FI89505C - Foerfarande foer framstaellning av polyestrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av polyestrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI89505C FI89505C FI871564A FI871564A FI89505C FI 89505 C FI89505 C FI 89505C FI 871564 A FI871564 A FI 871564A FI 871564 A FI871564 A FI 871564A FI 89505 C FI89505 C FI 89505C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polyester
- solution
- molecular weight
- product
- acid
- Prior art date
Links
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 title claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 3
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 39505
Menetelmä polyestereiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee polyestereiden valmistusta, ja erityisesti se koskee polyestereitä, joilla on tietty ha-5 luttu molekyylipaino ja molekyylipainojakauma tai polydis-persioaste.
Monilla polyestereillä on kyky hajota biologisesti eläimen ruumiissa, ja siten niiden on todettu olevan käyttökelpoisia monissa biolääketieteellisissä käyttömandolli-10 suuksissa, esimerkiksi resoboivissa haavan ompeleissa, siirrännäisissä ja proteeseissa, ja kantaja-aineina erilaisten lääkeaineiden pitkitetysti vapautuvissa koostumuksissa .
Erityisesti polyestereitä, joiden tiedetään olevan 15 käyttökelpoisia tällaisiin tarkoituksiin, ovat sellaiset, jotka on johdettu hydroksihapoista, kuten maito-, glykoleja 3-hydroksivoihaposta, tai laktoneista, kuten laktidis-ta, glykolidista ja epsilon-kaprolaktonista, tai kopolyes-terit, jotka on johdettu kahdesta tällaisesta monomeeris-20 ta, erityisesti poly(maito-ko-glykoli )hapot ja poly(lakti-di-ko-glykolidi).
Kun tällaisia polyestereitä käytetään biolääketieteellisiin tarkoituksiin eläimen ruumiissa ja erityisesti kun niitä käytetään ihmisruumiissa, niin luonnollisesti 25 niiden puhtaus, myrkyllisyys ja fysiologinen hyväksyttävyys määritetään tarkasti. Niissä ei saa olla vieraita, molekyylipainoltaan alhaisia epäpuhtauksia, ja niiden on oltava laadultaan yhdenmukaisia. Erityisesti kun tällaisia polyestereitä käytetään lääkeaineen kantaja-aineina 30 pitkitetysti vapautuvissa koostumuksissa, lääkeaineen va-putumisen muoto määritetään ja sitä seurataan muutamilla parametreillä, joista eräs tärkeimmistä on molekyylipaino ja polydispersioaste.
[Polydispersioaste on mitta, joka kuvaa molekyyli-35 koon jakaumaa, ja se määritetään painokeskimääräisen mole- 2 39505 kyylipainon (Mw) ja lukukeskimääräisen molekyylipainon (Mn) suhteena].
Tähän mennessä on ollut vaikeata tai mahdotonta valmistaa toistuvasti, ja hyvällä saannolla, biologisesti 5 hajaantuvia polyestereitä, joilla on tietty haluttu mole-kyylipaino, ja erityisesti sellaisia, joiden Mw on pienempi kuin noin 15 000 ja joilla on haluttu polydispersioas-te. Biologisesti hajaantuvia polyestereitä on valmistettu lukuisilla eri tavoilla, mutta näissä valmistuksissa ei 10 ole pystytty valvomaan polydispersioastetta eikä monissa tapauksissa puhdistetun polyesterin molekyylipainoa.
Esimerkiksi polyestereitä ja kopolyestereitä, jotka ovat maito- ja/tai glykolihappopohjaisia ja joilla on suhteellisen alhainen molekyylipaino, ts. M„ on suunnilleen 15 pienempi kuin 10 000, voidaan valmistaa hydroksihapon tai -happojen polykondensaatiopolymerisaatiolla. On kuitenkin todettu, että tässä menetelmässä tuote sisältää huomattavan määrän alhaisen molekyylipainon omaavaa polymeeriä ja polymeroitumatonta monomeeria, joita on vaikea poistaa. 20 Tätä on valaistu kokeella, jossa DL-maitohappoa kuumennettiin 200 °C:ssa 8 tunnin ajan typpiatmosfäärissä, ja näin saatiin tuote, jonka sisäinen viskositeetti oli 0,08 dl/g (mitattu 1 %:sena liuoksena kloroformissa 25 °C:ssa). Tämä tuote sisälsi polymeeriä, reagoimatonta maitohappoa ja DL-25 laktidia, joka muodostui DL-maitohappomonomeerin syklisessä dimerisaatiossa. DL-laktidia ei voida tyydyttävästi poistaa tuotteesta suurtyhjön avulla, koska vaikka tämä poistaa suurimman osan DL-laktidista, se johtaa myös jo muodostuneen polymeerin lisäpolymeroitumiseen, kuten si-30 säisen viskositeetin kasvu arvoon 0,12 dl/g osoittaa. Tämä viskositeetin kasvu viittaa polymeerituotteen Μ^,-arvon kasvuun arvosta noin 3 500 arvoon noin 6 000 tyhjökuivatussa tuotteessa. Molekyylipainon täsmällistä seurantaa ei selvästikään voida tällä menetelmällä saavuttaa.
