JPH04501109A - ポリラクチド組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 月２２日出願の出願番号第０６／９４４．５８８号の分割出願であるところの、 現在米国特許第４．７６６．１８２号である１９８７年１０月１５日出願の出願 番号第０７／１０８．５３１号の分割出願である、１９８８年４月２８日出願の 一部継続出願第１８７，３５０号である。

本発明は新規なポリラクチド組成物例えばポリ（Ｓ−ラクチド類）セグメント相 互嵌合（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｅｄ）　Ｌ／たポリ（Ｒ−ラクチド類）セグメント を含有するポリマー及び生物学的活性成分の制御された分配（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ）系におけるそれらの利用に関する。

関連技術の説明 ポリ（ｄ、　ｌ−ラクチドーコーグリコリド）微細球からの薬物の制御された放 出並びにかかるラクチドの使用についての一般的状況は、エル・エム・サンダー スら（Ｌ、　Ｍ、　５ａｎｄｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、）、ジェー・オブ−７アーム ・サイ（Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）、７３、Ｎｏ、　９．９月（１ ９８４）の文献“ポリ（ｄ、　ｌ−ラクチドーコーグリコリド）微細球からのル テナイジングホルモン放出性ホルモン類縁体の制御された放出（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　ａ　Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ −Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ　Ａｎａｌｏｇｕｅ　ｆｒｏＩＩＰｏｌ ｙ（ｄ　、　ｌ−１ａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）１−１ａｃｔｉ ｄｅ−ｃｏ−”に議論されている。

１９７３年１１月２０日発行の米国特許第３．７７３．９１９号はポリラクチド 類からの薬物の制御された放出について開示し、且つそれに関する先行技術を論 議している。

光学活性エナンチオマー（対車体）Ｌ−乳酸（Ｓ−乳酸）及びＤ−乳酸（Ｒ−乳 酸）、並びにそれらの対応環状ジエステル類、Ｌ−及びＤ−（Ｓ−及びＬ−）ラ クチド類は公知であり、該対掌性酸又はより高分子量のために好ましくはそれら のラクチド類を、それぞれ主としてカチオン性開始剤例えば錫、アンチモン、鉛 、亜鉛の化合物を用いて、以下ここでポリ（Ｒ−ラクチド）及びポリ（Ｓ−ラク チド）と引用される対本性開鎖（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎ）ポリマーに重合する方 法も同様である。シー・ラベリーら（Ｃ，Ｌａｖｅｌｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ、）、 ブロモ。インド、シンポ、オン、アドブ、イン、ポリマー、シン、　（Ｐｒｏｃ 、　Ｉｎｔ、　Ｓｙｍｐ、　ｏｎ　Ａｄｖ、　ｉｎ　Ｐｏ１ｙ＋ｗｅｒＳｙｎ、 　）、８月２６−３１．１９８４、ブレナム（Ｐｌｅｎｕ園）　１９８５、第４ ４１−４６１頁はラセミ体及び光学活性体置換ポリ（ベータープロピオラクトン 類）の製造法及び性質を論議している。これらポリ−Ｒ−及びポリ−８−ラクト ン類（１：　１）の配合物は、個々のアイソタクチックな対車体が１６４℃であ るのに比べて２０３℃の結晶性融点を有し、且つ異なる結晶構造とモホロジーを 有する“構造複合体（ｓｔｅｒｅｏｃｏｍｐｌｅｘ）”を形成することが報告さ れた。いずれかの対掌体を過剰に含有する二元混合物は、高融Ａ相をも含有した 。該著者はポリ（Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ−ラクチド）は高度に結晶性であ り約１８０℃で融けるのに対し、ポリ（Ｄ、　Ｌ−ラクチド）は非晶質であると 記している。各々のポリ（ラクチド）対車体の配合物（ブレンド）については述 べられなかった。これらの方法によりラセミ単量体から製造されたラセミポリラ クチド類は非晶質であるか或いはいくらか結晶性であって、約１３０°〜１４０ ℃で溶融するのに対し、純粋な対掌体から製造されたポリマーは光学活性、アイ ソタクチック及び結晶性であり、約１４０’〜２１５℃の範囲で溶融する。対掌 性ラクチド類の共重合体は一方の対車体が９０％以上存在するときのみ報告の如 く結晶性であり、融点は組成が純対車体から８％コモノマー（反対対掌体）に変 化するにつれて約１７３℃から１２４℃に低下する。ポリラクチド対掌体類は縫 合糸や他の補綴部を含む種々の外科的及び薬学的適用において、並び制ガン剤や 他の薬物の如き生物学的活性物質のための制御放出用カプセル材として用いられ る。

ビー・カルブら（Ｂ、　Ｋａｌｂ　ｅｔ　ａｌ、　）、ポリ？−（ＰｏｌｙＩＩ ｌｅｒ）　”ｌ　Ｌ、６０７（１９８０）は、ジラクチドの陽イオン性開環重合 により製造されたポリ（Ｌ−ラクチド）の結晶化挙動について記載している。生 体吸収性であり、生物分解性であり且つ生体適応性であると記載された該ポリマ ーは、約２１．５℃の平衡融点、約５５℃のＴｇ及びクロロホルム中で測定して 約５５０，０００の粘度平均分子量を有することが見出された。グリセリンとエ タノールとの混合物を用いてクロロホルム溶液からポリ（Ｌ−ラクチド）を沈殿 させると０．１〜０，６ミクロン径の孔を有する多孔質繊維を形成した。

ディー・エル・ワイズら（Ｄ、　Ｌ、　Ｗｉｓｅ　ｅｔ　ａｌ、）は“ドラッグ 　キャリャーズ　インバイオロジー　アンド　メデイシン（Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒ ｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、ジー・ダレ ボリアディス編（Ｅｄ、　Ｇ、　Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ）　：＾ｃａｄ、　Ｐ ｒｅｓｓ、　Ｎ、　Ｙ、、２３７　２７０　（１９７９）で、Ｄ−及び■７−乳 酸及びそれらのジラクチド類の重合について論じ、前者は低分子量ポリマーを与 えるだけである。アルキル亜鉛、アルミニウム又は錫の如き有機金属触媒を用い てＤ−１Ｌ−及びり、Ｌ−ラクチド類から高分子量ポリマーを製造する方法が記 載されている。溶融または溶液紡糸法で形成された縫合糸が低収縮性であるが故 に、個々の対本体ラクチド類からのポリマーの方がラセミ体からのものより好ま しい。ジラクチドとグリコリドとの共重合体並びに種々の生体薬学的応用におけ るそれらの利用についても記載されている。

米国特許第４．４１７．０７７号は、Ｄ、Ｌ−乳酸、Ｄ（−）乳酸、Ｉ７（＋） 乳酸のポリマー、又は他のオキシカルボン酸とそれらとの共重合体から微多孔質 粉末が得られると記載している。多孔質粉末は、ポリマー（例えばポリーＤ−ラ クチド）の熱キシレン溶液を冷却し、沈殿したポリマーを濾過し、そして真空乾 燥することにより製造される。例示された粉末は５５％の孔体積で“内部連結し た孔（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ　ｐｏｒｅ）”を有し、粒子径は大部分 １００〜４００ミクロンの範囲にあった。該粉末は分散を制御するために、薬剤 、栄養剤、食物生長調節剤、香料等と調合することができる。該特許はポリマー が混合されることを教示しているが、どのような割合の混合物についても何らの 実施例も利点も帰されていない。

他のラクトン類や複素環モノマー、例えばベータープロピオラクトン類、アルキ レンオキサイド類及びアルキレンスルフィド類の開環重合は既知でありイオン的 に又は配位化合物により開始され、それらのうちのいくつかの配位化合物は立体 特異的であり、またある場合には重合の間の光学活性化合物のラセミ化を避ける ことができる。立体特異的開始を用いてラセミ単量体から得られた成るポリマー は報告の如く光学活性であり、一方の対掌体のみが重合していることを示してい る。ディー・グレニエら（Ｄ、Ｇｒｅｎｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、ジュー。ポリ 、サイ、ポリ、フィシ。

ニド、（Ｊ、Ｐｏ１ｙ、Ｓｃｉ、Ｐｏ１ｙ、Ｐｈｙｓ、Ｅｄ、）、２２．５７７ 　（１９８４）；（アルファーメチル−アルファーエチル−ベータープロピオラ クトン）のＤ−（Ｒ十）及びＬ−（Ｓ−）対掌体の製造方法及びラセミ体ラクト ンからのラセミ体ポリマーの製造方法を開示している。重合対車体の配合物は溶 液中で製造され、配合物の特性が個々のポリマーのものと比較された。後者はそ れぞれ約１６０℃の結晶性融点を有したが、一方はぼ１：１（同−又は０．５以 下の比）配合物はすべて約２０２℃で溶融した。高い対掌性過剰の配合物は、そ れぞれ約２０２℃と１６０℃の２つの融点を示した。いわゆる高融点複合体は個 々の対掌重合体とは異なるモホロジーと異なる物性を有することがわかった。

