JP2003192773A - 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 - Google Patents
生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法Info
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- JP2003192773A JP2003192773A JP2001394565A JP2001394565A JP2003192773A JP 2003192773 A JP2003192773 A JP 2003192773A JP 2001394565 A JP2001394565 A JP 2001394565A JP 2001394565 A JP2001394565 A JP 2001394565A JP 2003192773 A JP2003192773 A JP 2003192773A
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の課題は、生体吸収性材料、特に徐放
性材料として用いるのに適したポリヒドロキシカルボン
酸、及びその効率的な製造法を提供することである。 【解決手段】 製造されるポリヒドロキシカルボン酸１
ｋｇに対して１ｄｍ３以上の不活性ガスを反応器内に流
通しながらヒドロキシカルボン酸を無触媒で加熱するこ
とにより、触媒及び有機溶媒を含有せず、且つ分子量の
低いオリゴマー及びモノマーの含有量が低いポリヒドロ
キシカルボン酸を製造する。
性材料として用いるのに適したポリヒドロキシカルボン
酸、及びその効率的な製造法を提供することである。 【解決手段】 製造されるポリヒドロキシカルボン酸１
ｋｇに対して１ｄｍ３以上の不活性ガスを反応器内に流
通しながらヒドロキシカルボン酸を無触媒で加熱するこ
とにより、触媒及び有機溶媒を含有せず、且つ分子量の
低いオリゴマー及びモノマーの含有量が低いポリヒドロ
キシカルボン酸を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体吸収性材料、
特に徐放性材料として有用なポリヒドロキシカルボン
酸、およびその製造法に関する。
特に徐放性材料として有用なポリヒドロキシカルボン
酸、およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体吸収性材料、特に徐放性材料として
用いることのできるポリヒドロキシカルボン酸の製造法
は既に幾例かが知られている。
用いることのできるポリヒドロキシカルボン酸の製造法
は既に幾例かが知られている。
【０００３】例えば、乳酸とグリコール酸を、強酸性イ
オン交換樹脂を触媒として重縮合させる方法（特公平１
−２１１６６号）、乳酸とグリコール酸を無機固体酸存
在下で重合させる方法（特公平６−７８４２５）などが
知られているが、これらの重縮合法により得られたポリ
ヒドロキシカルボン酸は、マイクロカプセル基剤として
使用した場合に薬剤の異常な初期放出（初期バースト）
の原因となる分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを
多く含むという欠点を有している。
オン交換樹脂を触媒として重縮合させる方法（特公平１
−２１１６６号）、乳酸とグリコール酸を無機固体酸存
在下で重合させる方法（特公平６−７８４２５）などが
知られているが、これらの重縮合法により得られたポリ
ヒドロキシカルボン酸は、マイクロカプセル基剤として
使用した場合に薬剤の異常な初期放出（初期バースト）
の原因となる分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを
多く含むという欠点を有している。
【０００４】一方、ポリヒドロキシカルボン酸に含まれ
る分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを低減する方
法として例えば、特許第２５５１７５６号および特許第
３２００７０６号には、水または水と水可溶の有機溶媒
との混液により洗浄する方法が開示されている。
る分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを低減する方
法として例えば、特許第２５５１７５６号および特許第
３２００７０６号には、水または水と水可溶の有機溶媒
との混液により洗浄する方法が開示されている。
【０００５】しかし、溶媒として水を使用する方法は、
長期保存時のポリヒドロキシカルボン酸の加水分解を防
止するために、ポリマーから水を極力除去する必要があ
り乾燥に長時間を要するという問題がある。さらに、有
機溶媒を併用した場合には、析出したポリマーが有機溶
媒を取りこんで餅状の粘凋な塊となるため、取り扱いお
よび残存有機溶媒の除去が困難であるなどの問題があ
る。
長期保存時のポリヒドロキシカルボン酸の加水分解を防
止するために、ポリマーから水を極力除去する必要があ
り乾燥に長時間を要するという問題がある。さらに、有
機溶媒を併用した場合には、析出したポリマーが有機溶
媒を取りこんで餅状の粘凋な塊となるため、取り扱いお
よび残存有機溶媒の除去が困難であるなどの問題があ
る。
【０００６】上記のように、従来の重合法では、分子量
の低いオリゴマーおよびモノマー含有量が少なく薬剤放
出特性の良好なポリヒドロキシカルボン酸を得ることは
困難であり、また、ポリヒドロキシカルボン酸の精製方
法についても様々な問題点を抱えており、分子量の低い
オリゴマーおよびモノマー含有量が少なく、かつ有機溶
媒を含まない生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカ
ルボン酸およびその工業的に有利な製造方法の開発が望
まれている。
の低いオリゴマーおよびモノマー含有量が少なく薬剤放
出特性の良好なポリヒドロキシカルボン酸を得ることは
困難であり、また、ポリヒドロキシカルボン酸の精製方
法についても様々な問題点を抱えており、分子量の低い
オリゴマーおよびモノマー含有量が少なく、かつ有機溶
媒を含まない生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカ
ルボン酸およびその工業的に有利な製造方法の開発が望
まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生体
吸収性材料として用いるのに適した、触媒及び有機溶媒
を含有せず、且つ分子量の低いオリゴマーおよびモノマ
ーの含有量が低いポリヒドロキシカルボン酸、及びその
効率的な製造法を提供することである。
吸収性材料として用いるのに適した、触媒及び有機溶媒
を含有せず、且つ分子量の低いオリゴマーおよびモノマ
ーの含有量が低いポリヒドロキシカルボン酸、及びその
効率的な製造法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するため鋭意検討した結果、ヒドロキシカルボン酸
を原料として重合を行ないポリヒドロキシカルボン酸を
得るに際して、不活性ガスを反応器内に流通しながら加
熱することにより、無触媒で重合が進行し、分子量の低
いオリゴマーおよびモノマーの含有量が低レベルのポリ
ヒドロキシカルボン酸が得られることを見出し本発明を
完成した。
解決するため鋭意検討した結果、ヒドロキシカルボン酸
を原料として重合を行ないポリヒドロキシカルボン酸を
得るに際して、不活性ガスを反応器内に流通しながら加
熱することにより、無触媒で重合が進行し、分子量の低
いオリゴマーおよびモノマーの含有量が低レベルのポリ
ヒドロキシカルボン酸が得られることを見出し本発明を
完成した。
【０００９】ここでポリヒドロキシカルボン酸に含有さ
れる分子量の低いオリゴマーおよびモノマーは、水可溶
な酸性成分として定量することができる。すなわち、分
子量が低いオリゴマーは水可溶な成分として、本発明の
ポリヒドロキシカルボン酸と区別することができる。
れる分子量の低いオリゴマーおよびモノマーは、水可溶
な酸性成分として定量することができる。すなわち、分
子量が低いオリゴマーは水可溶な成分として、本発明の
ポリヒドロキシカルボン酸と区別することができる。
【００１０】以下、本願明細書において水可溶な酸性成
分含有量とは、ポリマー中に含まれる原料ヒドロキシカ
ルボン酸量、及び原料由来の分子量の低いオリゴマー量
の和と定義する。
分含有量とは、ポリマー中に含まれる原料ヒドロキシカ
ルボン酸量、及び原料由来の分子量の低いオリゴマー量
の和と定義する。
【００１１】本発明は以下の（１）〜（６）である。
（１）水可溶な酸性成分含有量が一塩基酸に換算して
０．０７モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量が４０
００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を含有し
ない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 （２）水可溶な酸性成分含有量が一塩基酸に換算して
０．０３モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量が７０
００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を含有し
ない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 （３）ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリ
コール酸のホモポリマー、またはこれらのコポリマーで
ある（１）または（２）記載の生体吸収性ポリヒドロキ
シカルボン酸。 （４）ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール
酸のコポリマーであり、そのモル比率が９５/５ないし
４０/６０である（３）記載の生体吸収性ポリヒドロキ
シカルボン酸。 （５）反応器内に不活性ガスを流通しながらヒドロキシ
カルボン酸、またはそのオリゴマーを加熱することを特
徴とする、（１）乃至（４）記載の生体吸収性ポリヒド
ロキシカルボン酸の製造法。 （６）不活性ガスの流通量が、製造されるポリヒドロキ
シカルボン酸１ｋｇに対して１ｄｍ3以上であることを
特徴とする（５）記載の製造法。
０．０７モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量が４０
００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を含有し
ない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 （２）水可溶な酸性成分含有量が一塩基酸に換算して
０．０３モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量が７０
００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を含有し
ない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 （３）ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリ
コール酸のホモポリマー、またはこれらのコポリマーで
ある（１）または（２）記載の生体吸収性ポリヒドロキ
シカルボン酸。 （４）ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール
酸のコポリマーであり、そのモル比率が９５/５ないし
４０/６０である（３）記載の生体吸収性ポリヒドロキ
シカルボン酸。 （５）反応器内に不活性ガスを流通しながらヒドロキシ
カルボン酸、またはそのオリゴマーを加熱することを特
徴とする、（１）乃至（４）記載の生体吸収性ポリヒド
ロキシカルボン酸の製造法。 （６）不活性ガスの流通量が、製造されるポリヒドロキ
シカルボン酸１ｋｇに対して１ｄｍ3以上であることを
特徴とする（５）記載の製造法。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明において、ポリヒドロキシ
カルボン酸とはヒドロキシカルボン酸の重合物である。
ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、乳酸、グリコ
ール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシカプロン酸
等が挙げられる。これらのヒドロキシカルボン酸には、
Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合物が存在するものがある
が、それらはいずれでもよい。
カルボン酸とはヒドロキシカルボン酸の重合物である。
ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、乳酸、グリコ
ール酸、ヒドロキシプロパン酸、ヒドロキシカプロン酸
等が挙げられる。これらのヒドロキシカルボン酸には、
Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合物が存在するものがある
が、それらはいずれでもよい。
【００１３】これらのポリヒドロキシカルボン酸におい
ては、生体内での分解が、適度な速度で進行するものが
好ましく、例えば乳酸およびグリコール酸のホモポリマ
ー、及びコポリマーが挙げられる。これらの中でも、特
に好ましい例として、乳酸とグリコール酸のモル比率が
それぞれ９５/５ないし４０/６０のコポリマーが挙げら
れる。
ては、生体内での分解が、適度な速度で進行するものが
好ましく、例えば乳酸およびグリコール酸のホモポリマ
ー、及びコポリマーが挙げられる。これらの中でも、特
に好ましい例として、乳酸とグリコール酸のモル比率が
それぞれ９５/５ないし４０/６０のコポリマーが挙げら
れる。
【００１４】これらのポリヒドロキシカルボン酸の重量
平均分子量としては、４０００〜１０００００が好まし
く、７０００〜１０００００がより好ましい。重量平均
分子量がこれより小さいと、生体内での分解が早すぎる
し、ポリマーに含まれる水可溶な酸性成分量が著しく増
大する。また、分子量がこれより大きいと、生体内での
分解性が遅すぎる場合がある。
平均分子量としては、４０００〜１０００００が好まし
く、７０００〜１０００００がより好ましい。重量平均
分子量がこれより小さいと、生体内での分解が早すぎる
し、ポリマーに含まれる水可溶な酸性成分量が著しく増
大する。また、分子量がこれより大きいと、生体内での
分解性が遅すぎる場合がある。
【００１５】これらのポリマー中の水可溶な酸性成分含
有量は、ポリマーを徐放性材料として用いたときに安定
した薬剤の徐放特性が得られる点で、一塩基酸に換算し
て０．０７モル/ｋｇ以下であることが好ましく、０．
０３モル/ｋｇ以下であることがさらに好ましい。
有量は、ポリマーを徐放性材料として用いたときに安定
した薬剤の徐放特性が得られる点で、一塩基酸に換算し
て０．０７モル/ｋｇ以下であることが好ましく、０．
０３モル/ｋｇ以下であることがさらに好ましい。
【００１６】分子量の測定方法としては、例えば、ポリ
スチレンを基準物質としたゲル浸透クロマトグラフィー
法などがある。
スチレンを基準物質としたゲル浸透クロマトグラフィー
法などがある。
【００１７】また、水可溶な酸性成分量の測定方法とし
ては、例えば、ポリヒドロキシカルボン酸０．５ｇをジ
クロロメタン５０ｃｍ3に完全に溶解させ、蒸留水４０
ｃｍ3を加えて１０分間振とうした後、有機層と水層に
分け、次にこの有機層に蒸留水３０ｃｍ3を加えて１０
分間振とうした後、有機層と水層に分け、この水層を先
の水層と併せた後、０．０１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液により中和滴定を行う方法がある。
ては、例えば、ポリヒドロキシカルボン酸０．５ｇをジ
クロロメタン５０ｃｍ3に完全に溶解させ、蒸留水４０
ｃｍ3を加えて１０分間振とうした後、有機層と水層に
分け、次にこの有機層に蒸留水３０ｃｍ3を加えて１０
分間振とうした後、有機層と水層に分け、この水層を先
の水層と併せた後、０．０１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液により中和滴定を行う方法がある。
【００１８】前述のようにポリヒドロキシカルボン酸を
製造する際に、原料として使用するヒドロキシカルボン
酸は、例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパ
ン酸、ヒドロキシカプロン酸等が挙げられ、ヒドロキシ
カルボン酸がＤ体、Ｌ体またはそれらの混合物である場
合には、それらはいずれも使用することができる。
製造する際に、原料として使用するヒドロキシカルボン
酸は、例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシプロパ
ン酸、ヒドロキシカプロン酸等が挙げられ、ヒドロキシ
カルボン酸がＤ体、Ｌ体またはそれらの混合物である場
合には、それらはいずれも使用することができる。
【００１９】また、これらのヒドロキシカルボン酸は、
単独で使用することができるし、二種類以上を組み合わ
せて使用することもできる。さらには、一つの分子中に
一つ以上のカルボン酸末端と水酸基を有するヒドロキシ
カルボン酸のオリゴマーを原料として使用することもで
きる。オリゴマーとしては、例えばヒドロキシカルボン
酸の二量体、三量体、四量体などが挙げられ、また公知
の方法によりヒドロキシカルボン酸を重縮合した結果得
られる重量平均分子量４０００未満の重合物が挙げられ
る。
単独で使用することができるし、二種類以上を組み合わ
せて使用することもできる。さらには、一つの分子中に
一つ以上のカルボン酸末端と水酸基を有するヒドロキシ
カルボン酸のオリゴマーを原料として使用することもで
きる。オリゴマーとしては、例えばヒドロキシカルボン
酸の二量体、三量体、四量体などが挙げられ、また公知
の方法によりヒドロキシカルボン酸を重縮合した結果得
られる重量平均分子量４０００未満の重合物が挙げられ
る。
【００２０】また、これらのヒドロキシカルボン酸の中
には、一般に水溶液として提供されているものもある
が、それらも原料として使用できる。
には、一般に水溶液として提供されているものもある
が、それらも原料として使用できる。
【００２１】本発明において、ヒドロキシカルボン酸を
重合するに際して、反応器内に不活性ガスを流通するこ
とが好ましい。
重合するに際して、反応器内に不活性ガスを流通するこ
とが好ましい。
【００２２】不活性ガスとしては、本重合反応におい
て、反応に影響しないものであれば特に限定されない
が、経済性の観点から、アルゴン、窒素及び二酸化炭素
等が好ましく、特に窒素が好ましい。
て、反応に影響しないものであれば特に限定されない
が、経済性の観点から、アルゴン、窒素及び二酸化炭素