35 Vaihtoehtoisilla puhdistusmenetelmilläkään, joihin 3 89505 liittyy polymeerituotteen seostaminen, ei pystytä saamaan polyestereitä, joilla on halutut ominaisuudet. Polymeerejä voidaan puhdistaa lisäämällä polymeerin liuos ylimäärään ainetta, joka ei liuota korkeamman molekyylipainon omaa-5 vaa polymeerilajia. Tämän avulla polymeeri voidaan fraktioida, korkeamman molekyylipainon omaavan lajin saostuessa samanaikaisesti, kun alemman molekyylipainon omaavat lajit pysyvät liuoksessa tai dispersiossa. Tällä menetelmällä voidaan saada vähäisiä saantoja puhdistettua poly-10 meeriä, kun kysymyksessä ovat polymeerit, joiden molekyy-lipaino on pienempi kuin noin 10 000, ja lisäksi polymee-rituotetta, jolla, kun se on saatu korkeamman molekyyli-painon omaavien komponenttien valikoivalla saostamisella, on siten tavallisesti huomattavasti korkeampi molekyyli-15 paino kuin käsittelemättömällä tuotteella, josta se on saatu.
Tätä on valaistu kokeella, jossa alhaisen molekyylipainon omaava poly(DL-laktidi ) valmistettiin DL-laktidin renkaanavauspolymerisaatiolla, käyttäen organotinakata-20 lyyttiä ja DL-maitohappoa ketjun päättäjänä polyesteri-tuotteen molekyylipainon seuraamiseksi. Tämän käsittelemättömän poly(DL-laktidi)-tuotteen sisäinen viskositeetti oli 0,108 dl/g (l-%:nen (paino/tilavuus) kloroformissa 25 °C:ssa), sen oli 5 500 ja Mn 2 400, joista saatiin 25 polydispersioasteen arvoksi 2,3. Tämä käsittelemätön polyesteri liuotettiin etikkahappoon ja liuos lisättiin voimakkaasti sekoittaen metanoliin, joka ei liuota korkeamman molekyylipainon omaavaa poly(DL-laktidia). Näin saadun puhdistetun polymeerin sisäinen viskositeetti oli 0, 16 30 dl/g (samat olosuhteet kuin edellä), oli 10 370 ja Mn 8 340, jolloin polydispersioasteen arvoksi tuli 1,24. Tällä puhdistusmenetelmällä saatiin vain vähäinen saanto puhdistettua tuotetta, ja puhdistetun tuotteen molekyylipai-no-ominaisuudet olivat aivan erilaisia verrattuna alkupe-35 räisen käsittelemättömän tuotteen ominaisuuksiin. Seiväs- 4 89505 tikään ei ole mahdollista valmistaa tällä menetelmällä polyesteriä, jolla on tietty haluttu molekyylipaino ja polydispersioaste.
Korkean molekyylipainon omaavia polyestereitä ja 5 maitohapon ja/tai glykolihapon kopolyestereitä voidaan valmistaa suorittamalla renkaanavauspolymerisaatio sopiville dimereille, DL-, L- tai D-laktidille tai glykolidil-le, käyttäen sopivia tunnettuja katalyyttejä. Mikäli käytetään sopivia ketjunsiirto- tai ketjunpäättäjäaineita, 10 voidaan saada polyestereitä, joilla on alhainen, mutta valvottu molekyylipaino, mutta vaikeaa tai mahdotonta on saada tasaisesti puhdistettu polyesteri, jonka M„ on pienempi kuin noin 10 000, käyttämällä saostusmenetelmiä.
Näitä keskiraskaista korkean molekyylipainon omaavia po-15 lyestereitä voidaan tyydyttävästi puhdistaa saostusmene-telmillä, mutta näin saatujen puhdistettujen polyesterei-den polydispersioaste on arvoltaan aina välillä 1,8 - 2,2, eli se on lähellä kaikkein todennäköisintä jakaumaa (polydispersioaste = 2). Siten tämän valmistusmenetelmän avulla 20 ei voida kontrolloidusti valmistaa polyestereitä, joiden polydispersioaste on enemmän kuin noin 2 tai joilla on tietyt ei-symmetriset tai monikeskuksiset molekyylipaino-jakaumat. Menetelmä ei myöskään sovellu yhdenmukaiseen ja toistuvaan polyestereiden valmistamiseen, joiden Mw on pie-25 nempi kuin noin 10 000.
Vastakohtana edellä olevalle, esillä oleva keksintö koskee menetelmää polyestereiden valmistamiseksi, joilla on mikä tahansa haluttu Mn, joka on pienempi kuin noin 20 000, ja joilla on mikä tahansa haluttu molekyylipaino-30 jakauma, ja yleensä saannon ollessa hyvä. Tämä keksintö perustuu siihen ymmärtämykseen, että korkeamman molekyyli-painon omaavia polyestereitä voidaan valmistaa vaivatta, ne voidaan puhdistaa helposti hyvin saannoin ja sitten ne voidaan valvotusti hydrolysoida polyestereiksi, joilla on 35 haluttu alehaisempi molekyylipaino ja molekyylipainojakauma .
i 5 A 9 5 C 5
Siten keksinnön mukaisesti käyttöön annetaan menetelmä polyesterin valmistamiseksi, jolla on mikä tahansa haluttu lukukeskimääräinen molekyylipaino Mn, joka on pienempi kuin noin 20 000 mitattu koon mukaan erottelevan 5 kromatografiän avulla polystyreenistandardien suhteen, ja menetelmälle on tunnusomaista hydrolyysi, joka tapahtuu hapon vesiliuoksella ja jolloin hydrolysoidaan polyesteri, jolla on sama kemiallinen koostumus kuin halutulla polyesterillä, mutta jolla on korkeampi lukukeskimääräinen mole-10 kyylipaino Mn°, mitattuna edellä määritetyllä tavalla, kuin halutulla polyesterituotteella, ja hydrolyysi tapahtuu aikajaksona t ja aika määritetään kaavasta: 1 _ 1 15 = Kt
Mn Mn° jossa K on vakio, joka on aikaisemmin määritetty kalib-rointikokeella käyttäen tiettyä polyesteriä, tiettyä ve-20 si-, happo- ja polyesterikonsentraatiota ja tiettyä haluttua hydrolyysilämpötilaa.