チー１１ハタダら（Ｋ、　Ｈａｔａｄａ　ｅｔ　ａｌ、）、ポリマー・ジｘ−（ Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｊ、　）、１旦（８）　、８１１　（１９８１）は２２８−２ ３０℃で溶融する明瞭な結晶性のポリ（メチルベンジルメタクリレート）のＲ〜 及びＳ一対掌体の１：１配合物を開示しており、該個々の対掌体ポリマーはほと んど又は全く結晶性を有さす且つ約１６０℃以下で液化した。

エッチ・マツバヤシら（Ｈ，Ｍａｔｓｕｂａｙａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、　）、マ クロモルキューセミ体単量体を重合してそれぞれ光学活性及びラセミ体のポリ（ ｔ−ブチルエチレンスルフィド）を製造する方法を開示している。該ラセミ体及 び光学活性重合体はそれぞれ２１０℃と１６２℃の結晶性融点を有し、異なる結 晶構造とモホロジーを有していた。

エッチ・サカキハラら（Ｈ，５ａｋａｋｉｈａｒａ　ｅｔ　ａｌ、）、マクロモ ルキューフレズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）２．　（５）　、５１５　（ １９６９）はラセミ体及び光学活性ポリ（プロピレンスルフィド）の製造方法（ 前者は立体特異的開始による）を開示している。Ｘ線回折研究によりラセミ体及 び光学活性重合体の結晶構造は両者とも同じであるとの結論が得られた。

所与の化合物の対車体の融点は同じであり、他方に対して一方の対車体を徐々に 加えてゆ（と融点の低下をもたらすことが知られている。通常最低融点（共晶融 点）に達し、第２の対車体の更なる添加で融点は上昇する。Ｄ−及びＬ−酒石酸 の古典的例を含めていくつかの例では最高融点はほぼ１：１組成で到達する。こ の最高値は個々の対掌体のそれより高かったり、又は低かったりしようが、いず れの場合においても新しい結晶相（Ｄ−及びＬ一体の“分子化合物”）を反映し ていると考えられる。他の例では最高値が得られない。結晶相がいくらかでも更 に複雑であるポリマー中に放置された、非ポリマー状の対掌体ペアーの挙動を予 測するための信頼すべき方法はない。

該技術は対掌選択的ポリ（アルキレンスルフィド類）、ポリ（アルキレンオキサ イド類）、ポリ（メチルベンジルメタクリレート類）及びベータープロピオラク トン類の製造方法を開示している。立体特異的配位重合によりラセミ体単量体か ら又は対車体から製造されたポリ（メチルエチレンスルフィド）は両方とも約６ ０℃で溶融し、同じ触媒を用いて製造されたｔ−ブチルエチレンスルフィドの対 掌体又はラセミ体ポリマーは両者とも結晶性であり、それぞれ約１６０℃と２０ ５℃で溶融する。

高融点のラセミ体ポリマーは報告されている如くＤ−及びＬ一対車体の混合物で ある。イオン性触媒を用いてラセミ体対掌体から製造されたラセミ体ポリ（ｔ− ブチルエチレンスルフィド）は非晶質である。対車体単量体から製造されたポリ （メチルベンジルメタクリレート）の対掌体は本質的に非晶質であるが、重合体 対掌体の１：１配合物は２２８〜２３０℃で溶融する高度に結晶性の“複合体” を形成する。

ベータープロピオラクトン、特にベータメチル−又はトリフルオロメチルベータ ープロピオラクトンの開環重合は詳細に研究された。対本体単量体の配位重合は １６４℃で溶融するアイソタクチック対車体ポリマーを形成する。これら対車体 の配合物（１：　１）は約２０３℃で溶融し、成分ポリマーとは結晶モホロジー 及び構造において相違する。更に該新規相は１：４５の高度の過剰対車体を含有 する配合物中でも持続する。

（高融点）複合体の形成は、報告されているように必ずしもアイソタクチック対 掌体ポリマーの混合の結果ではなく、ベーターブチロラクタム、プロピレンオキ サイド又はメチルチイイラン（メチルエチレンスルフィド）のアイソタクチック 対掌体ポリマーの等モル混合物は対応する個々のポリマーと同じ熱的特性と結晶 構造を示す。

米国特許第３．７９７．４９９号（１９７４）はポリ（Ｌ−ラクチド）又はＬ− ラクチドとグリコリドから得られた高張力、加水分解挙動及び吸収性の吸収性外 科縫合糸を開示している。ポリーＬ一対車体が入手性及び高融点の故に好ましい 。

ディ・ケー・ギルディングら（Ｄ、に、Ｇｉｌｄｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）ポリ？ −（Ｐｏｌｙｍｅｒ）　２す、１４５９　（１９７９）はポリ（Ｌ−ラクチド） 、ポリ（Ｄ、　Ｌ−ラクチド）及びグリコリドとラクチドの共重合体をアンチモ ン、亜鉛、鉛又はスズ触媒、好ましくはオクタン酸第−錫を用いて製造する方法 を報告している。ポリ（Ｌ−ラクチド）は約３７％結晶であり、ポリ（Ｄ。

Ｌ−ラクチド）は非晶質であった。米国特許第４．２７９．２４９号は９０％以 上の対車体純度を有するポリ−Ｄ−又はポリ−Ｌ−乳酸から製造しうる生体吸収 性補綴（骨合成）部品を開示している。後者は融点１７５℃の結晶性を有する。

米国特許第４．４１９．３４０号はＬ　（＋）−１Ｄ（−）−及びり、Ｌ−乳酸 類のポリマー及びそれらの共重合体を包含する生分解性ポリマーからの抗ガン剤 の制御された放出を開示している。米国特許第３，６３６．９５６号は対車体ポ リ（ラクチド類）、ポリ（Ｄ、　Ｌ−ラクチド）及び共重合体から製造された吸 収性縫合糸を開示している。融点と抗張力は個々の対掌体ポリ（ラクチド類）よ り高いと報告されている。ディー・エル・ワイズら（Ｄ、　Ｌ、　Ｗｉｓｅ　ｅ ｔ　ａｌ、）ジエー、ファルム、ファルマク、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｔｓ、Ｐｈａ ｒｍａｃ、）、３０，６８６　（１９７８）はポリ−Ｌ（＋）ラクチド又はそれ とり、Ｌ−ラクチド又はグリコリドとの共重合体からの抗マラリャ薬の持続性放 出について記載している。

高分子量ポリ−Ｄ−及びポリーＬ−ラクチド類及びそれらの１−９９〜９９−１ の割合の混合物の製造、配合物中の高融点相の形成および外科用糸、人工靭帯な どを包含する種々の医学用途は、日本特許出願公開昭６１−０３６３２１号公報 に開示されている。

上に論述したようにポリ（ラクチド類）は生物学的適用のためには多（の望まし い特性を有している。しかし結晶対本体ポリ（ラクチド類）でさえ、その融点、 加水分解速度、溶媒感受性、ポリマー強度等がラセミ体ポリラクチドより優れて いるとはいえ、多くの適用について限界又は不十分であるが故にその利用は限定 されている。

エム・グツドマン（Ｍ、　Ｇｏｏｄｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ポリマーレターズ （ＰｏｌｙｍｅｒＬｅｔｔｅｒｓ）　５．５１５　（１９６７）は光学活性線Ｓ （＋）乳酸かララクチドを経由して光学活性高結晶性ポリ（ラクチド）を合成す る方法を記載している。クロロホルム、アセトニトリル、トリフルオロエタノー ル及びトリフルオロ酢酸に溶解した重合体の溶液特性が研究された。

フイーザー・アンド・フイーザ−（Ｆｉｅｓｅｒ　＆　Ｆｉｅｓｅｒ）“オルガ ニックケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）−１第３班Ｒｅ１ ｎｈｏｌｄ　１９５６、第２６７〜２６９頁は非重合体光学活性化合物及び反対 対車体の混合物の溶融挙動について記載しており、そこにはそれらの化学的性質 に依り個々の対車体より高温又は低温で溶融するが、１つの対掌体をその反対対 車体に添加したときに形成される共晶融点より常に高温で溶融する“Ｄ。

Ｌ−化合物”の形成も含まれている。

ポリラクチド微細球は低分子量合成薬物、ペプチド及び蛋白の分配のために製造 された。エル・エム・サンダースら（Ｌ、　Ｍ、　５ａｎｄｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ 、）、ジエー、ファルム、サイ、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｓ、　Ｓｃｉ、）、７３． １２９４　（１９８４）はポリ（ｄ、　ｌ−ラクチドーニーグリコリド）微細球 からのルテナイジングホルモン放出性ホルモン（ＬＨＲＨ）の制御された放出に ついて記載した。ジー・ニー・ボズウエルら（Ｇ、＾、　Ｂｏｓｗｅｌｌ　ｅｔ 　ａｌ、）、米国特許第３，７７３，９１９号は種々のポリラクチド−薬物混合 物について記載している。

