DE68910833T2

DE68910833T2 - Polylactid-zubereitungen.

Info

Publication number: DE68910833T2
Application number: DE89910762T
Authority: DE
Inventors: Gary Loomis; Joseph Murdoch
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1988-10-12
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1994-03-17
Anticipated expiration: 2009-09-14
Also published as: CA1337516C; US4902515A; EP0438426B1; DE68910833D1; WO1990003783A1; JPH04501109A; EP0438426A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Polylactid-Zusammensetzungen, z.B. auf Polymere, welche Abschnitte von Poly(R-lactiden) enthalten, die mit Abschnitten von Poly(S-lactiden) verzahnt sind, und auf ihre Verwendung für die kontrollierte Abgabe biologisch wirksamer Bestandteile.

Beschreibung verwandter Technik

Die kontrollierte Freisetzung eines Medikaments aus Poly(d,l- lactid-co-glycolid)-Mikrokugeln und der allgemeine Stand einer derartigen Lactidverwendung wird in dem Artikel "Kontrollierte Freisetzung eines Analogons eines luteinisierendes Hormon freisetzenden Hormons aus Poly(d,l-lactid-co-glycolid)-Mikrokugeln" von L. M. Sanders et al., J. of Pharm. Sci., 73, Nr. 9, Sept. (1984) erörtert.
Das am 20. November 1973 erteilte US-Patent 3 773 919 offenbart die kontrollierte Freisetzung von Medikamenten aus Polylactiden und erörtert den sich darauf beziehenden Stand der Technik.
Die optisch aktiven Enantiomeren L-Milchsäure (S-Milchsäure) und D-Milchsäure (R-Milchsäure) und deren entsprechende cyclische Diester, L- und D-(S- und L-) Lactide, sind ebenso bekannt wie Verfahren zum Polymerisieren der enantiomeren Säuren oder, vorzugsweise für ein hohes Molekulargewicht, ihrer Lactide zu den enantiomeren offenkettigen, hier als Poly(R-lactide) beziehungsweise Poly(S-lactide) bezeichneten Polymeren unter hauptsächlicher Verwendung kationischer Initiatoren, z.B. durch Zinn- Antimon-, Blei-, Zinkverbindungen. C. Lavallee et al., Proc. Int. Symp. on Adv. in Polymer Syn., 26.-31. Aug. 1984, Plenum 1985, S. 441-461 erörtern die Herstellung und Eigenschaften razemischer und optisch aktiver, substituierter Poly(beta-propiolactone). Von Mischungen dieser Poly-R- und Poly-S-lactone (1:1) wurde berichtet, daß sie einen "Stereokomplex" mit einem kristallinen Schmelzpunkt von 203ºC verglichen mit 164ºC für die einzelnen isotaktischen Enantiomeren, und einer unterschiedliche Kristallstruktur und Morphologie bilden. Binäre Gemische, welche einen Überschuß eines Isomers enthalten, enthielten ebenfalls die hochschmelzende Phase. Die Autoren beschreiben Poly(L-lactid) und Poly(D-lactid) als hochkristallin und bei etwa 180ºC schmelzend, wogegen Poly(D,L-lactid) amorph ist. Mischungen der einzelnen Poly(lactid)-Enantiomeren wurden nicht erwähnt. Aus razemischen Monomeren durch diese Verfahren hergestellte razemische Polylactide sind entweder amorph oder etwas kristallin und schmelzen bei etwa 130º bis 140ºC, wohingegen die aus reinen enantiomeren Monomeren hergestellten Polymeren optisch aktiv, isotaktisch und kristallin sind und im Bereich von etwa 145º bis 215ºC schmelzen. Copolymere der enantiomeren Lactide werden nur als kristallin berichtet, wenn über 90% eines Enantiomers vorliegen. Der Schmelzpunkt verringert sich von etwa 173º auf 124ºC, wenn sich die Zusammensetzung vom reinen Enantiomer zu 8% Comonomer (entgegengesetztes Enantiomer) ändert. Polylactidenantiomere werden in verschiedenen chirurgischen und pharmazeutischen Anwendungen, einschließlich Nähten und anderer prosthetischer Teile, und als kontrolliert-freisetzende Einkapselungsmittel für biologisch wirksame Materialien, wie etwa Antikrebsmittel und andere Arzneimittel verwendet.
B. Kalb et al., Polymer 21, 607 (1980), beschreiben das Kristallisationsverhalten von Poly(L-lactid), das durch kationische Ringöffnungspolymerisation des Dilactids hergestellt wurde. Von dem als bioabsorbierbar, bioabbaubar und bioverträglich beschriebenen Polymer wurde gefunden, daß es einen Äquilibriumsschmelzpunkt von etwa 215ºC, eine Tg von etwa 55ºC und eine in Chloroform gemessene Viskosität beim durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 550 000 besitzt. Die Fällung von Poly(L-lactid) aus einer Chloroformlösung mit einem Gemisch von Glycerin und Ethanol erzeugte poröse Fasern mit Poren von 0,1 bis 0,6 Mikron Durchmesser.
D. L. Wise et al. erörtern in "Drug Carriers in Biology and Medicine", Hrsg. G. Gregoriadis, Acad. Press, N. Y., 237-270 (1979) die Polymerisation von D- und L-Milchsäure und deren Dilactide, wobei erstere nur Polymere mit niedrigem Molekulargewicht liefern. Die Herstellung von Polymeren mit hohem Molekulargewicht aus D-, L- und D,L-Lactiden mittels organometallischer Katalysatoren, wie etwa einem Alkylzink, -aluminium oder - zinn, wird beschrieben. Polymere aus den einzelnen enantiomeren Lactiden sind gegenüber denjenigen aus dem Razemat bevorzugt, da aus diesen durch Schmelz- oder Lösungsspinnen hergestelltes Nähmaterial weniger Schrumpfung zeigt. Copolymere aus einem Dilactid und Glycolid und ihre Verwendung bei verschiedenen biomedizinischen Anwendungen werden ebenfalls beschrieben.
Die US-4 417 077 offenbart, daß mikroporöse Pulver aus einem Polymer aus D,L-Milchsäure, D-(-)-Milchsäure, L-(+)-Milchsäure oder einem Coplymer derselben mit einer weiteren Hydroxycarbonsäure hergestellt werden können. Das poröse Pulver wird durch Kühlen einer Lösung des Polymers (Poly-D-lactid wird veranschaulicht) in heißem Xylol, Abfiltrieren des ausgefällten Polymers und Vakuumtrocknen hergestellt. Das veranschaulichte Pulver besaß "miteinander verbundene Poren", 55% Porenvolumen und Teilchengrößen größtenteils im Bereich von 100-400 Mikron. Das Pulver kann mit Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Pflanzenwachstumsregulatoren, Duftstoffen und dergleichen zur kontrollierten Abgabe formuliert werden. Obschon das Patent lehrt, daß die Polymeren gemischt werden können, sind keine Beispiele oder Vorteile für Mischungen in irgendwelchen Verhältnissen beschrieben.
Ringöffnende Polymerisationen anderer Lactone oder heterocyclischer Monomerer, z.B. von beta-Propiolactonen, Alkylenoxiden und Alkylensulfiden, welche durch ionische oder Koordinationsverbindungen ausgelöst werden und von denen einige stereoselektiv sind und in bestimmten Fällen die Razemisierung optisch aktiver Monomerer während der Polymerisation vermeiden, sind bekannt. Bestimmte, aus razemischen Monomeren mittels stereoselektiver Initiierung hergestellte Polymere werden als optisch aktiv berichtet, was auf die Polymerisation nur eines Enantiomers hindeutet. D. Grenier et al., J. Poly. Sci. Poly. Phys. Ed., 22, 577 (1984); ibid. 19, 1781 (1981); Macromolecules, 16, 302 (1983) offenbaren die Herstellung der D- (R+) und L- (S-) Enantiomeren von Poly(alpha-methyl-alpha-ethyl-beta-propiolacton) durch ringöffnende Polymerisation der entsprechenden Enantiomeren und die Herstellung des razemischen Polymers aus dem razemischen Lacton. Mischungen der polymeren Enantiomeren wurden in Lösung hergestellt und die Eigenschaften der Mischung wurden mit denjenigen der einzelnen Polymere verglichen. Von den letzteren besaß jedes einen kristallinen Schmelzpunkt von etwa 160ºC, während ungefähre 1:1-Mischungen (ee gleich oder weniger als 0,5) alle bei etwa 202ºC schmolzen. Mischungen mit höheren enantiomeren Überschüssen zeigten zwei Schmelzpunkte bei etwa 202ºC beziehungsweise 160ºC. Von dem sogenannten höherschmelzenden Komplex wurde gezeigt, daß er gegenüber den einzelnen polymeren Enantiomeren eine unterschiedliche Morphologie und unterschiedliche physikalische Eigenschaften besitzt.
K. Hatada et al., Polymer J., 13 (8), 811 (1981), offenbaren 1:1-Mischungen der R- und S-Enantiomeren von Poly(methylbenzylmethacrylat), welche deutlich kristallin waren und bei 228- 230ºC schmolzen. Die einzelnen enantiomeren Polymeren besaßen wenig oder keine Kristallinität und verflüssigten sich unter etwa 160ºC.
H. Matsubayashi et al., Macromolecules 10, 996 (1977); P. Dumas et al., Die Makromol. Chem., 156, 55 (1972), offenbaren die Herstellung optisch aktiven und razemischen Poly(t-butylethylensulfids) durch Polymerisation optisch aktiver beziehungsweise razemischer Monomerer mittels eines stereospezifischen Initiators. Das razemische und aktive Polymer besaß kristalline Schmelzpunkte von 210ºc beziehungsweise 162ºC und unterschiedliche Kristallstrukturen und Morphologie.
H. Sakakihara et al., Macromolecules 2, (5), 515 (1969), offenbaren die Herstellung razemischer und optisch aktiver Poly(propylensulfide), des ersteren durch stereospezifische Initiierung. Röntgenbeugungsstudien führten zum Schluß, daß die Kristallstrukturen sowohl der razemischen als auch optisch aktiven Polymeren dieselben waren.
Es ist bekannt, daß die Schmelzpunkte von Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung dieselben sind und daß der fortschreitende Zusatz eines Enantiomers zu dem anderen im allgemeinen einen Abfall des Schmelzpunkts verursacht. Üblicherweise wird ein Mindest- (eutektischer) Schmelzpunkt erreicht, wobei der Schmelzpunkt bei weiterem Zusatz des zweiten Enantiomeren ansteigt. In einigen Fällen, einschließlich des klassischen Falls von D- und L-Weinsäure, wird der höchste Schmelzpunkt ungefähr bei der 1:1-Zusammensetzung erreicht. Dieses Maximum kann höher oder niedriger als derjenige der einzelnen Enantiomeren sein und man stellt sich in beiden Fällen vor, daß es eine neue kristalline Phase ("Molekülverbindung" der D- und L-Formen) widerspiegelt. In anderen Fällen wird kein Maximum erhalten. Es gibt keinen verläßlichen Weg, das Verhalten der Enantiomerenpaare in Nicht-Polymeren vorherzusagen, geschweige denn in Polymeren, deren kristalline Phasen, sofern vorhanden, komplexer sind.
