DK167195B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af polyestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af polyestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK167195B1 DK167195B1 DK179987A DK179987A DK167195B1 DK 167195 B1 DK167195 B1 DK 167195B1 DK 179987 A DK179987 A DK 179987A DK 179987 A DK179987 A DK 179987A DK 167195 B1 DK167195 B1 DK 167195B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- polyester
- molecular weight
- product
- solution
- polydispersity
- Prior art date
Links
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 8
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000012974 tin catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 2
- ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound NC=1SC2=C(CN(CC2)C(CC=2OC(=NN=2)C=2C=NC(=NC=2)NC2CC3=CC=CC=C3C2)=O)N=1 ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 167195 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af polyestere, og især angår den fremstilling af polyestere med en særlig ønsket molekylvægt og mo 1eky1 vægtfordeling eller polydispersitet.
5
Mange polyestere har den egenskab, at de er bionedbrydelige i et dyrs krop, og de har derfor i de senere år fundet anvendelse til en række forskellige biomedicinske anvendelser, f.eks. som resorberbare suturer, implantater og proteser, og som bæ-10 rere i præparater med forsinket frigørelse af forskellige lægemidler .
Særlige polyestere, der vides at kunne anvendes til sådanne formål, er de der afledes af hydroxysyrer, såsom mælkesyre, 15 glycolsyre og 3-hydroxysmørsyre, eller af lactoner, såsom lac- tid, glycolid og e-caprolacton, eller co-polyestere afledt af to sådanne monomerer, især poly(mælke-co-glycol)syrer og po-ly(lactid-co-glycolid) .
20 Når sådanne polyestere anvendes til biomedicinske formål i et dyrs krop, og især når de anvendes i det menneskelige legeme, er de selvsagt genstand for strenge specifikationskrav til renhed og toksikologisk og fysiologisk acceptabilitet. De bør være fri for udefra kommende urenheder med lav molekylvægt og 25 have dermed forenelig kvalitet. Især når sådanne polyestere anvendes som lægemiddelbærere i præparater med forsinket frigørelse, bestemmes og styres 1ægemiddelfrigørelsens profil af et antal parametre, blandt hvilke de vigtigste er molekylvægten og polydispersiteten. [Polydispersitet er et mål for mole-30 kylstørrelsesfordel ing og defineres som forholdet mellem vægt gennemsnittet af molekylvægt (Mw) og talgennemsnittet af molekylvægt (Mn)].
Hidtil har det været vanskeligt eller umuligt på reproducerbar 35 måde^og i godt udbytte at fremstille bionedbrydelige polyeste re med en bestemt ønsket molekylvægt, især sådanne, der har en Mw på mindre end ca. 15.000 og en ønsket polydispersitet. Bio 2 DK 167195 B1 nedbrydelige polyestere har været fremstillet på et antal forskellige måder, men disse fremsti 11 ingsmåder har ikke muliggjort styring af polydispersiteten og i mange tilfælde heller ikke molekylvægten af den rensede polyester." 5
Polyestere og copolyestere på basis af mælkesyre og/eller gly-colsyre og med relativt lav molekylvægt, f.eks. mindre end 10.000, kan f.eks. fremstilles ved polykondensationspolymeri-sationspolymerisation af hydroxysyren eller hydroxysyrerne. 10 Det viser sig imidlertid, at ved denne procedure indeholder produktet en væsentlig mængde polymer med lav molekylvægt samt en væsentlig mængde ikke-polymeriseret monomer, der ikke let kan fjernes. Dette illustreres af et forsøg, ved hvilket DL-mælkesyre blev opvarmet til 200°C i 8 timer under en nitrogen-15 atmosfære til opnåelse af et produkt med et logaritmisk viskositetstal på 0,08 dl/g (målt som en 1% opløsning i chloroform ved 25°C). Dette produkt indeholdt polymer, uomsat mælkesyre samt DL-lactid dannet ved cyklisk dimerisering af DL-mælkesy-remonomeren. DL-lactidet kan ikke på tilfredsstillende måde 20 fjernes fra produktet ved anvendelse af højvakuum, eftersom dette, selv om det fjerner det meste af DL-lactidet, også resulterer i yderligere polymerisation af den allerede dannede polymer, således som angivet ved en stigning i logaritmisk viskositetstal til 0,12 dl/g. Denne viskositetsstigning angi-25 ver en stigning i produktpolymerens Mw fra ca. 3.500 i det rå produkt til ca. 6.000 i det vakuumtørrede produkt. Nøjagtig styring af molekylvægt kan tydeligvis ikke opnås ved hjælp af denne procedure.