生物学的に活性な薬剤の精確な分配を許容する特性をもつ、生分解性重合体から 製造された生分解微細球分配系は、非常に望ましいものであろう。

発明の概要 本発明は、ポリ（Ｒ−ラクチド）セグメントがポリ（Ｓ−ラクチド）セグメント によって相互嵌合された（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｅｄ）ものが内在する担体組成物 を用いた、薬物や殺有害生物剤などの生物学的活性成分を制御して放出するため の系（システム）に関する。該セグメントは該セグメントが少くともいくらかの 相互嵌合（ｆｎｔｅｒｌｏｅｋｉｎｇ）を許容するように配置している限り、ラ ンダム、ブロック及びグラフト共重合体を包含するモノ−又はコポリマー類中に 存在することができる。該セグメントは９９：１〜１：９９、好ましくは約工： ９〜約９＝１、より好ましくは約１＝１のモル比で存在することができる。少く とも１つのホモポリ（ラクチド）を含有してなる組成物が好ましい。セグメント としての相互嵌合（ｓｅｇ＋１ｅｎｔａｌ　ｉｎｔｅｒｌｏｃｋｉｎｇ）はいず れの成分よりも高い結晶性融点をは有する新規な結晶相を製造することができる 。好ましい組成物ではこの相が全結晶性のほとんどをうけもつ。

カプセル、繊維、フィルム及び他の成型物品の形状の組成物も本発明の範囲内で ある。

本発明は上記系の製造方法例えば、予め製造された重合体成分と生物学的活性化 合物又は適当な溶媒中の或いは溶融状態の該化合物とを混合及び合体させること を包含する。

該発明は生体内で用いられる吸収性縫い糸、骨板、人工鍵、人工靭帯、人工血管 、投薬のための経時放出担体（ｔｉｍｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｃａｒｒｉｅｒｓ） 、農業での栽培用フィルム、繊維、ローブ、農薬の経時放出用担体、及び工業用 途の離型フィルムを製造するのに採用することができる。

注射可能な微細球、移植可能なフィルム、繊維、その他を利用して薬剤の非経口 的分配のための経時放出担当としての利用が特に重要である。

発明の詳細な説明 乳酸及びラクチドの光学活性Ｒ−及びＳ一対車体は商業的に入手可能であり、オ クタン酸第−錫の如きイオン性触媒を用いて一般に乾燥した不活性雰囲気中での 塊（共）重合の如き公知方法によってホモ重合又は共重合させることができる。

得られる対掌体ポリ（ラクチド類）は、例えばメチレンクロライドやクロロホル ムの如き適当な溶媒の溶液から、ジエチルエーテルの如き非溶媒を添加して沈殿 させることにより精製した後は、１７３℃〜１７７℃の結晶性融点を有する。ラ クチド共重合体はラクチド含量に依存して一般により低い結晶性融点を有するで あろうし、非晶質でもありうる。ここで用いられる“コポリマー”という言葉は 、Ｒ−又はＳ−ラクチドと少くとも１つの非ラクチド共単量体からのものと同様 にＲ−及びＳ−ラクチドの混合物から得られた重合体も包含すると理解されねば ならない。好適な非ラクチドが共単量の具体例には、ラクチド又は乳酸と縮重合 可能なもの、即ち、ニブシロン−カプロラクトン、ベータープロピオラクトン、 アルファ、アルファージメチル−ベータープロピオラクトン、デルタ−バレロラ クトン、アルファー、ベーター又はガンマ−メチル−ニブシロン−カプロラクト ン、３，３．５−１−リメチル〜ニブシロンーカプロラクトン、ドデカノラクト ンの如きラクトン類；ラクタム類；グリコール酸の如き他のオキシ酸類；アミノ 酸類、等が含まれる。成る非晶質ラクチドコポリマー類も新規な相を反映する結 晶性溶融転移（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｍｅｌｔｉｎｇ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏ ｎ）を示すが、手術に適したコポリマー類は一般に該コポリマーがラクチドの結 晶性溶融転移特性を示す位十分長いラクチドブロックを含有するであろう。特に 有用な熱可塑性弾性体組成物は、それぞれ反対対掌的配置のラクチドブロックと ポリエーテル、ポリエステル又は他の同様な重合体の“ソフビブロックとを含有 する２ブロツクコポリマー類を有してなる。本組成物は非ラクチドポリマー類、 充填材及び他の既知の添加剤を含有することができる。

本発明のポリマーにおけるポリ（Ｒ−ラクチド）セグメント（ｓｅｇ＋ｍｅｎｔ ）はポリ（Ｓ−ラクチド）のセグメントにｅｇｍｅｎｔ）相互嵌合されている。

“相互嵌合された”又は“相互嵌合”はここではポリラクチドセグメントによっ て反対配置のセグメント上に及ぼされる独立運動の相互抑制を意味する。この意 味では該セグメントは相互作用し、又は相互作用していると考えることができる が、架橋しているポリマー鎖に比べられるほど堅く結合してはいない。相互嵌合 （インターロック）したときは、ポリ（ラクチド）鎖又はセグメントの相互嵌合 部の相互鎖距離（ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ　ｄｉｓｔａｎｃｅ）は、分離した（非 ０７りの＝ｕｎｌｏｅｋｅｄ）ポリ（ラクチド）鎖の相互鎖距離よりも小さいこ とを、Ｘ線回折が示した。本発明の利益を実現するためにはポリマーセグメント のほんの一部が相互嵌合されることが必要であり、即ちポリ（Ｒ−ラクチド）及 び／又はポリ（Ｓ−ラクチド）はブロックコポリマーの部分であり得、又はラン ダムコポリマー中の反復セグメントとして存在することができる。少くとも（Ｒ −及びＳ−）単位はより一致し難く、それにより相互嵌合又は相互作用の可能性 ある部位を提供するという理由で、後者においては相互嵌合の程度が相当に低下 すると理解される。分岐も相互嵌合を邪魔するであろう。

相互嵌合は例えば高融点相の形成および独特のＸ線回折、即ち個々の非嵌合セグ メントに関連したよりきつい螺線（ｔｉｇｈｔｅｒ　ｈｅｌｉｘ）と変化したセ ル寸法に一致した間隔の低減した層線（ｌａｙｅｒ　１ｉｎｅ）で証明できる。

本発明の組成物はいくつかの方法で製造でき、それは所望の対掌比の適当な組合 せ（ｐａｉｒｓ）の対掌体ホモポリマー及び／又はコポリマーを少くとも約１ｗ ｔ％、好ましくは約ＩＱｗｔ％〜約２Ｑｗｔ％の濃度で、撹拌下、溶媒の液体又 は流動範囲の温度、例えば−１００〜３００℃、好ましくは１０〜１００℃で、 減圧又は加圧下、メチレンクロライド又はクロロホルムの如き適当な溶媒に溶解 し、次いで溶媒を蒸発させることを含む。好ましくは個々の対車体を別々に溶解 し、その溶液を均一になるまで撹拌して一緒に混合する。本発明の組成物を製造 するのに好適な溶媒には、クロロホルム、メチレンクロライド及び塩化エタン類 の如き塩素化溶媒類、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフラン、ブチロラクトン、トリオキサン及びヘキサフルオロイ ンプロパツールが含まれる。

別法として、該対掌体ラクチド重合体は溶融状態で混合してもよい。

溶融組成物を拡げ、急冷して通常の寸法の成形粉とし、又は例えば射出成形によ る如き当業者公知の方法で最終目的物に加工することができる。

更に詳細には、溶解又は溶融組成物を適当な基体上に流延又は押出しし、フィル ム、成形物又は（溶液から）ゲルとして成形及び回収することができる。

一般的に化合物放出のためには、ポリマー系（システム）に望ましい物性を付与 し、カプセル化するために、少くとも約３００、好ましくは７０．０００〜９０ ．０００の数平均分子量を有するセグメントを用いるのが好ましい。

ゲルは少くともｌｉｔ％の配合ポリ（ラクチド）対車体類、好ましくは少くとも ５ｗｔ％のそれを含有する溶液から、約り５℃〜約３０℃、好ましくは室温で、 撹拌して自然に形成することができる。ゲル化の低濃度限界は用いられる溶媒に 依存する。ゲル形成の速度は一般的にポリマー濃度、ポリマー分子量、撹拌速度 の増加及び過剰対車体の減少によって増大する。３０℃よりかなり高い又は１５ ℃よりかなり低い温度ではゲル化速度は低減するであろう。ゲルの形成は高融点 結晶相の溶解度の減少を反映していると思われる。該ゲルは約８０℃以上の温度 で高沸点溶媒に再溶解させることができ、これはそれらが共有結合的に架橋して いないことを示す。

