之數目最小化。根據IWC及/或mSWAT準則進行腫瘤反應評估。
在第2-6週期大約每8週一次，及在之後至少大約每12週(第9週期、第12週期、第15週期等)一次進行腫瘤評估，且繼續直至疾病進展。在疾病進展之後，大約每12週針對存活率隨訪所有個體一次且使用後續療法，直至最後一名研究個體死亡或招募最後一名研究個體之後12個月(無論哪個首先發生)為止。在治療期間針對安全性隨訪所有個體，且直至停止治療之後至多大約30天(30+/-7天)或直至即將起始另一抗癌療法之前(無論哪個首先發生)。
納入準則： (1)個體為至少18歲。 (2)根據最近版本之世界衛生組織(WHO)造血或淋巴組織腫瘤分類，診斷患有如下PTCL：(a) ALK陽性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)；(b) ALK陰性ALCL；(c)血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)；(d)腸病相關T細胞淋巴瘤；(e)鼻型結外自然殺手(NK) T細胞淋巴瘤；(f)肝脾T細胞淋巴瘤；(g)非特指型(NOS)外周T細胞淋巴瘤；及(h)皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。為了入選AITL擴增組，個體必須診斷患有AITL。. (3)個體已復發或難以用至少1種先前全身性細胞毒性療法治療。個體必須已接受習知療法作為先前療法。 (4)個體根據盧加諾分類及/或mSWAT患有可量測疾病。 (5)距入選之前最後一個全身性療法方案至少2週。個體必須已自所有急性毒性(不包括贊助人及研究者不認為係安全風險之2級毒性)恢復至NCI CTCAE第4.03版＜2級，或毒性必須由研究者視為不可逆。 (6)若輻射侷限於可量測疾病之唯一部位，距最後一次放射線療法至少2週，除非存在照射部位之疾病進展之資料。個體必須自放射線療法之所有急性毒性恢復。 (7) 0-2之•ECOG效能狀態。 (8)可接受之肝功能：(a)膽紅素≤1.5倍正常上限(×ULN)；不適用於根據機構規範診斷為患有吉耳伯氏病症候群(Gilbert's syndrome)的個體，(b) AST (SGOT)及ALT (SGPT)≤3×ULN；若存在肝淋巴瘤，則允許≤5×ULN。 (9)可接受之腎功能，其中血清肌酐≤1.5×ULN，或使用科克羅夫特-高爾特(Cockcroft-Gault)或腎病膳食修改(Modification of Diet in Renal Disease)公式所計算的肌酐清除≥60 mL/min。 (10)可接受之血液學狀態：(a) ANC≥1000個細胞/µL；(b)血小板計數≥50,000/µL；(c)血紅素≥8.0 g/dL。 (11)女性個體必須：不具有生育能力(以手術方式絕育或絕經至少2年後)；或若具有生育能力，則個體必須使用由雙重阻擋方法或具有殺精劑或子宮內裝置之單阻擋方法組成的適當避孕方法。女性與具有生育能力之女性伴侶之男性個體必須同意在篩選之前2週、在研究期間及在研究藥療之最後一次劑量之後至少4週使用適當避孕方法。女性個體在研究藥療開始之前72小時內必須進行陰性血清或尿液妊娠測試。在研究期間之任何時間不可進行母乳哺育。 (12)理解書面及自願的知情同意書，簽字且註明日期。
排除準則： (1)診斷患有以下中之任一者：前驅體T細胞淋巴瘤或白血病、AITL、T細胞前淋巴球性白血病、T細胞大顆粒淋巴球性白血病、原發性皮膚型未分化大細胞淋巴瘤或蕈樣黴菌病/塞紮萊症候群(Sezary syndrome)。 (2)正在用不涵蓋於此方案中之抗癌劑進行治療。 (3)先前以法呢基轉移酶抑制劑治療(至少1個完整治療週期)。 (4)在過去3年內臨床上相關的冠狀動脈疾病或心肌梗塞、紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA) III級或更高級別的充血性心臟衰竭、過去一年內之腦血管發病或需要藥療的除心房微顫以外之當前重度心律不整的任何病史。 (5)已知中樞神經系統淋巴瘤。 (6)在入選之前少於3個月之幹細胞移植。 (7)距第1週期第1天4週內之不可耐受≥2級神經病變或不穩定神經症狀之跡象。不可耐受的2級毒性定義為具有中度症狀，在進行日常生活之重要活動方面個體不能承受，或持續≥7天的毒性。 (8)在第1週期第1天前2週內進行除診斷手術以外之大手術，而未完全恢復。 (9)需要療法，諸如輻射、化學療法或免疫療法之其他活動性惡性疾病。 (10)需要全身性療法的活動性及不可控細菌、病毒或真菌感染。已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染或B型肝炎或C型肝炎之活動性感染。 (11)對替吡法尼或類似於替吡法尼之結構化合物或其賦形劑展現過敏反應之個體。此包括對咪唑，諸如克氯黴唑(clotrimazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)及此藥物類別中之其他藥物之超敏反應。具有對此等藥劑之超敏反應的個體將排除且不入選。 (12)可干擾研究之進行，或在研究者看來將在此研究中對個體形成不可接受之風險的併發症或病狀。 (13)個體法律上無能力或法律上能力有限。 (13)將限制對知情同意書的理解或其提交，以及對此方案要求的遵從性之癡呆或顯著改變的精神狀態。出於任何原因不願或不能遵守研究方案。
可在篩選時，在第2週期、第4週期、第6週期期間進行之第22天訪視(±5天)時，及之後每約12週(第9週期、第12週期、第15週期等)一次進行腫瘤評估，直至疾病進展。若研究者認為需要，則可更頻繁地進行腫瘤評估。若停止治療的原因為除疾病進展以外之原因且先前8週未進行腫瘤評估，則可在停止治療(治療訪視結束)時進行腫瘤評估。由於除疾病進展以外之原因停止治療的個體需要繼續腫瘤評估直至疾病進展、個體撤回同意書或起始另一抗癌療法。由研究者根據盧加諾分類及/或mSWAT準則測定客觀腫瘤反應。實例 II KIR 突變體 PTCL 患者中之持久反應
在實例1中所述之PTCL患者的替吡法尼之2期臨床研究中，測定33名患者(PTCL-NOS (N=18)及AITL (N=15))之KIR基因狀態。來自33名患者之治療前活檢體之KIR基因狀態係使用下一代全外顯子組定序，有時稱為下一代定序(「NGS」)測定，且根據客觀反應之主要研究終點分析單核苷酸變異(SNV)。在16名AITL患者中觀測到高比率之抑制性KIR突變(預期最大群體SNV頻率＜1%)，且尤其在對替吡法尼治療起反應之AITL患者中觀測到增加之KIR-DL基因變異。
圖1至圖5分別展示總計33名患者中之9名患者之圖式，且列出經測定存在於獲自此等患者(患者1-8及10中之每一者患有AITL)之樣品中的KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。此等資料指示個體具有突變型KIR-DL基因，特定言之在AITL患者中，與對替吡法尼之反應相關。
舉例而言，圖1展示攜帶KIR2DL1之D184N突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)、1個部分反應(PR)及1個穩定疾病(SD)；攜帶KIR2DL1之R197T突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)，攜帶KIR2DL1之F202L突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)；攜帶KIR2DL1之G179R突變之此等9名患者的客觀反應為1個完全反應(CR)及1個穩定疾病反應(SD)；且攜帶KIR2DL1之N178D突變之此等9名患者的客觀反應為1個部分反應(PR)。
舉例而言，圖2展示攜帶KIR2DL3之R162T突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)及1個部分反應(PR)；攜帶KIR2DL3之E295D突變之此等9名患者的客觀反應為1個完全反應(CR)、1個部分反應(PR)及1個穩定疾病反應(SD)。
舉例而言，圖3展示攜帶KIR2DL4之Q149K、Q149R及I154M突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)、2個部分反應(PR)及1個穩定疾病反應(SD)。
舉例而言，圖4展示潛在地影響SHP-1結合的在KIR3DL1中發現之顯著突變，諸如KIR3DL1之ITIM2中之突變(I426T、L427M及T429M)，在患者4、患者1及患者2中發現，該等患者分別經歷PR、CR及CR。具有CR之患者1及患者2在PKC磷酸化位點近旁在KIR3DL1之細胞質部分中亦具有更廣泛的突變。
舉例而言，圖5展示攜帶KIR3DL2之C336R及Q386E突變之此等9名患者的客觀反應為2個完全反應(CR)、2個部分反應(PR)及1個穩定疾病反應(SD)。
圖6展示在總計33個患者樣品中所評價之前26個患者樣品中，26個患者樣品總共14個(54%)攜帶KIR3DL2之Q386E突變(PTCL-NOS (N=9)，AITL (N=5))。另外，具有KIR3DL2之Q386E突變之此等14名患者中之每一者亦具有KIR3DL2之C336R突變。具有KIR3DL2之Q386E突變之此等14名患者具有以下客觀反應：3個CR、2個PR、1個SD、8個PD (36% ORR)。當根據疾病類型評價時，攜帶KIR3DL2之Q386E突變之此等14名患者的客觀反應如下：(a)在AITL患者(N=5)中觀測到2個完全反應(CR)、2個部分反應(PR)及1個穩定疾病(SD) (80% ORR)；及(b)在PTCL-NOS患者(N=9)中觀測到1個CR及8個進行性疾病(PD) (11% ORR)。比較而言，位置386處具有野生型(wt) KIR3DL2之患者(N=13)具有以下客觀反應：1個PR、3個SD及9個PD (8% ORR)。
應注意，分別根據圖4，在KIR3DL1及KIR2DL3之ITIM2中(3名患者)，及根據圖2及圖5，在KIR2DL3及KIR3DL2之ITIM1及CK2磷酸化位點近旁或附近(5名患者)發現突變。
圖7展示總計33名患者中之10名患者之子集之圖式，且列出經測定存在於獲自此等患者(此子集之各患者均患有AITL)之樣品中的KIR3DL2中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。此等資料指示個體具有突變型KIR-DL基因，特定言之AITL患者中之KIR3DL2，與對替吡法尼之反應相關。舉例而言，圖7展示攜帶KIR3DL2之C336R及Q386E突變之此等10名患者的客觀反應為4個完全反應(CR)、2個部分反應(PR)及2個穩定疾病反應(SD)。
在對15個治療前AITL患者腫瘤樣品進行分析後，觀測到治療前AITL腫瘤患者樣品是否攜帶KIR3DL2之Q386E突變及C336R突變(「KIR3DL2 C336R/Q386E突變」)與替吡法尼治療之臨床益處之間的顯著關聯，其中攜帶KIR3DL2 C336R/Q386E突變之15名患者中之8名對替吡法尼治療之反應如下：4個CR、2個PR及2個SD (8/8 CR-PR-SD)，相對於攜帶野生型KIR3DL2之15名患者中之其餘7名對替吡法尼治療之反應如下：2個PR (2/7 CR-PR-SD) (p=0.009)，其呈現於下表2中。表 2
   KIR3DL2 C336R/Q386E突變 野生型 KIR3DL2
N 8 7
整體最佳反應      
完全反應(CR) 4 --
部分反應(PR) 2 2
穩定疾病(SD) 2 --
進行性疾病(PD) -- 5
無可評價的功效(NE) -- --
整體反應率(CR+PR) 6/8 (75%) 2/7 (29%)
95% Cl 35.9 - 95.4 4.6 - 64.1