Koska polyesterin hydrolyysin nopeus on lämpötilasta riippuvainen, sen ollessa hyvin paljon nopeampi kohotetussa lämpötilassa kuin ympäristön lämpötilassa, niin 25 käytännössä on edullista suorittaa keksinnön mukainen menetelmä ympäristön lämpötilassa, jolloin tuotteen molekyy-lipainon seuranta on tarkinta. Mikäli tyydytään vähemmän tarkkaan molekyylipainon seurantaan, tuote voidaan saada nopeammin suorittamalla hydrolyysi kohotetussa lämpötilas-30 sa, esimerkiksi käytetyn vesitpitoisen hapon palautusjääh-dytyslämpötilassa.
Reaktion kalibrointi suoritetaan ensiksi valitsemalla lähtöainepolyesteri, hydrolyysissä käytettävä happo, niiden vastaavat suhteet ja reaktiolämpötila, sitten 35 aloittamalla reaktio tässä lämpötilassa, ottamalla näytteitä reaktioseoksesta sopivina aikaväleinä, määrittämällä 6 d 9 5 U 5
Mn kullekin näytteelle ja sitten piirtämällä käyrä 1/Mn ajan funktiona. Saadaan suora, ja tästä kuviosta voidaan määrittää reaktioaika t, joka vaaditaan minkä tahansa halutun Mn-arvon omaavan polyesterin saamiseksi, niissä tar-5 koin määritellyissä olosuhteissa ja tarkoin määritellystä polyesterilähtöaineesta.
Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa polymaitohappoa tai poly(maito-ko-glykoli)happoa, joita tarvitaan polypeptidilääkeainei-10 den valvotussa vapautumisessa, ja valmistettaessa tällaisia polyestereitä, etikkahappo on edullinen happo hydro-lyysiin. Yleensä polyesterilähtöaineen molekyylipaino on välillä Mn = 20 000 - 100 000, ja etikkahapon kanssa suoritettava hydrolyysi kestää noin 0,5-4 tuntia palautus-15 jäähdytyslampötilassa valmistettaessa polyesteriä, jonka Mn on 5 000 - 30 000, tai se voi kestää useimpia viikkoja hydrolysoitaessa ympäristön lämpötilassa.
Jos polyesterilähtöaineen polydispersioaste on arvoltaan noin 2, joka vastaa tilastollisesti todennäköisin-20 tä molekyylilajien jakaumaa, polyesterituotteen polydispersioaste pysyy pääasiallisesti samana, koska hydrolyyt-tinen pilkkoutuminen on satunnainen prosessi. Hydrolyysi-reaktiota sopivasti valvomalla on kuitenkin mahdollista saada polyesterituotteita, joilla on erilainen polydisper-25 sioaste, kuten vaaditaan. Tämän saavuttamiseksi hydrolyy-sireaktio suoritetaan lisäämällä liuos, jossa on polyeste-rilähtöaine hapon vesiliuoksessa ympäristön lämpötilassa, reaktioastiaan, joka on kuumennettu riittävästi polyeste-riliuoksen kuumentamiseksi palautusjäähdytyslämpötilaan, 30 kun se lisätään. Polyesteri hydrolysoituu merkityksettömän hitaasti hapon vesiliuoksessa ympäristön lämpötilassa, mutta kun liuos viedään kuumennettuun reaktioastiaan, hydrolyysi tapahtuu paljon nopeammin. Siten valvomalla poly-esterihappoliuoksen lisäys nopeutta kuumennettuun reaktio-35 astiaan, voidaan saada polyesterituotteita, joilla on i 7 3 9 5 C 5 suunnilleen mikä tahansa haluttu polydispersioaste tai molekyylipainoj akauma.
Esimerkiksi, jos polyesteri-happoliuos lisätään vakionopeudella edeltä määritettynä aikana t, saadaan po-5 lyesterituote, jonka polydispersioaste on suurempi kuin noin 2,5 ja jonka molekyylipainojakauma on ei-symmetrinen, ja tuotteessa on "häntä", jonka molekyylipaino on oleellisen alhainen. Vastaavasti, jos polyesteri-happoliuos lisätään kuumennettuun reaktioastiaan kasvavalla nopeudella 10 aikana t, saadaan tuote, jonka molekyylipainojakauma on hyvin laaja ja jonka polydispersioaste on suurempi kuin noin 2,5.
Polyesterituotteita, joilla on monikeskuksiset molekyylipainoj akaumat , saadaan lisäämällä polyesteri-happo-15 liuos kuumennettuun reaktioastiaan kahtena tai useampana annoksena, sopivin aikavälein. Kunkin yhtymäkohdan mole-kyylipainoa voidaan seurata tässä kuvatulla tavalla.
Kun halutaan alhaisen molekyylipainon omaava polyesteri, jolla on alhainen polydispersioaste (pienempi kuin 20 noin 1,5), on välttämätöntä käyttää lähtöaineena vastaavanlaisen alhaisen polydispersioasteen omaavaa polyesteriä. Kuten edellä on osoitettu, polyesteri, jonka Mn on suurempi kuin noin 10 000, voidaan paljon tehokkaammin puhdistaa suorittamalla saostusfraktiointi, jolloin aine-25 hukka on paljon pienempi, verrattuna alhaisemman molekyylipainon omaaviin polyestereihin vastaavassa tilanteessa ja näin saadaan polymeerejä, joiden polydispersioaste on alhainen. Vaikka tällaisten polyestereiden hydrolyysi johtaakin jonkin verran rajoitettuun molekyylipainojakauman 30 laajenemiseen, polydispersioaste, joka on noin 1,5, voidaan säilyttää, erityisesti jos Mn° ei ole suurempi kuin 5 kertaa halutun tuotteen Mn.
