JP3784009B2

JP3784009B2 - ポリ乳酸の製法

Info

Publication number: JP3784009B2
Application number: JP2002123449A
Authority: JP
Inventors: 秀人辻; 幸一藤江; 裕之大門
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2002-04-25
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2006-06-07
Anticipated expiration: 2022-04-25
Also published as: JP2003313283A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、特定の分子量分布を有するポリ乳酸を加水分解して、特定の分子量を有し、かつ特定の分子量分布を有する、比較的低分子量のポリ乳酸を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特定の分子量のポリエステルは、ヒドロキシ酸からの縮合重合法においては、反応温度、時間、触媒濃度、減圧条件などを変えることにより製造され（辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会, 1997年、第２章、p.12-13.；S.-H. Hyon, K. Jamshidi, Y. Ikada, Biomaterials, Vol. 18, 1503 (1997).）、また環状モノマー（ラクトン類）からの開環重合法においては、開始剤濃度、反応温度、時間などを変えることにより製造されてきた（辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会, 1997年、第２章、p.15.；A. Schindler, Y.M. Hibionada, C.G. Pitt, J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed., Vol.20, 319 (1982).；Y. Okamoto, Makromol. Chem., Macromol. Symp, Vol.42/43, 117 (1991).）。特定の分子量をもつポリエステルを合成するためには、工業的には個別の複雑な反応ラインや装置が必要であり、特に医用材料や薬物除方システム（ＤＤＳ）用のマトリックス材料として用いるための少量かつ多種類の分子量をもつ生分解性ポリエステルの製造には適さない。また、従来、特定の分子量をもつポリエステルを合成する際には、合成条件の設定が経験的である上、生成するポリエステルの分子量を左右する要因が多数あるため、厳密な分子量を制御することは困難であった。さらに、原料の仕込みなどの準備に手間がかかる上、反応時間も短くても、１時間以上必要であった。
【０００３】
一方、加水分解（水の沸点以下）（H.Tsuji, K. Nakahara, K.Ikarashi, Macromol. Mater. Eng., Vol.286, 398 (2001).）や熱分解（O. Wachsen, K.H. Reichert, R.P. Kruger, H. Much, G. Schulz, Polym. Degrad. Stab., Vol. 55, 225 (1997).）により高分子量ポリエステルの分子量を低下させることにより、特定の分子量のポリエステルを製造する方法もある。
しかし、前者の方法では、融点以下の温度における数十時間にもおよぶ長時間の反応が必要であり、また、結晶化能のある材料で、かつ融点が水の沸点以上である、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）やポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］（Ｒ−ＰＨＢ）のようなポリエステルにおいては、結晶領域内の分子鎖が分解されにくく残存するため、生成するポリエステルの分子量分布が幅広く複雑なものになる。そのため、分解挙動を制御することが困難になり、生成したポリエステルを使用する際に支障を来すこともあった。