臨床效益率(CR+PR+SD) 8/8 (100%) 2/7 (29%)
95% Cl 64.1 - 100.0 4.6 - 64.1
如藉由NGS所測定，KIR3DL2 C336R/Q386E突變之較高變異對偶基因頻率(「VAF」)與反應之品質相關，且預測對替吡法尼治療之完全反應(接受者工作曲線(Receiver Operator Curve) AUC=0.94，p＜0.0001，對於KIR3DL2 Q386E VAF＞19%及p＜0.001 KIR3DL2 C336R VAF＞27%)。舉例而言，如圖8中所示，大於20%之KIR3DL2 C336R VAF，或大於5%，諸如大於8%之KIR3DL2 Q386E VAF，或大於20%之KIR3DL2 C336R VAF與大於5%，諸如大於8%之KIR3DL2 Q386E VAF之組合預測替吡法尼治療下之臨床益處(CR、PR或SD之反應)(ORR=根據IWGC之客觀反應率；KIR3DL2突變體患者為88%高加索人、75%男性、62% IV期、50%患有B症狀，且88%具有先前移植體；KIR3DL2 wt患者為75%高加索人、75%男性、75% IV期、50%具有B症狀，37%具有先前移植體；B症狀：發熱、盜汗及體重減輕)。根據此等資料，使用KIR-DL突變/多型性之VAF (例如KIR3DL2 C336R/Q3836E之VAF)可鑑別將對替吡法尼治療起反應之AITL患者。
如圖9中所示，在對具有KIR3DL2基因變異體之8名AITL患者之先前標準護理(SOC)治療之分析下，AITL患者中之KIR3DL2變異(諸如KIR3DL2 C336R、KIR3DL2 Q3836E或KIR3DL2 C336R/Q3836E)之存在可指示不良的SOC治療預後。另外，AITL患者中之KIR3DL2變異之存在可指示替吡法尼治療下，相對於其上一線療法中之SOC治療(例如納武單抗、BEAM/ASCT、DICE、CHOP-E、貝倫妥單抗維多丁、CEOP或GemDOX)更佳之結果。
研究來自經替吡法尼治療之患者之額外11個患者樣品及PTCL及其他淋巴瘤中KIR-DL突變之整體發生率。
此等資料指示，患有突變型KIR2DL及/或KIR3DL腫瘤之個體對替吡法尼治療之反應似乎大於患有野生型KIR2DL及/或KIR3DL腫瘤之個體。另外，特定KIR2DL及/或KIR3DL突變與客觀反應之關聯可為對可受益於替吡法尼療法之PTCL、AITL及其他淋巴瘤患者進行選擇或分層提供穩定方法。以引用方式併入
本文中引用諸如專利、專利申請案及公開案之各種參考文獻，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 表1：序列表
ID 序列 註解；參考信息
SEQ ID NO: 1 MSLLVVSMAC VGFFLLQGAW PHEGVHRKPS LLAHPGRLVK SEETVILQCW SDVMFEHFLL HREGMFNDTL RLIGEHHDGV SKANFSISRM TQDLAGTYRC YGSVTHSPYQ VSAPSDPLDI VIIGLYEKPS LSAQLGPTVL AGENVTLSCS SRSSYDMYHL SREGEAHERR LPAGPKVNGT FQADFPLGPA THGGTYRCFG SFHDSPYEWS KSSDPLLVSV TGNPSNSWPS PTEPSSKTGN PRHLHILIGT SVVIILFILL FFLLHHWCSN KKNAAVMDQE SAGNRTANSE DSDEQDPQEV TYTQLNHCVF TQRKITRPSQ RPKTPPTDII VYTELPNAES RSKVVSCP 例示性胺基酸序列： 智人KIR2DL1，(GenBank: SPC71652.1)
SEQ ID NO: 2 ATCCTGTGCG CTGCTGAGCT GAGCTCGGTC GCGGCTGCCT GTCTGCTCCG GCAGCACCAT GTCGCTCTTG GTCGTCAGCA TGGCGTGTGT TGGGTTCTTC TTGCTGCAGG GGGCCTGGCC ACATGAGGGA GTCCACAGAA AACCTTCCCT CCTGGCCCAC CCAGGTCGCC TGGTGAAATC AGAAGAGACA GTCATCCTGC AGTGTTGGTC AGATGTCATG TTTGAACACT TCCTTCTGCA CAGAGAGGGG ATGTTTAACG ACACTTTGCG CCTCATTGGA GAACACCATG ATGGGGTCTC CAAGGCCAAC TTCTCCATCA GTCGCATGAC GCAAGACCTG GCAGGGACCT ACAGATGCTA CGGTTCTGTT ACTCACTCCC CCTATCAGGT GTCAGCTCCC AGTGACCCTC TGGACATCGT GATCATAGGT CTATATGAGA AACCTTCTCT CTCAGCCCAG CTGGGCCCCA CGGTTCTGGC AGGAGAGAAT GTGACCTTGT CCTGCAGCTC CCGGAGCTCC TATGACATGT ACCATCTATC CAGGGAAGGG GAGGCCCATG AACGTAGGCT CCCTGCAGGG CCCAAGGTCA ACGGAACATT CCAGGCTGAC TTTCCTCTGG GCCCTGCCAC CCACGGAGGG ACCTACAGAT GCTTCGGCTC TTTCCATGAC TCTCCATACG AGTGGTCAAA GTCAAGTGAC CCACTGCTTG TTTCTGTCAC AGGAAACCCT TCAAATAGTT GGCCTTCACC CACTGAACCA AGCTCCAAAA CCGGTAACCC CCGACACCTG CACATTCTGA TTGGGACCTC AGTGGTCATC ATCCTCTTCA TCCTCCTCTT CTTTCTCCTT CATCGCTGGT GCTCCAACAA AAAAAATGCT GCGGTAATGG ACCAAGAGTC TGCAGGAAAC AGAACAGCGA ATAGCGAGGA CTCTGATGAA CAAGACCCTC AGGAGGTGAC ATACACACAG TTGAATCACT GCGTTTTCAC ACAGAGAAAA ATCACTCGCC CTTCTCAGAG GCCCAAGACA CCCCCAACAG ATATCATCGT GTACACGGAA CTTCCAAATG CTGAGTCCAG ATCCAAAGTT GTCTCCTGCC CATGAGCACC ACAGTCAGGC CTTGAGGGCG TCTTCTAGGG AGACAACAGC CCTGTCTCAA AACCGGGTTG CCAGCTCCCA TGTACCAGCA GCTGGAATCT GAAGGCGTGA GTCTGCATCT TAGGGCATCG ATCTTCCTCA CACCACAAAT CTGAATGTGC CTCTCTCTTG CTTACAAATG TCTAAGGTCC CCACTGCCTG CTGGAGAAAA AACACACTCC TTTGCTTAAC CCACAGTTCT CCATTTCACT TGACCCCTGC CCACCTCTCC AACCTAACTG GCTTACTTCC TAGTCTACTT GAGGCTGCAA TCACACTGAG GAACTCACAA TTCCAAACAT ACAAGAGGCT CCCTCTTAAC GCAGCACTTA GACACGTGTT GTTCCACCTT CCCTCATGCT GTTCCACCTC CCCTCAGACT AGCTTTCAGT CTTCTGTCAG CAGTAAAACT TATATATTTT TTAAAATAAC TTCAATGTAG TTTTCCATCC TTCAAATAAA CATGTCTGCC CCCA 編碼序列 智人KIR2DL1，mRNA GenBank: NM_014218.3)之(CDS 1-1614) SEQ ID NO. 1 之對應編碼序列
SEQ ID NO: 3 MSLMVVSMVC VGFFLLQGAW PHEGVHRKPS LLAHPGPLVK SEETVILQCW SDVRFQHFLL HREGKFKDTL HLIGEHHDGV SKANFSIGPM MQDLAGTYRC YGSVTHSPYQ LSAPSDPLDI VITGLYEKPS LSAQPGPTVL AGESVTLSCS SRSSYDMYHL SREGEAHERR FSAGPKVNGT FQADFPLGPA THGGTYRCFG SFRDSPYEWS NSSDPLLVSV TGNPSNSWPS PTEPSSETGN PRHLHVLIGT SVVIILFILL LFFLLHRWCC NKKNAVVMDQ EPAGNRTVNR EDSDEQDPQE VTYAQLNHCV FTQRKITRPS QRPKTPPTDI IVYTELPNAE P 例示性胺基酸序列： 智人KIR2DL3，(GenBank: NP_056952.2)
SEQ ID NO: 4 AGCTGGGGCG CGGCCGCCTG TCTGCACAGA CAGCACCATG TCGCTCATGG TCGTCAGCAT GGTGTGTGTT GGGTTCTTCT TGCTGCAGGG GGCCTGGCCA CATGAGGGAG TCCACAGAAA ACCTTCCCTC CTGGCCCACC CAGGTCCCCT GGTGAAATCA GAAGAGACAG TCATCCTGCA ATGTTGGTCA GATGTCAGGT TTCAGCACTT CCTTCTGCAC AGAGAAGGGA AGTTTAAGGA CACTTTGCAC CTCATTGGAG AGCACCATGA TGGGGTCTCC AAGGCCAACT TCTCCATCGG TCCCATGATG CAAGACCTTG CAGGGACCTA CAGATGCTAC GGTTCTGTTA CTCACTCCCC CTATCAGTTG TCAGCTCCCA GTGACCCTCT GGACATCGTC ATCACAGGTC TATATGAGAA ACCTTCTCTC TCAGCCCAGC CGGGCCCCAC GGTTCTGGCA GGAGAGAGCG TGACCTTGTC CTGCAGCTCC CGGAGCTCCT ATGACATGTA CCATCTATCC AGGGAGGGGG AGGCCCATGA ACGTAGGTTC TCTGCAGGGC CCAAGGTCAA CGGAACATTC CAGGCCGACT TTCCTCTGGG CCCTGCCACC CACGGAGGAA CCTACAGATG CTTCGGCTCT TTCCGTGACT CTCCATACGA GTGGTCAAAC TCGAGTGACC CACTGCTTGT TTCTGTCACA GGAAACCCTT CAAATAGTTG GCCTTCACCC ACTGAACCAA GCTCCGAAAC CGGTAACCCC AGACACCTGC ATGTTCTGAT TGGGACCTCA GTGGTCATCA TCCTCTTCAT CCTCCTCCTC TTCTTTCTCC TTCATCGCTG GTGCTGCAAC AAAAAAAATG CTGTTGTAAT GGACCAAGAG CCTGCAGGGA ACAGAACAGT GAACAGGGAG GACTCTGATG AACAAGACCC TCAGGAGGTG ACATATGCAC AGTTGAATCA CTGCGTTTTC ACACAGAGAA AAATCACTCG CCCTTCTCAG AGGCCCAAGA CACCCCCAAC AGATATCATC GTGTACACGG AACTTCCAAA TGCTGAGCCC TGATCCAAAG TTGTCTCCTG CCCATGAGCA CCACAGTCAG GCCTTGAGGG GATCTTCTAG GGAGACAACA GCCCTGTCTC AAAACTGGGT TGCCAGCTCC AATGTACCAG CAGCTGGAAT CTGAAGGCGT GAGTCTGCAT CTTAGGGCAT CGCTCTTCCT CACACCACAA ATCTGAACGT GCCTCTCCCT TGCTTACAAA TGTCTAAGGT CCCCACTGCC TGCTGGAGAG AAAACACACT CCTTTGCTTA GCCCACAATT CTCCATTTCA CTTGACCCCT GCCCACCTCT CCAACCTAAC TGGCTTACTT CCTAGTCTAC TTGAGGCTGC AATCACACTG AGGAACTCAC AATTCCAAAC ATACAAGAGG CTCCCTCTTA ACACGGCACT TAGACACGTG CTGTTCCACC TTCCCTCATG CTGTTCCACC TCCCCTCAGA CTAGCTTTCA GCCTTCTGTC AGCAGTAAAA CTTATATATT TTTTAAAATA ATTTCAATGT AGTTTTCCCT CCTTCAAATA AACATGTCTG CCCTCA 編碼序列 智人KIR2DL3，mRNA GenBank: NM_015868.2)之(CDS 1-1596) SEQ ID NO. 3 之對應編碼序列