Keksintöä valaistaan, muttei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä. Molekyylipainot Mn, määritettiin koon mukaan 3b erottelevan kromatografiän avulla seuraavasti: 8 ö 9 5 U 5
Kromatografian kiinteä eli stationäärifaasi on ris-tiinsidottu polystyreenigeeli, jossa on kontrolloidut huokoskoot, ja koon mukaan tapahtuva erottelu perustuu liuot-teen partitioon geelipartikkeleiden sisäpuolella olevan 5 liuottimen ja geelipartikkeleiden välissä olevan liuottimen välillä. Suurten molekyylien koko (joka riippuu molekyylin rakenteesta ja solvatoitumisasteesta) liuoksessa on suurempi kuin joidenkin geelihuokosten koko. Sen vuoksi tällaiset suuret molekyylit pysähtyvät geelipartikkelei-10 den välillä olevaan liuottimeen, ja siten ne eluoituvat ensimmäiseksi. Pienemmät liuotemolekyylit pääsevät sekä geelipartikkeleiden sisäpuolella että ulkopuolella olevaan liuottimeen, ja siten niiden kulku kromatografiako-lonnissa hidastuu, ja hidastuminen on verrannollinen sii-15 hen määrään, missä määrin ne jakautuvat geelipartikkelien sisäpuolella olevaan liuottimeen. Siten liuotinmolekyylit eluoituvat kolonnista pienenevän molekyylikoon mukaan. Käyttämällä muutamia polystyreenistandardeja, joiden mole-kyylipainot ovat tunnettuja, kolonni voidaan kalibroida 20 yhdistämään retentioaika molekyylipainoon. Kolonnia voidaan sitten käyttää muiden polymeerien molekyylipainojen, Mn ja Μ„, määrittämiseen. Kromatogrammi voidaan laatia siten, että se osoittaa polymeerimolekyylien lukumäärän kullekin molekyylipainolle, ja ottamalla kalibroinnista pie-25 niä aikaosuuksia, jotka vastaavat tunnettuja molekyylipai-noja, kromatogrammista voidaan muodostaa kokonaisuus, josta saadaan luku- ja painokeskimääräiset molekyylipainot tutkimuksen kohteena olevalle polymeerille.
Näin määritetyt molekyylipainot, Mw ja Mn, eivät ole 30 absoluuttisia arvoja, mutta ne vastaavat polystyreenistandardeja. Viittauksena absoluuttisiin arvoihin, Mw, jonka arvo on 5 500, vastaa sisäistä viskositeettia, jonka arvo on 0,10 dl/g (l-%:nen (paino/tilavuus) liuos kloroformissa 25 °C:ssa), Mw, jonka arvo on 7 800, vastaa sisäistä visko-35 siteettia, jonka arvo on 0,13 dl/g (l-%:nen (paino/tila- I: 9 o9505 vuus) liuos kloroformissa 25 °C:ssa), Mw, jonka arvo on 20 000, vastaa sisäistä viskositeettia, jonka arvo on ~ 0,3 dl/g, jonka arvo on 50 000, vastaa luontaista viskositeettia, jonka arvo on ~ 0,45 dl/g, ja Ma jonka arvo 5 on 100 000, vastaa sisäistä viskositeettia, jonka arvo on - 1,0 dl/g.
Esimerkki 1
Korkean molekyylipainon omaava poly(D,L-laktidi) valmistettiin suorittamalla kuivalle, juuri valmistetulle 10 L,D-laktidille renkaanavauspolymerisaatio, käyttäen orga-notinakatalyyttiä. Näin saatu polyesteri puhdistettiin liuottamalla se jääetikkahappoon ja lisäämällä sitten tämä liuos voimakkaasti sekoitettuun metanoliin, ja eristämällä ja kuivaamalla polyesterituote. Näin saadulla polyesteri 1-15 lä oli arvot: Mn = 59 000, = 107 500, jotka oli saatu koon mukaan erottelevalla kromatografiällä polystyreeni-standardien suhteen, ja siten polydispersioasteen arvo oli 1,82.
Tämä polyesteri (10 g) ja vettä (1 ml) liuotettiin 20 jääetikkahappoon ja sitten liuos laimennettiin 100 ml:ksi jääetikkahapolla. Seos kuumennettiin nopeasti palautus-jäähdytyslämpötilaan ja pitäen lämpötila palautusjäähdy-tyslämpötilassa, seoksesta otettiin näytteitä 0,5, 1, 2, 3 ja 4:n tunnin kohdalla. Otetut näytteet jäädytettiin vä-25 littömästi, jäädytyskuivattiin ja kunkin näytteen mole-kyylipainot määritettiin koon mukaan erottelevalla kromatograf iällä edellä kuvatulla tavalla. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty t:n funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 7,4 x 10*5 h'1.
30 Tämän käyrän avulla määritettiin se, että poly(D,L- laktidi), jonka Mn on 17 300, hydrolysoituisi tarkoin määrätyissä olosuhteissa arvoon Mn on 7 000 yhden tunnin aikana. Kun tällaista polyesteriä todella hydrolysoitiin tunnin ajan näissä olosuhteissa, näin saadun polyesterituot-35 teen Mn oli 6 800, joka vastasi hyvin odotettua arvoa.
