DE4218268C2 - Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester - Google Patents
Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer PolyesterInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes und
industriell anwendbares Reinigungsverfahren für
bioresorbierbare Polyester - insbesondere von
bioresorbierbaren Polyestern auf der Basis von
α-Hydroxycarbonsäuren, mit dem insbesondere die
Abtrennung von Restmonomeren als auch von
Katalysatorrückständen erreicht wird.
Bioresorbierbare Polymere - d. h.: von menschlichem oder
tierischem Gewebe resorbierbare Polymere, insbesondere
Polyester - finden in jüngster Zeit in einer immer
größeren Vielzahl von Anwendungsformen Verwendung, so
z.B. im Bereich der Chirurgie als Nahtmaterial,
Klammern oder Gewebe, im Bereich der Osteosynthese -
beispielsweise als Knochenschienen und Knochenschrauben
- oder z. B. als implantierbare Wirkstofffreigabesysteme
mit einer vorherbestimmten Freigabecharakteristik.
Wie durch zahlreiche wissenschaftliche Publikationen
auf diesem Gebiet belegt ist, liegt der große Vorteil
dieser resorbierbaren Polyester, insbesondere derer auf
der Basis von Milchsäure oder Glykolsäure, in der
Tatsache begründet, daß sie im menschlichen oder
tierischen Organismus vollständig zu körpereigenen
Verbindungen abgebaut werden können. Die resultierenden
Abbauprodukte gelangen in den normalen biochemischen
Stoffwechsel und werden letztendlich zu Wasser und
Kohlendioxid metabolisiert.
Die Herstellung derartiger bioresorbierbarer Polyester
erfolgt entweder auf dem Wege der Kondensation bzw.
Cokondensation entsprechend geeigneter
Hydroxycarbonsäuren - insbesondere von Glykolsäure
und/oder Milchsäure - oder vorzugsweise durch
ringöffnende Polymerisation von Lactonen oder
Dilactonen (Lactiden) in Gegenwart von geeigneten
Metallkatalysatoren.
Während auf dem Wege der Polykondensationsreaktion in
der Regel relativ niedermolekulare Polymere -
vorzugsweise mit einem Molekulargewicht im Bereich von
2000 bis 4000 erhalten werden -, sind im Rahmen der
ringöffnenden Polymerisation resorbierbare Polyester
mit höheren Molekulargewichten zugänglich.
Wie im Verlauf der letzten Jahre gezeigt werden konnte,
sind die Einsatzmöglichkeiten von bioresorbierbaren
Polyestern sehr stark von deren chemischen und
physikalischen Eigenschaften abhängig.
Durch Variation der Zusammensetzung von Copolymeren,
der Polymerisationsverfahren und durch die Auswahl
entsprechender Polymerisationskatalysatoren ist es
möglich, in Abhängigkeit vom beabsichtigten
Verwendungszweck (Einsatz als Nahtmaterial,
Weiterverarbeitung zu Osteosynthesevorrichtungen oder
zu galenischen Darreichungsformen) entsprechend
modifizierte Polymere herzustellen.
Aus der Literatur ist eine Vielzahl von Katalysatoren
bekannt, die zu dem obengenannten Zweck eingesetzt
werden können. In der Hauptsache werden Zinn- oder
Zinkverbindungen eingesetzt, worunter Zinn(II)chlorid
und Zinn(II)ethylhexanoat in besonders hohem Umfange
Verwendung finden.
Je nach Polymerisationsbedingungen weisen die so
hergestellten Polymere nach Abschluß der Polymerisation
im unterschiedlichen Ausmaß Restmengen an nicht
umgesetzten Monomeren und von Katalysatorrückständen
auf.
Beide Verunreinigungen sind jedoch in hohem Maße
unerwünscht, da zum einen die Anwesenheit von
Restmonomeren einen nachteiligen Einfluß auf das
Abbauverhalten hat und - zum anderen - der Gehalt von
Metallverbindungen - insbesondere von Zinnorganylen -
aus toxikologischer Sicht im Hinblick auf eine Anwendung
am menschlichen oder tierischen Organismus höchst
problematisch ist.
Somit ergibt sich die Notwendigkeit, daß an die
Reinheit der Polymerisationsprodukte extrem hohe
Maßstäbe anzulegen sind.