１又はそれ以上のコポリマーを含有するものは３又はそれ以上の結晶性溶融転移 を示し得るのに、相互嵌合ホモポリ（ラクチド類）は通常示差熱天秤（Ｄｉｆｆ ｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）　（ＤＳＣ） で２つの結晶性溶融転移を示す。低い方の溶融転移は個々の成分ポリマーの溶融 転移に本質的に等価な温度でおこり、該成分ポリマーの低溶点結晶性相持性（ｌ ｏｗｅｒ−ｍｅｌｔｉｎｇ　ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｐｈａｓｅｓ　ｃｈａｒ ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）を反映している。低い方の転移の最高のものより約り０ ℃〜約６０℃高温でおこる高溶融転移は、ここで“高融Ａ相”とも引用される前 記の新規高融点結晶性相を反映し、そしてそれは更に特異なＸ線回折パターンと 物性で特徴づけられる。

本発明組成物中に存在する高−及び低−融点相の相対量は、一部はラクチド対掌 体バランス即ち存在するＲ−及びＳ−ラクチドセグメントの相対モル量により、 一部は組成物の熱履歴により決定される。高−と低融点相の割合は、それぞれの ＤＳＣ発熱の下の面積から概算することができる。本発明組成物を短時間溶融し 、室温以下に急冷すると、高融Ａ相の存在量の増加をもたらす。反対の対本体ラ クチドセグメントがほぼバランスしている、即ちＲ−及びＳ−ラクチドセグメン トの相対モル量がほぼ等しい組成物中では、この熱処理によって存在する結晶の 本質的に全部を高融Ａ相に帰することができる。

高融Ａ相の割合は、該組成物を長時間例えば数時間、最高結晶性融点より約り０ ℃〜約３０℃高い温度で熱処理し、次いで室温までゆっくり冷却することにより 、減少させることができる。溶融状態から急激に冷却することにより、結晶性溶 融転移を示さない非晶質ポリマーの量の増加をもたらすこともできる。対車体バ ランスと熱処理とを注意して選定することにより、選択された用途のための望ま しい特性バランスを達成すべく、高−及び低−融点結晶相の所望の割合並びに非 晶質含量をあつらえることができる。ゲル化を経由して製造されたもののように 、結晶が主として高融Ａ相から誘導された組成物が好ましい。前記の観点から、 溶融加工において採用された条件のいくつかが、高融Ａ相の割合を相当変化させ ることが、今や明白であろう。

また組成物中のポリマーは本発明から逸脱することな（分子量において異なるこ とができることも見出された。

前述し、また実施例で示される如く、高融点結晶相の存在は、望ましい生化学的 特性と生体適合性は維持したまま、引張り強さ、靭性、伸度、加水分解安定性及 び熱安定性の如き成る物性を増大させる。これらへの適用は当業界で十分述べら れているが、例えば人工的補欠具においてしばしば強靭性、耐久性のある強い重 合体が必要とされ、従ってこれらの物性が著るしく高められた本発明の組成物が 利益を与える。一方本高融点、高性能組成物により、所望の物性において必要以 上の妥協をすることなく、ポリ（グリコール酸）の如き低コスト適合性重合体で 大幅に希釈することができる。

本発明のラクチド含有重合体ゲルは、泡の崩壊が避けられる条件下で溶媒を除去 することにより、低密度の多孔質構造（泡＝　ｆｏａｍｓ）に転換することがで きる。優れた構造的完全さを有する泡は、上記の如くして製造されたゲルを段々 と低い表面張力を有する２又はそれ以上の液体で順次抽出し、空気乾燥すること により製造することができる。該泡は、成分である対掌体が簡単に溶解する溶媒 に対して約８０℃以下では不溶であり、本質的に膨潤しない。

該相互嵌合ポリラクチド類は、薬物を含有する生分解性微細球の製造のためにも 有用である。微細球の製造は溶媒蒸発法又は液滴形成法（コアセルベーション） により達成できる。

蒸発法では薬物担持微細球は、メチレンクロライドの如き溶媒にポリラクチドを 溶解し、且つ活性成分を溶解又は懸濁させることにより製造することができる。

該薬剤／重合体／溶媒はポリビニルアルコールの５％水溶液中で乳化される。そ こではポリビニルアルコールは乳化剤として働き、撹拌される薬剤／重合体／溶 媒の液滴径の制御を可能とする。

所望の液滴径になったら該乳化液を一定の速度で撹拌して系からメチレンクロラ イドを蒸発させる。蒸発は大気圧又は減圧工種々の温度でおこる。相当部分の溶 媒が蒸発したら、一部固化した微細球を沈降させるため撹拌を止めることができ る。随意ポリビニルアルコール水溶液を水で置換することもでき、いくらかの残 存溶媒は蒸発を続けて除去することができる。蒸発が完結したら、該球を単離し 乾燥することができる。有機溶媒、蒸発温度、有機相／水相の体積、水相中の乳 化剤の性質と量、重合体の構造と分子量、及びカプセル化される薬剤の溶解度を 包含する数多くの変数が溶媒蒸発法から製造される微細球の製品品質に影響を与 える。

液滴形成法では低温相分離を誘起させることができる。この系ではポリマーを溶 媒に溶解し、薬剤粒子は該溶液に分散させ、ポリラクチドと和合性のない重合体 をその系に添加する。該ポリラクチドは相分離し、薬剤粒子を自然に巻き込んだ 分散相中で濃縮される。そして該ポリラクチド−リッチ相を脱溶媒し、系に非溶 媒を添加して固化する。非溶媒の添加は凝集を避けるため低温で実施される。そ して該微細球を分離し、乾燥する。

本発明の重合体に担持することができる生物学的活性成分には、例えばモルフイ ネの如き麻酔剤；ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）の如き麻酔頷頗剤；モリンド ン（■ｏｌｉｎｄｏｎｅ）の如き抗精神病薬；ソジウムペンタバルビタール、タ ロルブロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）の如き抗不安薬；イミブラミ ン塩酸塩の如き抗うつ剤；メチルフエニデート（ｍｅｔｈｙｌ　ｐｌｅｎｉｄａ ｔｅ）の如き興奮剤ニオキシモルフオン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）　、メペリ ジン（ｍｅｐｅｒｆｄｉｎｅ）の如き鎮痛剤；及び食欲抑制剤のような中枢神経 系に作用する薬が包含される。

他の生物学的に活性な物質又は薬物には、メチルドーパ（ｍｅｔｈｙｄｏｐａ） やクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）の如き抗高血圧剤：イソソルビドジナイト レイト（ｉｓｏｓｒｂｉｄｅｄｉｎｉｔｒａｔｅ）の如き抗狭心症薬；及びセオ フィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）の如き肺疾患の薬が含まれる。アマンタ ジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）やイドクスリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）の 如き抗菌剤：イミダゾール類やサリチル酸の如き抗カビ剤；メトトレキセート、 フルオロウラシル、ステロイド類及び生物学的関連化合物の如き代謝不順に効く 薬剤：バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）やポリミキシンＢ　（ｐｏｌｙ＋ ｍｙｘｉｎ　Ｂ）の如きポリペプチド及び蛋白；ヒト成長ホルモン、エスラジオ ールジプロビオネート。

プロゲステロンの如き天然及び合成ホルモン；チオマレイン成金ナトリウムやハ イドロコルチゾン酒石酸ナトリウムの如きステロイド系及び非ステロイド系抗炎 症剤；ジピリダモールやスルフィンピラゾンの如き自害に効く薬剤：ビタミンＢ の如きビタミン類；フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｏ）の如き抗てんかん薬； 等を包含する化学療法剤も本発明を用いて分配（ｄｅｌｉｖｅｒ）できる。

殺有害生物薬には除草剤、殺カビ剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、殺ウイルス 剤、アルジサイド（ａｌｇｉｃｉ、ｄｅｓ）　、殺菌剤、植物成長調節剤、落葉 剤、昆虫誘引剤及び忌避剤並びに前記のものと特に和合性のある組み合わせが含 まれる。好ましい除草剤はスルホンアミド系除草剤である。

前記したものは説明のためのものであり、本発明の重合体によって担持される生 物学的に活性な物質を制限するものではない。

以下の実施例は説明のためであり、本発明を制限するものではない。

特にことわらない限り、「部」と「パーセンテージ（％）」は重量基準であり、 温度は「℃」である。例示された組成物の熱転写は示差熱天秤（ｄｉｆｆｅｒｅ ｎｔｉａｌ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｅａｌｏｒｉｉｅｔｒｙ　（Ｄ　Ｓ　Ｃ））で 測られた。重量−並びに数−平均分子量（ｉｔ及びｕｎ）はゲル透過クロマトグ ラフィー（Ｇｐｃ）で測定された。重合体多分散度（ｐｏｌｙｍｅｒ　ｐｏｌｙ ｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ　（Ｄ））はｙｗ／ｘｎ比で定義される。“過剰対掌体” 　（ｅ　ｅ）は下記式％式％） ここでＥｌとＥ２は過剰側の対車体とその反対側の非過剰対車体のモル数をそれ ぞれ表わす、 のパーセントで与えられる。固有粘度（η１ａｋ）は下記式％式％ こでηＩ１．は相対粘度を表わし、Ｃは溶媒１００ｇ中の重合体０．２〜１．５ ｇ範囲の濃度を表わす、で定義される。相対粘度（η１、）はキャピラリー粘度 計で６０℃で測定された濃度Ｃの溶液の流動時間を純溶媒の流動時間で割ったも ので定義される。