また、後者の方法では、ラジカル反応によりポリエステルは低分子量化するが、ポリエステルの主鎖の切断が、エステル基の加水分解によるものでないため、生成する分子鎖の末端は通常のポリエステルと異なる上、２重結合や分岐部分の生成を初めとする主鎖切断以外の種々の副反応がおこり、生成するポリエステルの分子構造が分解反応以前とは異なったものとなるため、このようなポリエステルを使用する際には、その安全性に問題を生じる恐れがあった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、特定の分子量を有し、かつ特定の分子量分布を有し、比較的低分子量のポリ乳酸を簡易に製造する方法を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明においては、特定の分子量を有し、かつ特定の分子量分布を有するポリ乳酸を製造するために従来行われてきた方法とは全く異なる方法を採用し、高分子量のポリ乳酸、特に高分子量の生分解性ポリ乳酸を、高温高圧の水中で、溶融状態において加水分解することにより、特定の分子量を有し、かつ特定の分子量分布を有するポリ乳酸を極めて簡易に製造することができることを見出した。
【０００６】
即ち、本発明は、ポリ乳酸を水中において、該ポリ乳酸の融点以上の温度で、該温度における水の飽和蒸気圧以上の圧の下で、加水分解することを特徴とするポリ乳酸の製法である。
原料であるポリ乳酸に特に制限は無く、脂肪族や芳香族のいずれのポリ乳酸を用いてもよい。しかし、脂肪族の生分解性ポリ乳酸を医用材料、環境材料（環境で分解させる用途）、ＤＤＳのマトリックス材料に用いる場合、その分子量や分子量分布を制御することは、体内や環境における分解速度や薬物放出速度をコントロールするために特に有用であり、そのため本発明の方法をこのような脂肪族の生分解性ポリ乳酸に適用することが好ましい。
【０００７】
本発明においては、原料のポリ乳酸を加水分解して、所望のポリ乳酸を生成させるため、原料となるポリ乳酸の分子量は少なくともこの所望のポリ乳酸の分子量より大きいことを要し、具体的には、分子量が約１×１０^４〜１×１０^６のものが好ましい。
また、後述の実施例でも明らかになるが、原料のポリ乳酸の分子量の分散度（即ち、分子量分布）が、反応後もほぼ維持されるため、分子量分布の狭いポリ乳酸を得たい場合には、原料のポリ乳酸の分子量分布も狭いものを用いる。即ち、生成するポリ乳酸についての所望の分子量分布以下の分子量分布のポリ乳酸を原料として用いることが好ましい。
本発明の方法は、比較的低分子量のポリ乳酸の製造に適している。原理的には、原料であるポリ乳酸の分子量より低いいかなるポリ乳酸を製造することができるが、生成したポリ乳酸の数平均分子量は好ましくは１×１０^５以下、より好ましくは５×１０^４以下、更に好ましくは１×１０^３〜１×１０^４である。
【０００８】
本発明の方法は、上記加水分解を、水及びポリ乳酸以外の成分として、触媒を用いずに行うことが特徴の一つである。アルカリや酵素等の触媒を用いると、ポリ乳酸の表面部分のみが加水分解されて（結晶領域を除く）、分子量数百程度まで一気に分解されるが、その内部は分解されず初期の状態を維持するため、分子量分布が大きくなり、好ましくない。
本発明の方法において、加水分解反応の反応速度を上昇させるためには、温度を上げることが適当である。本発明の方法においては、水の水酸イオンが触媒の役割を果たしていると考えられる。
【０００９】
本発明の方法においては、反応を原料であるポリ乳酸の融点以上の温度で行う。例えば、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）と蒸留水を入れて密閉した反応容器を、ＰＬＬＡの融点（１７０℃）より高い温度、例えば１８０℃以上にすることにより、約１分程度で、ＰＬＬＡは溶融状態となる。
本発明の方法では、このようなポリ乳酸が水に溶融した状態で加水分解を行うところに特徴がある。この溶融状態では、ポリ乳酸の内部まで均一に水が拡散し、ポリ乳酸全体を均一に加水分解させることが可能となる。そのため、加水分解前のポリ乳酸の分子量分布を維持することが可能となる。
本発明の方法においては、均一な溶融状態を保つために、少なくとも反応時において反応系を攪拌してもよい。
【００１０】
なお、反応温度がポリ乳酸の融点より低いと、加水分解反応に長時間を要する他、結晶性のポリ乳酸（市販の生分解性ポリ乳酸のほとんどは結晶性である。）では、結晶領域内の分子鎖が分解されにくく残存し、生成するポリ乳酸の分子量の制御が困難となり好ましくない。
また、この温度は、余り高温となるとポリ乳酸の加水分解反応が短時間に進行し、分子量の制御が困難となり、ラセミ化が起こる可能性も高くなるため、３００℃以下、特に２５０℃以下であることが好ましい。
【００１１】
本発明の方法においては、このような温度を保持するために、加水分解反応を、反応温度における水の飽和蒸気圧以上の圧で行う必要がある。
本発明の方法において、原料であるポリ乳酸と水の仕込み比（重量比）、ポリ乳酸／水＝０．０５〜１が望ましい。これは、水の割合が多くなり過ぎると、生成物を得るための効率が低下するためであり、また、水の割合が少なくなり過ぎると、ポリ乳酸が水に浸漬されない状態となったり、生成した低分子量オリゴマーがポリ乳酸内に多量にトラップされ過ぎ、反応速度が上昇し過ぎる恐れがあるためである。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、反応条件のうち一つのパラメータ（温度や時間）を変えることにより、容易に極めて短時間（数分あるいは数十分）に、特定の分子量と分子量分布をもつポリ乳酸を製造することが可能である。この方法を用いれば、原料に同一のポリ乳酸を用いて、幾種かの異なる条件下で加水分解を行って、数種の分子量と分子量分布とを有するポリ乳酸を製造し、これらを混合することにより、異なった分子量を有するポリ乳酸の混合物を製造することができる。