Reinigungsmethoden zum Entfernen von Restmonomeren oder
auch oligomeren Verbindungen aus polymeren Verbindungen
sind aus dem Stand der Technik bekannt. Je nach
physikalischer Struktur und der Löslichkeit des
Polymeren in organischen Lösungsmitteln haben sich in
der Praxis verschiedene Extraktions- oder
Umfällverfahren bewährt [US 45 23 591, FR 23 70 767, WO 84/04311].
Dagegen ist aus dem Stand der Technik kein Verfahren
zur Reduzierung oder Entfernung von Metallverbindungen
aus resorbierbaren Polyestern bekannt, welches im
industriellen Maßstab durchführbar ist.
So offenbart die EP 0 270 987 A2
ein Verfahren zur Herstellung katalysatorfreier
Polyester in dem zunächst ein katalysatorhaltiges
Polymer in einem organischen, mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel gelöst wird und in einem
innigen Kontakt mit Wasser oder mit einer wäßrigen
Phase, die eine nichtorganischen Säure, eine
wasserlösliche organische Säure oder einen
wasserlöslichen Komplexbildner enthält, gebracht wird.
Die organische Phase wird daraufhin abgetrennt und das
Polymer nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
In der industriellen Praxis ist dieses Verfahren jedoch
nicht anwendbar, da die Abtrennung der organischen von
der wäßrigen Phase aufgrund der hohen Viskosität der
Polymerlösungen auf ganz erhebliche Schwierigkeiten
stößt. Weiterhin ist an diesem Verfahren nachteilig,
daß es mit einem hohen Verbrauch an chlorierten
Kohlenwasserstoffen oder anderen nicht mit Wasser
mischbaren Lösungsmitteln verbunden ist.
Die DE 37 08 916 A1 beschreibt ein
Verfahren zur Reinigung resorbierbarer Polyester, in
dem das resorbierbare Polymer in einem Lösungsmittel
gelöst, die Polymerlösung anschließend mit einem
Fällungsmittel unter Einwirkung von hohen Scherkräften
in einem turbulenten Scherfeld in Kontakt gebracht
wird, so daß das ausfallende Polymer in kleinste
Teilchen zerteilt wird. Gemäß der dort aufgeführten
Beispiele 8, 10 und 11 ist ein Entfernen von
Zinnrückständen durch ein Umfällen des in 1.4-Dioxan
gelösten Polymers oder Copolymers mit Wasser möglich.
Auch dieses Verfahren hat keinen Eingang in die
industrielle Praxis gefunden. Da 1.4-Dioxan im Verdacht
steht, krebserregende Eigenschaften zu besitzen, sind
außerdem Reste dieses Lösungsmittels in resorbierbaren
Polymeren nicht zu tolerieren.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin,
ein industriell anwendbares Verfahren zum Entfernen von
Verunreinigungen aus bioresorbierbaren Polyestern zur
Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, insbesondere
Restmonomere und Katalysatorrückstände in einem
Verfahrensschritt und unter Verwendung aus
toxikologischer Sicht unbedenklicher und
umweltverträglicher Chemikalien aus den Polymeren
abzutrennen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß
man das zu reinigende Polymer in einer flüssigen niederen Carbonsäure
bevorzugt in Essigsäure - löst, oder in
Abhängigkeit vom Lösungsverhalten des Polymeren oder
Copolymeren suspendiert und entweder durch Zutropfen
von Wasser zu der polymerhaltigen Lösung oder durch
Eindüsen der Polymerlösung in Wasser das Polymer oder
Copolymer umfällt - oder die Suspension unter Rühren
extrahiert. - Die weitere Aufarbeitung des Polymerisats
oder Copolymerisats erfolgt durch bekannte
Verfahrensschritte - wie Filtration oder Zentrifugation
und Trocknung.
Vor der Trocknung kann gegebenenfalls eine Auswaschung
von Säurerückständen mit Wasser erfolgen.
Als niedere Carbonsäure
für beide Verfahrensweisen hat sich die
Verwendung von Ameisensäure,
Essigsäure oder Propionsäure als vorteilhaft erwiesen,
wobei Essigsäure besonders
bevorzugt wird.
Im Falle die Polymere lösen sich in der flüssigen
niederen Carbonsäure,
kann die Konzentration der Polymerlösung in
weiten Bereichen variiert werden und - in Abhängigkeit
von der inhärenten Viskosität des Polymeren oder
Copolymeren - bis zu 40 Gew.-% betragen. Dabei
werden hochmolekulare Polymere vorzugsweise in
verdünnter Lösung verarbeitet um die Fließ- bzw.