SEQ ID NO: 5 MSMSPTVIIL ACLGFFLDQS VWAHVGGQDK PFCSAWPSAV VPQGGHVTLR CHYRRGFNIF TLYKKDGVPV PELYNRIFWN SFLISPVTPA HAGTYRCRGF HPHSPTEWSA PSNPLVIMVT GLYEKPSLTA RPGPTVRAGE NVTLSCSSQS SFDIYHLSRE GEAHELRLPA VPSINGTFQA DFPLGPATHG ETYRCFGSFH GSPYEWSDPS DPLPVSVTGN PSSSWPSPTE PSFKTGIARH LHAVIRYSVA IILFTILPFF LLHRWCSKKK NAAVMNQEPA GHRTVNREDS DEQDPQEVTY AQLDHCIFTQ RKITGPSQRS KRPSTDTSVC IELPNAEPRA LSPAHEHHSQ ALMGSSRETT ALSQTQLASS NVPAAGI 例示性胺基酸序列： 智人KIR2DL4，(GenBank: NP_002246.5)
SEQ ID NO: 6 AGTCGAGCCG AGTCACTGCG TCCTGGCAGC AGAAGCTGCA CCATGTCCAT GTCACCCACG GTCATCATCC TGGCATGTCT TGGGTTCTTC TTGGACCAGA GTGTGTGGGC ACACGTGGGT GGTCAGGACA AGCCCTTCTG CTCTGCCTGG CCCAGCGCTG TGGTGCCTCA AGGAGGACAC GTGACTCTTC GGTGTCACTA TCGTCGTGGG TTTAACATCT TCACGCTGTA CAAGAAAGAT GGGGTCCCTG TCCCTGAGCT CTACAACAGA ATATTCTGGA ACAGTTTCCT CATTAGCCCT GTGACCCCAG CACACGCAGG GACCTACAGA TGTCGAGGTT TTCACCCGCA CTCCCCCACT GAGTGGTCGG CACCCAGCAA CCCCCTGGTG ATCATGGTCA CAGGTCTATA TGAGAAACCT TCGCTTACAG CCCGGCCGGG CCCCACGGTT CGCGCAGGAG AGAACGTGAC CTTGTCCTGC AGCTCCCAGA GCTCCTTTGA CATCTACCAT CTATCCAGGG AGGGGGAAGC CCATGAACTT AGGCTCCCTG CAGTGCCCAG CATCAATGGA ACATTCCAGG CCGACTTCCC TCTGGGTCCT GCCACCCACG GAGAGACCTA CAGATGCTTC GGCTCTTTCC ATGGATCTCC CTACGAGTGG TCAGACCCGA GTGACCCACT GCCTGTTTCT GTCACAGGAA ACCCTTCTAG TAGTTGGCCT TCACCCACTG AACCAAGCTT CAAAACTGGT ATCGCCAGAC ACCTGCATGC TGTGATTAGG TACTCAGTGG CCATCATCCT CTTTACCATC CTTCCCTTCT TTCTCCTTCA TCGCTGGTGC TCCAAAAAAA AAAATGCTGC TGTAATGAAC CAAGAGCCTG CGGGACACAG AACAGTGAAC AGGGAGGACT CTGATGAACA AGACCCTCAG GAGGTGACAT ACGCACAGTT GGATCACTGC ATTTTCACAC AGAGAAAAAT CACTGGCCCT TCTCAGAGGA GCAAGAGACC CTCAACAGAT ACCAGCGTGT GTATAGAACT TCCAAATGCT GAGCCCAGAG CGTTGTCTCC TGCCCATGAG CACCACAGTC AGGCCTTGAT GGGATCTTCT AGGGAGACAA CAGCCCTGTC TCAAACCCAG CTTGCCAGCT CTAATGTACC AGCAGCTGGA ATCTGAAGGC GTGAGTCTCC ATCTTAGAGC ATCACTCTTC CTCACACCAC AAATCTGGTG CCTGTCTCTT GCTTACCAAT GTCTAAGGTC CCCACTGCCT GCTGCAGAGA AAACACACTC CTTTGCTTAG CCCACAATTC TCTATTTCAC TTGACCCCTG CCCACCTCTC CAACCTAACT GGCTTACTTC CTAGTCTACT TGAGGCTGCA ATCACACTGA GGAACTCACA ATTCCAAACA TACAAGAGGC TCTCTCTTAA CACGGCACTT AGACACGTGC TGTTCCACCT TCCCTCGTGC TGTTCCACCT TTCCTCAGAC TATTTTTCAG CCTTCTGGCA TCAGCAAACC TTATAAAATT TTTTTGATTT CAGTGTAGTT CTCTCCTCTT CAAATAAACA TGTCTGCCTT CA 編碼序列 智人KIR2DL4，mRNA GenBank: NM_002255.6)之(CDS 1-1582) SEQ ID NO. 5 之對應編碼序列
SEQ ID NO: 7 MSLMVVSMAC VGLFLVQRAG PHMGGQDKPF LSAWPSAVVP RGGHVTLRCH YRHRFNNFML YKEDRIHIPI FHGRIFQESF NMSPVTTAHA GNYTCRGSHP HSPTGWSAPS NPVVIMVTGN HRKPSLLAHP GPLVKSGERV ILQCWSDIMF EHFFLHKEGI SKDPSRLVGQ IHDGVSKANF SIGPMMLALA GTYRCYGSVT HTPYQLSAPS DPLDIVVTGP YEKPSLSAQP GPKVQAGESV TLSCSSRSSY DMYHLSREGG AHERRLPAVR KVNRTFQADF PLGPATHGGT YRCFGSFRHS PYEWSDPSDP LLVSVTGNPS SSWPSPTEPS SKSGNPRHLH ILIGTSVVII LFILLLFFLL HLWCSNKKNA AVMDQEPAGN RTANSEDSDE QDPEEVTYAQ LDHCVFTQRK ITRPSQRPKT PPTDTILYTE LPNAKPRSKV VSCP 例示性胺基酸序列： 智人KIR3DL1，(GenBank: NP_037421.2)
SEQ ID NO: 8 ATAACATCCT GTGCGCTGCT GAGCTGAGCT GGGGCGCAGC CGCCTGTCTG CACCGGCAGC ACCATGTCGC TCATGGTCGT CAGCATGGCG TGTGTTGGGT TGTTCTTGGT CCAGAGGGCC GGTCCACACA TGGGTGGTCA GGACAAACCC TTCCTGTCTG CCTGGCCCAG CGCTGTGGTG CCTCGAGGAG GACACGTGAC TCTTCGGTGT CACTATCGTC ATAGGTTTAA CAATTTCATG CTATACAAAG AAGACAGAAT CCACATTCCC ATCTTCCATG GCAGAATATT CCAGGAGAGC TTCAACATGA GCCCTGTGAC CACAGCACAT GCAGGGAACT ACACATGTCG GGGTTCACAC CCACACTCCC CCACTGGGTG GTCGGCACCC AGCAACCCCG TGGTGATCAT GGTCACAGGA AACCACAGAA AACCTTCCCT CCTGGCCCAC CCAGGTCCCC TGGTGAAATC AGGAGAGAGA GTCATCCTGC AATGTTGGTC AGATATCATG TTTGAGCACT TCTTTCTGCA CAAAGAGGGG ATCTCTAAGG ACCCCTCACG CCTCGTTGGA CAGATCCATG ATGGGGTCTC CAAGGCCAAT TTCTCCATCG GTCCCATGAT GCTTGCCCTT GCAGGGACCT ACAGATGCTA CGGTTCTGTT ACTCACACCC CCTATCAGTT GTCAGCTCCC AGTGATCCCC TGGACATCGT GGTCACAGGT CCATATGAGA AACCTTCTCT CTCAGCCCAG CCGGGCCCCA AGGTTCAGGC AGGAGAGAGC GTGACCTTGT CCTGTAGCTC CCGGAGCTCC TATGACATGT ACCATCTATC CAGGGAGGGG GGAGCCCATG AACGTAGGCT CCCTGCAGTG CGCAAGGTCA ACAGAACATT CCAGGCAGAT TTCCCTCTGG GCCCTGCCAC CCACGGAGGG ACCTACAGAT GCTTCGGCTC TTTCCGTCAC TCTCCCTACG AGTGGTCAGA CCCGAGTGAC CCACTGCTTG TTTCTGTCAC AGGAAACCCT TCAAGTAGTT GGCCTTCACC CACAGAACCA AGCTCCAAAT CTGGTAACCC CAGACACCTG CACATTCTGA TTGGGACCTC AGTGGTCATC ATCCTCTTCA TCCTCCTCCT CTTCTTTCTC CTTCATCTCT GGTGCTCCAA CAAAAAAAAT GCTGCTGTAA TGGACCAAGA GCCTGCAGGG AACAGAACAG CCAACAGCGA GGACTCTGAT GAACAAGACC CTGAGGAGGT GACATACGCA CAGTTGGATC ACTGCGTTTT CACACAGAGA AAAATCACTC GCCCTTCTCA GAGGCCCAAG ACACCCCCTA CAGATACCAT CTTGTACACG GAACTTCCAA ATGCTAAGCC CAGATCCAAA GTTGTCTCCT GCCCATGAGC ACCACAGTCA GGCCTTGAGG ACGTCTTCTA GGGAGACAAC AGCCCTGTCT CAAAACCGAG TTGCCAGCTC CCATGTACCA GCAGCTGGAA TCTGAAGGCG TGAGTCTTCA TCTTAGGGCA TCGCTCCTCC TCACGCCACA AATCTGGTGC CTCTCTCTTG CTTACAAATG TCTAGGTCCC CACTGCCTGC TGGAAAGAAA ACACACTCCT TTGCTTAGCC CACAGTTCTC CATTTCACTT GACCCCTGCC CACCTCTCCA ACCTAACTGG CTTACTTCCT AGTCTACTTG AGGCTGCAAT CACACTGAGG AACTCACAAT TCCAAACATA CAAGAGGCTC CCTCTTGACG TGGCACTTAC CCACGTGCTG TTCCACCTTC CCTCATGCTG TTTCACCTTT CTTCGGACTA TTTTCCAGCC TTCTGTCAGC AGTGAAACTT ATAAAATTTT TTGTGATTTC AATGTAGCTG TCTCCTCTTC AAATAAACAT GTCTGCCCTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAA 編碼序列 智人KIR3DL1，mRNA GenBank: NM_013289.2)之(CDS 1-1986) SEQ ID NO. 7 之對應編碼序列