Die Technik offenbart die Herstellung ausgewählter enantiomerer Poly(alkylensulfide), Poly(alkylenoxide), Poly(methylbenzylmethacrylate) und beta-Propiolactone. Aus einem razemischen Monomer oder aus einem Enantiomer durch stereoselektive Koordinationspolymerisation hergestellte Poly(methylethylensulfide) schmelzen beide bei etwa 60ºC, aber mit demselben Katalysator hergestellte enantiomere und razemische Polymere aus t-Butylethylensulfid sind beide kristallin und schmelzen bei 160º beziehungsweise 205ºC. Von den hochschmelzenden razemischen Polymeren wird berichtet, daß sie Gemische von D- und L-Enantiomeren sind. Aus razemischem Monomer mit ionischen Katalysatoren hergestelltes Poly(t-butylethylensulfid) ist amorph. Aus enantiomeren Monomeren hergestellte Enantiomeren von Poly(methylbenzylmethacrylaten) sind im wesentlichen amorph, aber 1:1- Gemische der polymeren Enantiomere bilden einen hochkristallinen, bei 228-230ºC schmelzenden Komplex.
Die ringöffnende Polymerisation von beta-Propiolactonen, insbesondere beta-Methyl- oder Trifluormethyl-beta-propiolacton, ist im einzelnen studiert worden. Die Koordinationspolymerisation enantiomerer Monomerer liefert isotaktische, enantiomere Polymere, welche bei 164ºC schmelzen. Gemische (1:1) dieser Enantiomeren schmelzen bei etwa 203ºC und unterscheiden sich in Kristallmorphologie und Struktur von den Polymerkomponenten. Außerdem besteht die neue Phase weiter in Gemischen, die derart hohe enantiomere Überschüsse wie 1:45 enthalten. Es wird berichtet, daß die Bildung eines (hochschmelzenden) Komplexes nicht immer das Ergebnis des Mischens isotaktischer, enantiomerer Polymerer ist. Äquimolare Mischungen isotaktischer, enantiomerer Polymerer von beta-Butyrolactam, Propylenoxid oder Methylthiiran (Methylethylensulfid) zeigen dieselben thermischen Eigenschaften und Kristallstrukturen wie die entsprechenden einzelnen Polymeren.
Das US-Patent 3 797 499 (1974) offenbart absorbierbares chirurgische Nahtmaterial mit hoher Zugfestigkeit, Hydrolyseverhalten und Absorbierbarkeit, das aus einem Poly(L-lactid) oder Copolymeren eines L-Lactids und Glycolids hergestellt wurde. Das Poly-L-enantiomer ist wegen der Verfügbarkeit und des höheren Schmelzpunkts bevorzugt.
D. K. Gilding et al., Polymer 20, 1459 (1979), berichten die Herstellung eines Poly(L-lactids), Poly(D,L-lactids) und Copolymeren eines Glycolids und Lactids mittels Antimon-, Zink-, Blei- oder Zinnkatalysatoren, vorzugsweise Zinnoctanoat. Das Poly(L-lactid) war zu etwa 37% kristallin und das Poly(D,L-lactid) war amorph. Die US-4 279 249 offenbart bioabsorbierbare Prothesenteile (Osteosynthese), die aus einer Poly-D- oder Poly-L- milchsäure mit einer Enantiomerenreinheit von über 90% herstellbar sind. Letzteres besaß einen kristallinen Schmelzpunkt von 175ºC.
Die US-4 419 340 offenbart die kontrollierte Freisetzung von Antikrebsmitteln aus bioabbaubaren Polymeren einschließlich Polymeren von L-(+)-, D(-)- und D,L-Milchsäure und deren Copolymeren. Die US-3 636 956 offenbart absorbierbare Nahtmaterialien, welche aus enantiomeren Poly(lactiden), einem Poly(D,L- lactid) und Copolymeren hergestellt wurden. Vom Schmelzpunkt und der Zugfestigkeit wird berichtet, daß sie bei den einzelnen enantiomeren Poly(lactiden) höher sind. D. L. Wise et al., J. Pharm. Pharmac., 30, 686 (1978) beschreiben die verzögerte Freisetzung von Antimalariawirkstoffen aus Poly-L-(+)-lactid oder dessen Copolymeren mit D,L-Lactid oder Glycolid.
Die Herstellung von Poly-D- und Poly-L-lactiden und deren Gemischen hohen Molekulargewichts in Verhältnissen von 1-99 bis 99-1, die Bildung einer hochschmelzenden Phase in den Mischungen und verschiedene medizinische Verwendungen, einschließlich eines chirurgischen Fadens, künstlicher Bänder und dergleichen, wird in der japanischen ungeprüften Anmeldung J61/036-321 offenbart.
Wie vorstehend erörtert wurde, besitzen Poly(lactide) viele für biologische Anwendungen wünschenswerte Eigenschaften, aber selbst die Verwendung der kristallinen enantiomeren Poly(lactide) ist durch den Schmelzpunkt, die Hydrolysegeschwindigkeit, Lösungsmittelempfindlichkeit, Polymerfestigkeit und dergleichen beschränkt, welche sich für viele Anwendungen an der unteren Grenze befinden oder unzureichend sind, während sie dem razemischen Polylactid überlegen sind.
M. Goodman et al., Polymer Letters 5, 515 (1967), beschreiben die Synthese optisch aktiven, hochkristallinen Poly(lactids) aus optisch reiner S-(+)-Milchsäure über das Lactid. Die Lösungseigenschaften des in Chloroform, Acetonitril, Trifluorethanol und Trifluoressigsäure gelösten Polymers wurden untersucht.
Fieser & Fieser "Organic Chemistry", 3. Ausg., Reinhold 1956, S. 267-269, beschreiben nicht-polymere, optisch aktive Verbindungen und das Schmelzverhalten von Gemischen entgegengesetzter Enantiomeren einschließlich der Bildung einer "D,L-Verbindung", welche in Abhängigkeit von ihrer chemischen Natur höher oder niedriger als die einzelnen Enantiomeren schmelzen kann, aber immer höher als der Schmelzpunkt des Eutektikums, welches durch Zusetzen eines Enantiomers zu seinem entgegengesetzten Enantiomeren gebildet wurde.
Polylactid-Mikrokugeln sind zur Abgabe synthetisch hergestellter Wirkstoffe, Peptide und Proteine hergestellt worden. L. M. Sanders et al., J. Pharm. Sci., 73, 1294 (1984) beschrieben die kontrollierte Freisetzung von luteinisierendes Hormon freisetzendem Hormon (LHRH) aus Poly(d,l-lactid-co-glycolid)-Mikrokugeln. G. A. Boswell et al., US-Patent Nr. 3 773 919 beschreiben verschiedene Polylactid-Wirkstoff-Gemische.
Ein aus einem bioabbaubaren Polymer mit Eigenschaften, welche die genaue Abgabe biologisch wirksamer Mittel erlauben, hergestelltes bioabbaubares Mikrokugeln-Abgabesystem wäre sehr erwünscht.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Systeme zur kontrollierten Abgabe biologisch wirksamer Bestandteile, z.B. Wirkstoffe und Pestizide, welche als Träger Zusammensetzungen verwenden, in welchen Abschnitte von Poly(R-lactid) mit Abschnitten von Poly(S-lactid) verzahnt sind. Die Abschnitte können als Mono- oder Copolymere vorliegen, einschließlich Zufalls-, Block- und Propfcopolymeren, solange die Abschnitte so angeordnet sind, daß sie wenigstens eine gewisse Verzahnung erlauben. Die Abschnitte können im Molverhältnis 99:1 bis 1:99, vorzugsweise etwa 1:9 bis etwa 9:1, bevorzugter etwa 1:1, vorliegen. Wenigstens ein Homopoly(lactid) enthaltende Zusammensetzungen sind bevorzugt. Das abschnittsweise Verzahnen kann eine neue kristalline Phase erzeugen, welche einen höheren kristallinen Schmelzpunkt als jeder Bestandteil besitzt. In bevorzugten Zusammensetzungen ist diese Phase für den größten Teil der Gesamtkristallinität verantwortlich.
Zusammensetzungen in der Form von Kapseln, Fasern, Filmen und anderen geformten Gegenständen befinden sich innerhalb des Gebiets der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung schließt Verfahren zum Herstellen der vorstehend beschriebenen Systeme, z.B. durch Mischen und Vereinigen der zuvor hergestellten Polymerbestandteile und der biologisch wirksamen Verbindung oder den Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel oder in geschmolzenem Zustand ein.
Die Erfindung kann zum Herstellen in vivo verwendeter, absorbierbarer Nähfäden, Knochenplatten, künstlicher Sehnen, künstlicher Bänder, künstlicher Blutgefäße, zeitabhängig freisetzender Medikamententräger, zum Anbau in der Landwirtschaft verwendeter Folien, Seile, zeitabhängig freisetzender Träger für Agrochemikalien und Trennfolien für den industriellen Gebrauch verwendet werden.
Von besonderer Bedeutung ist ihre Verwendung als ein zeitabhängig freisetzender Träger für die parenterale Abgabe von Medikamenten durch die Verwendung injizierbarer Mikrokugeln, implantierbarer Folien, Fasern usw.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Optisch aktive R- und S-Enantiomere von Milchsäure und den Lactiden sind im Handel erhältlich und können durch bekannte Verfahren, wie etwa Masse(co)polymerisation, üblicherweise in einer trockenen, inerten Atmosphäre mit einem ionischen Katalysator, wie etwa Zinnoctanoat, homopolymerisiert oder copolymerisiert werden. Die sich daraus ergebenden enantiomeren Poly(lactide) besitzen nach der Reinigung, z.B. durch Fällung aus Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels wie etwa Diethylether kristalline Schmelzpunkte von 173º bis 177ºC. Lactidcopolymere besitzen im allgemeinen in Abhängigkeit vom Lactidgehalt niedrigere kristalline Schmelzpunkte, können aber amorph sein. Der hier verwendete Ausdruck "Copolymere" ist so zu verstehen, daß er Polymere einschließt, welche aus Gemischen sowohl aus R- und S-Lactid als auch aus R- oder S-Lactid und wenigstens einem Comonomer, das kein Lactid ist, hergestellt wurden. Beispiele geeigneter Comonomerer, die kein Lactid sind, schließen diejenigen ein, welche zur Kondensationspolymerisation mit Lactid oder Milchsäure befähigt sind, d.h. Lactone, wie etwa epsilon-Caprolacton, beta-Propiolacton, alpha, alpha-Dimethylbeta-propiolacton, delta-Valerolactone, alpha-, beta- oder gamma-Methyl-epsilon-caprolacton, 3,3,5-Trimethyl-epsilon-caprolacton, Dodecanolacton, Lactame, andere Hydroxysäuren wie etwa Glycolsäure, Aminosäuren und dergleichen. Einsetzbare Copolymere enthalten im allgemeinen Lactidblöcke ausreichender Länge, so daß das Copolymer eine kristalline Schmelzübergangseigenschaft des Lactids zeigt, obschon enantiomer ausgewogene Zusammensetzungen gewisser amorpher Lactidpolymerer auch einen kristallinen Schmelzübergang zeigen können, was die neue Phase widerspiegelt. Besonders brauchbare thermoplastische, elastomere Zusammensetzungen bestehen aus zwei Blockcopolymeren, die Lactidblöcke von entgegengesetzter enantiomerer Konfiguration beziehungsweise "weiche" Blöcke aus Polyether, Polyester oder einem anderen ähnlichen Polymer enthalten. Die vorliegende Zusammensetzung kann Polymere, die kein Lactid sind, Füllstoffe und andere bekannte Zusatzstoffe enthalten.