Pumpfähigkeit der Polymerlösung zu gewährleisten.
Ebenso kann bei Anwendung der Extraktion das Verhältnis
von Extraktionsmitteln zu Polymer bzw. Copolymer in
einem sehr weiten Rahmen variiert werden und wird
lediglich durch die Rührfähigkeit der Suspension
begrenzt. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, das
Extraktionsmittel im Überschuß einzusetzen.
Die Herstellung der Polymerlösung oder Suspension sowie
die Umfällung als auch die Extraktion können bei
erhöhter Temperatur durchgeführt werden: im allgemeinen
wird jedoch bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gearbeitet,
um die Gefahr eines thermisch induzierten
Molekulargewichtsabbaus des Polymeren möglichst klein
zu halten.
Bei der Extraktion richten sich die erforderlichen
Extraktionszeiten sowohl nach dem Katalysator- und
Restmonomerengehalt im Polymeren, als auch nach der
Korngröße des zu extrahierenden Polymers oder
Copolymers; die Zeiten liegen im allgemeinen in einem
Zeitintervall von einer bis 30 Stunden.
Das Verfahren ist auf sämtliche Homopolymere und
Copolymere auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren,
Lactonen, Dilactonen und cyclischen Carbonaten
anwendbar, im Falle von Copolymeren sowohl auf
statistische Polymerisate als auch auf Blockcopolymere.
Besonders bevorzugt hierbei sind:
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid).
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid).
Hinsichtlich des Molekulargewichtes der zu reinigenden
Polymere gibt es keine Beschränkungen. Es können sowohl
sehr hoch- als auch sehr niedermolekulare Polymere
eingesetzt werden.
Im Gegensatz zu bekannten Verfahren der
Katalysatorentfernung ist das neue Verfahren auch im
industriellen Maßstab durchführbar. Es benötigt
lediglich eine niedere Carbonsäure - z. B. Essigsäure - und
Wasser als Lösungsmittel. Eine industrielle
Durchführung ist somit umweltfreundlich. Potentielle
Rückstände in den Polymeren sind physiologisch
verträglich. Durch die Möglichkeit des Entfernens von
Restmonomeren und Metallkatalysatoren in einem
Verfahrensschritt ist ebenfalls eine wirtschaftliche
Durchführung möglich.
Durch die Möglichkeit einer nachträglichen Entfernung
von Katalysatorrückständen aus resorbierbaren Polymeren
wird weiterhin die Möglichkeit eröffnet, die
Polymerisationsverfahren unter Zusatz größerer
Katalysatormengen durchzuführen. Dies ist insbesondere
für die Herstellung von Copolymeren vorteilhaft, wenn
eine statistische Verteilung der Einheiten gewünscht
ist.
Die eingangs genannten Aufgaben werden durch die in den
Beispielen 1-5 beschriebenen Verfahren gelöst.
Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des
Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden
Beschreibung ersichtlich.
Die Herstellung der in den Beispielen eingesetzten
Polymere erfolgte unter Zusatz von Zinnoctoat als
Katalysator (Ausnahmen sind angegeben).
Die Bestimmung des Zinngehaltes erfolgte mittels
Atomadsorptionsspektroskopie. Der Gehalt ist berechnet
in ppm Zinn. Die Bestimmung des Restmonomergehaltes
erfolgte mittels Gaschromatographie. Die Bestimmung der
inhärenten Viskosität erfolgte in 0.1%iger Lösung in
Chloroform bei 25°C.
Alle Reinigungsoperationen wurden bei Raumtemperatur
durchgeführt.
Polymer 1:
Poly(DL-lactid-co-glycolid) 75/25 Mol-%,
inh. Visk. 0.94 dl/g, 47 ppm Sn.
Polymer 2:
Poly(DL-lactid), inh. Visk. 1.6 dl/g, 50 ppm Sn.
Polymer 3:
Poly(trimethylencarbonat), inh. Visk. 1.7
dl/g, 20 ppm Sn (polymerisiert mit Zinn(II)chlorid)
Polymer 4:
Poly(L-lactid), inh. Visk. 6.25 dl/g, Restmonomerengehalt 0.9%, 138 ppm Sn.
Polymer 5:
Poly(L-lactid-co-DL-lactid) 90/10, inh. Visk. 7.3 dl/g, 140 ppm Sn.
Poly(DL-lactid-co-glycolid) 75/25 Mol-%,
inh. Visk. 0.94 dl/g, 47 ppm Sn.