30 Alternative rensningsprocedurer, der indebærer udfældning af det polymere produkt, er heller ikke i stand til at tilvejebringe polyestere med de krævede egenskaber. Det er kendt at rense polymerer ved tilsætning af en opløsning af polymeren til et overskud af et ikke-opløsningsmiddel for de arter af 35 polymeren, der har højere molekylvægt. På denne måde kan poly meren fraktioneres, idet arterne med den højere molekylvægt udfældes, medens arterne med lavere molekylvægt bevares i op- 3 DK 167195 B1 løsning eller dispersion. For polymerer med en molekylvægt på mindre end ca. 10.000 kan denne procedure resultere i lave udbytter af renset polymer og også i et polymerprodukt, som, idet det er blevet opnået ved hjælp af den'selektive udfæld-5 ning af komponenterne med højere molekylvægt, følgelig sædvan ligvis har en signifikant højere molekylvægt end det rå produkt, hvorfra det blev opnået.
Dette illustreres af et forsøg, ved hvilket et poly(DL-lactid) 10 med lav molekylvægt blev fremstillet ved hjælp af ringåbnende polymerisation af DL-lactid under anvendelse af en organisk tinkatalysator og DL-mælkesyre som kædeafslutter til styring af polyesterproduktets molekylvægt. Dette rå poly-(DL-lactid) produkt havde et logaritmisk viskositetstal på 0,108 (1% vægt/ 15 vol i chloroform ved 25°C), Mw på 5.500 og Mn på 2.400, hvil ket giver en polydispersitet på 2,3. Denne rå polyester blev opløst i eddikesyre, og opløsningen blev under kraftig omrøring sat til methanol, som er et ikke-opløsningsmiddel for poly (DL-lactid) med højere molekylvægt. Den således opnåede ren-20 sede polymer havde et logaritmisk viskositetstal på 0,16 (sam me betingelser som ovenfor anført), Mw på 10.370 og Mn på 8.340, hvilket giver en polydispersitet på 1,24. Denne rensningsprocedure resulterede kun i et lavt udbytte af renset produkt, og det rensede produkt havde molekylvægtsegenskaber, 25 der er helt forskellige fra det indledningsvise rå produkts egenskaber. Det er på denne måde tydeligvis ikke muligt på konsekvent og ensartet måde at fremstille en polyester med en bestemt krævet molekylvægt og polydispersitet.
30 Polyestere og copolyestere af mælkesyre og/eller glycolsyre med høj molekylvægt kan fremstilles ved hjælp af den ringåbnende polymerisation af de pågældende dimerer, DL-, L- eller D-lactid eller -glycolid, under anvendelse af passende kendte katalysatorer. Hvis egnede kædeoverføringsmidler eller kædeaf-35 sluttende midler anvendes, kan der opnås polyestere med lave re, men styret molekylvægt, men det er vanskeligt eller umuligt på ensartet eller konsekvent måde at opnå en renset poly- 4 DK 167195 B1 ester med Mw mindre end ca. 10.000 under anvendelse af udfæl-ningsteknik. Disse polyestere med middel til høj molekylvægt kan renses på tilfredsstillende måde ved hjælp af udfældnings-teknik, men de således opnåede rensede polyesteres pol yd i sper-5 sitet ligger altid i intervallet 1,8-2,2, dvs. tæt ved den mest sandsynlige fordeling (polydispersitet = 2). Denne fremstillingsproces muliggør således ikke opnåelse af den styrede fremstilling af polyestere med en polydispersitet på mere end ca. 2 eller med særlige usymmetriske eller multinodale mole-10 kyl vægtsfordel i nger. Metoden er også uegnet til ensartet og konsekvent reproducerbar fremstilling af polyestere med Mw mindre end ca. 10.000.
I modsætning hertil angår den foreliggende opfindelse en frem-15 gangsmåde til fremstilling af polyestere med enhver ønsket Mn mindre end ca. 20.000, med enhver ønsket molekylvægtsfordeling og sædvanligvis i et godt udbytte. Den foreliggende opfindelse er baseret på den erkendelse, at polyestere med højere molekylvægt let kan opnås, let kan renses med godt udbytte og der-20 på styret kan hydrolyseres til polyestere med den ønskede la vere molekylvægt og molekylvægtsfordeling.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en polyester med ethvert ønsket tal for gen-25 nemsnitlig molekylvægt, Mn, der er mindre end ca. 20.000, målt ved størrelsesudelukkelseskromatografi i forhold til polystyrenstandarder, hvor polyesteren hydrolyseres med en vandig syre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der anvendes en polyester med samme kemiske sammensætning som den ønskede 30 polyester, men med et højere talgennemsnit for molekylvægt,
Mn°, målt som ovenfor defineret, end det ønskede polymerprodukt, i et tidsrum t, der bestemmes af ligningen: 1 _ 1 = Kt 35 “"n0 hvori K er en konstant, som er blevet bestemt på forhånd ved hjælp af et kalibreringsforsøg under anvendelse af den særlige 5 DK 167195 B1 polyester og de særlige koncentrationer af vand, syre og polyester samt den særlige hydrolysetemperatur, som ønskes, hvorved der som polyester anvendes polymælkesyre eller poly(mælke-co-glycol)syre.