［α］否は２５℃で１００−７１！ベンゼン中１ｇ重合体溶液中でのナトリウム Ｄ線の光学回転である。繊維及びフィルムの引っ張り強さは、ＡＳＴＭ法：繊維 （単繊維）Ｄ−２１０１；フィルム、インストロン試験機［インストロン・エン ジニャリング・コープ（Ｉｎｓｔｒｏｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐ、 　）、　Ｃａｎｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、］でＡＳＴＭ　Ｄ−８８２：を用いて測定 した。密度は泡（ｆｏａｍｓ）を除きＡＳＴＭ法Ｄ−１５０５の方法で測定した 。泡密度は２５℃で泡の秤量部分を水銀に浸漬し、置換された水銀の重さを測定 し、それから体積を計算することにより推定した。泡の孔部体積は周知のＢＥＴ 　［ブルナーーエメットアンドテラ−（Ｂｒｕｎａｕｅｒ、　Ｅｍｍｅｔｔ　ａ ｎｄ　Ｔｅ１ｌｅｒ）　］窒素吸着法で定めた。直径約６００オングストローム 以上の孔はＢＥＴ法では勘定されず、水銀侵入ボロジメトリーという公知方法で 測定される；例えばウィンスロー（ｆｉｎｓｌｏｗ）　、ジエー・コロイド・ア ンド・インターフェース・サイエンス（Ｊ、　Ｃｏ１１ｏｉｄ　ａｎｄ　Ｉｎｔ ｅｒｆａｃｅ　５ｃｉｎｃｅ）　、６７、Ｎ０１１．４２　（１９７８）参照。

実施例１９と２０に示されるものを除き、実施例で用いられたポリ（Ｒ−ラクチ ド）及びポリ（Ｓ−ラクチド）は以下の一般的方法で製造された。単量体のＲ− ラクチドとＳ−ラクチドはトルエンから再結し、重合前に真空乾燥した。

機械的撹拌機、血漿ストッパー及び乾燥窒素雰囲気に維持するためのガス導入口 を具備した５００＋ｓｌ樹脂釜に、はぼ３７２ｇのＲ−又はＳ−ラクチドを投入 した。該樹脂釜を２００℃に維持されたオイルバス中に設置し、ラクチドが完全 に溶融するまで急速に撹拌した（約５分）。モしてオクタノン酸第−錫（０，１ ６０ｇ）と１−ドデカノール（０，０８５ｇ）を注射器で添加し、最初の３０分 間一定に撹拌しながら釜内の内容物を４０分間２００℃に維持した。３０分後向 容物は粘稠すぎて撹拌でなくなった。該釜をオイルバスから取り出し、室温まで 自然に冷却し、そして反応混合物を釜から取り出し、はぼ２０００ａｅＪ２のメ チレンクロライドに溶かした。得られた溶液を濾過し、そして高速で運転し、且 つメチレンクロライド溶液の３倍の体積のメタノールを含有しているワーリング ブレンダー（ｆａｒｉｎｇ　ｂｌｅｎｄｅｒ）にゆっくりと添加した。得られた 沈殿ポリ−８−ラクチドを濾過して単離し、雰囲気温度で真空下−晩乾燥した。

該重合体は固有粘度０．９７７（クロロホルム）、融点１７１℃、［α］Ｗ＝− １９３°、Ｍｗ１９８．０００　（ｇｐｃ）及び密度１．２７３９ｇ／ｃｃであ った。上記手順に従って等量のポリ（Ｒ−ラクチド）を製造した。それは固有粘 度１．０２９（クロロホルム）、融点１６６℃［α］倉＝＋１９１°、ＭＷ２０ ５．０００　（ｇｐｃ）及び密度１．２７３９ｇ／ｃｃであった。

実施例１ 全量０．５ｇのポリ（ラクチド）を５０−ρのメチレンクロライドに室温で４８ 時間急速に撹拌して溶解することにより、種々の割合のボリーＲ−／ポリー８− セグメント、即ち１１０（比較例）　、３／１．１／１．１／３．０／１（比較 Ｎ）を含有するポリ（ラクチド）フィルムを、製造した。該メチレンクロライド を減圧上蒸発させると容器中に強靭な透明フィルムが残り、それは１つの対掌体 だけを含有するフィルムを除いて約１７４℃と２２０℃の溶融転移を有し、後者 は約１７４℃に唯一の溶融転移を有することがＤＳ、Ｃでわかった。再溶融し、 室温以下に急冷することにより、混合対車体組成物中の低及び高溶融転移は低温 側に変位しく２４０℃に加熱した試料は２〜３℃、２７０℃に加熱した試料は１ ０〜１５℃、並びに２７０℃以上で溶融した試料はそれ以上）、低溶融転移は一 般に消失して高溶融転移だけが残った。この結果は、ポリ−８−ラクチドセグメ ントで相互嵌合されたポリーＲ−セグメントを含有する組成物が、いずれの成分 の融点よりも約４５℃高い融点をもつ新しい結晶相を形成することを示している 。

１０／９０及び１／９９のポリーＲ−セグメント／ポリー８−セグメント比を有 し、上記の如く製造されたフィルムは、同様に２つの溶融転移を示し、低い方が 約１７７℃で、高い方がそれぞれ約２１４６と２１８°であった。

実施例２ 適当なＲ−及びＳ−ラクチド類の１０％Ｗ／Ｖクロロホルム溶液の等量を混合し 、周囲温度で溶媒をゆっくり蒸発させることにより、異なる分子量の光学活性ポ リラクチド組成物（Ａ−Ｈ）を製造した。これらの物質のＤＳＣ融点は、下表Ｉ に示される如（、ポリ−Ｒ（Ａｒ−ＨＲ）及びポリ−８−ラクチド類（ＡＳ−Ｈ ３）のそれぞれの分子量が釣り合ってな（でも高融点結晶相が形成されることを 示している。

表　Ｉ Ｓ−２８０２２３ Ｒ−２７０ Ｓ−１１３２３Ｏ Ｒ−２８０ Ｓ−１３０２３Ｏ Ｒ−２３１ Ｓ−１１３２３２ Ｒ−１３３ Ｓ−２３２２３Ｏ Ｒ−２３１ Ｓ−２８０２２０ 実施例３ ポリ−Ｒ−及びポリ−８−ラクチドのクロロホルム溶液（１０％　Ｗ／ｗ）を室 温で混合し、均一になるまで撹拌した。該溶液をガラス板上に流況し、数日間乾 燥させた。その後読フィルムを７０℃で１時間焼きなおし、かみそりの刃で細長 く切断した。引っ張り特性を表ＩＩに示した。

表ＩＩ 比較例ｔ：ｏ　４．５±２．０　２６５±２０３土１Ｏ０１±０．０５３：３　 ５．３±０．２　２８１±　８　１０±５１：１　７．３±０．９　３４０±４ ０　１２±３　０．６±０．３比較例０：１　４．３±０．２　２５９±２５３ ±１破壊応力（ｓｔｒｅｓｓ−ｔｏ−ｂｒｅａｋ）は、純粋な対車体に比べて５ ０１５０組成物から得られたフィルムが約６０％高い。引張りモジュラス（ｔｅ ｎｓｉｌｅｍｏｄｕｌｕｓ）、破断伸度（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ−ａｔ−ｂｒｅ ａｋ）及び靭性（ｔｏｕｇｈｎｅｓｓ）も同様に配合物では改善されている。

本発明の組成物（１：１）及び比較例のものを含む上記の如く製造されたポリラ クチドフィルムの試料を、２３０℃で２１０分間加熱し、重量減を追跡した。表 ｒ■■に示された結果は、ｌ：ｌフィルムが純粋対掌体のフィルムよりも熱的に 安定であることを示している。

時間（分）　但　槽　魁 ７　９６．８　９７．３　９８．３ ５７　９６．５　９５．５　９６．７ １０７　９６．４　９３．９　９４．３１５７　９６．３　９２．４　９１．６ ２１７　９６．２　９０．５　８８．７シングレツトロス（ｓｉｎｇｌｅｔ　１ ｏｓｓ）の他に、該ポリペプチド試料は２１０分加熱の後出発重合体に比べて重 量平均分子量においてもいくらか減少し、それも表ＩＶに示すごとく１：１相互 嵌合ポリ（Ｒ−及びＳ−ラクチド）が最も耐性であった。

