DE19628519B4

DE19628519B4 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen, Piperazoniumsalze von α-Hydroxycarbonsäuren und deren Verwendung

Info

Publication number: DE19628519B4
Application number: DE19628519A
Authority: DE
Inventors: Birgit Kamm; Michael Kamm; Bodo Teichmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-02-08
Filing date: 1996-07-04
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2016-07-05
Also published as: DE59705979D1; DE19628519A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I

worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine α-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel II,

worin R¹ und R² die o.g. Bedeutung haben, oder deren Salze oder deren Hydrate
in Lösung mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

in der R³ –R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁ – C₁₀-Alkyl, C₁ - C₁₀-Alkoxy, Rralkyl mit 1 bis 10 aliphatischen Alkylgruppen zwischen Aromat und Piperazinkörper,
Aryl und durch Alkyl-, Alkoxy-,Aryl-, Halogen-, Nitro-, Cyano-, Sulfonyl-Reste substituiertes Aryl, Allyl, Halogen, Nitril, Isonitril sowie Teile eines ankondensierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Systems bedeuten;
oder mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IV

in der R³ –R¹⁰ die oben genannten Bedeutungen besitzen,
n eine Zahl zwischen 1 und 16 ist und
X ein anionischer Rest...

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I
in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten,
neue Piperazoniumsalze von α-Hydroxycarbonsäuren und deren Verwendung.
Cyclische Diester, wie 1,4-Dioxan-2,5-dione und deren 3,6-dialkylsubstituierte Derivate, z.B. Dilactide, Glycolide sind. bekannt und können zu hochmolekularen aliphatischen Polyestern polymerisiert werden, wie beispielsweise in Brit. Polym. J., 23 (1990) 23; und Acta Polym.; 43 (1992) 91; beschrieben. Die bekannten technischen Lösungen zur Synthese dieser Polyester und Copolyester der α-Hydroxycarbonsäuren gehen zumeist von den 1,4-Dioxan-2,5-dionen aus, die ionisch oder komlexkoordinativ polymerisiert. werden. Polykondensationsreaktionen der α-Hydroxycarbonsäuren selbst führen nur zu Produkten niedriger bis mittlerer Molmasse. Derartige Polyester sind biologisch abbaubar, kompostierbar und vollständig resorbierbar. Sie werden als Trägermaterialien für Wirkstoffe in Retard-Abgabesystemen sowie als Ausgangspolymere für chirurgisches Nahtmaterial und Implantate in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt, wie es beispielsweise in DE-OS 25 01 448 , OP-Journal, 10 (2) (1994) 221 und Biomaterials 13 (1992) 176 beschrieben ist.
So ist die Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen, wie z. B. 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion, ein alter und vielstudierter Prozeß und läßt sich beispielsweise von Jungfleisch und Godchot 1906 (C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 142 (1906) 639), Gruter et.al. 1914 ( US 1.095.205 ); Dietzel & Krug 1929 (Ber. Deutsch. Chem. Ges., 58 (1929) 1307) Carothers et.al 1939 ( US 2.163.368 ) über Kleine & Kleine 1959 (Makrom. Chem., 30 (1959) 23) bis in die Gegenwart verfolgen.