ίο 6 9 50 5
Samalla tavoin kalibrointikäyrästä saatiin ratkaistua, että polyesteriä varten, jonka Mn on 5 000, pitäisi lähtöainepolyesteriä, jonka Mn on 17 300, hydrolysoida kahden tunnin ajan. Kun tällaista polyesteriä todella hydro-5 lysoitiin määrätyissä olosuhteissa kaksi tuntia, polyesteri tuotteen Mn on 4 700, joka vastasi hyvin odotettua arvoa.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta 1 ml:n sijaan käytettiin 2 ml vettä hydrolyysiväliainees- 10 sa, ja näytteet otettiin 0,25, 0,5, 1,0, 1,5 ja 2,0:n tunnin kohdalla. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 13,2 x 10'5h_1.
Kalibrointikäyrästä laskettiin, että poly(D,L-lak-tidi), jonka Mu on 64 000 ja Mn on 34 000, pitäisi pilkkou- 15 tua näissä olosuhteissa poly(D,L-laktidiksi), jonka Mn on 4 300, 1,5 tunnissa. Kun todellinen koe suoritettiin, tuotteen oli 8 300 ja Mn oli 4 050, jotka vastasivat hyvin odotuksia.
Esimerkki 3 20 Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta 1 ml:n sijaan käytettiin 3 ml vettä hydrolyysiväliainees-sa, ja näytteet otettiin 10, 20, 40, 60 ja 90 minuutin kohdalla. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 18,1 x 10~5 h'1.
25 Kalibrointikäyrästä laskettiin, että poly(D,L-lak- tidin), jonka Mn on 59 000, pitäisi pilkkoutua arvoon Mn on 5 000 yhdessä tunnissa. Kun todellinen koe suoritettiin, tuotteen Mn oli 5 200, joka vastasi hyvin odotusta.
Esimerkki 4 30 Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta 1 ml:n sijaan käytettiin 4 ml vettä hydrolyysiväliainees-sa, ja näytteet otettiin 10, 20, 30, 45 ja 60 minuutin kohdalla. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 25 x 10"5 h'1.
11 ·<9505 Tästä kalibroinnista laskettiin, että poly(D,L-lak-tidin), jonka Mn on 59 000, pitäisi pilkkoutua arvoon Mn on 12 000 tässä systeemissä 15 minuutissa. Kun todellinen koe suoritettiin, tuotteen Mn oli 13 500, joka vastasi hyvin 5 odotusta.
Esimerkki 5
Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), joka sisälsi 50 mooli-% sekä D,L-laktidia että glykolia ja jonka Mw oli 68 000 ja Mn oli 34 000 (10 g), ja tislattua vettä (1 ml), 10 liuotettiin jääetikkahappoon ja laimennettiin sitten 100 ml:ksi samalla hapolla. Liuosta kuumennettiin palautus-jäähdytyksellä ja siitä otettiin näytteitä määräajoin tunnin aikana, kunkin näytteen Mn määritettiin ja käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulma-15 kerroin oli 20,8 x 10"5h_1.
Tästä kalibroinnista laskettiin, että kopolymeeri, jonka Mn on 67 000, pilkkoutuisi arvoon Mn on 8 300 tässä systeemissä 0,5 tunnissa. Kun koe suoritettiin, tuotteen Mn oli 8 200, vastaten hyvin odotettua arvoa.
20 Esimerkki 6
Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidi), joka koostui 75 mooli-%:sta D,L-laktidia ja 25 mooli-%:sta glykolia ja jonka Mu oli 135 000 ja Mn oli 68 000 (10 g), ja tislattua vettä (1 ml), liuotettiin jääetikkahappoon ja laimennet-25 tiin sitten 100 ml:ksi samalla hapolla. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä ja siitä otettiin näytteitä määräajoin kahden tunnin aikana, ja näytteiden Mn-arvot määritettiin. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 13,3 x 10'5 h1.
30 Tämän kalibroinnin avulla määritettiin, että kopo lymeeri, jonka M„ on 36 000 ja Mn on 20 500, pilkkoutuisi tässä systeemissä tuotteeksi, jonka Mn on 8 500, 0,5 tunnissa. Kun koe todella suoritettiin, tuotteen Mn oli 8 700, joka oli lähellä odotettua arvoa.
12 o 9 50 5
Esimerkki 7
Poly(D,L-laktadi-ko-glykolidi), joka sisälsi 90 mooli-% D,L-laktidia ja 10 mooli-% glykolidia ja jonka Mu oli 100 000 ja Mn oli 58 000 (10 g), ja vettä (1 ml) liuo-5 tettiin jääetikkahappoon ja laimennettiin sitten 100 ml-:ksi jääetikkahapolla. Liuos kuumennettiin nopeasti palautus jäähdytyslämpötilaan ja näytteiden, jotka otettiin 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 ja 120 minuutin kohdalla, mole-kyylipainot määritettiin. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty 10 ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 11,2 x 10'5h_1, perustuen seuraaviin numeroarvoihin:
Aika Mn Mw (minuutteja) 15 - 0 58 000 100 000 5 42 000 73 000 10 29 400 55 600 15 22 700 44 500 20 20 19 000 36 000 30 14 200 27 400 45 10 100 19 600 60 7 900 15 500 90 5 500 10 700 25 120 4 200 8 300 Näistä arvoista voidaan laskea, että jos lisättiin 50 ml lähtöaineoolyesteriliuosta kuumennettuun reaktioas-tiaan peräkkäin, ensin 10 ml hetkellä nolla, sen jälkeen 30 5 ml:n määrinä hetkillä 30, 60, 75, 90, 100, 105, 110 ja 115 minuuttia, polyesterituotteella pitäisi olla arvot Mw 29 890 ja Mn 8 985, jolloin saadaan, että Mu/Mn = 29 890/ 8 985 = 3,33.