SEQ ID NO: 9 MSLTVVSMAC VGFFLLQGAW PLMGGQDKPF LSARPSTVVP RGGHVALQCH YRRGFNNFML YKEDRSHVPI FHGRIFQESF IMGPVTPAHA GTYRCRGSRP HSLTGWSAPS NPLVIMVTGN HRKPSLLAHP GPLLKSGETV ILQCWSDVMF EHFFLHREGI SEDPSRLVGQ IHDGVSKANF SIGPLMPVLA GTYRCYGSVP HSPYQLSAPS DPLDIVITGL YEKPSLSAQP GPTVQAGENV TLSCSSWSSY DIYHLSREGE AHERRLRAVP KVNRTFQADF PLGPATHGGT YRCFGSFRAL PCVWSNSSDP LLVSVTGNPS SSWPSPTEPS SKSGICRHLH VLIGTSVVIF LFILLLFFLL YRWCSNKKNA AVMDQEPAGD RTVNRQDSDE QDPQEVTYAQ LDHCVFIQRK ISRPSQRPKT PLTDTSVYTE LPNAEPRSKV VSCPRAPQSG LEGVF 例示性胺基酸序列： 智人KIR3DL2，(GenBank: NP_006728.2)
SEQ ID NO: 10 GGGGCGCGGC CTCCTGTCTG CACCGGCAGC ACCATGTCGC TCACGGTCGT CAGCATGGCG TGCGTTGGGT TCTTCTTGCT GCAGGGGGCC TGGCCACTCA TGGGTGGTCA GGACAAACCC TTCCTGTCTG CCCGGCCCAG CACTGTGGTG CCTCGAGGAG GACACGTGGC TCTTCAGTGT CACTATCGTC GTGGGTTTAA CAATTTCATG CTGTACAAAG AAGACAGAAG CCACGTTCCC ATCTTCCACG GCAGAATATT CCAGGAGAGC TTCATCATGG GCCCTGTGAC CCCAGCACAT GCAGGGACCT ACAGATGTCG GGGTTCACGC CCACACTCCC TCACTGGGTG GTCGGCACCC AGCAACCCCC TGGTGATCAT GGTCACAGGA AACCACAGAA AACCTTCCCT CCTGGCCCAC CCAGGGCCCC TGCTGAAATC AGGAGAGACA GTCATCCTGC AATGTTGGTC AGATGTCATG TTTGAGCACT TCTTTCTGCA CAGAGAGGGG ATCTCTGAGG ACCCCTCACG CCTCGTTGGA CAGATCCATG ATGGGGTCTC CAAGGCCAAC TTCTCCATCG GTCCCTTGAT GCCTGTCCTT GCAGGAACCT ACAGATGTTA TGGTTCTGTT CCTCACTCCC CCTATCAGTT GTCAGCTCCC AGTGACCCCC TGGACATCGT GATCACAGGT CTATATGAGA AACCTTCTCT CTCAGCCCAG CCGGGCCCCA CGGTTCAGGC AGGAGAGAAC GTGACCTTGT CCTGTAGCTC CTGGAGCTCC TATGACATCT ACCATCTGTC CAGGGAAGGG GAGGCCCATG AACGTAGGCT CCGTGCAGTG CCCAAGGTCA ACAGAACATT CCAGGCAGAC TTTCCTCTGG GCCCTGCCAC CCACGGAGGG ACCTACAGAT GCTTCGGCTC TTTCCGTGCC CTGCCCTGCG TGTGGTCAAA CTCAAGTGAC CCACTGCTTG TTTCTGTCAC AGGAAACCCT TCAAGTAGTT GGCCTTCACC CACAGAACCA AGCTCCAAAT CTGGTATCTG CAGACACCTG CATGTTCTGA TTGGGACCTC AGTGGTCATC TTCCTCTTCA TCCTCCTCCT CTTCTTTCTC CTTTATCGCT GGTGCTCCAA CAAAAAGAAT GCTGCTGTAA TGGACCAAGA GCCTGCGGGG GACAGAACAG TGAATAGGCA GGACTCTGAT GAACAAGACC CTCAGGAGGT GACGTACGCA CAGTTGGATC ACTGCGTTTT CATACAGAGA AAAATCAGTC GCCCTTCTCA GAGGCCCAAG ACACCCCTAA CAGATACCAG CGTGTACACG GAACTTCCAA ATGCTGAGCC CAGATCCAAA GTTGTCTCCT GCCCACGAGC ACCACAGTCA GGTCTTGAGG GGGTTTTCTA GGGAGACAAC AGCCCTGTCT CAAAACCAGG TTGCCAGATC CAATGAACCA GCAGCTGGAA TCTGAAGGCA TCAGTCTGCA TCTTAGGGGA TCGCTCTTCC TCACACCACG AATCTGAACA TGCCTCTCTC TTGCTTACAA ATGCCTAAGG TCGCCACTGC CTGCTGCAGA GAAAACACAC TCCTTTGCTT AGCCCACAAG TATCTATTTC ACTTGACCCC TGCCCACCTC TCCAACCTAA CTGGCTTACT TCCTAGTCCT ACTTGAGGCT GCAATCACAC TGAGGAACTC ACAATTCCAA ACATACAAGA GGCTCCCTCT TAACACGGCA CTTACACACT TGCTGTTCCA CCTTCCCTCA TGCTGTTCCA CCTCCCCTCA GACTATCTTT CAGCCTTCTG TCATCAGTAA AATTTATAAA TTTTTTTTAT AACTTCAGTG TAGCTCTCTC CTCTTCAAAT AAACATGTCT GCCCTCATGG TTTCG 編碼序列 智人KIR3DL2，mRNA GenBank: NM_006737.3)之(CDS 1-1885) SEQ ID NO. 9 之對應編碼序列
圖 1 . 圖式列出經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR2DL1中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。
圖 2 . 圖式列出經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR2DL3中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。圖式揭露SEQ ID NO:11。
圖 3 . 圖式列出經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR2DL4中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。
圖 4 . 圖式列出經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR3DL1中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。圖式揭露SEQ ID NO:12。
圖 5 . 圖式列出經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR3DL2中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。圖式揭露SEQ ID NO:13。
圖 6 . 表格使經測定存在於獲自患有PTCL、PTCL-NOS或AITL之患者的樣品中的KIR2DL3中之突變(R162T及E295D)與KIR3DL2中之突變(C336R及Q386E)，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應相關聯。
圖 7 . 圖式列出經測定存在於獲自患有AITL之患者的樣品中的KIR3DL2中之突變，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應。
圖 8 . 圖式使經測定存在於獲自患有AITL之患者的樣品中的特定KIR3DL2突變(C336R及/或Q386E)之VAF，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應相關聯。
圖 9 . 表使經測定存在於獲自患有AITL之患者的樣品中的KIR3DL2 Q386E突變之VAF，及該等患者對用替吡法尼治療之所得反應，相對於由先前SOC治療產生之反應率而相關聯。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (224)

  1. 一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor，FTI)，其中該癌症為已知具有或經測定具有選自由以下組成之群的KIR家族成員中之突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
  2. 如請求項1之方法，其中該KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有兩個或更多個突變，其包含兩個或更多個修飾在編碼細胞外域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子、編碼細胞質域中之兩種或更多種胺基酸之兩個或更多個密碼子或其組合。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中該KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及/或KIR3DL2具有三個或更多個突變，其包含三個或更多個修飾在編碼該細胞外域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子、編碼該細胞質域中之三種或更多種胺基酸之三個或更多個密碼子或其組合。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼(tipifarnib)，係選擇性地向個體投與以治療KIR突變體癌症，且其中該KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL1中之突變。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  6. 如請求項5之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。