Die Abschnitte von Poly(R-lactid) in den Polymeren dieser Erfindung sind mit Abschnitten von Poly(S-lactid) verzahnt. Verzahnt oder verzahnend bedeutet, wenn es hier verwendet wird, die gegenseitige Hemmung der unabhängigen Bewegung, welche von einem der Polylactidabschnitte auf den entgegengesetzt konfigurierten Abschnitt ausgeübt wird. In diesem Sinn beeinflussen sich die Abschnitte gegenseitig oder können als sich beeinflussend angesehen werden, sind aber, verglichen mit Polymerketten, welche vernetzt sind, nicht so eng gebunden. Die Röntgenbeugung zeigt, daß der Abstand zwischen den Ketten des verzahnten Teils der Poly(lactid)kette oder des -abschnitts, wenn sie verzahnt sind, geringer ist als der Abstand zwischen den Ketten der getrennten (nicht-verzahnten) Poly(lactid)ketten. Nur ein Teil der Polymerabschnitte muß verzahnt sein, um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu verwirklichen, d.h. das Poly(R-lactid) und/oder das Poly(S-lactid) können Teil eines Blockcopolymers sein oder als wiederkehrende Abschnitte in einem Zufallspolymer vorliegen, wobei davon auszugehen ist, daß der Verzahnungsgrad im letzeren Fall bedeutend abnimmt, zumindest weil die (R- und S-) Einheiten weniger wahrscheinlich übereinstimmen und dadurch Stellen für ein mögliches Verzahnen oder eine Wechselwirkung bereitstellen. Ein Verzweigen kann das Verzahnen ebenfalls beeinträchtigen. Das Verzahnen wird zum Beispiel durch das Bilden einer hochschmelzenden Phase und einer deutlichen Röntgenbeugung bewiesen, d.h. einem bezogen auf die einzelnen, nicht-verzahnten Abschnitte verringerten Schichtlinienabstand, was mit einer engeren Helix und veränderten Zellabmessungen im Einklang steht.
Zusammensetzungen der Erfindung können durch mehrere Verfahren einschließlich des Lösens geeigneter Enantiomerenpaare von Homopolymeren und/oder Copolymeren in dem gewünschten Enantiomerenverhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform in einer Konzentration von wenigstens etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, unter Rühren bei einer Temperatur innerhalb der Flüssigkeit oder dem flüssigen Bereich des Lösungsmittels, z.B. -100 bis 300ºC, vorzugsweise 10-100ºC, unterhalb oder über Atmosphärendruck, gefolgt vom Eindampfen des Lösungsmittels hergestellt werden. Vorzugsweise werden die einzelnen Enantiomeren getrennt gelöst und die Lösungen werden unter Rühren zusammengemischt, bis sie homogen sind. Geeignete Lösungsmittel zum Herstellen der Zusammensetzungen der Erfindung schließen chlorierte Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, Methylenchlorid und chlorierte Ethane, Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Butyrolacton, Trioxan und Hexafluorisopropanol ein.
Wahlweise können die enantiomeren Lactidpolymere in geschmolzenem Zustand gemischt werden. Die geschmolzene Zusammensetzung kann verschnitten und zu Schmelzpulver üblicher Abmessungen abgeschreckt werden oder durch in der Technik bekannte Verfahren, z.B. durch Spritzgießen, zu Fertiggegenständen verarbeitet werden. Insbesondere können die gelösten oder geschmolzenen Zusammensetzungen auf ein geeignetes Substrat gegossen oder extrudiert werden oder gegossen und als Film, geformter Gegenstand oder (aus Lösung) als ein Gel isoliert werden.
Im allgemeinen ist es für die Freisetzung einer Verbindung bevorzugt, Abschnitte mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von wenigstens etwa 300 und vorzugsweise 70000 bis 90000 einzusetzen, um eine Einkapselung bereitzustellen und dem Polymersystem die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu verleihen.
Gele können sich spontan aus einer Lösung, die wenigstens 1 Gew.-% gemischte Poly(lactid)enantiomeren, vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-% enthält, beim Rühren bei etwa 15º bis etwa 30ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, bilden. Die untere Konzentrationsgrenze für die Gelierung hängt von dem eingesetzten Lösungsmittel ab. Die Bildungsgeschwindigkeit des Gels nimmt mit zunehmender Polymerkonzentration, Polymermolekulargewicht, Rührgeschwindigkeit und abnehmendem enantiomerem Überschuß zu. Temperaturen deutlich über 30ºC oder unter 15ºC können die Gelierungsgeschwindigkeit verringern. Von der Gelbildung wird angenommen, daß sie eine verringerte Löslichkeit der hochschmelzenden kristallinen Phase widerspiegelt. Die Gele können in hochsiedenden Lösungsmitteln bei Temperaturen über etwa 80º erneut gelöst werden, was zeigt, daß sie nicht kovalent vernetzt sind.
Verzahnte Homopoly(lactide) zeigen bei der Differentialscanning- Kalorimetrie (DSC) normalerweise kristalline Schmelzübergänge, während diejenigen, welche ein oder mehrere Copolymere enthalten, drei oder mehr kristalline Schmelzübergänge zeigen können. Die niedrigschmelzenden Übergänge treten bei Temperaturen auf, welche im wesentlichen den Schmelzübergängen in den einzelnen Polymerbestandteilen entsprechen, und spiegeln niedrigschmelzende Phasen wider, welche für die Polymerbestandteile kennzeichnend sind. Der hochschmelzende Übergang, welcher bei etwa 40º bis etwa 60º über dem höchsten der niedrigeren Übergänge auftritt, spiegelt die vorgenannte neue, hochschmelzende, kristalline Phase wider, die hier auch als "hochschmelzende Phase" bezeichnet wird und welche weiter durch ein einzigartiges Röntgenbeugungsmuster und physikalische Eigenschaften gekennzeichnet ist.
Die relativen Mengen der in den Zusammensetzungen der Erfindung vorhandenen hoch- und niedrigschmelzenden Phasen werden zum Teil durch das Lactidenantiomerengleichgewicht, d.h. den relativen molaren Mengen der vorhandenen R- und S-Lactidabschnitte, und zum Teil durch die thermische Vorgeschichte der Zusammensetzungen bestimmt. Die Verhältnisse der hoch- und niedrigschmelzenden Phasen können aus den Flächen unter den jeweiligen DSC- Endothermen abgeschätzt werden. Ein kurzes Schmelzen der Zusammensetzungen der Erfindung, gefolgt vom Abschrecken auf unter Raumtemperatur, hat eine Zunahme des Anteils der vorliegenden hochschmelzenden Phase zur Folge. In Zusammensetzungen, bei denen der entgegengesetzte enantiomere Lactidabschnitt ungefähr ausgewogen ist, d.h. die relativen molaren Mengen der R- und S- Lactidabschnitte ungefähr gleich sind, kann diese Wärmebehandlung dazu führen, daß der hochschmelzenden Phase im wesentlichen die gesamte vorhandene Kristallinität zuzuschreiben ist.
Der Anteil der hochschmelzenden Phase kann durch Erhitzen der Zusammensetzungen über ausgedehnte Zeiträume, z.B. mehrere Stunden bei einer Temperatur von etwa 10º bis etwa 30º über dem höchsten kristallinen Schmelzpunkt, gefolgt vom langsamen Kühlen auf Raumtemperatur, verringert werden. Das rasche Abschrecken aus dem geschmolzenen Zustand kann auch zu einer erhöhten Menge amorphem Polymer führen, das keinen kristallinen Schmelzübergang zeigt. Durch sorgfältige Auswahl des Enantiomerengleichgewichts und der thermischen Behandlung können die gewünschten Verhältnisse hoch- und niedrigschmelzender kristaslliner Phasen und der Gehalt an Amorphem "maßgeschneidert" werdend um für ausgewählte Verwendungen das gewünschte Eigenschaftsgleichgewicht zu erzielen. Zusammensetzungen, in welchen die Kristallinität hauptsächlich von der hochschmelzenden Phase stammt, wie die durch Gelierung hergestellten, sind bevorzugt. Im Hinblick auf das Voranstehende sollte nun ersichtlich sein, daß einige der beim Schmelzverarbeiten angewandten Bedingungen den Anteil der hochschmelzenden Phase bedeutend ändern können.
Es ist ferner gefunden wurden, daß die Polymeren in der Zusammensetzung sich im Molekulargewicht unterscheiden können, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
Wie zuvor erwähnt und in den Beispielen veranschaulicht, erhöht die Gegenwart der hochschmelzenden, kristallinen Phase gewisse physikalische Eigenschaften bedeutend, wie etwa die Zugfestigkeit, Zähigkeit, Längung unter Zug, Hydrolysestabilität und Wärmestabilität, während wünschenswerte biochemische Eigenschaften und die Bioverträglichkeit bewahrt werden. Diese Anwendungen, welche in der Technik gut beschrieben sind, erfordern häufig ein zähes, beständiges, hartes Polymer, zum Beispiel in Prothesevorrichtungen, und ziehen demgemäß aus den vorliegenden Zusammensetzungen Nutzen, in welchen diese Eigenschaften bedeutend verstärkt sind. Wahlweise erlauben die vorliegenden hochschmelzenden Zusammensetzungen höherer Leistung eine größere Verdünnung mit billigen, verträglichen Polymeren, wie etwa Poly(glycolsäure), ohne übermäßigen Kompromiß bei den gewünschten physikalischen Eigenschaften.
Lactidhaltige Polymergele der Erfindung können durch Entfernen von Lösungsmittel unter Bedingungen, die einen Schaumzusammenbruch verhindern, in poröse Strukturen niedriger Dichte (Schäume) überführt werden. Schäume mit ausgezeichneter struktureller Einheitlichkeit können durch aufeinanderfolgendes Extrahieren des wie vorstehend beschrieben hergestellten Gels mit zwei oder mehr Flüssigkeiten mit zunehmend niedrigerer Oberflächenspannung, gefolgt vom Lufttrocknen, hergestellt werden. Die Schäume sind unter etwa 80ºC unlöslich und werden durch Lösungsmittel, in welchen sich die Enantiomerenbestandteile leicht lösen, im wesentlichen nicht gequollen.
Die verzahnten Polylactide sind ferner zur Herstellung bioabbaubarer, arzneimittelhaltiger Mikrokugeln brauchbar. Die Herstellung der Mikrokugeln kann durch Lösungsmittelverdampfung oder Koazervierung erreicht werden.
Bei dem Eindampfverfahren werden wirkstoffbeladene Mikrokugeln durch Lösen des Polylactids und Lösen oder Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid hergestellt. Wirkstoff/Polymer/Lösungsmittel werden in einer 5%igen wäßrigen Polyvinylalkohollösung emulgiert, worin der Polyvinylalkohol, welcher als Emulgator wirkt, die Kontrolle der Tröpfchengröße des Wirkstoffs/Polymers/Lösungsmittels durch Rühren gestattet. Wenn die gewünschte Tröpfchengröße erreicht ist, wird die Emulsion bei konstanter Geschwindigkeit gerührt, um dem Methylenchlorid zu gestatten, aus dem System zu verdunsten. Das Verdunsten kann bei atmosphärischem oder vermindertem Druck und bei einer Vielzahl Temperaturen erfolgen. Sobald ein bedeutender Teil des Lösungsmittels entfernt ist, kann das Rühren beendet werden, wodurch man die teilweise verfestigten Mikrokugeln absitzen läßt. Wahlweise kann die wäßrige Polyvinylalkohollösung durch Wasser ersetzt werden und etwaiges zurückbleibendes Lösungsmittel kann durch fortgesetztes Eindampfen entfernt werden. Nach Beendigung des Eindampfens können die Kugeln isoliert und getrocknet werden. Eine Anzahl von Veränderlichen einschließlich des organischen Lösungsmittels, der Eindampftemperatur, dem Volumen der organischen Phase/wäßrigen Phase, der Natur und Menge des Emulgators in der wäßrigen Phase, der Polymerstruktur und dem Molekulargewicht und der Löslichkeit des Wirkstoffs, welcher eingekapselt wird, beeinflußt die Produktqualität der aus dem Lösungsmittelverdampfungsverfahren hergestellten Mikrokugeln.
Bei dem Koazervationsverfahren kann eine Niedertemperaturphasentrennung ausgelöst werden. Bei diesem System wird das Polymer in einem Lösungsmittel gelöst, Wirkstoffteilchen werden in der Lösung dispergiert und ein mit dem Polylactid unverträgliches Polymer wird dem System zugesetzt. Das Polylactid wird phasengetrennt und in einer dispergierten Phase, welche die Wirkstoffteilchen spontan umhüllt, konzentriert. Die polylactidreiche Phase wird anschließend durch Zugabe von überschüssigem, nichtlösendem Lösungsmittel zu dem System vom Lösungsmittel befreit und verfestigt. Die Zugabe von nicht-lösendem Lösungsmittel wird zum Verhindern einer Aggregation bei niedriger Temperatur durchgeführt. Die Mikrokugeln werden anschließend isoliert und getrocknet.
Biologisch wirksame Bestandteile, welche von den Polymeren der vorliegenden Erfindung gehalten werden können, schließen Wirkstoffe ein, die auf das Zentralnervensystem wirken, zum Beispiel Narkotika wie etwa Morphin, Narkotikaantagonisten wie etwa Naloxon, antipsychotische Mittel wie etwa Molindon, angstlösende Mittel wie etwa Natriumpentobarbital, Chlorpromazin, Antidepressiva wie etwa Imipraminhydrochlorid, Stimulantien wie etwa Methylphenidat, Analgetika wie etwa Oxymorphon, Meperidin und anorexigene Mittel.
Andere biologisch wirksame Materialien oder Wirkstoffe schließen blutdrucksenkende Mittel, wie etwa Methyldopa und Clonidin, antianginöse Mittel wie etwa Isosorbiddinitrat und Wirkstoffe für Lungenbeschwerden wie etwa Theophyllin ein. Chemotherapeutische Mittel, die antivirale Mittel wie etwa Amantadin und Idoxuridin, antifungale Mittel wie etwa Imidazole und Salicylsäure, Stoffwechselerkrankungen beeinflussende Mittel wie etwa Methotrexat, Fluoruracil, Steroide und biologisch verwandte Verbindungen, Polypeptide und Proteine wie etwa Bacitracin und Polymyxin B-sulfat, natürliche und synthetische Hormone wie etwa menschliches Wachstumshormon, Östradioldipropionat, Progesteron, steroidale und nicht-steroidale, entzündungshemmende Mittel wie etwa Goldnatriumthiomalat und Hydrocortisonnatriumsuccinat, Thrombosen beeinflussende Mittel, wie etwa Dipyridamol und Sulfinpyrazon, Vitamine wie etwa Vitamin B, Antiepilepsiemittel, wie etwa Phenytoin usw. können durch die vorliegende Erfindung ebenfalls zugeführt werden.
Pestizide schließen Chemikalien, die gemeinhin als Herbizide, Fungizide, Insektizide, Nematozide, Milbezide, Viruzide, Algizide, Bakterizide, Pflanzenwachstumsregulierungsmittel, Entlaubungsmittel, Insektenlockstoffe und Repellentien bekannt sind, und insbesondere verträgliche Kombination der vorstehenden ein. Bevorzugte Herbizide sind herbizide Sulfonamide.
Das Vorstehende wird zum Veranschaulichen, aber nicht zum Einschränken des biologisch wirksamen Materials dargestellt, welches von den Polymeren der vorliegenden Erfindung gehalten werden kann.
Die folgenden Beispiele werden zum Veranschaulichen, aber nicht zum Einschränken der vorliegenden Erfindung dargestellt. Solange nicht anders angegeben, sind Teile und Prozente Gewichte und Temperaturen sind Celsiusgrade. Die thermischen Übergänge in den veranschaulichten Zusammensetzungen wurden durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bestimmt. Gewichtsmittel- und Zahlenmittel des Molekulargewichts ( w und n) wurden durch Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt. Die Polymerpolydispersität (D) wird durch das Verhältnis w/ n definiert. Der "enantiomere Überschuß" (ee) ist als Prozentwert durch die Formel
% ee = 100(E1-E2)/(E1+E2)
gegeben, worin E1 beziehungsweise E2 die Molzahlen des im Überschuß vorhandenen Enantiomers und des entgegengesetzten, im Unterschuß vorhandenen Enantiomers sind. Die inhärente Viskosität (ηinh) wird durch die folgende Gleichung
ηinh = lnηrel/C
definiert, worin ηrel die relative Viskosität darstellt und C eine Konzentration im Bereich von 0,2 bis 1,5 g Polymer in 100 g Lösungsmittel darstellt. Die relative Viskosität (ηrel) wird durch Teilen der Fließzeit in einem Kapillarviskosimeter für eine Lösung der Konzentration C durch die Fließzeit für das reine Lösungsmittel, gemessen bei 60 ºC, bestimmt. [α25D] bedeutet die optische Drehung von Natrium D-Licht in einer Lösung von 1 g Polymer in 100 ml Benzol bei 25ºC. Die Zugeigenschaften von Fasern und Folien wurden mittels ASTM-Verfahren gemessen: Fasern (einzelne Fäden) D-2101, Folien ASTM D-882 an einem Instron- Tester (Instron Engineering Corp., Canton, Mass.). Die Dichte wurde außer bei Schäumen mittels des ASTM-Verfahrens D-1505 bestimmt. Die Schaumdichte wurde durch Eintauchen eines gewogenen Schaumanteils in Quecksilber und Messen des bei 25ºC verdrängten Quecksilbers, woraus das Volumen berechnet wurde, abgeschätzt. Das Schaumporenvolumen wurde durch das wohlbekannte BET (Brunauer, Emmett und Teller) Stickstoffadsorptionsverfahren bestimmt. Poren über etwa 600 Å Durchmesser werden durch das BET-Verfahren nicht "gezählt" und werden durch das bekannte Verfahren der Quecksilberintrusionsporometrie gemessen; siehe zum Beispiel Winslow, J. Colloid and Interface Science, 67, Nr. 1, 42 (1978).
Das in den Beispielen verwendete Poly(R-lactid) und Poly(S- lactid) wurde, außer wie in Beispiel 19 und 20 angegeben, gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Die Monomeren R-Lactid und S-Lactid wurden aus Toluol umkristallisiert und vor der Polymerisation im Vakuum getrocknet.
Ungefähr 372 g R- oder S-Lactid wurden in einen 500 ml-Harzkessel eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer, einem Serumstopfen und einem Gaseinlaß ausgestattet war, über welchen eine trockene Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wurde. Der Harzkessel wurde in ein Ölbad gestellt, welches bei 200ºC gehalten wurde, und das Lactid wurde rasch gerührt, bis es vollständig geschmolzen war (ungef. 5 Minuten). Zinnoctanoat (0,160 g) und 1-Dodecanol (0,085 g) wurden darauf über eine Spritze zugesetzt und der Kesselinhalt wurde 40 Minuten bei 200ºC unter beständigem Rühren während der ersten 30 Minuten gehalten. Nach 30 Minuten wurde der Inhalt zum Rühren zu viskos. Der Kessel wurde aus dem Ölbad entfernt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf das Reaktionsgemisch aus dem Kessel entnommen und in ungef. 2000 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Die sich daraus ergebende Lösung wurde filtriert und anschließend langsam einem Waring-Mischer zugesetzt, der auf hoher Geschwindigkeit lief und ein Methanolvolumen enthielt, welches gleich dem dreifachen Volumen der Methylenchloridlösung war. Das sich daraus ergebende gefällte Poly-S-lactid wurde durch Filtration isoliert und über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Polymer zeigte eine innere Viskosität von 0,977 (Chloroform), einen Schmelzpunkt von 171ºC, [α25D] = -193º, Mw 198 000 (gpc) und eine Dichte von 1,2739 g/ccm. Indem man dem vorstehenden Verfahren folgte, wurde eine ähnliche Menge Poly(R-lactid) hergestellt, welches eine innere Viskosität von 1,029 (Chloroform), einen Schmelzpunkt von 166ºC, [α25D] = +191º, Mw 205 000 (gpc) und eine Dichte von 1,2739 g/ccm zeigte.

BEISPIEL 1

Poly(lactid)filme, welche wechselnde Verhältnisse an Poly-R- /Poly-S-Abschnitten enthielten, d.h. 1/0 (Vergleich), 3/1, 1/1, 1/3, 0/1 (Vergleich), wurden durch Lösen von insgesamt 0,5 g Poly(lactid) in 50 ml Methylenchlorid unter raschem Rühren bei Raumtemperatur über 48 Stunden hergestellt. Das Methylenchlorid wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch in dem Gefäß ein fester, durchsichtiger Film hinterlassen wurde, von dem durch DSC gezeigt wurde, daß er, außer dem nur ein Enantiomer enthaltenden Film, Schmelzübergänge bei etwa l74ºC und 220ºC besaß. Letzterer zeigte nur einen Schmelzübergang bei etwa 174ºC. Bei wiederholtem Schmelzen, gefolgt vom Abschrecken auf unter Raumtemperatur verschoben sich die niedrig- und hochschmelzenden Übergänge in den Zusammensetzungen aus gemischten Enantiomeren zu niedrigeren Temperaturen (2-3ºC für auf 240ºC erhitzte Proben, 10-15ºC für auf 270ºC erhitzte Proben und mehr für über 270 ºC schmelzende Proben) und der niedrigschmelzende Übergang verschwand im allgemeinen und ließ nur den hochschmelzenden Übergang übrig. Die Ergebnisse zeigen, daß Zusammensetzungen, die mit Poly-S-lactid-Abschnitten verzahnte Poly-R- Abschnitte enthalten, eine neue kristalline Phase mit einem etwa 45 ºC höheren Schmelzpunkt als dem Schmelzpunkt jedes Bestandteils bilden.
Wie vorstehend hergestellte Filme, die Poly-R-Abschnitt/Poly-S- Abschnitt-Verhältnisse von 10/90 und 1/99 enthielten, zeigten ebenfalls zwei Schmelzübergänge, den niedrigeren bei etwa 177º und den höheren bei etwa 214º beziehungsweise 218º.

BEISPIEL 2

Zusammensetzungen von optisch aktiven Polylactiden mit unterschiedlichem Molekulargewicht (A-H) wurden durch Mischen gleicher Volumina 10%iger (Gew./Vol.) Chloroformlösungen der entsprechenden R- und S-Lactide und anschließend dem langsamen Eindampfenlassen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur hergestellt. Die nachstehend in Tabelle 1 gezeigten DSC-Schmelzpunkte dieser Materialien zeigen an, daß sich die hochschmelzende kristalline Phase selbst dann bildet, wenn die entsprechenden Molekulargewichte der Poly-R- (Ar-HR) und Poly-S-lactide (AS-HS) nicht vergleichbar sind. TABELLE I Zusammensetzung Schmp. (ºC)

BEISPIEL 3

Chloroformlösungen von Poly-R- und Poly-S-lactid (10% Gew./Gew.) wurden bei Raumtemperatur gemischt und gerührt, bis sie homogen waren. Die Lösungen wurden auf Glasplatten gegossen und mehrere Tage trocknen lassen. Die Filme wurden darauf 1 Stunde bei 70 ºC angelassen und mit einer Rasierklinge in Streifen geschnitten. Die Zugeigenschaften werden in Tabelle II angegeben. TABELLE II Zusammensetzung Molverhältnis Poly(R-lactid) Poly(S-lactid) Bruchbelastung Kpsi (MPa/6.9) Zugmodul Kpsi (MPa/6.9) Bruchdenung (%) Festigkeit Kpsi (MPa/6.9) Vergleich
Die Bruchbelastung ist, verglichen mit den reinen Enantiomeren, für aus der 50/50-Zusammensetzung hergestellte Filme etwa 60% höher. Der Zugmodul, die Bruchdehnung und Festigkeit sind in den Gemischen ähnlich erhöht.
Wie vorstehend hergestellte Polylactidfilmproben, welche die Vergleiche und die Zusammensetzungen dieser Erfindung (1:1) einschlossen, wurden 210 Minuten auf 230ºC erhitzt und der Gewichtsverlust wurde überwacht. Die Ergebnisse, welche in Tabelle III angegeben sind, zeigen, daß 1:1-Filme thermisch stabiler als Filme aus einem reinem Enantiomer sind. TABELLE III Vergleiche Zeit (min)
Außer dem Singlettverlust zeigten die Polylactidproben, verglichen mit den Ausgangspolymeren, nach 210 Minuten Erhitzen einen gewissen Verlust beim Gewichtsmittel des Molekulargewichts, wobei das 1:1 verzahnte Poly(R- und S-lactid), wie in Tabelle IV gezeigt, das widerstandsfähigste war. TABELLE IV Probe Mw (anfangs)/1000 Mw (danach)/1000 1/0 (Vergleich) 0/1 (Vergleich)
Polylactidfilme wurden wie vorstehend beschrieben aus Poly-R- lactid und aus einem 1:1-Gemisch von Poly-R- und Poly-S-lactid hergestellt. Letzteres enthielt eine hochschmelzende Phase. Proben (200 mg) der Filme wurden bei 37ºC in 45 ml einer 2M Phosphatpufferlösung von pH 10 inkubiert und die Menge gelöstes Lactid wurde durch eine Standardenzymbestimmung (H. V. Bergmeyer, Methods of Enzymatic Analysis, 3. Ausg., Verlag Chemie 6, 588 (1984)) regelmäßig überwacht und als Prozent Polymer, welches in lösliches Polymer überführt wurde, ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabelle V gezeigt. TABELLE V Tage lösliches Lactid (%) Poly(R-lactid)
Die Ergebnisse zeigen, daß die eine hochschmelzende Phase enthaltenden 1:1-Filme etwa 6 mal widerstandsfähiger gegenüber einer Hydrolyse als nur ein Enantiomer enthaltende Filme sind.

BEISPIEL 4

Lösungen von Poly-R- und Poly-S-lactid (10%) wurden in gleichen Mengen gemischt und bei Raumtemperatur gerührt, bis sie homogen waren. Die sich daraus ergebende Lösung wurde in eine Spritze gefüllt und anschließend durch eine 20er Nadel in Methanol entleert. Das Polylactid bildete dünne Fasern, welche der Lösung entnommen und über Nacht bei Raumtemperatur unter Zug getrocknet wurden. Die Fasern zeigten eine Zähigkeit von 4,1 Kpsi (MPa/6.9), eine Dehnung von 72%, einen Modul von 306 Kpsi (MPa/6.9) und eine Festigkeit von 2,7 Kpsi (MPa/6.9).

BEISPIEL 5

Proben einer Poly(lactid)-Zusammensetzung, die äquimolare Mengen R- und S-Enantiomer enthielt, wurden auf einem heißen Stab bei unterschiedlichen Temperaturen geschmolzen und zu Fasern gezogen. Die Ergebnisse werden in Tabelle VI gezeigt. TABELLE VI Probe Zähigkeit Kpsi (MPa/6.9) Verformung bei maximalem Zug Modul Kpsi (MPa/6.9) Festigkeit Kpsi (MPs/6.9) Temp. (ºC)

BEISPIEL 6

Eine 1:1-Zusammensetzung von Poly-R- und Poly-S-lactid wurde durch Mischen von Chloroformlösungen der reinen Enantiomeren und Fällen des dadurch verzahnten Polymers in Methanol hergestellt. Das Polymer wurde luftgetrocknet und anschließend über Nacht bei 100ºC vakuumgetrocknet. Das Polymer wurde durch 3 Minuten Formpressen bei 150ºC bei 5000 psi (34,5 MPa) zu einem Stopfen geformt und bei 230ºC durch eine Kapillare (0,30 mm Durchmesser, 0,69 mm Länge) unter einem Spinnauszug von 2X versponnen.
Die rohgesponnene Faser wurde über einen heißen Schuh gezogen, der zwischen zwei "Grapham"-Antrieben angebracht war, und bei 90ºC wurde ein Höchstzug von 9,8X erhalten. Die Zugeigenschaften, welche mit der Wärmebehandlung und dem Zugverhältnis schwankten, werden in Tabelle VII angegeben. TABELLE VII Faserprobe Zugverhältnis und Temperatur (ºC) Zähigkeit (MPa) Dehnung (%) Modul (MPa) rohgesponnen heißtrocknend bei 215
Wie vorstehend angegeben hergestellte rohgesponnene Fasern zeigten einen Glasübergang (Tg) bei 62ºC, einen Kristallisationsübergang bei 96-100ºC und Schmelzübergänge, die den niedrig- und hochschmelzenden Phasen entsprachen. Die Tg und Kristallisationsübergänge zeigen ziemlich viel amorphe Phase an. Röntgenbeugungsmessungen zeigen in allen Fasern außer den durch Heißtrocknen bei 215ºC hergestellten sowohl niedrig- als auch hochschmelzende Phasen. Letztere enthielten nur eine hochschmelzende kristalline Phase.

BEISPIEL 7

Ein festes Gel wurde durch Mischen und Lösen äquimolarer Mengen festen Poly-R- und Poly-S-lactids in Chloroform (15% Gew./Gew., gesamtes Polylactid) und mehrere Stunden Rühren bei Raumtemperatur erhalten. Das Gel konnte mit einem Spatel in kleinere Stücke geschnitten werden, welche nicht auseinanderfielen oder sich verflüssigten, nachdem sie auf 10% (Gew./Gew.) verdünnt und weitere 48 Stunden gerührt wurden.

BEISPIEL 8

Getrennte Lösungen von 10,0 g Poly-R-lactid in 50 ml Chloroform und 10,0 g Poly-S-lactid in 50 ml Chloroform wurden hergestellt. Die Lösungen wurden gründlich gemischt, verschlossen und zwei Wochen bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach sich die Lösung zu einem wachsartigen Gel verfestigt hatte, welches mit einem Spatel in Stücke geschnitten werden konnte und aus dem Kolben entnommen wurde. Von dem Gel wurde gezeigt, daß es in Hexafluorisopropanol löslich ist. Ein ähnliches Gel löste sich in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (TCE), wenn es auf etwa 140ºC erhitzt wurde und sich anschließend beim Kühlen auf Raumtemperatur wieder bildete. Diese Tests zeigen, daß die Gele nicht irreversibel vernetzt sind. Zusätzliche Tests legten nahe, daß das Schergefälle zum Auslösen und Steuern des Gelierungsvorgangs wichtig ist und daß die zum Verfestigen zu einem festen Gel erforderliche Zeit umgekehrt mit dem Rührzeitraum schwankte.

BEISPIEL 9

Getrennte Lösungen von Poly-S-lactid und Poly-R-lactid wurden durch Mischen von 30 g TCE mit 3 g Polylactid und anschließend Erhitzen und Rühren bei 95ºC (9% Gew./Gew.) hergestellt. Die beiden Lösungen wurden auf Raumtemperatur abgekühlt und 5 g jeder Lösung wurden gemischt und gerührt. Die Lösung blieb wenigstens 24 Stunden flüssig, verwandelte sich jedoch innerhalb 48 Stunden in ein festes, homogenes Gel.
Das Gel löste sich nahe des Siedepunkts von TCE (149ºC) und ergab eine optisch klare Lösung. Beim Kühlen auf 25ºC verfestigte sich die Flüssigkeit erneut zu einem klaren Gel.
Gele mit 1:1-Zusammensetzungen von Poly-R- und Poly-S-lactid wurden in Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon bei Polymerkonzentrationen über etwa 1% ähnlich hergestellt.

BEISPIEL 10

Getrennte Vorratslösungen von Poly-R- und Poly-S-lactid wurden durch Lösen von 10 g Polymer in 56,67 g Chloroform hergestellt. Die Lösungen wurden im Verhältnis (R/S) 2:1, 1:1, 1:2 (Gew./Gew.) gemischt, um 15%ige (Gew./Gew.) Lösungen zu ergeben, die 33% ee Poly-R-, 0% ee beziehungsweise 33% ee Poly-S-lactid enthielten. Die Lösungen wurden sieben Minuten bei Raumtemperatur gerührt; die Gelierung trat fast augenblicklich ein.

BEISPIEL 11

Poly(lactid)gel wurde gemäß dem allgemeinen, in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aus einer Chloroformlösung (12%) hergestellt, die 20 g gesamtes Poly(lactid) 1:1 (R/S) in 100 ml Lösungsmittel enthielt, und 24 Stunden mit Tetrachlorkohlenstoff in einer Soxhletapparatur extrahiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend gegen 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan ausgetauscht und die Extraktion wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Die extrahierten Gelstücke wurden 3 Stunden luftgetrocknet und anschließend 24 Stunden unter Vakuum (50 Torr) verbracht. Das sich daraus ergebende poröse, lösungsmittelfreie Material zeigte eine Oberfläche von 152 m²/g, ein Porenvolumen von 0,42 ml/g und einen durch BET-Stickstoffabsorption gemessenen durchschnittlichen Porendurchmesser von 111 Å. Die maximale Zellengröße (SEM) und geschätze Dichte des Schaums betrug etwa 1 Mikron beziehungsweise < 0,51 g/ml.
Aus Chloroformlösung (10%) gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8 hergestelltes Gel wurde nacheinander vier Mal mit Tetrachlorkohlenstoff und anschließend vier Mal mit 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan extrahiert. Das Gel besaß eine feste, gummiartige Konsistenz. Beim Lufttrocknen trat ein beträchtliches Schrumpfen auf. Die geschätzte Schaumdichte betrug < 0,54 g/ml. Die BET-Analyse zeigte eine enge, nahe 80-90 Å ausgerichtete Porengrößenverteilung, wobei 90% des Porenvolumens aus Poren mit Durchmessern zwischen 40 Å und 120 Å stammten. Die maximale Zellengröße betrug etwa 0,5 Mikron (SEM).
Dieses Beispiel zeigt, daß die großen Poren (100 Å bis 1000 Å) selektiv zusammenfallen, wenn die Lösungsmittelextraktion nach 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan beendet wird. Das Beenden des Extraktionsverfahrens mit einem Lösungsmittel mit höherer Oberflächenspannung als 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan kann das Maximum der Porengrößenverteilung zu einer kleineren Porengröße verschieben und die Verteilung der Porengrößen um das Maximum verengen. Die gegenteilige Wirkung wird für Lösungsmittel mit geringeren Oberflächenspannungen als 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan erwartet.
Die geschätzte Dichte des aus 10%igem Gel in Chloroform hergestellten Schaums betrug nach dem Waschen in Perfluorhexan < 0,28 g/ml.

BEISPIEL 12

Aus 9%iger TCE-Lösung wie in Beispiel 9 beschrieben hergestelltes Gel wurde in Tetrachlorkohlenstoff eingetaucht und 24 Stunden stehen gelassen. Das sich daraus ergebende Gel war durchscheinend, fest und gummiartig. Das Gel wurde nacheinander mit Tetrachlorkohlenstoff (4 Waschungen), mit 1,2-Dichlor- 1,1,2,2-tetrafluorethan (5x) gewaschen und anschließend auf konstantes Gewicht luftgetrocknet. Beim Trocknen schrumpfte das Gel, was den teilweisen Zusammenbruch der porösen Struktur anzeigte. Als das getrocknete Gel erneut mit Tetrachlorkohlenstoff solvatisiert wurde, erreichte es fast seine ursprünglichen Abmessungen. Der Waschvorgang wurde mit 1,2-Dichlor-1,1,2,2- tetrafluorethan, gefolgt von Perfluorhexan (2x) wiederholt; anschließend wurde auf konstantes Gewicht luftgetrocknet. Der Schaum zeigte eine geringe sichtbare Schrumpfung, besaß eine geschätzte Dichte von 0,49 g/ml, eine Oberfläche von 182 ml/g, ein Porenvolumen von 1,05 ml/g, einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 239,7 Å (BET-Absorption) und eine maximale Zellengröße (SEM) von etwa 0,75 Mikron.

BEISPIEL 13

Aus einer 5%igen Sulfolanlösung (Beispiel 10) hergestellte Gele wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur in Heptan eingetaucht (das Verhältnis Gel zu Heptan betrug 1:5 Gew./Gew.). Ein Drittel des Heptans wurde darauf durch Diethylether ersetzt und 24 Stunden äquilibrieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde anschließend völlig durch reinen Diethylether ersetzt und 24 Stunden äquilibrieren gelassen; dieser Vorgang wurde 3 Mal wiederholt. Der Diethylether wurde darauf 4 Mal durch 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan mit einem Äquilibrierungszeitraum von 24 Stunden nach jedem Austausch ausgetauscht. Schließlich wurde 1,2-Dichlor- 1,1,2,2-tetrafluorethan erneut mit Äquilibrierungszeiträumen von 24 Stunden nach jedem Austausch 4 Mal gegen Perfluorhexan ausgetauscht. Als das solvatisierte Gel auf konstantes Gewicht luftgetrocknet war, zeigte es eine Dichte von < 0,1 g/ml. Die Charakterisierung durch SEM offenbarte eine offene, mikrozelluläre Struktur mit einer maximalen Zellengröße von etwa 1 Mikron. Die BET-Analyse zeigte eine Oberfläche von 138,5 m²/g, ein Porenvolumen von 0,53 ml/g und einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 151,7 Å.
Sehr ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn das Sulfolangel zu Anfang in Hexan, Pentan oder Cyclohexan anstelle von Heptan eingetaucht wurde.
Schäume wurden aus Gelen hergestellt, die in Trioxan, NMP und Dimethylformamid gebildet wurden. Vorausgesetzt daß die Lösungsmittelextraktion mit einem Lösungsmittel mit niedriger Oberflächenspannung wie etwa Perfluorhexan beendet wurde, wurden in jedem Fall hochporöse Strukturen niedriger Dichte bei minimaler Schrumpfung erhalten.

BEISPIEL 14

Das Polylactidgel aus Beispiel 10 (10%ige Lösung) wurde dem Verfahren von Beispiel 13 folgend nacheinander in Tetrachlorkohlenstoff (5x), 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan (5x) und Perfluorhexan (7x) gewaschen. DSC der drei Proben (33% ee R, 0% ee, 33% ee S) zeigten keine Tg oder Kristallisationsübergänge und einen einzigen Schmelzübergang bei 220-230ºC. BET und Quecksilberintrusionsmessungen ergaben die folgenden Porositätsdaten: TABELLE VIII Probe (ee) Oberfläche (m²/g) Oberflächenvolumen (ml/g) durchschn. Porendurchmesser (Å) Dichte (g/ml)
Es ist gefunden worden, das das Ausmaß, in welchem die Chloroformlösungen (10%) während der Gelbildung gerührt wurden, die Schaumporosität beeinflußt. Wie in Beispiel 8 hergestellte Gele wurden verschiedene Zeiten gerührt und darauf wie in Beispiel 13 beschrieben aufeinanderfolgend gewaschen, gefolgt vom Lufttrocknen. Die sich daraus ergebenden Schäume wurden durch BET und Quecksilberintrusionsporosimetrie mit den folgenden Ergebnissen charakterisiert: TABELLE IX Rührzeit (min) Oberfläche (m²/g) Porenvolumen (ml/g) durchschn. Porendurchmesser (Å) Dichte (g/ml)

BEISPIEL 15

Um die Herstellung eines möglichen künstlichen Knochens zu veranschaulichen, wurde ein Stück poröses Calciumphosphat/Carbonatkeramik bei 85º-90ºC 5 Stunden in eine 10%ige Chloroformlösung von 1:1 Poly-R- und Poly-S-lactid eingetaucht. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen und die Keramik wurde wie in Beispiel 13 beschrieben kurz gespült und gewaschen, gefolgt vom Lufttrocknen. Die Keramik nahm im Gewicht um 5% zu und etwa 30- 40% der Keramikhohlräume waren mit Polylactidgemisch gefüllt. Die ursprüngliche Sprödigkeit der Keramik fehlte und der Widerstand gegenüber einem Brechen war bedeutend erhöht.

BEISPIEL 16

Die angegebenen Mengen Lactid und Caprolacton, welche in jedem Fall insgesamt 40 g betrugen, wurden zusammen mit 19 mg Zinnoctanoat und 13 mg n-Dodecanol in jedem Röhrchen in dickwandige Polymerisationsröhrchen eingebracht. Die Röhrchen wurden auf etwa 100ºC erhitzt, bis das Reaktionsgemisch geschmolzen war, heftig gerührt, um die Homogenität sicherzustellen, anschließend in ein thermostatisiertes Ölbad eingetaucht und 1 Stunde bei 190º gehalten. Die sich daraus ergebenden Copolymeren wurden in Methylenchlorid gelöst und entweder in Methanol oder Ether gefällt; die durch Protonen-NMR bestimmten Zusammensetzungen waren wie folgt: TABELLE X Lactid Copolymerprobe Isomer Gewicht (g) Caprolacton (g) nichtlösendes Lösungsmittel Methanol Ether
Enantiomer entgegengesetzte Copolymerenpaare wurden durch Lösen des gewünschten Gewichts jeden Polymers in Methylenchlorid, Rühren und Fällen in Methanol im Verhältnis 1:1 gemischt. Die vakuumgetrockneten Zusammensetzungen besaßen die folgenden Eigenschaften: TABELLE XI Gemisch Beispiel Copolymer Lactid spez. Dreh. Schmp. na = nicht analysiert 1 = Gemish
Der Unterschied im Schmelzpunkt(49 ºC ± 5ºC) zwischen den niedrig- und hochschmelzenden Formen ist über den Bereich von 67- 100% unabhängig von den Gew.-% Lactid.

BEISPIEL 17

Zusammensetzungen von Poly(R-lactid)- oder Poly(S-lactid)homopolymer mit optisch aktivem Lactid/Caprolactoncopolymer, in welchen der Lactidgehalt von entgegengesetzter Konfiguration ist, wurden durch Mischen von Methylenchloridlösungen der entsprechenden Polymeren unter Rühren und anschließend dem langsamen Verdampfenlassen des Lösungsmittels unter Umgebungsbedingungen hergestellt. Die Schmelzpunkte der sich daraus ergebenden lösungsmittelfreien Gemische wurden durch DSC bestimmt. Die Polymerbestandteile wurden so ausgewählt, daß das Molverhältnis von Lactid im Copolymer zu Lactid entgegengesetzter Konfiguration im Homopolymer 1:1 betrug. TABELLE XII Copolymer Polylactid Probe Verhältnis (Lactid/Lacton) Gewicht (mg) Typ Gemisch Schmelzpunkt (ºC)
In jedem Fall wurden zwei niedrigerschmelzende Übergänge beobachtet, welche für die Copolymer- und Homopolymerbestandteile kennzeichnend waren. Die Ergebnisse der Beispiele 16 und 17 zeigen, daß die neue hochschmelzende Phase in Gemischen enantiomer ausgewogener Lactidcopolymeren und enantiomer ausgewogener Lactidcopolymeren und Lactidhomopolymeren erhalten wird.

BEISPIEL 18

Bei 90ºC gesponnene Fasern aus Poly(S-lactid) (A) und einem 1:1- Gemisch von Poly(R-lactid) und Poly(S-lactid) (B) wurden 3 Minuten bei 190ºC unter Zug wärmefixiert. Zusätzliche, bei 90ºC gesponnene Fasern aus dem 1:1-Gemisch wurden bei 215ºC unter Zug wärmefixiert bis nur ein Schmelzpunkt bei etwa 220ºC beobachtet wurde (C).
Die Fasern A schmolzen bei etwa 175ºC. Die Fasern B zeigten zwei Schmelzpunkte bei etwa 175º beziehungsweise 220ºC.
Jeder Satz Fasern wurde durch Röntgenbeugung analysiert. Das Beugungsmuster der Fasern A zeigte einen Gitterlinienabstand von 2,793 nm, was mit einer Polylactidkettenhelix, die sich nach 10 Monomereinheiten wiederholt, im Einklang steht. Die Fasern C zeigten einen Gitterlinienabstand von 0,815 nm, was mit einer viel engeren Helix, die sich nach 3 Monomereinheiten wiederholt, im Einklang steht, und stark verschiedene Elementarzellenabmessungen. Die Fasern B zeigten Merkmale sowohl der Fasern A als auch C.
Manchmal sind die eingeengten Poly(lactid)lösungen (z.B. 15-20% Gew./Gew.) und das daraus isolierte Polymer, welche wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, in der Farbe etwas gelb. Gewünschtenfalls kann diese Farbe durch Zusetzen einer 15- 20%igen Lösung von Poly(lactid) in Chloroform unter raschem Rühren zu 1 l Ether wesentlich verringert werden, worauf das Polymer als eine verfilzte Kugel aus fadenähnlichen Fasern ausgefällt wird, welche leicht aufgebrochen und dispergiert werden kann. Zur weiteren Farbverringerung kann man die Dispersion nach Zusetzen weiterer 0,5 l Ether über Nacht stehen lassen, worauf das Polymer gesammelt und unter Vakuum getrocknet wird. Etwas Polymer mit niedrigem Molekulargewicht kann durch dieses Verfahren ebenfalls entfernt werden. Typische Eigenschaften des wie beschrieben behandelten Poly-R-lactids sind Schmp. = 175,6ºC, Mn = 139 000, Mw = 208 000, D = 1,5, während die Eigenschaften des unbehandelten Poly-R-lactids wie vorstehend angegeben sind. Typische Eigenschaften des wie vorstehend beschrieben behandelten Poly(S-lactids) sind Schmp. 174,7ºC, Mn = 139 000, Mw = 214 000, während die Eigenschaften des unbehandelten Poly(S- lactids) wie vorstehend angegeben sind.

BEISPIEL 19

Ungefähr 3 Gramm Poly(R-lactid) ( n 298 000), das mittels des vorstehend angegebenen allgemeinen Verfahrens erhalten wurde, wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, welchem 0,75 Gramm Naltrexon zugesetzt und das gelöst wurde. Zu einer weiteren Lösung wurden 3 Gramm Poly(S-lactid) ( n 298 000) in 25 ml Methylenchlorid gelöst, welchem 0,75 Gramm Naltrexon-Base zugesetzt wurden. Die Lösungen wurden zusammengemischt und 30 Sekunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die sich daraus ergebende Lösung unter Rühren in 600 ml 0,2M Phosphatpufferlösung mit pH 8,0 gegossen wurde, welche 4 Gramm Polyvinylalkohol (Mowiol 18-88), 0,015 g Naltrexonbase und 0,5 ml eines Polyoxyethylensorbitanmonooleat-Tensids (Tween 80) enthielt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen, um die Verdampfung des Methylenchlorids und die Bildung von Kugeln zu gestatten.
Die durchschnittliche Wirkstoffbeladung betrug 8,4% und wurde durch Einbringen von 1 Gramm Mikrokugeln in 0,1 HCl bestimmt. Die Menge an ausgelaugtem Wirkstoff wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt.

BEISPIEL 20

Das Verfahren von Beispiel 19 wurde unter Verwendung eines gemäß dem allgemeinen, vorstehend angegebenen Verfahrens hergestellten Poly(R-lactids) mit n 84 500 und eines Poly(S-lactids) mit n 78 700 wiederholt. Die durchschnittliche Beladung mit Wirkstoff betrug 6,3%.
Die Auflösung der Kugeln der Beispiele 19 und 20 in simuliertem Magenmedium (dem pH des Magens oder Dünndarm nahekommend) wurde ausgeführt, um die Freisetzungsraten des Wirkstoffs aus den Mikrokugeln zu bestimmen. Diese Bestimmung wurde durch Einsetzen eines in der US-Pharmakopoe XXI, Seite 1243 (1985) beschriebenen Verfahrens unternommen und umfaßte die Verwendung eines 1 Liter- Glasgefäßes, das in Wasser getaucht und bei einer konstanten Temperatur von 37ºC gehalten wurde. Das geeignete Auflösungsmedium (0,1 N HCl, Phosphatpuffer mit pH 7,4) und destilliertes Wasser wurden in das Glasgefäß gefüllt und die Mikrokugeln wurden zugesetzt. Das Gefäß wurde für die Dauer des Auflösungsvorgangs bei gleichbleibender Geschwindigkeit gerührt. Proben wurden regelmäßig entnommen und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie analysiert, um die Freisetzungsrate des Wirkstoffs in das simulierte Medium zu bestimmen.
Die Freisetzung von Naltrexon aus den Kugeln von Beispiel 20 schien in allen Auflösungsmedien über 400 Stunden verzögert zu sein. Das Auflösungsprofil war für die Säure- und Pufferauflösung scheinbar der Ordnung 1/2 und schien für die Auflösung in destilliertem Wasser nullter Ordnung zu sein.
Die Freisetzung von Naltrexon aus den Kugeln von Beispiel 19 war für die Auflösung in Wasser, Säure beziehungsweise Puffer um eine Verzögerungszeit von 200, 230 und 240 Stunden hinausgeschoben. Nach der Verzögerung war die Wirkstofffreisetzung bis 450 Stunden nullter Ordnung, wobei 35%, 48% und 46% Wirkstoff in Puffer vom pH 7,4, der Säure beziehungsweise Wasser freigesetzt wurden.
Rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen der Mikrokugeln offenbarten, daß bei den Kugeln von Beispiel 19 die Größe im Bereich von 200-300 um und den Kugeln von Beispiel 20 bei 50-100 um lag.

Claims

1. System für die kontrollierte Abgabe biologisch wirksamer Bestandteile, wobei die Bestandteile von einer polymeren Zusammensetzung gehalten werden, umfassend Abschnitte von Poly(R-lactid), die verzahnt sind mit Abschnitten von Poly(S-lactid).

2. System nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von R-Lactid-Einheiten zu S-Lactid-Einheiten im Bereich von etwa 1:99 bis 99:1 liegt.

3. System nach Anspruch 2, wobei das Molverhältnis von R-Lactid-Einheiten zu S-Lactid-Einheiten im Bereich von etwa 1:9 bis 9:1 liegt.

4. System nach Anspruch 3, wobei das Molverhältnis etwa 1:1 ist.

5. System nach Anspruch 2, im wesentlichen bestehend aus Abschnitten von Poly(R-lactid) und Abschnitten von Poly(S-lactid), wobei jeder Abschnitt ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von wenigstens etwa 300 aufweist.

6. System nach Anspruch 5, wobei das Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 70 000 bis 90 000 liegt.

7. System nach Anspruch 1, wobei der biologisch wirksame Bestandteil ein Medikament ist, das durch Einkapselung gehalten wird.

8. System nach Anspruch 6, wobei der biologisch wirksame Bestandteil ein Medikament ist, das durch Einkapselung gehalten wird.

9. System nach Anspruch 7, wobei die Zusammensetzung höher schmilzt als die beiden Abschnitte.

10. Verfahren zum Einkapseln eines biologisch wirksamen Bestandteils in verzahnten Abschnitten von Poly(R-lactid) und Poly(S-lactid), umfassend die Herstellung innigen Kontakts von Poly(R-lactid) und Poly(S-lactid) bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur der am höchsten schmelzenden Phase in Gegenwart der biologisch wirksamen Verbindung, bis die Verzahnung eintritt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Abschnitte verzahnt werden durch Mischen von festem Poly(R-lactid), Poly(S- lactid) und der biologisch wirksamen Verbindung und Erhitzen der Kombination auf eine Temperatur oberhalb der Schmelztemperatur der am niedrigsten schmelzenden Phase.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Abschnite und die biologisch wirksame Verbindung jeweils durch Lösen in einem Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Poly(R-lactid)- Abschnitte, die Poly(S-lactid)-Abschnitte und die biologisch wirksame Verbindung in getrennten Lösungsmitteln gelöst werden, und dann die getrennten Lösungen vereinigt werden, ehe das vereinigte Lösungsmittel verdampft wird.