本発明の方法では、ポリ乳酸を溶融状態で加水分解するため、従来のような結晶領域に由来する分子鎖が分解せずに残存し、分子量分布を幅広く複雑なものにする問題がない。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例にて本発明を例証するが、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
本実施例で用いたステンレス製の耐圧反応装置を図１に示す。図１において、処理装置１は、温度制御可能な溶融塩槽２（耐圧硝子株式会社製ＴＳＣ−Ｂ６００型）、その内部に浸積される耐熱・耐圧製のある密閉処理容器３［ステンレス（ＳＵＳ３１６）製バッチ式反応槽１００ｍｍ×８ｍｍｉ．ｄ．］、圧力計４、攪拌翼５、及びヒータ６から構成されている。
ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ、島津製作所製ＬＡＣＴＹ５０００（登録商標）。数平均分子量（Ｍ_ｎ）＝１．８６×１０^５、分散度＝重量平均分子量（Ｍ_ｗ）／Ｍ_ｎ＝１．６４、ピークトップの分子量（Ｍ_ｔ）＝２．６８×１０^５）０．２４ｇ及び蒸留水４．８ｇ（重量比１／２０）を上記耐圧反応装置に入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、これを密閉し、ＰＬＬＡの融点（約１７０℃）より高い温度である２２０℃において、水の飽和蒸気圧下（２２０℃における水の飽和水蒸気圧：２．３１９８ＭＰａ）で、異なった時間（１〜２１分）、加水分解を行った。
【００１４】
生成したＰＬＬＡの分子量分布（水に不溶なもの、ポリスチレン換算）の時間変化を図２に示す。この分子量分布は、クロロホルム溶媒として用い、東ソー製のゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した。
図２から、極めて短時間で、分子量分布全体が、分布幅をほぼ維持したまま、低分子量側へ移動していることが分かる。
後述の比較例１と比較すると、本実施例においては、ＰＬＬＡが溶融状態で分解されるために、材料の表面だけでなく内部も均一に分解し、分子量分布が狭いまま低分子量化していることがわかる。
なお本実施例では、回分式（バッチ式）反応装置を用いたが、連続式反応装置で行うことも可能である。
【００１５】
比較例１
ＰＬＬＡ（Ｍｎ＝４．２８×１０^５，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７０）０．０３５ｇ及び０．１５Ｍリン酸緩衝液１０ｍＬ（ｐＨ７．４）を耐熱性のガラス容器に入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、これを密閉し、これを９７℃の恒温器（チャンバータイプ）入れて、異なった時間（８〜４０時間）、加水分解を行い、生成物の分子量を測定した。その結果を図３に示す。
このように、融点以下の温度で加水分解を行うことにより、結晶領域内で分解されずに残存する分子鎖に由来する数千から数万の分子量をもつピークが認められた。
【００１６】
実施例２
本実施例では、実施例１と同様の手順により、温度と時間を変えて加水分解を行った。生成したＰＬＬＡの数平均分子量（Ｍ_ｎ）及びピークトップの分子量（Ｍ_ｔ）をそれぞれ図４及び５に示す。
これらの図において、最初の１分間は昇温時間に相当し、この時間内では分解は、ほとんど起こっていない。
本実施例から高分子量ＰＬＬＡが一つあれば、温度と時間を変えることにより、それ以下の種々の分子量をもつＰＬＬＡを容易かつ極めて短時間に製造することが、可能であることがわかる。
【００１７】
また、図３及び４より、任意の時間ｔ（分）における分子量（Ｍ _ｎ（ｔ）及びＭ _ｔ（ｔ））は、分子量低下の速度定数をそれぞれｋ_ｎ及びｋ_ｔと置き、１分における分子量をＭ _ｎ（１）及びＭ _ｔ（１）とすると、Ｍ _ｎ（ｔ）＝Ｍ _ｎ（１）×ｅｘｐ（−ｋ _ｎ（ｔ−１））及びＭ _ｔ（ｔ）＝Ｍ _ｔ（１）×ｅｘｐ（−ｋ _ｔ（ｔ−１））で表わされる。上述したように、Ｍ_ｎ（１）及びＭ_ｔ（１）は、それぞれの初期分子量Ｍ_ｎ（０）及びＭ_ｔ（０）にほぼ等しい。ｋ_ｎ及びｋ_ｔの値を、表１に示すが、この値と初期分子量がわかっていれば、上式から、必要とする分子量をもつＰＬＬＡを得るための時間設定が容易にできることがわかる。
【表１】