等が好ましく、特に窒素が好ましい。
【００２３】不活性ガス中に含まれる水分量は、通常の
工業的用途に供されるレベルの不活性ガスに含まれる量
であれば特に問題となることは無いが、公知の方法によ
り水分量を低減させた不活性ガスを使用することが好ま
しい。不活性ガス中に含まれる水分量は少ないほど有利
であるが、例えば、冷却トラップを使用して露点を−６
５ないし−７０℃とした窒素ガスなどを使用することが
できる。
工業的用途に供されるレベルの不活性ガスに含まれる量
であれば特に問題となることは無いが、公知の方法によ
り水分量を低減させた不活性ガスを使用することが好ま
しい。不活性ガス中に含まれる水分量は少ないほど有利
であるが、例えば、冷却トラップを使用して露点を−６
５ないし−７０℃とした窒素ガスなどを使用することが
できる。
【００２４】不活性ガスの流通量としては、水可溶な酸
性成分量が少なく重合速度の著しい低下がない点で、製
造されるポリマー１ｋｇに対して累積で１ｄｍ3以上流
通することが好ましく、１０ｄｍ3以上流通することが
さらに好ましく、１００ｄｍ3以上流通することがより
いっそう好ましく、１０００ｄｍ3以上流通することが
特に好ましい。ここで、累積とは、流通させた不活性ガ
スの総体積を意味する。
性成分量が少なく重合速度の著しい低下がない点で、製
造されるポリマー１ｋｇに対して累積で１ｄｍ3以上流
通することが好ましく、１０ｄｍ3以上流通することが
さらに好ましく、１００ｄｍ3以上流通することがより
いっそう好ましく、１０００ｄｍ3以上流通することが
特に好ましい。ここで、累積とは、流通させた不活性ガ
スの総体積を意味する。
【００２５】不活性ガスの単位時間あたりの流通量（以
下、流通速度という）は、特に限定されず一定の流通速
度で流通してもよいし、必要に応じて流通速度を変化さ
せてもよい。
下、流通速度という）は、特に限定されず一定の流通速
度で流通してもよいし、必要に応じて流通速度を変化さ
せてもよい。
【００２６】不活性ガスの流通は、連続的または間欠的
に行うことができる。間欠的に流通させる場合には、前
記流通速度は実際に不活性ガスを流通させている期間に
おける流通速度を意味し、前記流通時間は実際に不活性
ガスを流通させた時間の合計の時間を意味する。
に行うことができる。間欠的に流通させる場合には、前
記流通速度は実際に不活性ガスを流通させている期間に
おける流通速度を意味し、前記流通時間は実際に不活性
ガスを流通させた時間の合計の時間を意味する。
【００２７】不活性ガスは、重合中の一部の期間のみ流
通してもよいし、また重合中の全部の期間において連続
的または間欠的に流通してもよい。
通してもよいし、また重合中の全部の期間において連続
的または間欠的に流通してもよい。
【００２８】ここで重合中とは、重縮合反応により分子
量が増大する操作を行っている期間を意味し、具体的に
は原料のヒドロキシカルボン酸、またはそのオリゴマー
を反応器内に投入した後、加温により重縮合反応が開始
してから、所定の分子量に達した後、冷却して重縮合反
応が停止するまでを意味する。
量が増大する操作を行っている期間を意味し、具体的に
は原料のヒドロキシカルボン酸、またはそのオリゴマー
を反応器内に投入した後、加温により重縮合反応が開始
してから、所定の分子量に達した後、冷却して重縮合反
応が停止するまでを意味する。
【００２９】また、一度単離したポリヒドロキシカルボ
ン酸を再び加熱して溶融状態とし、ポリヒドロキシカル
ボン酸が所定の重量平均分子量および水可溶な酸性成分
含有量に到達するまで不活性ガスを流通してもよい。こ
の操作は、ポリヒドロキシカルボン酸がすでに所定の重
量平均分子量を有している場合において水可溶な酸性成
分含有量を低減する場合にも行うことができる。
ン酸を再び加熱して溶融状態とし、ポリヒドロキシカル
ボン酸が所定の重量平均分子量および水可溶な酸性成分
含有量に到達するまで不活性ガスを流通してもよい。こ
の操作は、ポリヒドロキシカルボン酸がすでに所定の重
量平均分子量を有している場合において水可溶な酸性成
分含有量を低減する場合にも行うことができる。
【００３０】反応器内の圧力は特に限定されないが、反
応装置を簡略化できるので、常圧であることが好まし
い。
応装置を簡略化できるので、常圧であることが好まし
い。
【００３１】不活性ガスの流通方式については特に限定
されないが、溶融ポリマーと気相の界面上を通過するよ
うに流通するか溶融ポリマー内に吹き込むのが好まし
く、溶融ポリマー中に吹き込むのが特に好ましい。
されないが、溶融ポリマーと気相の界面上を通過するよ
うに流通するか溶融ポリマー内に吹き込むのが好まし
く、溶融ポリマー中に吹き込むのが特に好ましい。
【００３２】反応器内を通過した後の不活性ガスは大気
中に放出しても良いが、低温トラップ等の公知の装置に
より、不活性ガス中に含まれる水分等を低減させた後、
再び反応器内に流通することもできる。
中に放出しても良いが、低温トラップ等の公知の装置に
より、不活性ガス中に含まれる水分等を低減させた後、
再び反応器内に流通することもできる。
【００３３】本発明において、反応温度は特に限定され
ないが、１２０℃以上ポリヒドロキシカルボン酸の分解
温度以下の範囲であることが好ましく、特に１５０℃以
上ポリヒドロキシカルボン酸の分解温度以下の範囲であ
ることが好ましい。反応温度がこれより低いと、反応速
度が低下して非効率的であるし、また反応温度がこれよ
り高いと、ポリマーが分解する傾向がある。
ないが、１２０℃以上ポリヒドロキシカルボン酸の分解
温度以下の範囲であることが好ましく、特に１５０℃以
上ポリヒドロキシカルボン酸の分解温度以下の範囲であ
ることが好ましい。反応温度がこれより低いと、反応速
度が低下して非効率的であるし、また反応温度がこれよ
り高いと、ポリマーが分解する傾向がある。
【００３４】また、昇温する際は、原料ヒドロキシカル
ボン酸が水と同時に留出することを防止するために、低
温より段階的に反応温度を上昇させ、原料ヒドロキシカ
ルボン酸をオリゴマー化した後に、先に述べた反応温度
に上昇させても良い。
ボン酸が水と同時に留出することを防止するために、低
温より段階的に反応温度を上昇させ、原料ヒドロキシカ
ルボン酸をオリゴマー化した後に、先に述べた反応温度
に上昇させても良い。
【００３５】本発明において重合は、無触媒で、または
ポリヒドロキシカルボン酸に溶解しない触媒を使用して