5
Eftersom hastigheden af polyesterhydrolyse er temperaturafhæn-gig, idet den er meget hurtigere ved forhøjet temperatur end ved omgivelsernes temperatur, foretrækkes det i praksis at udføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved omgivelsernes tem-10 peratur, hvilket muliggør den mest nøjagtige styring af pro duktets molekylvægt. Hvis mindre nøjagtig styring af molekylvægt er acceptabel, kan produktet opnås hurtigere ved udføring af hydrolysen ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved tilbagesvalingstemperaturen for den benyttede vandige syre.
15
Reaktionens kalibrering udføres ved først at vælge udgangspolyesteren, den hydrolyserende syre, deres indbyrdes mængder og reaktionstemperaturen, og ved derpå at begynde reaktionen ved denne temperatur, idet prøver udtages fra reaktionsblandingen 20 med passende tidsrum til bestemmelse af Mn for hver prøve, og ved derpå at afsætte 1/Mn mod tiden. Der opnås en retliniet relation, og ud fra denne grafiske afbildning kan reaktionstiden t bestemmes, hvilken tid kræves til opnåelse af en polyester med enhver ønske Mn, under de pågældende betingelser og 25 ud fra det pågældende polyesterudgangsmateriale.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig anvendelig til fremstilling af polymælkesyre eller poly-(mælke-co-glycol)sy-re, der kræves til den styrede frigørelse af polypeptidlæge-30 midler, og til fremstilling af disse polyestere er eddikesyre den foretrukne syre til hydrolysen. Polyesterudgangsmaterialet vil typisk have en molekylvægt i intervallet Mn = 20.000 til 100.000, og hydrolysen med eddikesyre varer fra ca. 0,5 til ca. 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur til fremstilling af 35 en pp-lyester Mn = 5.000 til 30.000 eller op til flere uger ved omgivelsernes temperatur.
6 DK 167195 B1
Hvis polyesterugangsmaterialet har en polydispersitet på ca. 2 svarende til den statistisk roest sandsynlige molekylartforde-ling, vil polyesterproduktet i det væsentlige bevare den samme polydispersitet, eftersom den hydrolytiske nedbrydning er 5 en random proces. Det er imidlertid muligt ved passende styring af hydrolysereaktionen at opnå polyesterprodukter med forskellig polydispersitet efter behov. For at opnå dette udføres hydrolysereaktionen ved at sætte en opløsning af polyesterudgangsmaterialet i den vandige syre ved omgivelsernes 10 temperatur til en reaktionsbeholder, der er opvarmet tilstræk keligt til tilbagesvaling af polyesteropløsningen, efterhånden som den tilsættes. Polyesteren hydrolyserer negligerbart langsomt i den vandige syreopløsning ved omgivelsernes temperatur, men når opløsningen indføres i den opvarmede reaktionsbehol-15 der, foregår hydrolyse med en meget hurtigere hastighed. Ved styring af tilsætningshastigheden af polyester-syreopløsning til den opvarmede reaktionsbeholder kan der således opnås polyesterprodukter med tilnærmelsesvis enhver krævet polydispersitet eller molekylvægtsfordeling.
20
Hvis f.eks. polyester-syreopløsningen tilsættes med en konstant hastighed over det forudbestemte tidsrum t, opnås en produktpolyester med større polydispersitet end ca. 2,5, hvis molekylvægtsfordeling er usymmetrisk og har en betydelig "ha-25 le" med lav molekylvægt. Hvis polyester-syreopløsningen sættes til den opvarmede reaktionsbeholder med en accelererende hastighed over tiden t, kan der på lignende måde opnås et produkt med en meget bred molekylvægtsfordeling og igen med en polydispersitet på mere end ca. 2,5.
30
Polyesterprodukter med polynodale molekylvægtsfordelinger kan opnås ved at sætte polyester-syreopløsningen til den opvarmede reaktionsbeholder i to eller flere portioner adskilt af passende tidsintervaller. Molekylvægten af hver nodus kan sty-35 res £om heri beskrevet.
Når en polyester med lav molekylvægt og med lav polydispersitet (f.eks. mindre end ca. 1,5) kræves, er det nødvendigt at 7 DK 167195 B1 anvende et polyesterudgangsmateriale med lignende lav polydis-persitet. Som ovenfor anført kan en polyester med Mn større end ca. 10.000 renses meget mere effektivt ved hjælp af udfældningsfraktionering og med meget mindre’ materialetab end 5 tilfældet er for polyestere med lavere molekylvægt til opnåelse af polymerer med lav polydispersitet. Selv om hydrolysen af sådanne polyestere resulterer i en vis begrænset udvidelse af molekylvægtsfordelingen, kan der bevares en polydispersitet på ca. 1,5, især hvis Mn° ikke er mere end ca. 5 gange størrelsen 10 af Mn for det ønskede produkt.
Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler. Molekylvægte, Mn, blev bestemt ved hjælp af størrelsesudelukkelseskromatografi som følger: 15
Kromatografi bæreren eller den stationære fase er en tværbunden polystyrengel med et styret interval af porestørrelser, og størrelsesseparation er baseret på opdeling af det opløste stof mellem opløsningsmidlet inden i gelpartiklerne og opløs-20 ningsmidlet i rummene mellem gelpartiklerne. Store partikler har en størrelse i opløsning (som afhænger af molekylær struktur og sol vat i ser ingsgraden), som er større end nogle af gelporerne. Sådanne store molekyler er derfor begrænset til opløsningsmidlet mellem gelpartiklerne, og de euleres derfor 25 først. Mindre molekyler af opløst stof har adgang til opløsningsmiddel både inden i og uden for gelpartiklerne, og deres fremtrængen gennem kromatografisøjlen forsinkes således i forhold til det omfang, hvori de er opdelt i opløsningsmidlet inden i gelpartiklerne. Molekylerne af opløst stof elueres der-30 for fra søjlen i orden efter synkende molekyIstørrelse. Under anvendelse af et antal polystyrenstandarder med kendt molekylvægt kan søjlen kalibreres til at relatere retentionenstid til molekylvægt. Søjlen kan derpå anvendes til bestemmelse af molekylvægtene Mn og Mw for en anden polymer. Et kromatogram kan 35 dannes, der angiver antallet af polymermolekyler med hver mo lekylvægt, og ved at tage små tidsskiver eller tidsdele svarende til de kendte molekylvægte fra kalibreringen kan kroma- 8 DK 167195 B1 togrammet integreres til opnåelse af tal- og vægtgennemsnit af molekylvægte for polymeren, der undersøges.
De således bestemte molekylvægte Mw og Mn er ikke absolutte 5 værdier, men er relative værdier i forhold til polystyrenstandarderne. Som en angivelse af absolutte værdier svarer en Mw-værdi på 5.500 til et logaritmisk viskositetstal på 0,10 dl/g (1% vægt/vol opløsning i chloroform ved 25°C), en Mw-værdi på 7.800 svarer til et logaritmisk viskositetstal på 0,13 dl/g 10 (1% vægt/ vol opløsning i chloroform ved 25°C), en Mw-værdi på 20.000 svarer til et logaritmisk viskositetstal på ~0,3 dl/g, en Mw-værdi på 50.000 svarer til et logaritmisk viskositetstal på ~0,45 dl/g, og en Mw-værdi på 100.000 svarer til et logaritmisk viskositetstal på ~1,0 dl/g.
15
Eksempel 1
Et poly(D,L-lactid) med høj molekylvægt blev fremstillet ved hjælp af ringåbnende polymerisation af tørt, frisk fremstillet 20 D,L-lactid under anvendelse af en organisk tinkatalysator. Den således opnåede polyester blev renset ved opløsning deraf i iseddikesyre, hvorpå opløsningen blev sat til kraftigt omrørt methanol, og produktpolyesteren blev isoleret og tørret. Den således opnåede polyester havde Mn = 59.000, Mw = 107.500 ved 25 størrelsesudelukkelseskromatografi i forhold til polystyren standarder og havde derfor en polydispersitet på 1,82.
Denne polyester (10 g) og vand (1 ml) blev opløst i iseddikesyre, og opløsningen fortyndedes derpå med 100 ml yderligere 30 iseddikesyre. Blandingen blev hurtigt opvarmet til tilbagesva lingstemperatur og holdt ved denne temperatur, idet der fjernedes prøver efter %, 1, 2, 3 og 4 timer. De fjernede prøver blev øjeblikkeligt frosset og derpå frysetørret, hvorpå hver prøves molekylvægt blev bestemt ved hjælp af størrelsesudeluk-35 kels^skromatografi som ovenfor beskrevet. En afsætning af 1/Mn mod t var en lige linie med hældningen 7,4 x 10-5 h-*.
9 DK 167195 B1
Fra denne optegning blev det bestemt, at et poΊy(D,L-lact id) med Mn = 17.300 ville blive hydrolyseret til en Mn på 7.000 i løbet af 1 time under de angivne betingelser. Når en sådan polyester i virkeligheden hydrolyseredes i 1" time under disse 5 betingelser, havde det således fremstillede polyesterprodukt en Mn-værdi på 6.800, hvilket er i god overensstemmelse med den forudbestemte værdi.
Ud fra kalibreringsoptegningen blev det på lignende måde be- 10 stemt, at en polyester med Mn = 5.000 ville kræve hydrolyse ring i 2 timer af udgangspolyesteren med Mn = 17.300. Når en sådan polyester i virkeligheden blev hydrolyseret under de specificerede betingelser i 2 timer, havde produkpolyesteren en Mn-værdi = 4.700, hvilket er i god overensstemmelse med den 15 forudsagte værdi.