Polymer 2:
Poly(DL-lactid), inh. Visk. 1.6 dl/g, 50 ppm Sn.
Polymer 3:
Poly(trimethylencarbonat), inh. Visk. 1.7
dl/g, 20 ppm Sn (polymerisiert mit Zinn(II)chlorid)
Polymer 4:
Poly(L-lactid), inh. Visk. 6.25 dl/g, Restmonomerengehalt 0.9%, 138 ppm Sn.
Polymer 5:
Poly(L-lactid-co-DL-lactid) 90/10, inh. Visk. 7.3 dl/g, 140 ppm Sn.
5.0 g Polymer 1 werden in 95 g Essigsäure gelöst. Die
Lösung wird über einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt
und anschließend unter starkem Rühren in 600 ml Wasser
eingetropft. Das ausgefällte Polymer wird abgesaugt,
mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 96%
inh. Viskosität: 0.94 dl/g
Zinngehalt: < 1 ppm (Nachweisgrenze)
Ausbeute: 96%
inh. Viskosität: 0.94 dl/g
Zinngehalt: < 1 ppm (Nachweisgrenze)
Die Versuchsdurchführung erfolgt entsprechend
Beispiel 1. Abweichend hiervon wird jedoch Polymer 2
eingesetzt. Die Polymerlösung wird vor der Ausfällung 6
Stunden gerührt.
Ausbeute: 83%
inh. Viskosität: 1.60 dl/g
Zinngehalt: 1 ppm
Ausbeute: 83%
inh. Viskosität: 1.60 dl/g
Zinngehalt: 1 ppm
Entsprechend der Versuchsdurchführung in Beispiel 1
wird eine Umfällung mit Polymer 3 durchgeführt.
Ausbeute: 95%
inh. Viskosität: 1.70 dl/g
Zinngehalt: 6 ppm
Ausbeute: 95%
inh. Viskosität: 1.70 dl/g
Zinngehalt: 6 ppm
10.0 g Polymer 4 werden mit 90 g Essigsäure über einen
Zeitraum von 6 Stunden ausgerührt. Das Polymer wird
abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 99%
inh. Viskosität: 6.0 dl/g
Monomergehalt: < 0.1% (Nachweisgrenze)
Zinngehalt: 9 ppm
Ausbeute: 99%
inh. Viskosität: 6.0 dl/g
Monomergehalt: < 0.1% (Nachweisgrenze)
Zinngehalt: 9 ppm
10.0 g Polymer 5 werden über einen Zeitraum von 18
Stunden mit 90 g Essigsäure ausgerührt. Das Polymer
wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 98%
inh. Viskosität: 6.93 dl/g
Zinngehalt: 4 ppm
Ausbeute: 98%
inh. Viskosität: 6.93 dl/g
Zinngehalt: 4 ppm
Claims (3)
1. Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester,
die sich von Hydroxycarbonsäuren, Lactonen,
Dilactonen und cyclischen Carbonaten ableiten,
dadurch gekennzeichnet, daß man den zu reinigenden
Polyester in einer flüssigen niederen Carbonsäure löst oder
suspendiert und diese Lösung mit Wasser behandelt,
wobei das Polymer - sofern es gelöst ist - ausfällt
und das so behandelte Polymer isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Polyester
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid)
einsetzt.
Poly(L-lactid)
Poly(D-lactid)
Poly(DL-lactid)
Poly(meso-lactid)
Poly(glycolid)
Poly(methylglycolid)
Poly(dioxanon)
Poly(trimethylencarbonat)
Poly(dimethyltrimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-DL-lactid)
Poly(L-lactid-co-D-lactid)
Poly(L-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-glycolid)
Poly(DL-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(L-lactid-co-trimethylencarbonat)
Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat)
Poly(DL-lactid-co-methylglycolid)
einsetzt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch
gekennzeichnet, daß man als niedere Carbonsäure Essigsäure
einsetzt.
Priority Applications (1)
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DE19924218268 DE4218268C2 (de) | 1992-06-03 | 1992-06-03 | Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19924218268 DE4218268C2 (de) | 1992-06-03 | 1992-06-03 | Verfahren zur Reinigung bioresorbierbarer Polyester |
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Publication Number | Publication Date |
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DE4218268C2 true DE4218268C2 (de) | 1997-01-16 |
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DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
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1992
- 1992-06-03 DE DE19924218268 patent/DE4218268C2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
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