１　：　１　２３７　２０４ １１０（比較例）　２２０　１０２ ０１１（比較例）　２３９　９５ 上記の如（して、ポリーＲ−ラクチドからと、ポリ〜Ｒ−及びポリ−８−ラクチ ドの１：１配合物からポリラクチドフィルムを製造した。後者は高融点相を含ん でいた。該フィルムの試料（２００＋ｇ）をｐ）１１０の２Ｍリン酸塩緩衝溶液 ４５ｍ１中３７℃でインキュベートし、可溶性ラクチドの量を標準の酵素アッセ イ［エッチ・ブイ・ベルブマイヤー（ＨｌＶ、　Ｂｅｒｇ■ｅｒ）、メソッド・ オブ・エンライ−マチック・アナリシス（ｌｌｅｔｈ］ｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍ ａｔｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）、第３版、Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ旦、５８ ８（１９８４）］で一定時間毎に追跡し、可溶性ラクチドに転換した重合体％で 表わした。結果を表Ｖに示す。

０　０．００　０．００ １４　０．０５　０．４６ ２８　０．２８　０．９０ ４２　０．２８　１．１３ ７２、　０．５６　３．０６ ８７　０．６２　３．８６ ｉ２０　０．８４　７．６７ １２７　１．０７　９．０１ １３７　１．４１　１０．６ １４２　１．８６　１１．４ １４５　２．３７　１１．８ １４８　２．６５　１２．６ 上記結果は、高融点相を含有する１：１フイルムは単に１種の対掌体しか含有し ないフィルムよりも加水分解に対して約６倍耐性であることポリ−Ｒ−とポリ− ８−ラクチドの溶液（１０％）を等量で混合し、室温下均−になるまで撹拌した 。得られた溶液を注射器に入れ、そして２０ゲージの針からメタノール中に射出 した。該ポリラクチドは細い糸を形成し、それを溶液から取り出し、室温下、張 力をかけて一晩乾燥した。該繊維は４゜Ｉ　Ｋｐｓｉ（ＭＰ　ａ／　６．９）の 靭性（ｔｅｎａｃｉｔｙ）、７２％の伸度、３０６Ｋｐｓｉ　（ＭＰａ／６．９ ）のモジュラス及び２．７Ｋｐｓｉ（ＭＰａ／６．９）の強度（ｔｏｕｇｈｎｅ ｓｓ）を示した。

実施例５ 等モル量のＲ−及びＳ一対掌体を含有するポリ（ラクチド）組成物の試料を、相 異なる温度で熱棒上で溶融し、延伸して繊維にした。結果を表Ｖｌに示す。

表ＶＩ 靭性　最大延伸　モジュラス　強度 Ｋｐｓｉ　での変形　Ｋｐｓｉ　Ｋｐｓｉ延料　（ｌｌＰａ／６．９）　（ＭＰ ａ／６．９）　（ＭＰａ／６．９）　（Ｔ：）＾　９．６　３７％　３６６　２ ．６　２４１Ｂ　４．５　２　１３８　０．０５　２５５Ｃ３，０６２４７０， ０７２３８ Ｄ　２．３　〈１２９８　０．０１　２６７実施例６ 純粋の対車体のクロロホルム溶液を混合し、それによる相互嵌合重合体をメタノ ール中で沈殿させることにより、ポリ−Ｒ−及びポリ−８−ラクチドの１・１組 成物を製造した。該重合体を空気乾燥し、そして１００℃で一晩真空乾燥した。

該重合体を５０００ｐｓｉ　（３５，４ＭＰａ）、１５０℃で３分間圧縮成形し てプラグを形成し、また２×の紡糸伸張、２３０℃でキャピラリー（０，３０ｍ ｍ直径、０．６９＋＋＋ｍ長）を通して紡糸した。

紡糸直後の繊維を２個の“グラハム゛　ドライブ（“Ｇｒａｐｈａｍ’　ｄｒｉ ｖｅｓ）の間に置いたホットシ：ｓ、　−（ｈｏｔ　５ｈｏｅ）上で延伸し、９ ０℃で９．８Ｘの最大延伸が得られた。熱処理と延伸倍率で変化する引張特性を 表■に示す。

Ａ　紡糸直後　４２．８　１．４　３３７４Ｂ　７５℃で２Ｘ　１４６　５４　 ４８３７Ｃ７５℃で２．５Ｘ　２１４　９７　４８３７Ｅ　７５℃で４Ｘ　１１ １　５８　４４９９Ｆ　９０℃で４Ｘ　１８０　５５　４７２７Ｇ　９０℃で９ ．４Ｘ　５２５　２３　７４２４セツト 上記の如くして製造された紡糸直後の繊維は、６２℃のガラス転移温度、９６〜 １００℃の結晶化転移、乃び低−及び高−融点相に対応する溶融転移を示す。Ｔ ｇと結晶転移はいくらかの非晶質相を暗示している。

Ｘ線回折測定により、２１５℃でのヒートセットで得られたものを除き、全ての 繊維に低−及び高−融点相の両方が示された。前者は高融点結晶相のみを含有し ていた。

実施例７ 固体のポリ−Ｒ−及びポリ−８−ラクチドの等モル量をクロロホルムに溶解しく １５％ｗ／ｗ、全ポリラクチド）、室温で数時間撹拌することにより、堅いゲル を得た。該ゲルはスパチュラで小片にカットでき、それは１０％（ｗ／ｗ）に希 釈後もまた４８時間撹拌しても崩壊も液化もしなかった。

実施例８ ５０ｍ１クロロホルム中１０．０　ｇポリ−Ｒ−ラクチド溶液と、５０ｍＲクロ ロホルム中１０．０ｇポリ−８−ラクチド溶液とを、別々に調製した。それら溶 液を完全に混合し、密封し、そして２週間周囲部度で放置したところ、該溶液は スパチュラで小片にカットできるワックス状のゲルになり、フラスコから取り出 された。該ゲルはへキザフロロイソブロパノールに可溶であった同様のゲルは約 １４０℃に加熱したとき１゜１、２．２−テトラクロロエタン（ＴＣＥ）に可溶 であり、室温に冷却すると再形成された。これらの試験は該ゲルが不可逆的に架 橋されていないことを示す。他の試験で、ゲル化工程を開始し、制御するために は剪断速度が重要であること、並びに堅いゲルを形成するのに必要な時間は撹拌 時間について逆方向に変化することが示される。

実施例９ ３０ｇのＴＣＥを３ｇのポリラクチドと混合し、そして９５℃で加熱撹拌するこ とにより、ポリ−８−ラクチドとポリーＲ−ラクチドの別々の溶液を調製した（ ９％Ｗ／Ｗ）。２つの溶液を室温まで冷却し、それぞれからの５ｇの溶液を混合 し、撹拌した。該溶液は少（とも２４時間は流動性を維持したが、４８時間内で 固体状均一ゲルに変化した。

該ゲルはＴＣＥの沸点近傍（１４９℃）で溶解し、外観が清澄な溶液を与えた。

２５℃に冷却したら該溶液は再び固化して清澄なゲルになった。

ポリーＲ−及ｑポリー８−ラクチドの１＝１の組成物のゲルを、ジメチルホルム アミドとＮ−メチルピロリドン中で約１％強の重合体濃度で、同じ様に製造した 。

実施例１０ ５６．６７ｇのクロロホルムに１０ｇの重合体を溶かしてポリ−Ｒ−及びポリ− ８−ラクチドの別々の貯蔵溶液を調製した。該溶液を（Ｒ／Ｓ）比で２＝１．１ ：１．１　：　２　（ｗ／ｗ）で混合し、それぞれ３３％ｅｅポリーＲ−１０％ ｅｅ及び３３％ｅｅポリー８−ラクチドを含有する１５％Ｗ／Ｗ溶液を得た。該 溶液を室温で７分間撹拌したが、ゲル化はほとんど直ちに生起した。

実施例１１ 実施例８に記載した一般的手順に従い、１００ｍｆ溶媒中に全量２０ｇのポリ（ ラクチド）　１　：　１　（Ｒ／Ｓ）を含有するクロロホルム溶液（１２％）か らポリ（ラクチド）ゲルを調整し、そして２４時間ソックスレー装置中で四塩化 炭素で抽出した。そして溶媒を１．２−ジクロロ−１、１，２，２−テトラフル オロエタンに変え、更に２４時間抽出をつづけた。抽出されたゲル小片を３時間 空気乾燥し、それから２４時間真空（５０トール）下に置いた。得られた多孔質 、無溶媒材料はＢＥＴ窒素吸収法で測定して１５２ｍ”／ｇの表面積、０．４２ ｍ１／ｇの孔体積及び１１１オングストロームの平均孔径を示した。最大セル径 （ＳＥＭ）及び泡の推定密度はそれぞれ約１ミクロンと＜Ｑ、５１ｇ／ｍｅであ った。

実施例８の一般的手順に従い、クロロホルム溶液（１０％）から得られたゲルを 、順次四塩化炭素で４時間、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオ ロエタンで４時間抽出した。該ゲルは堅いゴム状の堅牢性を有していた。空気乾 燥で相当の収縮がおこった。泡の推定密度はく０゜５４ｇ／ｍｌであった。ＢＥ Ｔ分析で、４０〜１２０オングストロームの直径の孔から導かれた孔体積が９０ ％である、８０〜９０オングストローム近傍に中心をもつ狭い孔径分布が示され た。最大セル径は約０゜５ミクロン（ＳＥＭ）であった。