  7. 如請求項5至6中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外域中的突變係選自由以下組成之群：M65T、H77N、H77L、A83G、S88G、T91K、L140Q、N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL1之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：M65、H77、A83、S88、T91、L140、N178、G179、D184、R197、F202及H203。
  9. 如請求項5至8中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：M65T、H77N、H77L、A83G、S88G、T91K、L140Q、N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  11. 如請求項10之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：N178、G179、D184、R197、F202及H203。
  12. 如請求項10至11中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變係選自由以下組成之群：N178D、G179R、D184N、R197T、F202L及H203R。
  13. 如請求項10至11中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL1之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：N178、G179、D184、R197及F202。
  14. 如請求項10至13中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：N178D、G179R、D184N、R197T及F202L。
  15. 如請求項10至14中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸N178的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變為或包含N178D。
  17. 如請求項10至16中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸G179的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  18. 如請求項10至17中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變為或包含G179R。
  19. 如請求項10至18中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸D184的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  20. 如請求項10至19中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變為或包含D184N。
  21. 如請求項10至20中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸R197的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  22. 如請求項10至21中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變為或包含R197T。
  23. 如請求項10至22中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸F202的KIR2DL1之密碼子中的修飾。
  24. 如請求項10至23中任一項之方法，其中KIR2DL1之細胞外D2域中的突變為或包含F202L。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係選擇性地向個體投與以治療該KIR突變體癌症，且其中該KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL3中之突變。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼選自由以下組成之群胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變係選自由以下組成之群：F66Y、R162T、R169C、F171L、S172P、E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL3之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171、S172、E295、R318、I330、I331及V332。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該KIR2DL3具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：F66Y、R162T、R169C、F171L、S172P、E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼胺基酸R162及/或E295之KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  31. 如請求項26至30中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含R162T及/或E295D。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  33. 如請求項32之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：F66、R162、R169、F171及S172。
  34. 如請求項32至33中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：F66Y、R162T、R169C、F171L及S172P。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸R162的KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞外D2域中的突變為或包含R162T。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  38. 如請求項37之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：E295、R318、I330、I331及V332。
  39. 如請求項37至38中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域中之突變係選自由以下組成之群：E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域中之突變在細胞質域之CK2位點、PKC位點及/或基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(motif) 2 (ITIM 2)內或附近。
  41. 如請求項40之方法，其中KIR2DL3之細胞質域中之突變在細胞質域之CK2位點內或附近。
  42. 如請求項40至41中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼位於細胞質域之CK2位點內或附近之胺基酸E295之KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  43. 如請求項40至42中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域之CK2位點內或附近的突變為E295D。
  44. 如請求項40至43中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域中之突變在細胞質域之PKC位點內或附近。
  45. 如請求項40至44中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼位於細胞質域之PKC位點內或附近之胺基酸R318之KIR2DL3之密碼子中的修飾。
  46. 如請求項40至45中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域之PKC位點內或附近之突變為R318C。
  47. 如請求項40至46中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域中之突變在細胞質域之ITIM 2內或附近。
  48. 如請求項40至47中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼位於細胞質域之ITIM 2內或附近之胺基酸之KIR2DL3之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：I330、I331及V332。
  49. 如請求項40至48中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變係選自由以下組成之群：I330T、I331T及V332M。
  50. 如請求項37至49中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL3之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：E295、R318、I330、I331及V332。
  51. 如請求項37至50中任一項之方法，其中KIR2DL3之細胞質域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：E295D、R318C、I330T、I331T及V332M。
  52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係選擇性地向個體投與以治療該KIR突變體癌症，且其中該KIR突變體癌症具有或包含KIR2DL4中之突變。