Kun todellinen koe suoritettiin, polyesterituot-35 teella todettiin olevan arvot Mw 29 700, Mn 8 500 ja siten Mw/Mn = 29 700/8 500 = 3,49, jotka vastasivat loistavasti odotettuja arvoja.
13 -(9 505
Esimerkki 8
Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidia ), joka sisälsi 90 mooli-% D,L-laktidia ja 10 mooli-% glykolia ja jonka Mv oli 100 000 ja Mn oli 58 000 (10 g), ja tislattua vettä 5 (1 ml) liuotettiin jääetikkahappoon ja sitten se laimen nettiin 100 mlrksi samalla hapolla.
50 ml tätä seosta kuumennettiin nopeasti palautus-jäähdytyslämpötilaan ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Jäljelle jäänyt polyesteriliuos (50 ml) li-10 sättiin ja sitten seos jäädytettiin välittömästi ja jäädy-tyskuivattiin. Molekyylipainot määritettiin koon mukaan erottelevalla kromatografiällä ja tuotteella havaittiin olevan, kuten oli odotettavissa, kaksikeskuksinen molekyy-lipainojakauma. Tuotteen kokonais-Mw- ja Mn-arvot olivat: 15 Mu = 47 000 ja Mn = 9 000, jotka vastasivat hyvin laskettuja arvoja = 54 000 ja Mn = 8 000.
Esimerkki 9
Poly(D,L-laktidi-ko-glykolidia ), joka sisälsi 95 mooli-% D,L-laktidia ja 5 mooli-% glykolidia, ja jonka Mw 20 oli 22 500 ja Mn oli 15 100 (15 g), liuotettiin veteen (3,5 ml) ja jääetikkahappoon (31,5 ml) 20 °C:ssa, ja liuosta pidettiin 35 °C:ssa 7 päivää. Tasan meneviä määriä poistettiin 1, 2, 3, 4 ja 7 päivän kuluttua, jäädytettiin ja jäädytyskuivattiin välittömästi, ja otosten Mr-arvot määri-25 tettiin koon mukaan erottelevalla kromatografiällä. Käyrä, jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, oli suora, jonka kulmakerroin oli 3,9 x 10'5 päivä'1.
Tämä menetelmä toistettiin samanlaisella kopoly-meerillä, jota oli 95/5 ja jonka oli 25 200 ja Mn oli 30 15 200. Käyrän jossa 1/Mn oli esitetty ajan funktiona, kul makerroin oli tässä tapauksessa 4,1 x 10"5 päivä'1.
Näiden kalibrointien avulla määritettiin, että 95/5 - kopolymeeri, jonka Mw on 26 850 ja Mn on 17 300, pilkkoutuisi arvoon Mn on 6 000 kahdessa päivässä ja 16 tunnissa. 35 Kun koe suoritettiin, kopolymeerillä todettiin olevan arvo Mr 5 400, joka vastasi hyvin odotettua arvoa.
Claims (7)
1. Menetelmä polyesterin valmistamiseksi, jolla on mikä tahansa lukukeskimääräinen molekyylipaino Mn, joka on 5 pienempi kuin noin 20 000 mitattuna koon mukaan erottele-van kromatografiän avulla polystyreenistandardien suhteen, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää hydrolyy-sin, joka tapahtuu hapon vesiliuoksella ja jossa hydrolysoidaan polyesteri, jolla on sama kemiallinen koostumus 10 kuin halutulla polyesterillä, mutta jolla on korkeampi lukukeskimääräinen molekyylipaino Mn°, mitattuna edellä määritetyllä tavalla, kuin halutulla polyesterituotteella, ja hydrolyysi tapahtuu aikajaksona t ja aika määritetään kaavasta: 15 1 _ 1 = Kt M M ° n n 20 missä K on vakio, joka on määritetty aikaisemmin kali-brointikokeella käyttäen tiettyä polyesteriä, tiettyä vesi-, happo- ja polyesterikonsentraatiota ja tiettyä haluttua hydrolyysilämpötilaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että polyesteri on polymaitohappo tai poly(maito-ko-glykoli)happo.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen happo on etikka-happo .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä polyes- terituotteen valmistamiseksi, jonka polydispersioaste on suurempi kuin noin 2,5, tunnettu siitä, että liuos, jossa on polyesterilähtöainetta, jonka polydispersioaste on noin 2 ja joka on hapon vesiliuoksessa ympäristön 35 lämpötilassa, lisätään vakionopeudella edeltä määritettynä aikana reaktioastiaan, joka on kuumennettu riittävästi, i 15 9 5 ϋ 5 jotta polyesteriliuos saatetaan palautusjäähdytyslämpöti-laan, kun se lisätään.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä polyes-terituotteen valmistamiseksi, jolla on hyvin laaja-aluei- 5 nen molekyylipainojakauma ja jonka polydispersioaste on suurempi kuin 2,5, tunnettu siitä, että liuos, jossa on polyesterilähtöainetta, jonka polydispersioaste on noin 2 ja joka on hapon vesiliuoksessa ympäristön lämpötilassa, lisätään reaktioastiaan, joka on kuumennettu 10 riitävästi, jotta polyesteriliuos saatetaan palautusjääh-dytyslämpötilaan kun se lisätään, kasvavalla nopeudella aikana t.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä polyes-terituotteen valmistamiseksi, jolla on monikeskuksinen 15 molekyylipainojakauma, tunnettu siitä, että liuos, jossa on polyesterilähtöainetta hapon vesiliuoksessa ympäristön lämpötilassa, lisätään kahtena tai useampana annoksena tiettyinä aikaväleinä reaktioastiaan, joka on kuumennettu riittävästi, jotta polyesteriliuos saatetaan 20 palautusjäähdytyslämpötilaan, kun se lisätään.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä polyesteri tuotteen valmistamiseksi, jonka polydispersioaste on pienempi kuin noin 1,5, tunnettu siitä, että läh-töainepolyesterillä on samanlainen polydispersioaste kuin 25 halutulla tuotteella ja Mn° ei ole suurempi kuin 5 kertaa halutun tuotteen Mn. 16 4 9 505