Bekannte Herstellungsverfahren basieren auf den Ausgangsstoffen α-Halogencarbonsäuren, ( EP-AP 0.339.882 ), α-Hydroxycarbonsäuren und deren Derivaten wie z.B. α-Hydroxycarbonsäurestern und Poly-α-hydroxycarbonsäuren, ( DE-PS 12 34 703 , US-PS 4.727.163 und EP 0261572 ). Im Falle der monomeren Edukte, wie beispielsweise Milchsäure, wird zunächst ein Oligomer (relativ kurzkettiges Kondensationsprodukt, wie z.B. Lactoylmilchsäure oder Polymilchsäure) gebildet, das anschließend in situ oder nach Isolierung unter hoher Temperatur in der Regel bei 200-300°C und vorzugsweise unter reduziertem Druck unter Zusatz von Metallen, Metalloxiden oder Salzen wiederum eine Depolymerisation erfährt um in Folge zu den 1,4-Dioxan-2,5-dionen zu cyclisieren. Diese Dimere werden vorzugsweise im Vakuum abdestilliert. Dieser Prozeß mit einer fast 90-jährigen Geschichte in Chemie und Technologie hat den Nachteil von langen Reaktionszeiten und hohen Temperaturen, welche für die Präparation der Intermediate, anschließender Thermolyse und Cyclisierung erforderlich sind. So führen außerdem die langen Verweilzeiten bei hohen Temperaturen zu einer Reihe von Nebenreaktionen und Produkten, wie unter anderem zur Bildung unerwünschter Isomere und Crackprodukte, die zudem schwer aus dem Reaktionsprozeß zu entfernen sind.
Eine weitere bekannte Synthese der 1,4-Dioxan-2,5-dione ist die Thermolyse der entsprechenden Oligohydroxycarbonsäuren ( DE-OS 17 20 211 ). Es werden neben den cyclischen Dimeren auch offenkettige und cyclische Oligomere höherer Kettengliederzahl gebildet, die als das Polymerwachstum begrenzende Substanzen (Kettenabbruch) bzw. auch als Initiatorblockierungsmittel wirken.
Die Synthese polymerisationsfähiger 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dione durch Oligomerisierung von Milchsäure und anschließender Thermolyse ( DE-OS 40 22 257 ) erfordert entweder relativ reine Ausgangsprodukte und/oder entsprechende, zumeist aufwendige Reinigungsoperationen.
Zudem ist diese Art von Thermolyse als eine Reaktion mit hohen Sicherheitsrisiko einzuordnen ( DE-OS 37 26 499 ).
Neben ausgewiesenen mäßigen chemischen Ausbeuten sind diese bekannten Verfahren auch sehr energie- und kostenintensiv. Zusammenfassend ist festzustellen, daß zur Erzielung einer hohen Reinheit, vor allem bei optisch aktiven 1,4-Dioxan-2,5-dionen an die Cyclisierung mehrere Reinigungsverfahren nachgeschaltet werden müssen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen aus α-Hydroxycarbonsäuren und Poly-α-hydroxycarbonsäuren ist in DE-OS 43 18 456 beschrieben. Der entscheidende Nachteil der Darstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen aus α-Hydroxycarbonsäuren und Poly-α -hydroxycarbonsäuren liegt in der notwendigen Entwässerung der α-Hydroyxycarbonsäuren und Poly-α-hydroxycarbonsäuren und der Entfernung des Reaktionswassers. Diese Entwässerung geschieht zumeist in einer der Thermolyse vorgeschalteten Destillation des Wassers. unter Normal- oder reduziertem Druck. Bei in situ Thermolyse, ohne Wechsel der Reaktionsapparatur bewirkt das Wasser eine entscheidende Verminderung von Qualität und Ausbeute der cyclischen Ester. Das Vorhandensein von ausgangsproduktseitigem Wasser liegt bei dieser Art von Reaktionsführung u.a. in der Natur der α-Hydroxycarbonsäuren begründet. Bekanntermaßen ist die α-Hydroxypropionsäure (Milchsäure) nur in einer wäßrigen Lösung über längere Zeit stabil (Kleine & Kleine in Makrom. Chem., 30 (1959) 23).
Ein weiterer entscheidender Nachteil ist, daß die bei all diesen Reaktionen üblicherweise fermentativ erzeugten α-Hydroxycarbonsäuren zuvor aus ihren im biotechnologischen Gärungsprozeß entstandenen Salzen, im allgemeinen liegt das Calziumsalz vor, freigesetzt werden müssen. Dies bedeutet, daß beispielsweise ein Milchsäuremolekel bis zu seiner Plazierung im Polyester eine 3-5-fache Konvertierung erfährt (Milchsäure→Calziumlactat →Milchsäure→Lactoyl/Polymilchsäure→Milchsäure/Lactat-molekel→Dilactid→Polyester).