この実施例は、大きい孔（１００〜１０００オングストローム）は、溶媒抽出を １．２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンの後で終了したとき 、選択的に崩壊することを示す。１，２−ジクロロ−１゜１、２．２−テトラフ ルオロエタンより表面張力の高い溶媒で抽出工程を終えると、孔径分布の最大値 をより小さい孔径に変位させ、最大値について孔径分布を狭くすることができる 。１．２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンより小さい表面張 力の溶媒については逆の効果が期待される。

クロロホルム中１０％ゲルから製造された泡の、パーフルオロヘキサン中で洗浄 した後の推定密度は＜０．２８ｇ／ｒｌ！であった。

実施例１２ 実施例９に記載された如くして９％ＴＣＥ溶液から製造されたゲルを四塩化炭素 に浸漬し、２４時間放置した。得られたゲルは半透明、堅固・ゴム状であった。

該ゲルを四塩化炭素（４回洗浄Ｌｌ、２−ジクロロー１、１．２．２−テトラフ ルオロエタン（５Ｘ）で順次洗浄し、一定重量になるまで空気乾燥した。乾燥中 、ゲルは収縮し、孔構造の部分的崩壊が示された。乾燥ゲルを四塩化炭素で再溶 媒和すると、それは元の寸法に近づいた。洗浄工程を、１，２−ジクロロ−１， １，２，２−テトラフルオロエタンで繰返し、次いでパーフルオロヘキサン（２ Ｘ）で行い、そして一定重量まで空気乾燥した。該泡はわずかに目に見える収縮 を示し、０．４９ｇ／ｍＩ！の推定密度、１８２ｍ”／ｇの表面積、１．０５ｍ １！／ｇの孔体積、２３０．７オングストロームの平均孔径（ＢＥＴ吸収法）及 び約０．７５ミクロンの最大セル径（ＳＥＭ）を有していた。

実施例１３ ５％スルホラン溶液から製造されたゲル（実施例１０）を室温で２４時間へブタ ン（ゲル対ヘプタン比は１　：　５Ｗ／Ｖ）中に浸漬した。ヘプタンの３分の１ をジエチルエーテルで置換し、２４時間かけて平衡化した。

その後溶媒を全部純ジエチルエーテルで置換し、２４時間かけて平衡化し、この プロセスを３回繰返した。そしてジエチルエーテルを１．２−ジクロロ−１，１ ，２，２−テトラフルオロエチレンで４回交換し、各交換後には２４時間の平衡 化時間をつけた。最終的に１．２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ エタンをパーフルオロヘキサンで４回交換し、再び各交換後に２４時間の平衡化 時間を設けた。一定重量まで空気乾燥したら、該溶媒混和ゲルは＜　０．１　ｇ ／ｍｊ２の密度を示した。

ＳＥＭでの分析で約１ミクロンの最大セル径の開放・マイクロセル状構造とわか った。ＢＥＴ分析で１３８．５ｍ”／ｇの表面積、０．５３ｍｊｌ’／ｇの孔体 積、及び１５１．７オングストロームの平径孔径が示された。

該スルホランゲルを最初へブタンの代りにヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサ ンに浸漬した際にも、非常に似た結果が得られた。

トリオキサン、ＮＭＰ及びジメチルホルムアミド中で形成されたゲルからも泡を 製造した。溶媒抽出をパーフルオロヘキサンの如き低表面張力溶媒で終了すると いう条件で、それぞれの場合において最小の収縮で低密度、高多孔質構造が得ら れた。

実施例１４ 実施例１０（１０％溶液）からのポリラクチドゲルを、実施例１３の手順に従っ て四塩化炭素（５Ｘ）、１．２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエ タン（５×）及びパーフルオロヘキサン（７Ｘ）で順次洗浄した。３試料（３３ ％ｅｅＲ，０％■、３３％ｅｅＳ）のＤＳＣはＴｇ又は結晶化転移を示さず、２ ２０〜３３０℃に単一の溶融転移を示した。ＢＥＴと水銀侵入測定で次の孔質デ ータが得られた：表　■ 試料　表面積　孔体積　平均孔径　密度（ｅｅ）　（ｍ”／ｇ）　（ｍｊ２／ｇ ）　（オングストローム）（ｇ／ｍυ３３％Ｒ１７５０，４２９６− ０％　１８７　０．５７　１２１　０．２３３３％Ｓ　１７８　０．５７　１２ ９　０．２１ゲル形成の間にクロロホルム溶液（１０％）が撹拌される程度が、 泡の孔質（ｐｏｒｏｓｉｔｙ）に影響することが判った。実施例８における如く 製造されたゲルを色々な時間で撹拌し、そして実施例１３に記載されている様に 順次洗浄し、空気乾燥した。得られた泡をＢＥＴ及び水銀侵入ボロジメトリーで 分析し、次の結果が得られた。

撹拌時間　表面積　孔体積　平均孔径　密度−）かム　（閣”／ｇ）　（ｍｊ！ ／ｇ）　（オングストローム）ｊ摸υ０　１９９　０．３７　７５ １５　１９０　０．６５　１３７　０．３１３０　１９８　０．６１　１２３　 ０．２４６０　１９５　０．７５　１５３ 実施例１５ 可能性のある人工骨の製造の説明の為に、多孔質カルシウムホスフェート／カー ボネートセラミック小片を、１：１ポリ−Ｒ−及びポリ−８−ラクチドの１０％ クロロホルム溶液に８５℃〜９０℃で５時間浸漬した。該溶液を一晩放置し、セ ラミックを簡単に洗い、実施例１３に記載されている様に洗浄し、空気乾燥した 。該セラミックは重量で約５％増加し、セラミック空隙の約３０〜４０％はポリ ラクチド配合物で充填された。セラミックの元のぜい弱さは消失し、破壊に対す る耐性が奢るしく増加した。

実施例１６ 指定された量のラクチドとカプロラクトン（いずれの場合も全量４０ｇ）を、各 々１９ｍｇのオクタン酸第−錫と１３ｍｇのｎ−ドデカノールとともに、重壁化 （ｈｅａｖｙ−ｗａｌｌｅｄ）重合管に入れた。読管を反応混合物が溶融するま で約１００℃に加熱腰部しく撹拌して均一とし、そして定温化オイルバスに浸漬 し、１９０℃で１時間保持した。得られた共重合体をメチレンクロライドに溶解 し、メタノール又はエーテル中に沈澱させた。プロトンＮＭＲで測定された組成 は以下のとおりであった。

表Ｘ Ａ　Ｒ２０，０２０，０メタノール Ｂ　Ｒ３２，０８，０エーテル ＣＲ３６，０４，０エーテル Ｄ　Ｓ　２０．０　２０．０　メタノールＥ　Ｓ　３２゜０　８．０　エーテル Ｆ　Ｓ３６．０４．０　エーテル コポリマーり対掌異性体に反対の組合せ（ｐａｉｎ）をそれぞれのコポリマーの 所望量をメチレンクロライドに溶解し、撹拌し、メタノール中で沈澱させること により比率１：１で配合した。真空乾燥した組成物は以下の特性を有していた。

１６−Ｉ　Ａ　６ｇ、９　１３０．７　１９８Ｋ　１３０Ｋ　１１３　１７Ｄ　 ６７．８　−１３５．９２２１に１３７Ｋ　１１８　９　１１３１６６２４１６ −２　Ｂ　８６．５　１７２．５　３０８Ｋ　１８０Ｋ　１４４　４９Ｆ　８７ ．６　−１７８．５　３０４Ｋ　１８６Ｋ　１４４　４６　１４６１９２−１６ ３−３　Ｃ９３，５１８３，２ｎａ　ｎａ　１５１　５０Ｆ　９１．５　−１７ ９．８　３０７Ｋ　１６３Ｋ　１６１　１５２１９９−３１０に’　１８３に＋ ｎａ＝未分析 ｌ＝配合物 低−と高へ融点形の間の融点差（４９℃±５℃）は、６７〜１００％の範囲に亙 すラクチドのｗｔ％とは無関係である。

実施例１７ ポリ（Ｒ−ラクチド）又はポリ（Ｓ−ラクチド）ホモポリマーとラクチド含量が 反対の配置である、光学活性ラクチド／カプロラクトンコポリマーとの組成物を 、適切なポリマー類のメチレンクロライド溶液を撹拌下混合することにより調製 し、しかるのぢ該溶媒が周囲条件下ゆっ（り蒸発するままにした。得られた無溶 媒配合物の融点をＤＳＣで測定した。ポリマー成分は、ホモポリマー中の反対配 置のラクチドに対するコポリマー中のラクチドのモル比が１＝］であるように選 ばれた。