  53. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼選自由以下組成之群之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該KIR2DL4中之突變係選自由以下組成之群：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P、I174V、A238P及S267fs。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL4之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166、I174、A238及S267。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該KIR2DL4具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P、I174V、A238P及S267fs。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  58. 如請求項57之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166及I174。
  59. 如請求項57至58中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。
  60. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL4之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：R50、H52、R55、N58、T61、K65、Q149、I154、E162、L166及I174。
  61. 如請求項57至60中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：R50L、H52R、R55L、N58T、T61R、K65E、Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  63. 如請求項62之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：Q149、I154、E162、L166及I174。
  64. 如請求項62至63中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外D2域中之突變係選自由以下組成之群：Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR2DL4之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：Q149、I154、E162、L166及I174。
  66. 如請求項62至65中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外D2域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：Q149K、Q149R、I154M、E162K、E162G、L166P及I174V。
  67. 如請求項62至66中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸Q149及/或I154的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  68. 如請求項62至67中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外D2域中的突變為或包含Q149K、Q149R及/或I154M。
  69. 如請求項62至68中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸Q149的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  70. 如請求項62至69中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外D2域中的突變為或包含Q149K及/或Q149R。
  71. 如請求項62至70中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外D2域中之胺基酸I154的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  72. 如請求項62至71中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞外D2域中的突變為或包含I154M。
  73. 如請求項1至72中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  74. 如請求項72之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR2DL4之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：A238及S267。
  75. 如請求項73至74中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞質域中的突變係選自由以下組成之群：A238P及S267fs。
  76. 如請求項73至75中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸S267的KIR2DL4之密碼子中的修飾。
  77. 如請求項72至76中任一項之方法，其中KIR2DL4之細胞質域中的突變為或包含S267fs。
  78. 如請求項1至77中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係選擇性地向個體投與以治療該KIR突變體癌症，且其中該KIR突變體癌症具有或包含KIR3DL1中之突變。
  79. 如請求項1至78中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼選自由以下組成之群之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中該KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、P336R、R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼選自由以下組成之群之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾：R292、F297、I426、L427及T429。
  82. 如請求項1至81中任一項之方法，其中該KIR3DL1中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L、I426T、L427M及T429M。
  83. 如請求項1至82中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR3DL1之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、P336、R409、R413、I426、L427、T429及V440。
  84. 如請求項1至83中任一項之方法，其中該KIR3DL1具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：R292T、F297L、P336R、R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。
  85. 如請求項1至84中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR3DL1之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297、I426、L427及T429。
  86. 如請求項1至85中任一項之方法，其中該KIR3DL1具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：R292T、F297L、I426T、L427M及T429M。
  87. 如請求項1至86中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  88. 如請求項87之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297及P336。
  89. 如請求項87至88中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：R292T、F297L及P336R。
  90. 如請求項87至89中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之兩種或更多種或三種或更多種胺基酸的KIR3DL1之兩個或更多個或三個或更多個密碼子中的修飾，該等胺基酸選自由以下組成之群：R292、F297及P336。
  91. 如請求項87至90中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞外域具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：R292T、F297L及P336R。
  92. 如請求項87至91中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸R292及/或F297的KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  93. 如請求項87至92中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞外域中的突變為或包含R292T及/或F297L。
  94. 如請求項87至93中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸R292之KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  95. 如請求項87至94中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞外域中的突變為或包含R292T。
  96. 如請求項87至95中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸F297的KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  97. 如請求項87至96中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞外域中的突變為或包含F297L。
  98. 如請求項1至97中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  99. 如請求項98之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：R409、R413、I426、L427、T429及V440。