Aufgabe der Erfindung war es deshalb, ein einfaches Verfahren für die Herstellung von substituierten und unsubstituierten 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I, insbesondere von 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dionen (Dilactiden) zu entwickeln, das es gestattet, diese Verbindungen in guter Ausbeute und Reinheit aus α--Hydroxycarbonsäuren, insbesondere Milchsäure, und deren einfachen Salzen zu gewinnen. Insbesondere soll ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, mit dem 1,4-Dioxan-2,5-dione direkt aus α-Hydroxycarbonsäure-haltigen Lösungen, insbesondere wäßrigen Lösungen unterschiedlichster Konzentration und verschiedenen Reinheitsgrades, wie sie in Produktionsabläufen aus Industrie und Landwirtschaft anfallen, oder direkt aus den Fermentationsbrühen der biotechnologischen Erzeugung von α-Hydroxycarbonsäuren gewonnen werden können.

Überraschend wurde die Aufgabe zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I

in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff der einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, C-Atomen
bedeuten,
gelöst durch Umsetzung einer α-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel II

in der R¹ und R² die o. g. Bedeutungen haben,
ihren Salzen oder deren Hydraten
in Lösung mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

in der R³ – R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Alkoxy, Aralkyl mit 1 bis 10 aliphatischen Alkylgruppen zwischen Aromat und Piperazinkörper,
Aryl und durch Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Halogen-, Nitro-, Cyano-, Sulfonyl-Reste substituiertes Aryl, Allyl, Halogen, insbesondere Chlor und Brom, Nitril, Isonitril sowie Teile eines ankondensierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Systems bedeuten;
oder mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IV

in der R³ – R¹⁰ die oben genannten Bedeutungen besitzen,
n eine Zahl zwischen 1 und 16 ist und
X ein anionischer Rest ist, vorzugsweise Hydroxid, Halogenid, wie Chlorid, Iodid, Bromid, Fluorid, Acetat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Toluolsulfonat oder den Rest eines assoziationsfähigen Lösungsmittels wie vorzugsweise Alkoholat, Glycolat, Alkylglycolat bedeutet.

X kann auch einen organischen oder anorganischen Rest darstellen, der aufgrund seiner polaren Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppen befähigt ist, Assoziate durch Wasserstoffbrückenbindung mit den Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III einzugehen.

Diese Piperazinderivate der allgemeinen Formeln III und IV bilden mit den α-Hydroxycarbonsäuren, deren Salzen oder deren Hydraten, neue, niedrigschmelzende stabile organische Piperazoniumsalze der allgemeinen Formel v

in der R¹ – R¹⁰ die o.g. Bedeutungen besitzen.

Je nach α-Hydroxycarbonsäure II entstehen optisch aktive, racemische oder nicht drehende optisch inaktive cyclische Diester der allgemeinen Formel I.

So liegt z.B. die Milchsäure je nach Herstellung bekanntermaßen als reine DL-Milchsäure oder als optisch aktive D(-)- bzw. L(+)-Milchsäure vor.

Bevorzugt werden die α-Hydroxycarbonsäuren Glykolsäure und Milchsäure, ihre Salze oder deren Hydrate als Ausgangsprodukte II eingesetzt, wobei erfindungsgemäß Glycolide mit R¹ und R² = H sowie optisch aktive D,D-; L, L-; D, L-, sowie meso-Dilactide der Formel I mit R¹ = H und R² = CH₃, hergestellt werden.

Für die Umsetzung können erfindungsgemäß sowohl wäßrige α-Hydroxycarbonsäuren, ihre Salze und deren Hydrate beliebiger Konzentration und unterschiedlichster Reinheitsgrade, z.B. aus Produkt- und Abwässern (Abläufen) der Lebensmittelkonservierungsindustrie und der Aminosäureproduktion wie auch aus Fermentationsbrühen der Erzeugung biotechnologischer α-Hydroxycarbonsäuren eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß werden α-Hydroxycarbonsäuren der Formel II und Piperazinderivate der Formeln III und Iv zusammengeführt, welches geschehen kann durch Zusetzung einer Verbindung der Formel III bzw. Formel IV oder einem Gemisch aus beiden in eine α-Hydroxycarbonsäurehaltige Lösung oder umgekehrt, wobei es sich vorzugsweise um eine wäßrige Lösung handelt. Weitere Lösungsmedien können generell alle mit Wasser mischbaren Lösungsmittel sein, wie z. B. Alkohole mit verzweigten und unverzweigten C₁-C₁₀-Alkylresten, Aceton, Acetonitril, Dioxan, Cellosolve Essigsäurealkylester, Dialkylformamide. Ebenso möglich sind nicht unbegrenzt und nicht mit Wasser mischbare Lösungsmedien wie Benzol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, wobei hier jedoch verstärkt durchmischt werden muß.

Bevorzugt werden Piperazinderivate der allgemeinen Formeln III oder IV, die zu Piperazoniumsalzen der Formel V mit einer Schmelztemperatur < 180 °C führen, eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind Piperazinderivate, in denen R³ – R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder verzweigtes oder unverzweigtes C₁ – C₅ -Alkyl bedeuten. Ganz besonders bevorzugt kommen Piperazin, Piperazin-Hexahydrat, Methylpiperazin sowie 2,5-Dimethylpiperazin und ihre getrennten/gemischten isomeren Formen zur Anwendung.

In einer exothermen Reaktion werden Protonen der α-Hydroxycarbonsäure, mindestens jedoch ein Proton pro Molekel α-Hydroxycarbonsäure auf das Piperazinderivat übertragen.

Die neuen Piperazoniumsalze der allgemeinen Formel V werden entweder sofort zu den Zielverbindungen I cyclisiert oder zuvor aufgearbeitet und ggf. durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Aufarbeitung erfolgt durch Entfernen von Wasser oder flüssigem Medium, beispielsweise destillativ unter Normaldruck und/oder reduziertem Druck und/oder im Gasstrom und/oder nach bekannten Trockenprozessen, wobei Reinigungsstufen wie Filtration und Extraktion von Verunreinigungen vorgeschaltet sein können.

Werden als Ausgangsstoffe α-Hydroxycarbonsäuren mit Konzentrationen ≥ 65 % eingesetzt, erfolgt die Umsetzung mit den Piperazinderivaten in einer exothermen Reaktion ohne zusätzliche Wärmezufuhr. Die Entfernung des Wassers oder flüssigen Mediums findet durch Verdampfen des wäßrigen bzw. niedrigsiedenden Mediums unter Nutzung der Reaktionswärme statt. Diese Methode ist bei α-Hydroxycarbonsäure-Konzentrationen von ≥ 85 % besonders effektiv..

Gegebenenfalls werden die flüssigen und öligen Anteile nach Beendigung der Salzbildung durch Behandeln des Reaktionsrückstandes mit Ethylenglycolmono- bzw. Ethylenglycoldialkylether (C₁-C₅-Glycolether) bei einer Temperatur zwischen 60°C und 80°C entfernt, wobei die Verbindungen V auskristallisieren und Verunreinigungen und Lösungsmittelanteile, vorzugsweise wäßrige, von Glycolether aufgenommen werden.

Anstelle der Glycolether werden zum Umkristallisieren auch Acetonitril, Essigsäurealkylester, Dioxan, DMSO und DMF eingesetzt.

Verwendet man α-Hydroxycarbonsäure-Ausgangskonzentrationen von ≤ 65 % wird zunächst das wäßrige Medium zum Teil oder ganz in einer azeotropen Reaktionsführung, vorzugsweise durch azeotrope Destillation mit wasserschleppenden Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol oder Toluol entfernt und danach mit Glycolether, Acetonitril, Essigsäurealkylester, Dioxan, DMSO oder DMF umkristallisiert.

Das so erhaltene Piperazoniumsalz der Formel V wird in fester, gut kristalliner Form und für weitere Umsetzungen ausreichender Reinheit erhalten.

Erfindungsgemäß können auch Salze der α-Hydroxycarbonsäuren, vorzugsweise Salze der I. oder II. Hauptgruppe oder der II. Nebengruppe des PSE, besonders bevorzugt das Ca-Salz bzw. dessen Hydrat,, als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Zunächst wird zum α-Hydroxycarbonsäure-Salz eine anorganischen Säure zugegeben und zwar in einem geeigneten Lösungmittel, in welchem die Verbindungen, die aus den Kationen des Hydroxycarbonsäuresalzes und den Anionen der zugegebenen Säure entstehen, nicht löslich sind, wodurch die dem Hydroxycarbonsäuresalz zugrundeliegende Säure freigesetzt wird. Nach Zugabe des Piperazinderivates entsteht ein Piperazoniumsalz der Verbindung V, welches nach Entfernen von Rückständen und des Lösungsmittels wie oben angegeben gereinigt werden kann.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Katalysators bei erhöhten Temperaturen cyclisiert, wobei das Anion abgespalten wird. Die entstandene Verbindung I wird ggf. durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Cyclisierung zum 1,4-Dioxan-2,5-dion der allgemeinen Formel I erfolgt in der Regel aus jeweils zwei an den Verbindungen der Formel V gebundenen anionischen α-Hydroxycarbonsäuremolekeln unter Wasserabspaltung (intra- und/oder intermolekular) unter Normaldruck bzw. reduziertem Druck, unter Sauerstoffatmosphäre bzw. in einem Gasstrom, vorzugsweise Inertgas und Temperaturen zwischen 150°C und 250°C in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel.

Als Cyclisierungskatalysatoren werden vorzugsweise Metalle, Metallsalze bzw. Metallverbindungen, beispielsweise Oxide der I., III., IV. und V. Hauptgruppe des PSE und der II. und IV. Nebengruppe des PSE eingesetzt. Sie können als Katalysator oder Katalysatorengemisch im Produktstrom geführt und/oder in der Reaktionsmasse eingebettet und/oder im Brückenteil zwischen Reaktor und Reaktorabscheidesystem stationiert sein.

Vorzugsweise zur Anwendung kommen Metalle oder Metallverbindungen der III. bis V. Hauptgruppe des PSE, insbesondere Metalle der Iv. Hauptgruppe, beispielsweise Zinn als Metall in Pulverform, als Oxid, Halogenid oder Carboxylat, speziell Zinn-octanoat oder Zinn-bis-(2-ethylhexanoat), die im Produktstrom löslich sind.

Vor oder während der Cyclisierung können neben den üblichen Cyclisierungskatalysatoren der Vorlage zusätzlich ein oder mehrere Salze zugesetzt werden, welche bewirken, daß sich die Anionen dieser Salze, vorzugsweise Halogenide, mit dem Piperazonium-Rest der Verbindungen der Formel V zu stabilen hochschmelzenden salzartigen Addukten verbinden, wodurch diese auch bei Temperaturen um 200°C im Reaktor unzersetzt zurückgehalten werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den vorteilhaften Effekt, daß der Piperazonium-Rest der Formel V nach Abspaltung der α-Hydroxycarbonsäuremolekel weitestgehend unzersetzt aus dem Reaktor in einem geeigneten Lösungsmittel durch Fällung mit einer anorganischen Säure als Salz und/oder salzartiges Addukt der Formel III oder IV, beispielsweise als Piperazindihydrochlorid, zurückgewonnen werden kann und in dieser Form und /oder nach einfachen Reinigungen und/oder Konversionen wieder eingesetzt werden kann.

Es hat sich auch gezeigt, daß nicht nur Piperazin und Piperazinderivate, sondern auch andere heterocyclische sekundäre oder tertiäre Amine oder Diamine, wie z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Imidazol, 4-Dimethylaminopyridin oder deren Derivate, und auch Aminozucker, wie z.B. D-Glucosamin, mit α-Hydroxycarbonsäuren, insbesondere mit Milchsäure, stabile, gut kristallisierende Salze bilden können, die als direkte Ausgangsstoffe für die Synthese der 1,4-Dioxan-2,5-dione geeignet sind.

Außerdem betrifft die Erfindung neue Piperazoniumsalze der allgemeinen Formel V, insbesondere D,D-; L,L-; D,Lund meso-Piperazin- bzw. Alkylpiperazinlactate und Piperazin- bzw. Alkylpiperazinglycolate sowie ihre Verwendung, ausgenommen Piperazoniumdilactat und – glycolat.

Die erfindungsgemäßen Piperazoniumsalze der Formel v können zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I verwendet werden. Insbesondere aufgrund ihrer optischen Aktivität sind sie als Synthone für stereospezifische, enantiomere Synthesen, beispielsweise zur Herstellung optisch aktiver D,D-, L,L-Diester und optisch. inaktiver meso- und racemischer Diester sehr gut geeignet. Darüber hinaus besitzen die Verbindungen V auch biogische Aktivität.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert aufgrund der definierten Zwischenprodukte V und auch der definierten Salze der anderen genannten heterocyclischen Amine und Aminozucker die Zielverbindungen I bereits in guter Ausbeute und Reinheit, so daß aufwendige Reinigungsverfahren nach der Cyclisierungsreaktion entfallen können.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß die eingesetzten α-Hydroxycarbonsäuren direkt aus Abläufen aus Industrie und Landwirtschaft bzw. auch direkt aus ihrem biotechnologischen Fermentationsprozeß heraus, sogar in Form der bei der Gärung entstandenen Salze, wie z.B. dem Calziumsalz, eingesetzt werden können. ^` Eine schematische Darstellung des Verfahrens zur Herstellung der 1,4-Dioxan-2,5-dione wird am Beispiel von Milchsäure und Piperazinderivaten in 1 aufgezeigt.

Tabelle 1 zeigt eine Auswahl der erfindungsgemäßen Piperazoniumsalze und ihre Eigenschaften.

