JPS6225121A - ポリグリコリドまたはポリラクチドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はグリコール酸、乳酸の脱水重縮合反応（こよっ
て得られるポリグリコリド、ポリラクチドの製造方法を
こ関し、殊に徐放性重合体として有用なる高分子量のポ
リグリコリド、ポリラクチドを提供することを目的とす
るものである。

ポリグリコリド、ポリラクチドは徐放性重合体として、
縫合糸等の生体分解性医用材料、除草剤、土壌殺菌剤等
の土壌処理用ａ薬組成物。

マイクロカプセルとしての基剤等として、近年多方面に
利用されている。

この徐放性重合体が具有すべき条件として、農薬組成物
の場合では長期間１こわたり薬剤成分を放出することが
必要とされ、そのためには適度に高分子量であることが
必要である。　また医用材料として使用される場合につ
いても重合体材料が生体に癒合するまでの期間１こ必要
な強度を保持し、その後は速やかに分解吸収されること
が必要であり、同様に高分子量の重合体が要求されてい
る。

（従来の技術） 高分子量のポリグリコリド、ポリラクチドを得る方法と
して一般にグリコール酸、乳酸からグリコリド、ラクチ
ドを製造し、これを開環重合し、ポリグリコリド、ポリ
ラクチドを製造する方法が知られているが、この方法に
よると高分子量のものが得られる反面、グリコリド、ラ
クチドの製造１こ際して多大の労力と費用を必要とし、
経済的でない。　また別の方法として、グリコール酸、
乳酸から直接ポリグリコリド。

ポリラクチドを得る方法があるが、この方法は簡易な重
縮合方法である反面、高分子量の重縮合体が得られない
。

（発明が解決しようとする問題点） そこで本発明者らは安価で高分子量の重縮金品を得べく
、グリコ−〜酸、乳酸からの直接重縮合法による検討を
行なった。

グリコール酸、乳酸の直接重縮合反応は、二塩基酸と多
価のアルコールによるエステル化反応と同様に逐次反応
であり９反応時間と共に分子量は増大する。　　しかし
この反応は平衡反応であり、その平衡定数が著しく小さ
いため、分子量を増大させる為１こは触媒を必要とする
。

一般にこの種の触媒として金属塩、金属酸化物等が使用
されるが、グリコール酸、乳酸等のオキシ酸の場合には
、たとえ重縮合反応でエステル結合が生成してもポリマ
ーの分解作用も併有するため、この作用１こより高分子
量の重縮金品を得ることは困難であった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはこれらの知見をもとｅこスズ化合物を触媒
とするグリコール酸、乳酸の脱水重縮合反応Ｖこより高
分子量のポリグリコリドまたはポリラクチドを得べく鋭
意研究を重ねた結果、反応の進行に伴ない反応系内で対
戻応基当り遂次過剰となるスズ化合物の触に作用を低下
さぜること〔こより分解反応は抑制できるものと考え。

かかる作用を有するものとしてピロりん酸等のりん酸系
化合物を検討した結果、これらがスズ化合物の分解抑制
機能を有することを見い出し本発明を完成したものであ
る。

即ち、本発明はスズ化合物を触媒とするポリグリコリド
またはポリラクチドの製造に於て、重縮今時にりん酸及
び亜りん酸化合物を使用することからなるポリグリコリ
ドまたはポリラクチドの製造方法に関し、徐放性高分子
材料等に適する高分子量のポリグリコリド、ポリラクチ
ドを得る方法に関する。

（作　用） 本発明をこ使用する七ツマ−は、グリコール酸。

乳酸であって、乳酸に関してはＤ型またはＬ型のいずれ
であっても、あるいはラセミ体であってもよい。

反応を行なう際にこれらの濃度について特に限定はされ
ないが、重縮合反応開始時の濃度が低い場合１こは反応
の初期に生成するオリゴマー等の揮散量が多くなり、収
率が低下することから、化ツマー濃度が低い場合には開
始前、適度に濃縮をＴｊない使用することが望ましい。

重縮合反応はモノマーに触媒としてスズ化合物を添加後
、密封減圧下、または窒素ガス等の不活性ガスの導入下
で１５０〜２５０℃に加温をしながら行なう。

Ｍｌとして用いるスズ化合物としては塩化第１スズ、塩
化第２スズ、硫酸第１スズ、硫酸第２スズ、硝酸第１ス
ズ、硝酸第２スズ、酸化第１スズ、シュウ酸第１スズ、
シュウ酸第２スズ。

酒石酸第１スズ、酒石酸第２スズ、テトヲフェニ）ｖス
ズ、金属スズ粉末等を使用することができ、これらの添
加量はグリコール酸または乳酸の七ツマー量に対して０
０１〜１０重量％の範囲で使用する。

即ち、下限以下では反応は進行せず、また上限を越える
と反応の進行が急速に過ぎ、重縮合体の分子量が充分に
高まらないうち？ここの分解反応が優先し、生成する重
縮合体は低分子量となる。