Eksempel 2
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men 20 under anvendelse af 2 ml vand i hydrolysemediet i stedet for 1 ml, og prøveudtagning fandt sted efter 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 og 2,0 timer. Afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med hældningen 13,2 x 10”^ h-*.
25 Ud fra denne kalibrering blev det beregnet, at et poly(D,L- lactid) med Mw = 64.000 og Mn = 34.000 under disse betingelser skulle blive nedbrudt til et poly(D,L-lactid) med Mn = 4.300 i løbet af 1¾ time. Da det aktuelle forsøg blev udført, havde produktet en Mw = 8.300 og Mn = 4.050, hvilket er i god over-30 ensstemmelse med det forudsagte.
Eksempel 3
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men 35 undek- anvendelse af 3 ml vand i hydrolysemediet i stedet for 1 ml, og prøveudtagning fandt sted efter 10, 20, 40, 60 og 90 minutter. Afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med hældningen 18,1 x 10“5 h”l.
10 DK 167195 B1
Ud fra kalibreringen blev det beregnet, at et poly(D,L-lactid) med Mn = 59.000 skulle blive nedbrudt til Mn = 5.000 i løbet af 1 time. Da det aktuelle forsøg blev udført, havde produktet Mn s 5.200, hvilket er i god overensstemmelse med det forud-5 sagte.
Eksempel 4
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men 10 under anvendelse af 4 ml vand i hydrolysemediet i stedet for 1 ml, og prøveudtagning fandt sted efter 10, 20, 30, 45 og 60 minutter. Afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med hældningen 25 x 10-5 h“*.
15 Ud fra denne kalibrering blev det beregnet, at et poly(D,L-lactid) med Mn = 59.000 skulle blive nedbrudt til Mn = 12.000 i dette system i løbet af 15 minutter. Da det aktuelle forsøg blev udført, havde produktet Mn = 13.500, hvilket er i god overensstemmelse med det forudsagte.
20
Eksempel 5
Et poly(D,L-lactid-co-glycolid) indeholdende 50 mol% D,L-lactid og 50 mol % glycolid og med Mw = 68.000 og Mn = 34.000 (10 25 g) samt destilleret vand (1 ml) blev opløst i iseddikesyre og derefter bragt op på 100 ml med iseddikesyre. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling, og prøver blev periodisk udtaget i løbet af 1 time, hvorefter Mn for hver prøve blev bestemt, og afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med 30 hældningen 20,8 x 10"5 h"1.
Ud fra denne kalibrering blev det beregnet, at en copolymer med Mn = 67.000 ville blive nedbrudt til Mn = 8.300 i dette system i løbet af % time. Da forsøget blev udført, havde pro-35 dutet-Mn = 8.200, hvilket er i god overensstemmelse med den forudsagte værdi.
Eksempel 6 11 DK 167195 B1
Et poly(D,L-lactid-co-glycolid) omfattende 75 mol% D,L-lactid og 25 mol% glycolid og med Mw = 135.000 og Mn = 68.000 (10 g) 5 samt destilleret vand (1 ml) blev opløst i iseddikesyre og derpå bragt op på 100 ml med iseddikesyre. Opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling, og prøver blev periodisk udtaget i løbet af 2 timer, hvorpå prøvernes Mn blev bestemt. Afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med hældningen 13,3 x 10 10"5 h"l.
Ud fra denne kalibrering blev det bestemt, at en copolymer med Mw = 36.000 og Mm = 20.500 ville blive nedbrudt i dette system til et produkt med Mn = 8.500 i løbet af \ time. Da 15 forsøget blev udført i virkeligheden, havde produktet Mn = 8.700, hvilket er i tæt overensstemmelse med den forudsagte værdi.
Eksempel 7 20
Et poly(D,L-lactid-co-glycol id) indeholdende 90 mol% D,L-lac-tid og 10 mol% glycolid og med Mw = 100.000 og Mn = 58.000 (10 g) samt vand (1 ml) blev opløst i iseddikesyre og derefter fortyndet til 100 ml med iseddikesyre. Opløsningen opvarmedes 25 hurtigt til tilbagesvaling, og molekylvægtene for de udtagne prøver blev bestemt efter 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 og 120 minutter. Afsætningen af 1/Mn mod tiden var en lige linie med hældningen 11,2 x 10“5 h“l på basis af følgende tal: 30 35 12 DK 167195 B1
Tid (minutter) Mn Mw O 58.000 . 100.000 5 42.000 73.000 5 10 29.400 55.600 15 22.700 44.500 20 19.000 36.000 30 14.200 27.400 45 10.100 19.600 10 60 7.900 15.500 90 5.500 10.700 120_4.200_8.300_
Ud fra disse tal kan det beregnes, at hvis 50 ml af udgangspo- 15 lyesteropløsningen blev sat til den opvarmede reaktionsbehol der i en rækkefølge på 10 ml på tidspunktet nul efterfulgt af 5 ml aliquot mængder efter 30, 60, 75, 90, 100, 105, 110 og 115 minutter, skulle produktpolyesteren have Mw = 29.800 og Mn 8.985, hvilket giver Mw/Mn = 29.890/8.985 = 3,33.