【００１８】
本実施例のＰＬＬＡの分子量分散度（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）は、反応前後でほぼ同じであった。
また、２５０℃以下の温度では、加水分解により生じた水溶性の生成物の有機酸分析及び不斉分離クロマトグラフィーの結果から、加水分解により得られる水溶性物質は乳酸であり、反応時間によらず、１００％近くＬ体であることがわかった。このことは、加水分解以外の副反応がおこらないこと、及び、加水分解時にラセミ化が起こらないこと、すなわち、不斉炭素での反転が起こらないことを示している。
【００１９】
実施例３
本実施例では、実施例１と同様の手順により、ポリエステルと水の比を変えて加水分解を行った。なお、加水分解は、アルゴン雰囲気及び空気雰囲気で、２２０℃において１１分間行った。その結果を表２に示す。
【表２】

【００２０】
表２から、仕込み比においてポリエステル（ＰＬＬＡ）の量が増加するに従って得られるポリエステル（ＰＬＬＡ）の分子量は低下する傾向を示す。
これは、以下の原因によるものと推測される。加水分解により生成する水溶性のＬ−乳酸オリゴマーは加水分解に対する触媒効果をもつと考えられる。水の割合が減少すると、水溶性のＬ−乳酸オリゴマーは水の相に充分に拡散することができずにポリエステル（ＰＬＬＡ）相に残存し、その量は水の比が減少するほど高くなる。その結果、水の比が減少するほど加水分解が速く進行し、より低分子量化すると推測される。
【００２１】
また、雰囲気としてアルゴンガスを用いた場合と空気を用いた場合を比べると、空気雰囲気においては、不活性なアルゴンガス雰囲気と異なり、含まれる酸素及び窒素が高温下で熱ラジカルを生成しやすいと考えられ、これらのラジカルがポリエステル（ＰＬＬＡ）の分子鎖を攻撃して切断するため、空気雰囲気の方がアルゴンガス雰囲気と比較して低分子量化したものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ステンレス製の耐圧反応装置を示す図である。
【図２】反応温度が２２０℃の場合の、生成したＰＬＬＡの分子量分布の時間変化を示す図である。
【図３】反応温度が９７℃の場合の、生成したＰＬＬＡの分子量分布の時間変化を示す図である。
【図４】温度と時間を変えて加水分解を行った場合の、生成したＰＬＬＡの数平均分子量（Ｍ_ｎ）を示す図である。
【図５】温度と時間を変えて加水分解を行った場合の、生成したＰＬＬＡのピークトップの分子量（Ｍ_ｔ）を示す図である。
【符号の説明】
１処理装置
２溶融塩槽
３密閉処理容器
４圧力計
５攪拌翼
６ヒータ

Claims

ポリ乳酸を水中において、該ポリ乳酸の融点以上の温度で、該温度における水の飽和蒸気圧以上の圧の下で、加水分解することを特徴とするポリ乳酸の製法。
前記加水分解を、水及びポリ乳酸以外の成分として、触媒を用いずに行う請求項１に記載の方法。
生成したポリ乳酸の数平均分子量が１×１０^５以下である請求項１に記載の方法。
生成するポリ乳酸についての所望の分子量分布以下の分子量分布のポリ乳酸を原料として用いる請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記温度が３００℃以下である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。