  100. 如請求項98至99中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域中的突變係選自由以下組成之群：R409T、R413C、I426T、L427M、T429M及V440I。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中該PKC位點、PDK位點及/或該基於免疫受體酪胺酸之抑制基元2 (ITIM 2)內或附近之胺基酸的KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  102. 如請求項98至101中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域中之突變在細胞質域之PKC位點內或附近。
  103. 如請求項101至102中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼位於細胞質域之PKC位點內或附近之胺基酸R409及/或R413之KIR3DL1之密碼子中的修飾。
  104. 如請求項101至103中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之PKC位點內或附近之突變為或包含R409T及/或R413C。
  105. 如請求項101至104中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域中之突變在該細胞質域之ITIM 2內或附近。
  106. 如請求項101至105中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變為或包含在選自由以下組成之群的密碼子的胺基酸修飾：I426、L427及T429。
  107. 如請求項101至106中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變係選自由以下組成之群：I426T、L427M及T429M。
  108. 如請求項101至107中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域及ITIM 2內或附近包含在兩個或更多個或三個或更多個密碼子的選自由以下組成之群的兩個或更多個或三個或更多個胺基酸修飾：I426、L427及T429。
  109. 如請求項101至108中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域及ITIM 2內或附近具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：I426T、L427M及T429M。
  110. 如請求項101至109中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近之突變為或包含在密碼子I426之胺基酸修飾。
  111. 如請求項101至110中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近的突變為或包含I426T。
  112. 如請求項101至111中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近之突變為或包含在密碼子L427之胺基酸修飾。
  113. 如請求項101至112中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近之突變為或包含L427M。
  114. 如請求項101至113中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近之突變為或包含在密碼子T429之胺基酸修飾。
  115. 如請求項101至114中任一項之方法，其中KIR3DL1之細胞質域之ITIM 2內或附近之突變為或包含T429M。
  116. 如請求項1至115中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係選擇性地向個體投與以治療該KIR突變體癌症，且其中該KIR突變體癌症具有或包含KIR3DL2中之突變。
  117. 如請求項1至116中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼選自由以下組成之群之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。
  118. 如請求項1至117中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變係選自由以下組成之群：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R、V341I及Q386E。
  119. 如請求項1至118中任一項之方法，其中該KIR3DL2包含在兩個或更多個或三個或更多個密碼子選自由以下組成之群的兩個或更多個或三個或更多個胺基酸修飾：P319、W323、P324、S333、C336、V341及Q386。
  120. 如請求項1至119中任一項之方法，其中該KIR3DL2具有兩個或更多個或三個或更多個選自由以下組成之群的突變：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R、V341I及Q386E。
  121. 如請求項1至120中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含在密碼子C336及/或Q386之胺基酸修飾。
  122. 如請求項1至121中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含C336R及/或Q386E。
  123. 如請求項1至122中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾。
  124. 如請求項123之方法，其中該突變為或包含編碼細胞外域中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾，該胺基酸選自由以下組成之群：P319、W323、P324、S333、C336及V341。
  125. 如請求項123至124中任一項之方法，其中KIR3DL2之細胞外域中之突變係選自由以下組成之群：P319S、W323S、P324S、S333T、C336R及V341I。
  126. 如請求項123至125中任一項之方法，其中KIR3DL2之細胞外域中之突變為或包含在密碼子C336之胺基酸修飾。
  127. 如請求項123至125中任一項之方法，其中KIR3DL2之細胞外域中之突變為或包含C336R。
  128. 如請求項1至127中任一項之方法，其中該突變為或包含編碼細胞質域中之胺基酸的KIR3DL2之密碼子中的修飾。
  129. 如請求項128之方法，其中KIR3DL2之細胞質域中之突變為在密碼子Q386之胺基酸修飾。
  130. 如請求項128至129中任一項之方法，其中KIR3DL2之細胞質域中之突變為Q386E。
  131. 如請求項1至130中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的兩個或更多個該KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
  132. 如請求項1至131中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在KIR2DL3及KIR3DL2中突變的癌症。
  133. 如請求項132之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含在密碼子R162及/或E295之胺基酸修飾，且其中該KIR3DL2中之突變為或包含在密碼子C336及/或Q386之胺基酸修飾。
  134. 如請求項132至133中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含R162T及/或E295D，且其中該KIR3DL2中之突變為或包含C336R及/或Q386E。
  135. 如請求項132至134中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含在密碼子R162之胺基酸修飾。
  136. 如請求項132至135中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含R162T。
  137. 如請求項132至136中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含在密碼子E295之胺基酸修飾。
  138. 如請求項132至137中任一項之方法，其中該KIR2DL3中之突變為或包含E295D。
  139. 如請求項132至138中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含在密碼子C336之胺基酸修飾。
  140. 如請求項132至139中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含C336R。
  141. 如請求項132至140中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含在密碼子Q386之胺基酸修飾。
  142. 如請求項132至141中任一項之方法，其中該KIR3DL2中之突變為或包含Q386E。
  143. 如請求項1至142中任一項之方法，其中該方法包含測定來自該個體之樣品中之KIR突變體癌症變異對偶基因頻率(VAF)，其中該KIR突變體癌症選自由以下組成之群：KIR2DL1突變體、KIR2DL3突變體、KIR2DL4突變體、KIR3DL1突變體及/或KIR3DL2突變體。
  144. 如請求項143之方法，其中該KIR突變體VAF係藉由定序、下一代定序(NGS)、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多型性(RFLP)分析測定。
  145. 如請求項144之方法，其中該KIR突變體VAF係藉由定序、下一代定序(NGS)測定。
  146. 如請求項1至145中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為已知具有或經測定具有在選自由以下組成之群的三個或更多個KIR家族成員中的突變的癌症：KIR2DL1、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR3DL1及KIR3DL2。
  147. 如請求項1至146中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為血液癌或造血癌。
  148. 如請求項1至147中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為淋巴瘤、白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)。
  149. 如請求項1至148中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為淋巴瘤。
  150. 如請求項149之方法，其中該淋巴瘤為自然殺手細胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)。