20
Da det aktuelle forsøg blev udført, viste polyesterproduktet sig at have Mw = 29.700 og Mn = 8.500 og derfor Mw/Mn = 29.700/8.500 = 3,49, hvilket er i fortrinlig overensstemmelse med de forudsagte værdier.
25
Eksempel 8
Et poly(D,L-lactid-co-glycolid) omfattende 90 mol% D,L-lactid og 10 mol% glycolid og med Mw = 100.000 og Mn = 58.000 (10 g) 30 samt destilleret vand (1 ml) blev opløst i iseddikesyre og derpå bragt op på 100 ml med iseddikesyre.
50 ml af denne blanding blev hurtigt opvarmet til tilbagesvaling og holdt på denne temperatur i 2 timer. Den tilbageværen-35 de p.Q.lyesterop løsning (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev derpå øjeblikkeligt frosset og frysetørret. Molekylvægte blev bestemt ved hjælp af størrelsesudelukkelseskromatografi, og
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en polyester med ethvert ønsket talgennemsnit af molekylvægt, Mn, der er mindre end 20.000 målt ved hjælp af størrelsesudelukkelseskromatografi i forhold til polystyrenstandarder, hvor polyesteren hydrolyse-35 res #ed en vandig syre, kendetegnet ved, at der anvendes en polyester med den samme kemiske sammensætning som den ønskede polyester, men med et højere ta 1 gennemsnit af mo- DK 167195 B1 ld lekylvægt, Mn°' som ovenfor defineret, end det ønskede polye’sterprodukt, i et tidsrum t bestemt ud fra ligningen: 1 1 = Kt Mn Hn° 5 hvori K er en konstant, der forinden er blevet bestemt ved hjælp af et kalibreringsforsøg under anvendelse af den særlige polyester, de særlige koncentrationer af vand, syre og poly-10 ester samt den særlige hydrolysetemperatur, som ønskes, hvorved der som polyester anvendes polymælkesyre eller poly(mælke-co-glycol)syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den vandige syre er eddikesyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et polyesterprodukt med en polydispersitet på mere end 2,5, kendetegnet ved, at en opløsning af polyesterudgangsmateria- 2o let roed en polydispersitet på ca. 2 i den vandige syre og ved omgivelsernes temperatur i løbet af det forud bestemte tidsrum t med konstant hastighed sættes til en reaktionsbeholder, der er tilstrækkelig opvarmet til tilbagesvaling af polyesteropløsningen, efterhånden som den tilsættes. 25
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et polyesterprodukt med en meget bred molekyl vægtsinterval fordel ing og en polydispersitet på mere end 2,5, kendetegnet ved, at en opløsning af polyesterudgangsmaterialet med en po- 30 lyd ispers i tet på ca. 2 i den vandige syre ved omgivelsernes temperatur sættes til en reaktionsbeholder, der er opvarmet tilstrækkeligt til tilbagesvaling af polyesteropløsningen, efterhånden som den tilsættes med en accelererende hastighed i løbet af tiden t. 35
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et polyesterprodukt med en polynodal molekylvægtsfordel.ing, kende- DK 167195 B1 tegnet ved, at en opløsning af polyesterudgangsmaterialet i den vandige syre ved omgivelsernes temperatur i to eller flere portioner adskilt af passende tidsintervaller sættes til en reaktionsbeholder, der er opvarmet tilstrækkeligt til ti 1 — 5 bagesvaling af polyesteropløsningen, efterhånden som den tilsættes.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af et polyesterprodukt med en polydispersitet på mindre end 1,5, k e n -10 detegnet ved, at udgangspolyesteren har en lignende polydispersitet, og at Mn° ikke er mere end ca. 5 gange størrelsen af Mn for det ønskede produkt. 15 20 25 30 3 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868609537A GB8609537D0 (en) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Polyesters |
| GB8609537 | 1986-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179987D0 DK179987D0 (da) | 1987-04-08 |
| DK179987A DK179987A (da) | 1987-10-19 |
| DK167195B1 true DK167195B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=10596456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179987A DK167195B1 (da) | 1986-04-18 | 1987-04-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af polyestere |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789726A (da) |
| EP (1) | EP0244114B1 (da) |
| JP (1) | JP2553076B2 (da) |
| AT (1) | ATE52268T1 (da) |
| AU (1) | AU595594B2 (da) |
| CA (1) | CA1279148C (da) |
| DE (1) | DE3762421D1 (da) |
| DK (1) | DK167195B1 (da) |
| ES (1) | ES2014474B3 (da) |
| FI (1) | FI89505C (da) |
| GB (1) | GB8609537D0 (da) |
| GR (1) | GR3001199T3 (da) |
| HU (1) | HU197032B (da) |
| IE (1) | IE59961B1 (da) |
| IL (1) | IL82032A (da) |
| NO (1) | NO169017C (da) |
| NZ (1) | NZ220011A (da) |
| PT (1) | PT84682B (da) |