行うことができる。得られるポリヒドロキシカルボン酸
中に触媒が全く残存しない点で無触媒で重合を行うのが
好ましい。
ポリヒドロキシカルボン酸に溶解しない触媒を使用して
行うことができる。得られるポリヒドロキシカルボン酸
中に触媒が全く残存しない点で無触媒で重合を行うのが
好ましい。
【００３６】ポリヒドロキシカルボン酸に溶解しない触
媒とは、具体的には、活性白土、酸性白土、ケイ酸アル
ミニウム、ケイ酸マグネシウム等の無機固体酸類が挙げ
られる。
媒とは、具体的には、活性白土、酸性白土、ケイ酸アル
ミニウム、ケイ酸マグネシウム等の無機固体酸類が挙げ
られる。
【００３７】本発明において、重合装置については特に
限定されないが、溶融ポリヒドロキシカルボン酸と不活
性ガスの接触面積が広くなるように高速に攪拌できる装
置が備えられていることが好ましい。本発明における製
造法により得られたポリヒドロキシカルボン酸に対して
は、通常、特に精製操作は必要としないが、濾過等によ
り固形不純物を取り除く操作を行っても良い。
限定されないが、溶融ポリヒドロキシカルボン酸と不活
性ガスの接触面積が広くなるように高速に攪拌できる装
置が備えられていることが好ましい。本発明における製
造法により得られたポリヒドロキシカルボン酸に対して
は、通常、特に精製操作は必要としないが、濾過等によ
り固形不純物を取り除く操作を行っても良い。
【００３８】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定
されるものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定
されるものではない。
【００３９】以下の実施例における分子量は、ポリスチ
レンを基準物質としたゲル浸透クロマトグラフィー法に
よった。
レンを基準物質としたゲル浸透クロマトグラフィー法に
よった。
【００４０】分子量測定条件： ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ
ｓｙｓｔｅｍ−１１（昭和電工製）を用い、カラムは
ＰＬｇｅｌ ５μｍ ＭＩＸＥＤ−Ｃ（ポリマーラボラ
トリー社製）を使用した。クロロホルムを溶媒として用
い、流量は１．０ｃｍ3/分とし、カラム温度４０℃で測
定を行った。
ｓｙｓｔｅｍ−１１（昭和電工製）を用い、カラムは
ＰＬｇｅｌ ５μｍ ＭＩＸＥＤ−Ｃ（ポリマーラボラ
トリー社製）を使用した。クロロホルムを溶媒として用
い、流量は１．０ｃｍ3/分とし、カラム温度４０℃で測
定を行った。
【００４１】（実施例１）２００ｍｌ四つ口丸底フラス
コに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、３６
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。このときの重量平均分子
量は１０００以下であった。次いで、露点−６５ないし
−７０℃の窒素を一分間あたり３．６ｄｍ3の流通速度
で連続的に流通し、オイルバスの温度を１８５ないし１
９０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通速
度を４５時間維持したところ、乳白色のポリマーが得ら
れた。得られたポリマーの重量平均分子量は１８５０
０、分散度は２．９０であった。ポリマー中の水可溶な
酸性成分含有量は０．００７モル/ｋｇであった。重合
中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリマー
１ｋｇあたり１０６０００ｄｍ3であった。
コに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、３６
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。このときの重量平均分子
量は１０００以下であった。次いで、露点−６５ないし
−７０℃の窒素を一分間あたり３．６ｄｍ3の流通速度
で連続的に流通し、オイルバスの温度を１８５ないし１
９０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通速
度を４５時間維持したところ、乳白色のポリマーが得ら
れた。得られたポリマーの重量平均分子量は１８５０
０、分散度は２．９０であった。ポリマー中の水可溶な
酸性成分含有量は０．００７モル/ｋｇであった。重合
中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリマー
１ｋｇあたり１０６０００ｄｍ3であった。
【００４２】(実施例２)２００ｍｌ四つ口丸底フラスコ
に、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１９
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６５ない
し−７０℃の窒素を一分間あたり５．０ｄｍ3の流通速
度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２２５ないし
２３０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通
速度を１８．５時間維持したところ、乳白色のポリマー
が得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は３６
０００、分散度は３．５０であった。ポリマー中の水可
溶な酸性成分含有量は０．００１モル/ｋｇであった。
重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリ
マー１ｋｇあたり６８０００ｄｍ3であった。
に、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１９
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６５ない
し−７０℃の窒素を一分間あたり５．０ｄｍ3の流通速
度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２２５ないし
２３０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通
速度を１８．５時間維持したところ、乳白色のポリマー
が得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は３６
０００、分散度は３．５０であった。ポリマー中の水可
溶な酸性成分含有量は０．００１モル/ｋｇであった。
重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリ
マー１ｋｇあたり６８０００ｄｍ3であった。
【００４３】（実施例３）１０００ｍｌ四つ口丸底フラ
スコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、５０
０ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１８
１ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ない
し１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて３．５時間そ
の温度を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６
５ないし−７０℃の窒素を一分間あたり５．０ｄｍ3の
流通速度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２０５
ないし２１０℃として重合を進行させた。この温度と窒
素流通速度を２２．５時間維持したところ、乳白色のポ
リマーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量
は１７１００、分散度は３．０６であった。ポリマー中
の水可溶な酸性成分含有量は０．０１０モル/ｋｇであ
った。重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られ
たポリマー１ｋｇあたり１４８００ｄｍ3であった。
スコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、５０
０ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１８
１ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ない
し１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて３．５時間そ
の温度を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６
５ないし−７０℃の窒素を一分間あたり５．０ｄｍ3の
流通速度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２０５
ないし２１０℃として重合を進行させた。この温度と窒
素流通速度を２２．５時間維持したところ、乳白色のポ
リマーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量
は１７１００、分散度は３．０６であった。ポリマー中
の水可溶な酸性成分含有量は０．０１０モル/ｋｇであ
った。重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られ
たポリマー１ｋｇあたり１４８００ｄｍ3であった。
【００４４】（実施例４）２００ｍｌ四つ口丸底フラス
コに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、３６
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６５ない
し−７０℃の窒素を一分間あたり１．０ｄｍ3の流通速
度で連続的に流通し、オイルバスの温度を１８５ないし
１９０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通
速度を２０時間維持したところ、乳白色のポリマーが得
られた。得られたポリマーの重量平均分子量は１０１０
０、分散度は２．５１であった。ポリマー中の水可溶な
酸性成分含有量は０．０２１モル/ｋｇであった。重合
中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリマー
１ｋｇあたり１３０００ｄｍ3であった。
コに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１００
ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、３６
ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ないし
１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて２時間その温度
を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６５ない
し−７０℃の窒素を一分間あたり１．０ｄｍ3の流通速
度で連続的に流通し、オイルバスの温度を１８５ないし
１９０℃として重合を進行させた。この温度と窒素流通
速度を２０時間維持したところ、乳白色のポリマーが得
られた。得られたポリマーの重量平均分子量は１０１０
０、分散度は２．５１であった。ポリマー中の水可溶な
酸性成分含有量は０．０２１モル/ｋｇであった。重合
中に反応器内に流通した窒素の累計は得られたポリマー
１ｋｇあたり１３０００ｄｍ3であった。
【００４５】（実施例５）１０００ｍｌ四つ口丸底フラ
スコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、５０
０ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１８
１ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ない
し１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて３．５時間そ
の温度を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６
５ないし−７０℃の窒素を一分間あたり１．０ｄｍ3の
流通速度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２０５
