DD301436A7

DD301436A7 - Verfahren zur reinigung von 1,4-dioxan-2,5-dion oder d,l- bzw. l,l-3,6-dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

Info

Publication number: DD301436A7
Application number: DD88317066A
Authority: DD
Inventors: Juergen Professor Dr Dahlmann; Gerald Dipl-Chem Dr Rafler; Hans-Werner Dr Rahn
Original assignee: Inst Polymerenchemie Der Adw; Berlin Chemie Ag
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1993-01-21
Also published as: DE4022257A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen, die zu biologisch abbaubaren Homo- und Copolyestern polymerisiert werden können. Durch den Zusatz schwach basischer Erdalkalimetalloxide und/oder -carbonate während des Umkristallisierens werden andere sonst nur unvollständig abtrennbare Verunreinigungen aus den 1,4-Dioxan-2,5-dionen nahezu quantitativ entfernt. Die erfindungsgemäß gereinigten 1,4-Dioxan-2,5-dione ergeben höhermolekulare Polymere als auf herkömmliche Weise gereinigte.{1,4-Dioxan-2,5-dion; Reinigung; Erdalkalimetalloxid zusetzen; Erdalkalimetallcarbonat zusetzen; Umkristallisation}

Description

durch die vorgeschlagene Lösung die Art und Anzahl der Reinigungsoperationen. Goeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Essigsäurebutylester. Da in organischen, wasserfreien Medien gearbeitet wird, lassen sich die chemisch an die Oxide oder Carbonate gebundenen Verunreinigungen in einfacher Weise, z. B. durch Filtrieren, quantitativ abtrennen. Die Effektivität der erfindungsgemäßen Verfahrensweise zeigt sich an den Kennwerten in der Tabelle 1. Die erfindungsgemäß hergestellten 1,4-Dioxan-2,5-dione können in Gegenwart bekannter zinnhaltiger Initiatoren homo- bzw. copolymerisiert werden. Die in organischen Lösungsmitteln behandelten Monomeren ergeben für vergleichbare Reaktionsbeoingungen (Polymerisationszeit, Temperatur, Initiator, Initiatorkonzentration) durchweg höhermolekulare Produkte. Als Maß für die Molmasse der Polymere ist in Tabelle 1 die Grenzviskosität (η) angegeben. Sie wurde aus der Konzentrationsabhängigkeit der relativen Lösungsviskosität der Polyester ermittelt.

Tabelle 1

(ηΙ-Werte von Polylactidon (PLA) und Poly(lactid-coglycolid)en (PLGA) τ = 25h, t = 15O⁰C, 1 · 10"⁴mol/mol, Sn-ll-octoat

Polymer	Monomerreinigung	Lösungsmittel	(n)
			ml/g
PLA	2x Umkristallisation	CHCI₃	32,3
PLA	Silicagel	CHCI₃	22,5
PLA	Sublimation	CHCI₃	33,0
PLA	CHCI₃/CaCO₃	CHCI₃	66,4
PLGA (50/50)	2χ Umkristallisation	CHCI₃	15,3
PLGA (50/50)	CHCI₃/CaCO₃	CHCI₃	21,6
PLGA (10/90)	2x Umkristallisation	Phenol (1 (/Tetrachlorethan (1)	29,4
PLGA (10/90)	CHCI₃/CaCO₃	Phenol (1)/Tetrachlor6than (1)	45,6

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

100g eines aus D,L-Milchsäure durch Oligomerisierung und anschließende Thermolyse hergestellten D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,4-dions werden in 100ml Chloroform unter Zusatz von 10g getrocknetem, fein pulverisiertem CaCO₃ 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen des Rückstandes läßt man das 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion bei 0⁰C aus der Chloroformlösung auskristallisieren. Nach nochmaligem Umkristallisieren erhält man 70g reines D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 124-126⁰C.

Die Grenzviskosität des in Gegenwart von Sn-octoat bei 150°C hergestellten Poly-D,L-Lactids beträgt 66,4ml/g.

Beispiel 2

L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

100g eines aus L-Milchsäure entsprechend Beispiel 1 hergestellten und gereinigten L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dions ergeben 75g reines Monomeres mit einem Schmelzpunkt von 86-87⁰C.

Die Grenzviskosität des analog Beispiel 1 hergestellten Poly-L,L-Iactids beträgt 70,5ml/g.

Beispiel 3

1,4-Dioxan-2,5-dion

100g eines aus Glycolsäure hergestellten 1,4-Dioxan-2,5-dions werden in 100ml Essigsäureethylester unter Zusatz von 10g getrocknetem Magnesiumoxid 30min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen des Rückstandes läßt man bei Raumtemperatur auskristallisieren. Nach nochmaligem Umkristallisieren erhält man 60g reines 1,4-Dioxan-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von

Das so gereinigte 1,4-Dioxan-2,5 dion wurde mit einem nach Beispiel 1 gereinigtem D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion copolymerisiert. In Abhängigkeit von der Copolymerzusammensetzung ergaben sich (ηΙ-Werte von 21,6ml/g (Monomerverhältnis 1:1) bzw. 45,6ml/g (Monomerverhältnis9:1).