| ZA (1) | ZA872206B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3708915C2 (de) * | 1987-03-19 | 1996-04-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Lactid |
| JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
| US5180765A (en) * | 1988-08-08 | 1993-01-19 | Biopak Technology, Ltd. | Biodegradable packaging thermoplastics from lactides |
| US5424346A (en) * | 1988-08-08 | 1995-06-13 | Ecopol, Llc | Biodegradable replacement of crystal polystyrene |
| DE3936191C2 (de) * | 1989-10-31 | 1996-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung |
| JPH04226125A (ja) * | 1990-06-23 | 1992-08-14 | Boehringer Ingelheim Kg | ポリ−ｄ，ｌ−ラクチドの製造方法及び活性物質の担体としてのそれらの使用 |
| US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US5142023A (en) * | 1992-01-24 | 1992-08-25 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6326458B1 (en) | 1992-01-24 | 2001-12-04 | Cargill, Inc. | Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers |
| US5258488A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-02 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005067A (en) * | 1992-01-24 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247058A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247059A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid |
| US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
| DE4218268C2 (de) * | 1992-06-03 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| ATE199944T1 (de) * | 1992-10-02 | 2001-04-15 | Cargill Inc | Schmelzstabiles lactidpolymergewebe und verfahren zu seiner herstellung |
| BR9305658A (pt) * | 1992-10-02 | 1996-11-26 | Cargill Inc | Papel tendo um polímero de lactideo estável em fusao e processo para sua produçao |
| US6005068A (en) | 1992-10-02 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| JP3309502B2 (ja) * | 1993-07-12 | 2002-07-29 | 大日本インキ化学工業株式会社 | 生分解性ポリエステル系ポリマーの連続製造法 |
| AU689130B2 (en) * | 1993-10-15 | 1998-03-26 | H.B. Fuller Licensing And Financing Inc. | Biodegradable/compostable hot melt adhesives comprising polyester of lactic acid |
| US5942241A (en) | 1995-06-09 | 1999-08-24 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
| AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| ES2221019T3 (es) | 1996-10-31 | 2004-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparacion de liberacion mantenida. |
| WO1999001114A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
| EP1310517B2 (en) * | 2000-08-07 | 2010-11-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Lactic acid polymer and process for producing the same |
| JP2005065771A (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-17 | Jms Co Ltd | 生体吸収性高分子の製造方法 |
| US20050227101A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Carpenter Brandon C | Wrapper for sandwiches and other products |
| US7342048B2 (en) * | 2005-04-28 | 2008-03-11 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation |
| CN101778884A (zh) * | 2007-09-12 | 2010-07-14 | 株式会社吴羽 | 低熔融粘度聚乙醇酸和其制备方法以及该低熔融粘度聚乙醇酸的用途 |
| WO2022163035A1 (ja) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | 株式会社カネカ | ポリエステル生産システム、ポリエステル生産方法、及びプログラム |
| LU502257B1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-13 | Univ Hamburg | Method for the depolymerization of a poly(alpha-hydroxy acid) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3297033A (en) * | 1963-10-31 | 1967-01-10 | American Cyanamid Co | Surgical sutures |
| DE1645629A1 (de) * | 1966-05-16 | 1970-10-22 | Wolfen Filmfab Veb | Verfahren zur Molekulargewichtsregelung bei der Herstellung von Polyestern durch Polymerisation von Glykolid |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| DE2442387C3 (de) * | 1974-09-04 | 1981-09-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur kontinuierlichen hydrolytischen Aufspaltung von hydrolysierbaren Kunststoffabfällen |
| US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
| DE3176533D1 (en) * | 1980-10-20 | 1987-12-23 | American Cyanamid Co | Modification of polyglycolic acid to achieve variable in-vivo physical properties |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4443430A (en) * | 1982-11-16 | 1984-04-17 | Ethicon, Inc. | Synthetic absorbable hemostatic agent |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
-
1986
- 1986-04-18 GB GB868609537A patent/GB8609537D0/en active Pending
-
1987
- 1987-03-24 IE IE76687A patent/IE59961B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 ZA ZA872206A patent/ZA872206B/xx unknown
- 1987-03-27 IL IL82032A patent/IL82032A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-02 US US07/033,196 patent/US4789726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 AU AU71156/87A patent/AU595594B2/en not_active Expired