ないし２１０℃として重合を進行させた。この温度と窒
素流通速度を１７時間維持したところ、乳白色のポリマ
ーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は１
０７００、分散度は２．５３であった。ポリマー中の水
可溶な酸性成分含有量は０．０２７モル/ｋｇであっ
た。重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られた
ポリマー１ｋｇあたり２２００ｄｍ3であった。
スコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、５０
０ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、１８
１ｇ）を加えて攪拌して均一の溶液とした。１６５ない
し１７０℃のオイルバスに反応器を漬けて３．５時間そ
の温度を維持し、留出水を除去した。次いで、露点−６
５ないし−７０℃の窒素を一分間あたり１．０ｄｍ3の
流通速度で連続的に流通し、オイルバスの温度を２０５
ないし２１０℃として重合を進行させた。この温度と窒
素流通速度を１７時間維持したところ、乳白色のポリマ
ーが得られた。得られたポリマーの重量平均分子量は１
０７００、分散度は２．５３であった。ポリマー中の水
可溶な酸性成分含有量は０．０２７モル/ｋｇであっ
た。重合中に反応器内に流通した窒素の累計は得られた
ポリマー１ｋｇあたり２２００ｄｍ3であった。
【００４６】これらの結果を表１にまとめた。なお、本
実施例の水可溶な遊離酸量は、全て水可溶な遊離酸量を
低減させるような精製操作を全く行っていない、重合直
後のの測定値である。従来技術の製法による未精製ポリ
マーの結果（特許２５５１７５６）を比較例として併せ
て表１に示す。
実施例の水可溶な遊離酸量は、全て水可溶な遊離酸量を
低減させるような精製操作を全く行っていない、重合直
後のの測定値である。従来技術の製法による未精製ポリ
マーの結果（特許２５５１７５６）を比較例として併せ
て表１に示す。
【表１】
【００４７】
【発明の効果】本発明によれば、生体内において初期バ
ーストの原因となる分子量の低いオリゴマーおよびモノ
マー含有量が少なく、さらに触媒、有機溶媒を全く含ま
ない生体吸収性材料に適した高品質なポリヒドロキシカ
ルボン酸を提供できる。さらに、該ポリヒドロキシカル
ボン酸を生産性よく製造できる。
ーストの原因となる分子量の低いオリゴマーおよびモノ
マー含有量が少なく、さらに触媒、有機溶媒を全く含ま
ない生体吸収性材料に適した高品質なポリヒドロキシカ
ルボン酸を提供できる。さらに、該ポリヒドロキシカル
ボン酸を生産性よく製造できる。
Claims (6)
- 【請求項１】 水可溶な酸性成分含有量が一塩基酸に換
算して０．０７モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量
が４０００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を
含有しない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 - 【請求項２】 水可溶な酸性成分含有量が一塩基酸に換
算して０．０３モル/ｋｇ以下であり、重量平均分子量
が７０００〜１０００００であり、触媒及び有機溶媒を
含有しない生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。 - 【請求項３】 ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もし
くはグリコール酸のホモポリマー、またはこれらのコポ
リマーである請求項１または２記載の生体吸収性ポリヒ
ドロキシカルボン酸。 - 【請求項４】 ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグ
リコール酸のコポリマーであり、そのモル比率が９５/
５ないし４０/６０である請求項３記載の生体吸収性ポ
リヒドロキシカルボン酸。 - 【請求項５】 反応器内に不活性ガスを流通しながらヒ
ドロキシカルボン酸、またはそのオリゴマーを加熱する
ことを特徴とする、請求項１乃至４記載の生体吸収性ポ
リヒドロキシカルボン酸の製造法。 - 【請求項６】 不活性ガスの流通量が、製造されるポリ
ヒドロキシカルボン酸１ｋｇに対して１ｄｍ3以上であ
ることを特徴とする、請求項５記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001394565A JP2003192773A (ja) | 2001-12-26 | 2001-12-26 | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 |
| US10/322,458 US7153523B2 (en) | 2001-12-26 | 2002-12-19 | Biologically absorbable polyhydroxycarboxylic acid and production method thereof |
| EP02258889A EP1323765B1 (en) | 2001-12-26 | 2002-12-23 | Biologically absorbable polyhydroxycarboxylic acid and production method thereof |
| DE60212315T DE60212315T2 (de) | 2001-12-26 | 2002-12-23 | Biologisch absorbierbare Polyhydroxycarbonsäure und ihre Herstellungsmethode |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001394565A JP2003192773A (ja) | 2001-12-26 | 2001-12-26 | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003192773A true JP2003192773A (ja) | 2003-07-09 |
Family