表］ Ａ　６９Ｒ／３１　１００　Ｓ　６９　１９０Ｂ　６９Ｓ／３１　１００　Ｒ６ ９１９２Ｃ８７Ｒ／１３　１００　Ｓ　８７　２０３Ｄ　８７Ｓ／１３　１００ 　Ｒ８７２０８Ｅ　９５Ｒ１５１００Ｓ　９５　２０５Ｆ　９５Ｓ１５　１００ 　Ｒ９５２１２各々の場合において、コポリマーとホモポリマー成分の特徴であ る２つの低溶融転移が観測された。実施例１６と１７の結果は、新規な高融点相 は対掌性的にバランスしたラクチドコポリマーとラクチドホモポリマーの配合体 並びに対掌性的にバランスしたラクチドコポリマーとラクチドホモポリマーとの 配合体において得られることを示している。

実施例１８ ９０℃で紡糸された、ポリ（Ｓ−ラクチド）の繊維（Ａ）とポリ（Ｒ−ラクチド ）とポリ（Ｓ−ラクチド）の１＝１配合体の繊維（Ｂ）とを、１．９０℃３分間 で緊張下ヒートセットした。別の、９０℃で紡糸された１：ｌ配合物の繊維を、 約２２０℃で唯一の融点が観測されるまで２１５℃で緊張下ヒートセットした（ Ｃ）。

繊維（Ａ）は約１７５℃で溶融した。繊維（Ｂ）は約１７５℃及び約２２０℃の ２つの融点を示した。

繊維の各々の組をＸ線回析で分析した。繊維（Ａ）の回折パターンは、１０モノ マー単位で繰返すポリラクチド鎖螺旋と一致する２、７９３ｎｍの間隔の層線を 示した。繊維（Ｃ）は、３モノマー単位で繰返す非常にきつい層線と一致する０ 、８１５ｎｍの間隔の層線を示し、非常に異なる単位セル寸法を示した。繊維（ Ｂ）は繊維（Ａ）と（Ｂ）の両方の特徴を示した。

時々、濃縮されたポリ（ラクチド）溶液（即ち１５〜２０％　Ｗ／Ｗ）及び、上 記の如く調製された、それらから単離された重合体は、いくらか黄色い色をして いる。望むならば、クロロホルム中の１５〜２０％ポリ（ラクチド）溶液を急激 に撹拌しなから１１のエーテルに添加し、それにより該重合体を、解体し分散さ せることができる糸状フィラメントのもつれた球として沈澱させることにより、 この色を実質的に低減させることができる。更に色を低減せしめるに、この分散 体に更に１５１のエーテルを添加した後−晩装置し、それから重合体を集め真空 下乾燥させることができる。この方法によりいくらかの低分子量重合体を除去す ることもできる。上記した如（処理されたポリーＲ−ラクチドの典型的特性は、 ＭＰ＝１５５．６℃、Ｍｎ＝１３９．０００、Ｍｗ＝２０８゜０００、Ｄ＝１． ５であり、一方未処理のポリーＲ−ラクチドの特性は前記の通りである。上記処 理の施されたポリ（Ｓ−ラクチド）の典型的特性はＭＰ＝１７４．７℃、Ｍｎ＝ １３９．０００、Ｍｗ＝２１４，０００であり、一方未処理のポリ（Ｓ−ラクチ ド）の特性は上記の通りである。

実施例１９ 上記一般的手順を用いて得られたほぼ３グラムのポリ（Ｒ−ラクチド）（富ｎ＝ ２９８．０００）を、２５ｍ１のメチレンクロライドに溶解し、それに０．７５ グラムのナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）を添加し溶解した。

・　他の溶液として、２５ｍ１のメチレンクロライドに３グラムのポリ（Ｓ−ラ クチド）（Ｍｎ＝２８９．０００）を溶解し、それに０．７５グラムのナルトレ キソン塩基を添加した。該両溶液を一緒に混合し、室温で３０秒間撹拌し、続い て、得られた溶液を、４ｇのポリビニルアルコール（Ｍｏｗｉｏ１■１８−８８ ）、０．０１５ｇのナルトレキソン塩基及び０゜５ｍＪのポリオキシエチレン・ ソルビタン・モノオレエート界面活性対（７ｗｅｅｎ■８０）を含有する０、２ ＭｐＨ８，０リン酸塩緩衝溶液６００ｍ１中に撹拌上注入した。該混合物を室温 下−晩撹拌し、メチレンクロライドを蒸発させて球を形成させた。

平均薬剤担持量は８．４％であり、それは１ｇの微細球を０．ＩＨＣｊ７中にお いて定めた。溶は出た薬剤量は高圧液クロで決定した。

実施例２０ 上記の一般的方法で製造されたｒｖｎ＝８４．５００のポリ（Ｒ−ラクチド）と Ｍｎ＝７８．７００のポリ（Ｓ−ラクチド）を用いて、実施例１９の手順を繰返 した。平均薬剤担持量は６．３％であった。

解実験を、該微細球からの薬剤の放出速度を測定するために実施した。

本測定は、ニー：ニス・ファルマコビア（Ｕ、　Ｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉ ａ）ＸＸＩ、１２４３頁（１９８５）に記載された手順を採用して実施し、水に 浸漬され、３７℃の一定温度に維持された１１ガラス容器を用いた。適当な溶解 媒体（０，１ＮＨＣ１ＳｐＨ７，４リン酸塩緩衝液）及び蒸留水を該ガラス容器 に仕込み、該微細球を添加した。該容器は溶解手続の間一定速度で撹拌した。１ 定時間毎に試料を採取し、模擬媒体中への薬剤の放出速度を定めるために高圧液 クロで分析した。

実施例２０の球からのナルトレキソンの放出は、すべての溶解媒体中で４００時 間強に亙り持続したようであった。溶解傾向は酸及び緩衝液溶解については２７ １次のように見え、蒸留水溶解については０次のように見えた。

実施例１９の球からのナルトレキソンの放出は、水、酸及び緩衝液中の溶解につ いて、それぞれ２００．２３０及び２４０時間の遅延時間でおくれだ。遅延の後 、薬剤放出は４５０時間まで０次であり、ｐＨ７゜４緩衝液、酸及び水それぞれ において３５％、４８％及び４６％の薬剤放出であった。

該微細球の走査電顕試験でそれらの大きさは実施例１９の球については２００〜 ３００μｍ範囲、実施例２０の球については５０〜１００μｍり範囲にあること がわかった。

国際調査報告 国際調査報告 ＬＩＳ　８９０３８７６ Ｓ＾　３１１５６

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．ポリ（Ｓ−ラクチド）セグメントで相互嵌合されたポリ（Ｒ−ラクチド）セ グメントを有してなる重合体組成物で生物学的活性成分が保持されている。生物 学的活性成分の制御された分配のための糸。
2. ２．Ｒ−ラクチド単位対Ｓ−ラクチド単位のモル比が約１：９９〜９９１の範囲 内にある請求項１記載の組成物。
3. ３．Ｒ−ラクチド単位対Ｓ−ラクチド単位のモル比が約１：９〜９：１の範囲内 にある請求項２記載の組成物。
4. ４．モル比が約１：１である請求項３記載の組成物。
5. ５．本質的にポリ（Ｒ−ラクチド）セグメントとポリ（Ｓ−ラクチド）セグメン トからなり、それぞれのセグメントが少くとも約３００の数平均分子量を有する 請求項２記載の組成物。
6. ６．数平均分子量が約７０，０００〜９０，０００の範囲内にある請求項５記載 の組成物。
7. ７．生物学的活性成分かせカプセル化により保持されている薬剤である請求項１ 記載の組成物。
8. ８．生物学的活性成分がカプセル化により保持されている薬剤である請求項６記 載の組成物。
9. ９．組成物がセグメントのいずれよりも高温で溶融する請求項７記載の糸。
10. １０．生物学的活性化合物の存在下で、最高溶融相の溶融温度より低い温度で、 相互嵌合が生起するまで、ポリ（Ｒ−ラクチド）セグメントとポリ（Ｓ−ラクチ ド）セグメントを緊密に接触せしめることからなる、ポリ（Ｒ−ラクチド）とポ リ（Ｓ−ラクチド）の相互嵌合セグメント中に生物学的活性成分をカプセル化す るための方法。
11. １１．固体状のポリ（Ｒ−ラクチド）、ポリ（Ｓ−ラクチド）及び生物学的活性 化合物を混合し、最低溶融棺の溶融温度より高い温度で該組合せ物を加熱するこ とにより、該セグメントを相互嵌合させる請求項１０記載の方法。
12. １２．セグメントと生物学的活性化合物を、それぞれ溶媒に溶解させることによ り接触せしめる請求項１１記載の方法。
13. １３．ポリ（Ｒ−ラクチド）セグメント、ポリ（Ｓ−ラクチド）セグメント及び 生物学的活性化合物を別々の溶媒に溶解し、そして次いで別々の溶液を溶媒を蒸 発させる前に合体せしめる請求項１２記載の方法。