- 1987-04-08 DK DK179987A patent/DK167195B1/da active IP Right Grant
- 1987-04-09 FI FI871564A patent/FI89505C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-13 DE DE8787303220T patent/DE3762421D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 ES ES87303220T patent/ES2014474B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 AT AT87303220T patent/ATE52268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-13 EP EP87303220A patent/EP0244114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 PT PT84682A patent/PT84682B/pt unknown
- 1987-04-15 HU HU871654A patent/HU197032B/hu unknown
- 1987-04-15 NO NO871625A patent/NO169017C/no unknown
- 1987-04-16 CA CA000534914A patent/CA1279148C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-16 NZ NZ220011A patent/NZ220011A/en unknown
- 1987-04-17 JP JP62093413A patent/JP2553076B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-26 GR GR89400171T patent/GR3001199T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3001199T3 (en) | 1992-06-30 |
| EP0244114A1 (en) | 1987-11-04 |
| HU197032B (en) | 1989-02-28 |
| IE870766L (en) | 1987-10-18 |
| JP2553076B2 (ja) | 1996-11-13 |
| AU595594B2 (en) | 1990-04-05 |
| DE3762421D1 (de) | 1990-05-31 |
| ATE52268T1 (de) | 1990-05-15 |
| CA1279148C (en) | 1991-01-15 |
| FI871564A (fi) | 1987-10-19 |
| FI89505B (fi) | 1993-06-30 |
| ZA872206B (en) | 1987-12-30 |
| NO871625L (no) | 1987-10-19 |
| FI89505C (fi) | 1993-10-11 |
| FI871564A0 (fi) | 1987-04-09 |
| NO169017B (no) | 1992-01-20 |
| EP0244114B1 (en) | 1990-04-25 |
| NO871625D0 (no) | 1987-04-15 |
| PT84682A (en) | 1987-05-01 |
| HUT44051A (en) | 1988-01-28 |
| PT84682B (pt) | 1989-12-29 |
| DK179987A (da) | 1987-10-19 |
| IL82032A0 (en) | 1987-10-20 |
| DK179987D0 (da) | 1987-04-08 |
| AU7115687A (en) | 1987-10-22 |
| US4789726A (en) | 1988-12-06 |
| JPS62252421A (ja) | 1987-11-04 |
| NZ220011A (en) | 1990-04-26 |
| NO169017C (no) | 1992-04-29 |
| GB8609537D0 (en) | 1986-05-21 |
| IL82032A (en) | 1990-12-23 |
| IE59961B1 (en) | 1994-05-04 |
| ES2014474B3 (es) | 1990-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167195B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af polyestere | |
| Bendix | Chemical synthesis of polylactide and its copolymers for medical applications | |
| Zhou et al. | Synthesis and characterization of biodegradable low molecular weight aliphatic polyesters and their use in protein‐delivery systems | |
| US5508378A (en) | Method for producing polylactic acid | |
| Singh et al. | Structure‐processing‐property relationship of poly (glycolic acid) for drug delivery systems 1: synthesis and catalysis | |
| Lasprilla et al. | Synthesis and characterization of poly (lactic acid) for use in biomedical field | |
| Cai et al. | Synthesis and degradation of a tri-component copolymer derived from glycolide, L-lactide, and ε-caprolactone | |
| EP0500098B1 (en) | Process for the synthesis of lactic acid polymers in the solid state and products thus obtained | |
| US20060047088A1 (en) | High-molecular aliphatic polyester and process for producing the same | |
| Proikakis et al. | Synthesis and characterization of low molecular weight polylactic acid | |
| JP7116169B2 (ja) | 乳酸－グリコール酸共重合体及びその製造方法 | |
| RU2589876C2 (ru) | Способ получения звездообразных полимеров | |
| CN111087596B (zh) | 连续开环制备聚乙交酯的方法及催化剂和制备方法 | |
| RU2637923C1 (ru) | Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий | |
| KR20150132318A (ko) | 2개 이상의 카르복실산 기를 갖는 모놀 및 다이올 중합 개시제로부터 제조된 폴리락톤 중합체 | |
| EP1136511B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING POLY(p-DIOXANONE), AND POLY(p-DIOXANONE) MONOFILAMENT AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| JPS61236820A (ja) | 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 | |
| JP2606260B2 (ja) | ブロック共重合体 | |
| JP3248597B2 (ja) | 脂肪族ポリエステルの製造方法 | |
| JP3747563B2 (ja) | ポリ乳酸組成物およびその製造方法ならびに該組成物の成形品 | |
| KR20200044085A (ko) | 개선된 재흡수성 중합체 정제 방법 | |
| RU2802821C1 (ru) | Способ очистки полигликолида и его сополимеров с высоким содержанием гликолида | |
| EP3303445A1 (en) | A one step process for the pelletisation of poly lactic acid without melt processing | |
| WO2023059643A1 (en) | Poly(ethylene brassylate-co-dioxanone) copolymers, method of synthesis and biomedical devices made therefrom | |
| lakshmi Prabha et al. | Design, Synthesis and Characterisation of Novel Biodegradable Aliphatic Copolyesters-Poly (ethylene sebacate-co-butylene succinate) and Poly (ethylene sebacate-co-butylene adipate) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |