DE4318204C2

DE4318204C2 - Verfahren zur Herstellung von Homo- oder Copolyestern aliphatischer Hydroxy-carbonsäuren

Info

Publication number: DE4318204C2
Application number: DE19934318204
Authority: DE
Inventors: Juergen Prof Dr Dahlmann; Gerald Dr Rafler
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 1993-06-01
Filing date: 1993-06-01
Publication date: 1998-01-15
Anticipated expiration: 2013-06-02
Also published as: DE4318204A1

Description

Die Erfindung betrifft ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von Homo- oder Copolyestern aliphati scher Hydroxy-carbonsäuren durch Ringöffnungs-Polyme risation der entsprechenden cyclischen Ester.

Der Einsatz bioabbaubarer Polymere in temporär stabi len Systemen, wie in parenteralen Arzneistoff-Abgabe systemen, bei endoprothetischen Hilfsmitteln, aber auch im Bereich der biologisch abbaubaren Kunststoffe wird vor allem durch ihre Bioverträglichkeit sowie ein den jeweiligen Erfordernissen angepaßtes in vivo Abbau- und Resorptionsverhalten bestimmt - bei gleichzeitiger Gewährleistung notwendiger physikali scher Eigenschaften wie Mischbarkeit, Verformbarkeit, mechanische Festigkeit u. dgl.
Diese Eigenschaften hängen in komplexer Weise primär von der molekularen Struktur des Polymeren (Natur der Synthesebausteine, Copolymer-Zusammensetzung, Molmas se und Molmassenverteilung) ab, die Bioverträglich keit aber auch von den aus der Synthese stammenden, häufig nicht völlig entfernbaren Begleitstoffen (Polymerisations-Initiatoren bzw. Katalysatoren, Lö sungsmittel u. dgl.).

Als biologisch abbaubare Polymere für obige Einsatz gebiete werden häufig aliphatische Polyester einge setzt, die üblicherweise durch Ringöffnungs-Polymeri sation entsprechender Lactone und/oder Dilactide in Schmelze in Gegenwart geeigneter Initiatoren bzw. Katalysatoren gewonnen werden. Als besonders geeignet sind meist Zinn(II)-Verbindungen wie Zinn(II)-diocto at (DE-OS 22 57 334) und Zinn(II)-dichlorid (US-PS 3,912,692) beschrieben. Bei der Massepolymerisation von Dilactiden in Gegenwart derartiger Zinnverbindun gen zeigen Umsatz und Molmasse im Gegensatz zu ande ren Polymerisationen einen parallelen Verlauf, d. h. schnelle Polymerisation und hoher Umsatz führen auch zu hoher Molmasse. Die Zinnverbindungen werden dabei direkt, z. T. aber auch über eine sekundäre Ketten spaltung als Endgruppe in das Polymer eingebaut. Eine anschließende Entfernung des Zinns ist daher mit er heblichem Aufwand verbunden und in der Praxis auch nur bedingt möglich. Da Zinnverbindungen wegen ihrer nicht unerheblichen Toxizität in einem Polymer für die genannten Applikationen nur in sehr geringer Kon zentration toleriert werden können, muß bei der Poly merisation mit entsprechend kleinen Mengen an Initia tor bzw. Katalysator gearbeitet werden. Um unter die sen Bedingungen eine ausreichende Polymerisationsge schwindigkeit zu erreichen, muß bei relativ hoher Temperatur gearbeitet werden. Letzteres führt aber in Verbindung mit der bei Massepolymerisationen hohen Reaktantenkonzentration dazu, daß Neben- und Folge reaktionen der Monomeren und entstehenden Heteroket tenpolymeren in erheblichem Umfang ablaufen können. Eine ausreichende Beherrschung der Polymerisation - insbesondere hinsichtlich der Reproduzierbarkeit von Molmasse und molekularer Uneinheitlichkeit - ist da her nicht gegeben.

Eine gezielte Herstellung von Material mit den für eine spezielle Applikation erforderlichen Eigenschaf ten gelingt daher bisher nur bedingt. Geeignete Mate rialien können meist nur nach entsprechender chemi scher und polymeranalytischer Charakterisierung aus anfallenden Polymerisations-Chargen ausgewählt wer den. Dies bedeutet nicht nur einen erheblichen zu sätzlichen Zeit- und Arbeitsaufwand, es führt auch zu Substanzverlusten, wenn nicht verwertbare Produkte resultieren.

Ausgehend hiervon, ist es die Aufgabe der vorliegen den Erfindung, einen zinnfreien, physiologisch und ökologisch unbedenklichen Initiator und/oder Kataly sator einschließlich geeigneter Reaktionsbedingungen vorzuschlagen, um eine reproduzierbare Homo- oder Co polymerisation der cyclischen aliphatischen Ester zu erzielen.

Die Erfindung wird durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruches 1 gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 8 geben vorteilhafte Weiterbildungen an.

Die Verwendung von Zirkon(IV)-Verbindungen, als Ka talysator ist bisher lediglich für die Polymerisation nicht cyclischer ungesättigter Verbindungen sowie bei der Polykondensation aromatischer Dicarbonsäuren mit α,ω-Diolen bekannt.

Überraschenderweise wurde aber nun von der Anmelderin gefunden, daß Zirkon(IV)-Verbindungen auch als Kata lysatoren für eine Ringöffnungspolymerisation von cyclischen Estern bestens geeignet sind.

Es hat sich dabei gezeigt, daß wenn die Reaktion mit den erfindungsgemäßen Katalysatoren durchgeführt wird, schon unter relativ milden Bedingungen eine ausreichend hohe Reaktionsgeschwindigkeit erzielt wird, so daß bei der Massepolymerisation die zu wäh lende Reaktionstemperatur in erster Linie von den Eigenschaften (insbesondere dem Schmelzpunkt) des bzw. der Monomeren sowie des entstehenden Homo- bzw. Copolymeren bestimmt wird. Die Reaktionstemperatur liegt dabei in Abhängigkeit von diesen Faktoren im Bereich von 60 bis 180°C, bevorzugt im Bereich von 100 bis 170°C. Die Katalysatoren werden dabei in Ab hängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie Polymeri sationsgeschwindigkeit und Molmasse, bevorzugt in einer Konzentration von 10^-3 bis 10^-5 Mol/Mol Monomer eingesetzt.

Die Ringöffnungspolymerisation kann dabei in der schmelzflüssigen Phase (Anspruch 3) oder auch in ei nem inerten Lösungsmittel (Anspruch 4) durchgeführt werden. In zahlreichen Versuchen hat sich dabei her ausgestellt, daß günstigere Ergebnisse bei der Masse polymerisation in schmelzflüssiger Phase erzielt wer den. Für beide Verfahrensvarianten ist es wichtig, daß die erfindungsgemäß vorgeschlagene Zirkon(IV)- Verbindung wasserfrei und im Reaktionsgemisch hinrei chend löslich ist. Besonders bevorzugt ist hierbei ein Katalysator, der ausgewählt ist aus der Gruppe:

Zr(acac)₂Cl₂, Zr(acac)₄, Zr(C₅H₅)Cl₂,

Zr(OR)₄ mit R niedere Alkylgruppen.

Besonders bevorzugt ist dabei die Verwendung von Zirkon (acac)₄.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfah rens (Anspruch 5) sieht nun vor, daß die cyclischen Ester mit einer siliciumorganischen Verbindung vor behandelt werden, bevor sie der Ringöffnungspolymeri sation unterzogen werden. Diese Maßnahme dient zur Beseitigung unerwünschter OH-Verbindungen im Monomer bzw. im Monomerengemisch.

Insbesondere wenn die zu polymerisierenden cyclischen Ester nicht hinreichend sauber sind, ist deren Vor behandlung mit einer entsprechenden siliciumorgani schen Verbindung zweckmäßig. Durch den Einsatz von hinreichend reaktiven siliciumorganischen Verbindun gen werden dann nämlich unerwünschte OH-Verbindungen im Monomeren blockiert. Durch diese erfindungsgemäße Maßnahme werden nochmals deutlich höhere Molmassen bei der Umsetzung und eine erhöhte Polymerisations geschwindigkeit erzielt. Bevorzugterweise wird dabei als silicumorganische Verbindung Hexamethyl-disilazan eingesetzt. Andere geeignete Verbindungen sind z. B. Hexamethyl-disilazan, N,N′-Bis(trimethylsilyl)-harn stoff, Dimethyl-amino-trimethylsilan oder Hexamethyl cyclotrisilazan.

Erfindungsgemäß wird die Vorbehandlung dabei unmit telbar vor der Polymerisation durchgeführt. Die Ring öffnungspolymerisation wird dann mit den so vorbehan delten cyclischen Estern in Gegenwart einer hinreich end löslichen Zirkon(IV)-Verbindung als Katalysator vorgenommen.

Wie bereits vorstehend ausgeführt, ist es wichtig, daß zur Erzielung hoher Molmassen eine entsprechend sorgfältige Reinigung der Monomeren sowie ein Feuch tigkeitsausschluß bei der Polymerisation notwendig ist.

Einen wichtigen Beitrag liefert hierbei, wie vorste hend beschrieben, die Blockierung der OH-Gruppen der Monomeren durch Silanverbindungen. Andererseits las sen sich aber OH-Verbindungen zur Regulierung der Kettenlänge des Polymers gezielt einsetzen. Besonders geeignet sind dafür Verbindungen mit aliphatischen Hydroxyl-Gruppen, d. h. die verschiedenartigsten Alko hole, aber auch Verbindungen wie Milchsäureester und dergleichen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von 15 Beispie len näher erläutert:

1. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

14,4 g D,L-Lactid werden bei 150°C in Gegenwart von 0,244 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Inertgasat mosphäre 0,5 h polymerisiert. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Chloroform gelöst und das gebil dete Poly-D,L-lactid durch Fällen in Methanol und an schließendes Trocknen im Vakuum isoliert.
Ausbeute: 85%
M_n= 51 400 g/mol.

2. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

14,4 g D,L-Dilactid werden bei 150°C in Gegenwart von 0,0488 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Inertgasatmo sphäre 3 h polymerisiert. Das gebildete Poly-D,L-lac tid wird durch Lösen in Chloroform und Fällen in Me thanol sowie anschließendes Trocknen im Vakuum gerei nigt.
Ausbeute: 76%,
M_n = 47 000 g/mol.

3. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

14,4 g D,L-Dilactid werden bei 130°C nach Vorbehand lung mit 0,0933 g Hexamethyl-disilazan in Gegenwart von 0,0244 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Inertgas 1 h polymerisiert. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Poly-D,L-lactid durch Lösen in Chloroform, Fällen in Methanol und Trocknen im Vakuum in reiner Form iso liert werden.
M_n = 43 800 g/mol

4. Polymerisation von L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (L,L-Dilactid)

14,4 g L,L-Dilactid werden bei 160°C nach Vorbehand lung mit 0,1614 g Hexamethyl-disilazan mittels 0,00488 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Inertgas 1 h polymerisiert. Die Reinigung des gebildeten Poly-L,L-lactids erfolgt durch Lösen in Chloroform, Fällen in Methanol und Trocknen im Vakuum.
Ausbeute: 88,4%,
M_n = 21 300 g/mol.

5. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

14,4 g D,L-Dilactid werden in einem mit 0,1614 g He xamethyl-disilazan vorbehandelten Glasgefäß in 20 ml abs. Toluol bei 110°C gelöst und dann bei gleicher Temperatur in Gegenwart von 0,0488 g Zirkon(IV)- acetylacetonat 2 h polymerisiert. Das gebildete Poly- D,L-lactid wird aus der Reaktionslösung durch Fällen in Methanol isoliert.
M_n = 33 300 g/mol

6. Copolymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4- dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid) mit 1,4-Dioxan-2,5- dion (Diglycolid)

8,65 g D,L-Dilactid und 4,64 g Diglycolid werden bei 130°C nach Vorbehandlung mit 0,1614 g Hexamethyl-di silazan in Gegenwart von 0,00488 g Zirkon(IV)-acety lacetonat 2 h unter Inertgas polymerisiert. Die Rei nigung des Copolymeren erfolgt durch Lösen in Dime thylformamid, Fällen in Methanol und anschließendes Trocknen im Vakuum.
M_n = 25 200 g/mol.

7. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D, L-Dilactid)

14,4 g D,L-Dilactid werden bei 130°C nach Vorbehand lung mit 0,1614 g Hexamethyl-disilazan in Gegenwart von 0,00488 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Inert gas 2 h polymerisiert. Das Poly-D,L-lactid wird durch Lösen des Reaktionsproduktes in Chloroform, Fällen in Methanol und Trocknen im Vakuum in reiner Form iso liert.
Ausbeute: 89%,
M_n = 36600 g/mol.

8. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

In einem mit Dimethyl-dichlor-silan vorbehandelten Reaktionsgefäß werden 14,4 g D,L-Dilactid bei 130°C nach Einwirkung von 0,32 g Hexamethyl-disilazan in Gegenwart von 0,00488 g Zirkon(IV)-acetylacetonat 1,5 h polymerisiert und das Polymere wie beschrieben gereinigt.
Ausbeute: 83%,
M_n = 40 700 g/mol.

9. Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D, L-Dilactid)

Analog Beispiel 8 wird in Gegenwart von 0,0488 g Zir kon(IV)-acetylacetonat 0,5 h polymerisiert und wie beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 94%,
M_n = 81 000 g/mol.

10. Copolymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4- dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid) mit 1,4-Dioxan-2,5- dion

Analog Beispiel 8 werden 7,2 g D,L-Dilactid und 5,8 g Diglycolid polymerisiert. Das gebildete Copolymere wird durch Lösen in DMF und Fällen in Methanol gerei nigt und anschließend durch längere Behandlung im Vakuum sorgfältig von Lösungsmittelresten befreit.
Ausbeute: 93,4%,
M_n = 27 200 g/mol.

11. Polymerisation von D,L-3,5-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (D,L-Dilactid)

288 g D,L-Dilactid werden bei 175°C in Gegenwart von 0,0488 g Zirkon(IV)-acetylacetonat unter Rühren und unter Schutzgas in einem Rührreaktor mit Bodenventil polymerisiert. Nach 6 h wird die polymere Schmelze mittels Stickstoff aus dem Reaktor abgelassen, aus Aceton/Wasser umgefällt und unter Vakuum konstant getrocknet.
Ausbeute: 90%,
M_n = 216 000 g/mol.

12. Polymerisation von L,L-3,5-Dimethyl-1,4-dioxan- 2,5-dion (L,L-Dilactid)

288 g L,L-Dilactid werden analog Beispiel 11 polyme risiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 93,5%,
M_n = 146 000 g/mol.

13. Copolymerisation einer äquimolaren Mischung von D,L-Dilactid und Diglycolid

144 g D,L-Dilactid und 116 g Diglycolid wurden analog Beispiel 11 polymerisiert, aus Dimethylformamid/Me thanol umgefällt und unter Vakuum konstant getrock net.
Ausbeute: 70%,
M_n = 40 500 g/mol.

14. Polymerisation von ε-Caprolacton

288 g ε-Caprolacton werden analog Beispiel 11 poly merisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute: 78%,
M_n = 45 000 g/mol.

15. Polymerisation von 1,3-Dioxan-2-on (Trimethylen carbonat)

306 g Trimethylencarbonat wurden in Gegenwart von 0,0732 g Zirkon(IV)-acetylacetonat analog Beispiel 11 polymerisiert und aufgearbeitet.
Ausbeute 94%,
M_n = 23 500 g/mol.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Homo- oder Copoly estern aliphatischer Hydroxy-carbonsäuren durch Ringöffnungs-Polymerisation ihrer cyclischen Ester in Gegenwart eines Katalysators, gekennzeichnet dadurch, daß die Polymerisation in Gegenwart einer wasserfreien, im Reaktionsgemisch hinreichend löslichen Zr- (IV)-Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
Zr(acac)₂Cl₂, Zr(acac)₄, Zr(C₅H₅)Cl₂, Zr(OR)₄, worin R niedere Alkylgruppen be deuten,
als Katalysator bei Temperaturen von 60 bis 180°C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Zr(acac)₄ ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation in der schmelzflüssigen Phase durchgeführt wird.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in ei nem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclischen Ester mit einer siliciumorganischen Verbindung vorbe handelt werden.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die siliciumorgani sche Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe Hexamethyl-disilazan, N,N′-Bis(trimethylsilyl) harnstoff, Dimethyl-amino-trimethylsilan oder Hexamethyl-cyclotrisilazan.

7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als cyclische Ester D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (D,L-Dilac tid), L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (L,L- Dilactid), 1,4-Dioxan-2,5-dion (Diglycolid), α-Caprolacton oder 1,3-Dioxan-2-on oder eine Mischung davon eingesetzt wird.

8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß zur Kettenregulie rung OH-Verbindungen, insbesondere Alkohole bzw. aliphatische OH-Gruppen enthaltende Verbindun gen, wie Milchsäureester, eingesetzt werden.