反応の開始後、重縮合体の分子量は遂次上昇？ｌ’− するが、本発明はこの時の分子ｉ％２０００〜６０００
の範囲となった時にりん酸及び亜りん酸化合物を添加す
る。　これらの添加によりスズ化合物の触媒作用は低下
し、重縮合反応と共に併起するＭ縮合体の分解作用も抑
制される。

遂次上昇する重縮合体の分子量は一定時間毎に反応液を
採取し、次の方法で分子量測定を行なう。

く分子量測定方法〉 反応液の約１ｙを２０　ｄのベンジルアルコールに加ｅ
ｓ解し、冷却後フェノールフタレインを指示薬に用い０
．０２５Ｎの水酸化カリウムのベンジルアルコール溶液
で滴定する。　滴定１こ際しては空気中の二酸化炭素等
の妨害を除去するためＮ、ガスを導入しながら窒素雰囲
気下で行なう。

滴定値より次式により重縮合体の分子量を求める。

但１．　　ｗｔ重縮合体Ｎ量（ｙ） ｆ：　　０．０２５　Ｎ　水ｌ化カリウム＠液のファク
ターＳ、　　　　　　　　　　滴定量（サンプル）Ｂ：
　　　　　〃　　　滴定量（ブランク）Ｍｎ・　重縮合
体の数平均分子量 尚、この方法は、重縮合体末端基のカルボキシル基量を
定量することにより、この値から分子量を算出し求める
ものであり、また本発明で云う分子量は数平均分子量を
云う。

重縮合体の分子量は反応開始後約２〜１０時φ 間２０００〜６０００の範囲となるが、この範囲内に於
て、りん酸及び亜りん酸化合物の添加を行なう。　本発
明ではこのりん酸及びりん酸化合物の添加時期は殊に重
要であり、重縮合体の分子量が２０００未満、あるいは
６０００を越える時点での添加では高分子量の重縮合体
を得ることができない。

りん酸及び亜りん酸化合物の種類としては、りん酸、亜
りん酸、ピロりん酸、ポリりん酸。

ポリりん酸モノエチルエステル、ポリりん酸ジエチルエ
ステル、りん酸トリエチル、りん酸ｌ・リフェニル、ビ
ロりん酸テトフェチル、ピロりん酸テトラフエニ）ｖ、
亜りん酸トリエチ）ｖｌ亜リン酸トリフェニル、ピロり
ん酸ヘキサ）ｆｌアミド、ＡＴＰ（アデノシントリボス
フエート）等を使用できるが、効果の点からして望まし
くはピロりん酸を使用し、これらは直接、あるいは適当
な有機溶媒に溶解し用いる。

またその使用割合に関して云えば、使用するりん酸及び
亜りん酸化合物、モノマ−１スズ化合物の種類及び濃度
２反応温度等によって異な叩ち４５を越えると、本発明
のスズ化合物の触媒作用を抑制できず、また０９を下廻
ると、りん酸及び亜りん酸化合物の重縮合反応は急速ｔ
こ低下し、高分子量の重縮合体を得ることかできない。

りん酸及び亜りん酸化合物の添加後は反応を約１〜２０
時間継続することにより本発明の重縮合体が得られる。

　尚、当該化合物の添加は分子量２０００〜６０００の
範囲であれば、連続的であっても間欠的であってもよい
。

（発明の効果） 本発明の方法により得られる重縮合体の分子量は高く、
グリコール酸または乳酸をスズ化合物のみの触媒で直接
重縮合反応を行なう方法の数平均分子量が通常的７００
０が限界であるのに対して、本発明の方法によればこの
分子量は約１ｏ０００）こまで上昇させることができる
。

また先に記したグリコリド、ラクチドからの開環重合に
よりポリグリコリド、ポリラクチドを得る方法に於ても
、触媒としてスズ化合物を使用する場合については、本
発明の方法を応用することにより、より高分子量の重縮
合体を得ることが可能なることは云うまでもない。

本発明の方法により製造されたポリグリコリドまたはポ
リラクチドは高分子量であるから、その強度が大きい等
の優れた特性を有し、従って徐放性基材として例えば、
生体吸収材料、医薬、農薬等の薬剤徐放性マトリックス
、マイクロカプセル基剤、土壌改良剤への利用のみなら
ず、崩壊性農業用フィルム、界面活性剤、果実の品質向
上剤、気体分離透過膜等幅広い利用用途を有する。

（実施例） 本発明を更に詳細に説明するためシこ、以下ｔこ実施例
を挙げて説明を行なうが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

実施例１ 攪拌機、温度計、コンデンサーを備えた５００ｍｅ容フ
ラスコに７１％グリコール酸３９５ｙを入れ、攪拌をし
ながら温度１４０°Ｃ２減圧度１００ｍｍＦ（７でグリ
コール酸を濃縮した。約１１５２の水が留出した後、塩
化第１スズ（ＳｎＣ１ｒ・２Ｈ，Ｏ）を０．２６９１添
加し、温度、減圧度を徐々に上昇し、２０５℃、　２０
０ｒｎｒｎＨ９で８時間の反応を行なった。　８時間後
のポリグリコリドの分子量は２３００となり、この時ピ
ロりん酸を０．０６６４７添加し、（Ｓｎ／　Ｐｌｏｔ
比１６０）再び温度２４５℃減圧度５　ｍｍ　Ｈｆで　
１０時間の反応を行なった。

反応の終了後、重縮合体の分子量を測定した結果、分子
量は＋０５００であった。

また、比較のために前記のピロりん酸を添加せず、同様
に反応を行なった結果、得られたポリグリコリドの分子
量は５１００であった。

実施例２ 実施例１と同様のフラスコに９０％Ｌ−乳酸４５０ｙを
入れ、攪拌をしながら温度９２℃、減圧度１５ｒｎ−ｎ
Ｈ？でＬ−乳酸を濃縮した。約４５２の水が留出した後
、酸化第ｔスズ（ＳｎＯ）をｏ２４５ｙ！加し、温度、
減圧度を徐々に上昇し２００℃、　２Ｏ−ｎｎＨｐで２
〜２６時間の反応をｆテなった。

これらの操作を同様に行ない、反応を２〜２６ジしたＳ
重縮合体の分子量は、各々第１表に示した通りとなった
が、この時にピロりん酸を０．０７５Ｆ添加しく　Ｓ　
ｎ　／　ＰｓＯｒ比２２）、再び温度２０５°Ｃ２減圧
度２０　ｒｎｒｎＨｙで２０時間の反応を行なった。

反応の終了後、各々の重縮合体の分子量を測定した結果
を第１表に示した。

第１表 実施例５ Ｎ、ガス導入管、温度計、コンデンサーを備えたｔｏｏ
ｍｅ容ガラヌ製の反応器に９０％Ｌ−乳酸５０２を入れ
これに塩化第１スズ（５ｎｃｌｒ・２Ｈ，Ｏ）を０．０
２２９Ｆ添加した。

Ｎ、ガスを２００　ｍｅ／Ｉｎの流量で溶液中に吹込み
ながら温度を２０３°Ｃに昇温した。　温度２０５°Ｃ
を保持し約４時間後に重縮合体の分子量が５７００とな
った時点で第２表に示したよう１こ各種りん酸及び亜り
ん酸化合物の所定量を添加し更１こＮ、ガス流量２００
　ｍｅ／　ｍｌ　、　ｆＪｉｉ度２０５　、％−ｙＴ’
　２時間の反応を行なった。

反応の終了後４各々の重縮合体の分子量を測定した結果
を第２表に示した。

また、比較のためにりん酸及び亜りん酸化合物以外の他
の酸を使用し、前記と同様の条件で重縮合反応を行ない
、（比較例１）、更には触媒をこスズ化合物のぶ加を行
なわず、りん酸及び亜りん酸化合物の添加を行ない、他
は前記と同様の条件で重縮合反応を行なったが（比較例
２）これらの結果を第２表に示した。

第２表 注）※１（）はりん酸及び亜りん酸化合物以外の他の酸
を記す。

※２　添加量は（Ｓｎ／′ｇＬ酸又は酒石酸）の当量比
で示した。

実施例４ Ｎ、ガス導入管、温度計、コンデンサーを備えた５　５
０　ｍｅ容ガラス製の反応器に９０％Ｌ−乳酸の２００
ｙを入れ、これに塩化第１スズ（Ｓｎｃ４　Ｈ２Ｈ＊　
ｏ　）を０．０９０ｙ添加した。

Ｎ、ガスを２ｏｏｍｅ／−の流量で溶液中に吹込みなが
ら、温度を２０５℃に昇温し、２時間の反応を行なった
。　２時間後、Ｎ、ガス流量を７５０ｍｅ／―に変え、
更に反応を継続し、系内の重縮合体の分子量が５５００
となった時点でピロりん酸を第５表に示すように、各３
　ｎ　／　Ｐ＊　Ｏ、比の割合で添加した。

その後再びＮｌガス流量７５０　ｒＢｅ　／　ｍｘ　、
温度２０５℃で２０時間の反応を行ない、反応の終了後
各々の重縮合体の分子量を測定した結果を第３表に示し
た。

第５表

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）スズ化合物を触媒とするポリグリコリドまたはポ
   リラクチドの製造において、重縮合時にりん酸及び亜り
   ん酸化合物を使用することからなるポリグリコリドまた
   はポリラクチドの製造方法。
2. （２）りん酸及び亜りん酸化合物の使用割合がＳｎ／Ｐ
   ＿２Ｏ＿７化学当量比（但し、Ｓｎは２価、Ｐ＿２Ｏ＿
   ７は４価として算定）で０．９〜４．５である特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。
3. （３）りん酸及び亜りん酸化合物の添加開始時期が重縮
   合時の分子量２０００〜６０００の時である特許請求の
   範囲第１項記載の製造方法。
4. （４）りん酸化合物がピロりん酸である特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法。