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8609537 | 1986-04-18 | ||
| GB868609537A GB8609537D0 (en) | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Polyesters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871564A0 FI871564A0 (fi) | 1987-04-09 |
| FI871564A FI871564A (fi) | 1987-10-19 |
| FI89505B FI89505B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89505C true FI89505C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=10596456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871564A FI89505C (fi) | 1986-04-18 | 1987-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av polyestrar |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789726A (fi) |
| EP (1) | EP0244114B1 (fi) |
| JP (1) | JP2553076B2 (fi) |
| AT (1) | ATE52268T1 (fi) |
| AU (1) | AU595594B2 (fi) |
| CA (1) | CA1279148C (fi) |
| DE (1) | DE3762421D1 (fi) |
| DK (1) | DK167195B1 (fi) |
| ES (1) | ES2014474B3 (fi) |
| FI (1) | FI89505C (fi) |
| GB (1) | GB8609537D0 (fi) |
| GR (1) | GR3001199T3 (fi) |
| HU (1) | HU197032B (fi) |
| IE (1) | IE59961B1 (fi) |
| IL (1) | IL82032A (fi) |
| NO (1) | NO169017C (fi) |
| NZ (1) | NZ220011A (fi) |
| PT (1) | PT84682B (fi) |
| ZA (1) | ZA872206B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3708915C2 (de) * | 1987-03-19 | 1996-04-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von Lactid |
| JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
| US5180765A (en) * | 1988-08-08 | 1993-01-19 | Biopak Technology, Ltd. | Biodegradable packaging thermoplastics from lactides |
| US5424346A (en) * | 1988-08-08 | 1995-06-13 | Ecopol, Llc | Biodegradable replacement of crystal polystyrene |
| DE3936191C2 (de) * | 1989-10-31 | 1996-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung |
| JPH04226125A (ja) * | 1990-06-23 | 1992-08-14 | Boehringer Ingelheim Kg | ポリ−ｄ，ｌ−ラクチドの製造方法及び活性物質の担体としてのそれらの使用 |
| US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US6005067A (en) * | 1992-01-24 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247059A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid |
| US6326458B1 (en) | 1992-01-24 | 2001-12-04 | Cargill, Inc. | Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers |
| US5142023A (en) * | 1992-01-24 | 1992-08-25 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5258488A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-02 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5247058A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
| DE4218268C2 (de) * | 1992-06-03 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| DE69330046T2 (de) * | 1992-10-02 | 2001-11-15 | Cargill Inc | Schmelzstabiles lactidpolymergewebe und verfahren zu seiner herstellung |
| ES2123668T3 (es) * | 1992-10-02 | 1999-01-16 | Cargill Inc | Papel que tiene un recubrimiento de polimero de lactida estable en estado fundido y procedimiento para su fabricacion. |
| US6005068A (en) | 1992-10-02 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| JP3309502B2 (ja) * | 1993-07-12 | 2002-07-29 | 大日本インキ化学工業株式会社 | 生分解性ポリエステル系ポリマーの連続製造法 |
| DE69422053T2 (de) * | 1993-10-15 | 2000-06-29 | Fuller H B Licensing Financ | Biologisch abbaubare bzw. kompostierbare hot melt-klebstoffe, enthaltend polyester auf basis von milchsäure |
| EP0778768B1 (en) | 1995-06-09 | 2004-05-26 | Euroceltique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
| WO1997049391A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| PT839525E (pt) * | 1996-10-31 | 2004-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacao de libertacao prolongada |
| IL129951A0 (en) | 1997-07-02 | 2000-02-29 | Euro Celtique Sa | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
| ES2256276T5 (es) * | 2000-08-07 | 2011-02-22 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Polímero de ácido láctico y procedimiento para su producción. |
| JP2005065771A (ja) * | 2003-08-20 | 2005-03-17 | Jms Co Ltd | 生体吸収性高分子の製造方法 |
| US20050227101A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Carpenter Brandon C | Wrapper for sandwiches and other products |
| ATE382337T1 (de) * | 2005-04-28 | 2008-01-15 | Nipro Corp | Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer |
| WO2009034942A1 (ja) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Kureha Corporation | 低溶融粘度ポリグリコール酸及びその製造方法、並びに該低溶融粘度ポリグリコール酸の使用 |
| WO2022163035A1 (ja) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | 株式会社カネカ | ポリエステル生産システム、ポリエステル生産方法、及びプログラム |
| LU502257B1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-13 | Univ Hamburg | Method for the depolymerization of a poly(alpha-hydroxy acid) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3297033A (en) * | 1963-10-31 | 1967-01-10 | American Cyanamid Co | Surgical sutures |
| DE1645629A1 (de) * | 1966-05-16 | 1970-10-22 | Wolfen Filmfab Veb | Verfahren zur Molekulargewichtsregelung bei der Herstellung von Polyestern durch Polymerisation von Glykolid |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| DE2442387C3 (de) * | 1974-09-04 | 1981-09-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur kontinuierlichen hydrolytischen Aufspaltung von hydrolysierbaren Kunststoffabfällen |