ID=19188883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001394565A Pending JP2003192773A (ja) | 2001-12-26 | 2001-12-26 | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1323765B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003192773A (ja) |
| DE (1) | DE60212315T2 (ja) |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP3168263B2 (ja) | 1984-07-06 | 2001-05-21 | 和光純薬工業株式会社 | 新規重合体及びこれを用いた医薬 |
| CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
| JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
| JPS61236820A (ja) | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Bio Materiaru Yunibaasu:Kk | 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| JP2558107B2 (ja) * | 1986-12-18 | 1996-11-27 | 第一製薬株式会社 | 外用剤 |
| US4943435A (en) * | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| NO302481B1 (no) * | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
| IT1249045B (it) | 1991-02-21 | 1995-02-11 | Himont Inc | Processo per la sintesi allo stato solido di polimeri dell'acido lattico e prodotti cosi ottenuti |
| AU667198B2 (en) * | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
| US5457194A (en) * | 1993-03-17 | 1995-10-10 | Abbott Laboratories | Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators |
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| DE69509927T2 (de) | 1994-01-21 | 2000-01-27 | Shimadzu Corp | Methode zur Herstellung von Polymilchsäure |
| DE4425612A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425613A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| FR2730365A1 (fr) * | 1995-02-08 | 1996-08-09 | Bull Sa | Circuit integre avec conductance reglable a partir d'un signal numerique de consigne |
| DE69631305T2 (de) | 1995-07-25 | 2004-11-18 | Toyota Jidosha K.K., Toyota | Verfahren zur Herstellung von Polymilchsäure |
| US5929086A (en) * | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| EP0839525B1 (en) * | 1996-10-31 | 2004-08-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| JP3251888B2 (ja) | 1997-10-08 | 2002-01-28 | 食品産業環境保全技術研究組合 | 高分子量ポリ乳酸の製造方法及び製造装置 |
| US6040306A (en) * | 1997-11-18 | 2000-03-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy |
| US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
-
2001
- 2001-12-26 JP JP2001394565A patent/JP2003192773A/ja active Pending
-
2002
- 2002-12-19 US US10/322,458 patent/US7153523B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 EP EP02258889A patent/EP1323765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 DE DE60212315T patent/DE60212315T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| DE60212315T2 (de) | 2006-10-19 |
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| EP1323765A1 (en) | 2003-07-02 |
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| US20030129232A1 (en) | 2003-07-10 |
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