  151. 如請求項150之方法，其中該淋巴瘤為自然殺手細胞白血病(NK白血病)。
  152. 如請求項150之方法，其中該淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。
  153. 如請求項150之方法，其中該淋巴瘤為外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。
  154. 如請求項153之方法，其中該PTCL為復發性或難治性PTCL。
  155. 如請求項153之方法，其中該PTCL為非特指型PTCL (PTCL-NOS)。
  156. 如請求項155之方法，其中該PTCL-NOS為復發性或難治性PTCL-NOS。
  157. 如請求項153之方法，其中該PTCL為血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)。
  158. 如請求項157之方法，其中該AITL具有KIR3DL2 C336R突變變異對偶基因頻率(VAF)大於10%。
  159. 如請求項158之方法，其中該KIR3DL2 C336R突變VAF大於15%或大於20%。
  160. 如請求項157至159中任一項之方法，其中該AITL具有KIR3DL2 Q386E突變變異對偶基因頻率(VAF)大於5%。
  161. 如請求項160之方法，其中該KIR3DL2 Q386E突變VAF大於6%、大於7%、大於8%或大於9%。
  162. 如請求項157至161中任一項之方法，其中該AITL為復發性或難治性AITL。
  163. 如請求項153之方法，其中該PTCL為非特指型AITL (AITL-NOS)。
  164. 如請求項163之方法，其中該AITL-NOS為復發性或難治性AITL-NOS。
  165. 如請求項153或164之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係在該個體患有AITL組織學腫瘤的基礎上選擇性地向該個體投與。
  166. 如請求項165之方法，其中該AITL組織學之特徵在於腫瘤細胞組分。
  167. 如請求項166之方法，其中該腫瘤細胞組分包含衍生自濾泡輔助T細胞之多形中等大小的贅生性細胞。
  168. 如請求項165至167中任一項之方法，其中該AITL組織學之特徵在於非腫瘤細胞組分。
  169. 如請求項168之方法，其中該非腫瘤細胞組分包含顯著分叉的血管。
  170. 如請求項168至169中任一項之方法，其中該非腫瘤細胞組分包含濾泡性樹突狀細胞之增殖。
  171. 如請求項168至170中任一項之方法，其中該非腫瘤細胞組分包含分散的EBV陽性B細胞母細胞(blasts)。
  172. 如請求項157至162或165至171中任一項之方法，其中患有AITL之該個體已經診斷患有AITL。
  173. 如請求項172之方法，其中診斷患有AITL包含觀察到非腫瘤組分。
  174. 如請求項172之方法，其中診斷患有AITL包含觀察到內皮微靜脈之增殖。
  175. 如請求項172之方法，其中該AITL難以治癒且對選自由以下組成之群的先前標準護理(standard of care，SOC)治療具有抗性：納武單抗(Nivolumab)、BEAM/ASCT、DICE、CHOP-E、貝倫妥單抗維多丁(Brentuximab ved.)、CEOP及GemDOX。
  176. 如請求項173之方法，其中難治性及抗藥性AITL具有KIR3DL2 Q386E突變VAF大於5%。
  177. 如請求項174之方法，其中該個體對於替吡法尼投與之整體反應率相對於先前SOC治療之整體反應率而言改良。
  178. 如請求項163至171中任一項之方法，其中患有AITL-NOS之該個體已經診斷患有AITL-NOS。
  179. 如請求項178之方法，其中診斷患有AITL-NOS包含觀察到非腫瘤組分。
  180. 如請求項178之方法，其中診斷患有AITL-NOS包含觀察到內皮微靜脈之增殖。
  181. 如請求項153之方法，其中該PTCL為未分化(anaplastic)淋巴瘤激酶(ALK)陽性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。
  182. 如請求項153之方法，其中該PTCL為未分化淋巴瘤激酶(ALK)陰性的未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)。
  183. 如請求項153之方法，其中該PTCL為腸病相關T細胞淋巴瘤。
  184. 如請求項153之方法，其中該PTCL為鼻型結外自然殺手細胞(NK) T細胞淋巴瘤(extranodal natural killer cell (NK) T-cell lymphoma-nasal type)。
  185. 如請求項153之方法，其中該PTCL為肝脾T細胞淋巴瘤。
  186. 如請求項153之方法，其中該PTCL為皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。
  187. 如請求項149之方法，其中該淋巴瘤為EBV相關之淋巴瘤。
  188. 如請求項149之方法，其中該淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。
  189. 如請求項1至148中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為白血病。
  190. 如請求項189之方法，其中該白血病為急性骨髓白血病(AML)。
  191. 如請求項190之方法，其中該AML為新近診斷的AML。
  192. 如請求項190至191中任一項之方法，其中患有AML之該個體為老年患者、不適於化學療法或患有高危(poor-risk) AML。
  193. 如請求項190至192中任一項之方法，其中該AML為復發性或難治性AML。
  194. 如請求項189之方法，其中該白血病為T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。
  195. 如請求項189之方法，其中該白血病為慢性骨髓性白血病(CML)。
  196. 如請求項189之方法，其中該白血病為慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。
  197. 如請求項189之方法，其中該白血病為幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)。
  198. 如請求項1至148中任一項之方法，其中該KIR突變體癌症為骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性贅瘤(MPN)。
  199. 如請求項198之方法，其中該MDS或MPN為CMML。
  200. 如請求項198之方法，其中該MDS或MPN為JMML。
  201. 如請求項1至200中任一項之方法，其包含偵測來自該個體之樣品中該KIR家族成員中突變之存在的步驟。
  202. 如請求項201之方法，其中該樣品為骨髓樣品或血漿樣品。
  203. 如請求項201至202中任一項之方法，其中該突變係藉由選自由以下組成之群的方法偵測：定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多型性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)及限制性片段長度多型性(RFLP)分析。
  204. 如請求項201至203中任一項之方法，其中該樣品為該KIR突變體癌症之細胞或組織，且其中該KIR突變體癌症經測定具有在該KIR家族成員中之突變。
  205. 如請求項1至204中任一項之方法，其中該個體對治療起反應至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或1年。
  206. 如請求項1至205中任一項之方法，其中投藥進行至少或超過3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或1年。
  207. 如請求項1至206中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係經口、非經腸、經直腸或局部投與。
  208. 如請求項1至207中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係以每公斤體重0.05-500 mg之劑量投與。
  209. 如請求項1至208中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天投與兩次。
  210. 如請求項1至209中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以200-1200 mg之劑量投與。
  211. 如請求項210之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、900 mg或1200 mg之劑量投與。
  212. 如請求項1至211中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係在28天治療週期之第1-7天及第15-21天投與。
  213. 如請求項1至211中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係在28天治療週期之第1-21天投與。
  214. 如請求項1至211中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係在28天治療週期之第1-7天投與。
  215. 如請求項212至214中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係投與至少1個週期。
  216. 如請求項209至215中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以900 mg之劑量投與。
  217. 如請求項209至215中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以600 mg之劑量投與。
  218. 如請求項209至215中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以400 mg之劑量投與。
  219. 如請求項209至215中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以300 mg之劑量投與。
  220. 如請求項209至215中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係一天兩次以200 mg之劑量投與。
  221. 如請求項1至220中任一項之方法，其中該FTI，視情況替吡法尼，係在輻射之前、期間或之後投與。
  222. 如請求項1至221中任一項之方法，其中該FTI為替吡法尼。
  223. 如請求項1至222中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量之第二活性劑或支持性護理療法。
  224. 如請求項223之方法，其中該第二活性劑為組蛋白脫乙醯基酶、抗葉酸劑或化學療法。
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