| US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
| DE3176533D1 (en) * | 1980-10-20 | 1987-12-23 | American Cyanamid Co | Modification of polyglycolic acid to achieve variable in-vivo physical properties |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4443430A (en) * | 1982-11-16 | 1984-04-17 | Ethicon, Inc. | Synthetic absorbable hemostatic agent |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
-
1986
- 1986-04-18 GB GB868609537A patent/GB8609537D0/en active Pending
-
1987
- 1987-03-24 IE IE76687A patent/IE59961B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-25 ZA ZA872206A patent/ZA872206B/xx unknown
- 1987-03-27 IL IL82032A patent/IL82032A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-02 US US07/033,196 patent/US4789726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-07 AU AU71156/87A patent/AU595594B2/en not_active Expired
- 1987-04-08 DK DK179987A patent/DK167195B1/da active IP Right Grant
- 1987-04-09 FI FI871564A patent/FI89505C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-13 EP EP87303220A patent/EP0244114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 AT AT87303220T patent/ATE52268T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-13 ES ES87303220T patent/ES2014474B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-13 DE DE8787303220T patent/DE3762421D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-15 NO NO871625A patent/NO169017C/no unknown
- 1987-04-15 PT PT84682A patent/PT84682B/pt unknown
- 1987-04-15 HU HU871654A patent/HU197032B/hu unknown
- 1987-04-16 NZ NZ220011A patent/NZ220011A/en unknown
- 1987-04-16 CA CA000534914A patent/CA1279148C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-17 JP JP62093413A patent/JP2553076B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-26 GR GR89400171T patent/GR3001199T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU595594B2 (en) | 1990-04-05 |
| FI89505B (fi) | 1993-06-30 |
| NO871625L (no) | 1987-10-19 |
| DK167195B1 (da) | 1993-09-13 |
| GB8609537D0 (en) | 1986-05-21 |
| US4789726A (en) | 1988-12-06 |
| JP2553076B2 (ja) | 1996-11-13 |
| AU7115687A (en) | 1987-10-22 |
| NO169017B (no) | 1992-01-20 |
| DK179987D0 (da) | 1987-04-08 |
| EP0244114A1 (en) | 1987-11-04 |
| FI871564A0 (fi) | 1987-04-09 |
| GR3001199T3 (en) | 1992-06-30 |
| FI871564A (fi) | 1987-10-19 |
| ES2014474B3 (es) | 1990-07-16 |
| PT84682B (pt) | 1989-12-29 |
| IL82032A0 (en) | 1987-10-20 |
| IE59961B1 (en) | 1994-05-04 |
| DE3762421D1 (de) | 1990-05-31 |
| IE870766L (en) | 1987-10-18 |
| HU197032B (en) | 1989-02-28 |
| NO871625D0 (no) | 1987-04-15 |
| JPS62252421A (ja) | 1987-11-04 |
| NZ220011A (en) | 1990-04-26 |
| HUT44051A (en) | 1988-01-28 |
| EP0244114B1 (en) | 1990-04-25 |
| ZA872206B (en) | 1987-12-30 |
| NO169017C (no) | 1992-04-29 |
| PT84682A (en) | 1987-05-01 |
| ATE52268T1 (de) | 1990-05-15 |
| CA1279148C (en) | 1991-01-15 |
| DK179987A (da) | 1987-10-19 |
| IL82032A (en) | 1990-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89505C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av polyestrar | |
| Zhou et al. | Synthesis and characterization of biodegradable low molecular weight aliphatic polyesters and their use in protein‐delivery systems | |
| AU2006271727B2 (en) | Resorbable polyether esters for producing medical implants | |
| EP1404738B1 (en) | Polyhydroxycarboxylic acid and its production process | |
| US4859763A (en) | Preparation process of dl-lactic acid-glycolic acid-copolymer | |
| EP0664309B1 (en) | Method for producing polylactic acid | |
| US20060047088A1 (en) | High-molecular aliphatic polyester and process for producing the same | |
| Chen et al. | A novel biodegradable poly (p-dioxanone)-grafted poly (vinyl alcohol) copolymer with a controllable in vitro degradation | |
| JP7116169B2 (ja) | 乳酸－グリコール酸共重合体及びその製造方法 | |
| CN111087596A (zh) | 连续开环制备聚乙交酯的方法及催化剂和制备方法 | |
| JP3747563B2 (ja) | ポリ乳酸組成物およびその製造方法ならびに該組成物の成形品 | |
| JP3765156B2 (ja) | ポリ乳酸組成物およびその製造方法ならびに該組成物の成形品 | |
| JP2606260B2 (ja) | ブロック共重合体 | |
| JP3144231B2 (ja) | 脂肪族ポリエステルおよび／またはその共重合体 | |
| JP3339600B2 (ja) | ポリ乳酸及び／又はその共重合体 | |
| JP3752776B2 (ja) | ポリ乳酸組成物およびその製造方法ならびに該組成物の成形品 | |
| KR20200044085A (ko) | 개선된 재흡수성 중합체 정제 방법 | |
| JP3144416B2 (ja) | 脂肪族ポリエステルおよび／またはその共重合体 | |
| Lan et al. | Study on synthesis and mechanism of melt polymerization of L-lactic acid | |
| JP3353853B2 (ja) | 実質的に全末端水酸基をエステル封鎖したポリ乳酸およびその製造法 | |
| WO2023059643A1 (en) | Poly(ethylene brassylate-co-dioxanone) copolymers, method of synthesis and biomedical devices made therefrom | |
| JPH03277628A (ja) | 脂肪族ポリエステルの低分子量化方法およびその成型方法 | |
| JPH11116594A (ja) | スズ化合物、その製法、及びこれを用いたポリ（３−ヒドロキシ酪酸）類の製造方法 | |
| Abe | MASAHIRO TSUNOOKA |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED |
|
| MA | Patent expired |