Beispiel 4

100g eines entsprechend Beispiel 1 hergestellten D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dions werden in 100ml Essigsäureethylester unter Zusatz eines Gemisches von 3g Calciumcarbonat und 3g Calciumoxid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen des Rückstandes und nochmaligem Umkristallisieren erhält man 20g reines D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion vom Schmelzpunkt 124-126⁰C.

Claims

1. Verfahren zur Reinigung von 1,4-Dioxan-2,5-dion oder von D₁L- bzw. L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, die aus Glycolsäure oder D,L- bzw. L-Milchsäure durch Oligomerisierung und anschließende Thermolyse hergestellt wurden, durch Umkristallisation in Chloroform, Essigsäureniederalkyl-estem und/oder Mc'.hylenchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß die Dioxandione vor der Umkristallisation in Konzentrationen von 25 bis 100g pro 100ml Lösungsmittel mit 5 bis 12g schwach basischen Erdalkalimetalloxiden und/oder Erdalkalimetallcarbonaten pro 100g Monomer bei Siedetemperatur des Lösungsmittels in einer Zeit von 10 bis 60 Minuten behandelt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Erdalkalimetalloxid Magnesiumoxid und Calciumoxid und als Erdalkaümetallcarbonat Calciumcarbonat eingesetzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen, die zu hochmolekularen aliphatischen Polyestern polymerisiert werden können. Derartige Polyester sind biologisch abbaubar und vollständig resorbierbar. Sie werden als Trägermaterialien für Wirkstoffe in Langzeitabgabesystbmen sowie als Ausgangspolymere für chirurgisches Nahtmaterial in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Biologisch abbaubare natürliche und synthetische Polymere finden zunehmend Einsatz für spezielle Arzneimittelformulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung sowie als Ausgangsmaterialien für resorbierbare chirurgische Nähfäden. Bei den synthetischen Polymeren haben sich dabei die aliphatischen Polyester der Glykol-, Milch- und Capronsäure bzw. ihre Copolymeren auf Grund ihrer ausgezeichneten Verarbeitungseigenschaften sowie der Bioverträglichkeit der Polymeren selbst und der ihrer Abbauprodukte eindeutig durchgesetzt.

Die bekannten technischen Lösungen zur Synthese dieser Polyester und Copolyester der a-Hydroxycarbonsäuren gohen zumeist von den 1,4-Dioxan-2,5-dionen aus, die ionisch oder komplexkoordinativ polymerisiert werden. Polykondensationsreaktionen der a-Hydroxycarbonsäuren selbst führen nur zu Produkten niedriger mittlerer Molmasse. Die Ringöffnungspolymerisation der 1,4-Dioxan-2,5-dione setzt neben einem geeigneten Initiator hochreine Monomere sowie inerte Reaktionsbedingungen voraus. Sind diese Voraussetzungen nicht erfüllt, so werden nur niedermolekulare Produkte in unbefriedigender Ausbeute erhalten, die für die genannten biomedizinischen Einsatzzwecke ungeeignet sind. Bei der Synthese der 1,4-Dioxan-2,5-dione durch Thermolyse der entsprechenden Oligohydroxycarbonsäuren, wie sie beispielsweise in der DE-OS 1720211 beschrieben ist, werden neben den cyclischen Dimeren auch offenkettige und cyclische Oligomere höherer Kettengliederzahl gebildet, die als das Polymerwachstum begrenzende Substanzen (Kettenabbruch) bzw. auch als Initiatorblockierungsmittel wirken.

Die Synthese polymerisationsfähiger 1,4-Dioxan-2,5-dione erfordert nebenproduktarme Synthesen und/oder entsprechende, zumeist recht aufwendige Reinigungsoperationen. Die Reinigung erfolgt zumeist durch Sublimation (DE-OS 1 643773) nach vorherigem meist mehrmaligem Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln, wie Essigsäureethylester, Chloroform oder tertiärem Amylalkohol.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Reinigung von 1,4-Dioxan-2,5-dion oder von D,L- bzw. L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion auf technisch und ökonomisch effektivere Weise.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Reinigung von nach dom Stand der Technik hergestelltem 1,4-Dioxan-2,5-dion oder von D,L- bzw. L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion vor ihrer Umkristallisation durch den Zusatz entsprechender Wirksubstanzen so zu führen, daß sich die Monomere in hoher Ausbeute zu hochmolekularen aliphatischen Polyestern polymerisieren lassen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß das Reinigen von 1,4-Dioxan-2,5-dion, D₁L- oder L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion, die in bekannter Weise aus Glycolsäure oder D₁L- bzw. L-Milchsäure durch eine getrennte katalysierte Oligomerisierung und Thermolyse in Gegenwart von Antimonoxid oder Titan-tetra-butylat für die Oligomerisierung und MangandD-Verbindungen, beispielsweise Mangan(ll)acetat, für die Thermolyse hergestellt werden, in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von 5 bis 12g/100g Monomer schwach basischer Erdalkalimetalloxide und/oder -carbonate, wie Magnesiumoxid, Calciumoxid oder Calciumcarbonat erfolgt, wobei die Konzentration der Monomere 25 bis 100g/100ml Lösungsmittel betragen soll. Die Behandlung der 1,4-Dioxan-2,5-dione erfolgt zweckmäßigerweise direkt in dem zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel, innerhalb von 10 bis 60 Minuten, bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Sie kann aber auch in einer separaten Stufe vorgenommen werden. Insgesamt verringert sich