Anschließend soll die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Allgemeine Darstellung von racemischem und optisch reinem 1,4-Piperazonium-dilactat und 1,4-(Alkylpiperazonium)-dilactat aus wäßriger Milchsäurelösung
Ca. 100 g einer wäßrigen Milchsäurelösung [Anteil an Milchsäure (R¹ = H; R² = CH₃) > 70%; enthält u.a. Kondensationsprodukte, wie Lactoylmilchsäure und Polymilchsäure] werden in einem schlanken 1 l-Reaktionsgefäß mit Bodenablaßeinrichtung, Kühlmantel, Rührer und Innenthermometer unter gutem Rühren mit der ca. halben molaren Menge an gepulvertem Piperazin (R³ bis R¹⁰=H) bzw. Alkylpiperazin (R³ bis R¹⁰=Alkyl) in Form der freien Amine bzw. ihrer Hydrate versetzt, wobei die Reaktionsrauminnentemperatur 80°C nicht übersteigen soll.
[Die Reaktionswärme kann je nach Ansatzgröße und eingesetztem Piperazin 95°C übersteigen. Unter Umständen kann es sinnvoll sein, den Reaktor nicht zu kühlen, da zum einen auf diese Weise das Wasser zu einem großen Teil entfernt, und zum anderen die Reaktionswärme z.B. zum Erwärmen der Kristallisationsmittel positiv genutzt werden kann. Dies führt jedoch, je nach Ansatz und Reinheit der Einsatzprodukte zu einer mehr oder minder starken CO₂-Entwicklung, was wiederum zu Lasten der Ausbeuten geht.]
Nach Beendigung der Zugabe erstarrt die Mischung je nach Wasser- und Polymerengehalt der Ausgangslösungen zu einer festen, wachsartigen oder öligen Masse. Man läßt etwas stehen bis sich die Konsistenz der Mischung nicht mehr sichtbar verändert. Nach Zugabe von ca. 350 ml technischem Ethylenglycolmonobutylether bzw. alternativ einem C₂-C₄-Ethylenglycolmonoalkyl- oder Ethylenglycoldialkylether) wird langsam auf 70 – 75 °C erwärmt, bis die Lösung klar ist. Bildet sich in der noch heißen Lösung ein Bodensatz, wird dieser entfernt und das noch warme Filtrat dem Reaktor zugeführt und b.B. die gesamte Lösung durch Erwärmen geklärt. Nach Abkühlen tritt sehr schnell Kristallisation ein.
[Ist die Lösung stark dunkel (gelb bis braun) gefärbt, wird die Lösung unter Zugabe von Aktivkohle und/oder Molsieb 4A ca. 20 min bei 80°C gerührt und nach Entfernen der Absorbentien nach AAV weiterverarbeitet. Bei sehr starken Verunreinigungen, vor allem bei öligen dunklen Reaktionsprodukten wird in trockenem Ethanol gelöst, mit Aktivkohle und Molsieb versetzt, 30 min unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Nach Filtrieren der Lösung und destillativer Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Ethylenglycolmonobutylether oder einem C₂-C₄-Ethylenglycolmonoalkyl- oder Ethylenglycoldialkylether bei ca. 70°C umkristallisiert.]
Es wird abgesaugt oder filtriert, der Rückstand mit Diethylether oder einem niederen Glycolether gewaschen und nach an sich üblichen Methoden an der Luft, im Luft- oder Inertgasstrom oder im Vakuum über einem wasserabsorbierenden Mittel getrocknet. Es wird aus C₂-C₄-Ethylenglycolmono- oder Ethylenglycoldialkylether, Dioxan, Essigsäureethylester bzw. Acetonitril umkristallisiert (vgl. Tabelle 1).
Beispiel 2 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat
103,50 g 85 %iger D,L-Milchsäure (1,0 mol reine Milchsäure) werden in einem schmalen, zylinderförmigen 3l-Reaktionsgefäß (mit Bodenstutzen, Innenthermometer, Rührer ) vorgelegt und unter Rühren mit 43+07 g (0,5 mol) wasserfreiem Piperazin versetzt, wobei die Temperatur sehr schnell auf 98°C steigt und Wasser zu einem Teil abdampft. Man läßt unter Rühren abkühlen, wobei die Mischung bei ca. 55°C zähflüssig (aber noch gut rührbar) wird und bei 40°C zu erstarren beginnt. Die feste wachsartige Masse wird mit 2,3 Liter technischem Acetonitril versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Bleibt nach Beendigung des Rührvorganges ein Bodensatz zurück, so wird dieser über den Reaktorabfluß entfernt, heiß filtriert und das Filtrat der Lösung im Reaktor zugeführt. Man läßt den Reaktor abkühlen, wobei das Piperazin-dilactat auskristallisiert. Man entfernt das Lösungsmittel und wäscht unter Rühren den Kristallbrei mit 100 ml 30-35°C warmen Ethylenglycolmonoethylether. Es wird abgesaugt oder filtriert, mit kaltem Ethylenglycolmonoethylether gewaschen und an der Luft oder im Vakuum getrocknet. Man erhält 124,5 g (945 %) luftgetrocknetes 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat in schönen weißen Nadeln mit einem Schmelzbereich von 109-111°C. Nach Umkristallisieren aus Ethylenglycolmonobutylether bei einer Temperatur von 70°C und Trocknen i. Vak. über P₄O₁₀ schmilzt das Lactat im Bereich von 110-111°C.
Beispiel 3 1,4-Piperazonium-(D,D)-dilactat
100,0 g 90 %iger wäßriger D (-) -Milchsäure-Lösung (Stereochemische Reinheit: 97%) werden in einem schlanken 1l-Reaktionsgefäß mit Ablaßeinrichtung (ev. Kühlmantel), Rührer und Innenthermometer eingewogen. Unter gutem Rühren versetzt man die Lösung portionsweise mit 57,0 g (0,5 mol) gepulvertem Piperazin (trans-Isomerengehalt > 92 %; Fp.: 111-113°C) und zwar so, daß die Temperatur 80°C nicht übersteigt (evt. Kühlen) . Nach Beendigung der Zugabe erstarrt die Mischung sehr schnell zu einer wachsartigen weißen Masse (bei T: ca . 45 ° C) . Man läßt etwas stehen und löst die Masse unter Rühren in 350 ml ca. 55°C warmem Ethylenglycolmonobutylether (EGBE). Die Mischung wird unter Rühren auf 70°C erwärmt und nach Entfernen des Bodensatzes stehengelassen, wobei Kristallisation eintritt. Durch Kühlung des Reaktormantels kann die Kristallisation beschleunigt werden. Es wird abgesaugt oder filtriert, mit Diethylether gewaschen und nach üblichen Verfahren an der Luft oder im Vakuum über einer wasserabsorbierenden Substanz getrocknet. Man erhält 115,5 g (786 %) farblose bis weiße Nadeln an Piperazonium-(D,D)-dilactat mit einem Schmelzpunkt von 108-110°C [(CH₃CN) Fp.: 111-112°C] und einem spezifischen Drehwinkel
von +3,8 .
Es kann aus Acetonitril, Dioxan, Essigsäureethylester sowie Ethylenglycolmono- und Ethylenglycoldialkylether umkristallisiert werden.
Tabelle 2 Elementaranalyse:C₁₀H₂₂N₂O₆ ( 266.30 )
Beispiel 4 1,4-(2,5-Dimethylpiperazonium)-(D,D)-dilactat
100,0 g 90 %iger wäßriger D(-)-Milchsäure-Lösung (Stereochemische Reinheit: 97%) werden in einem schlanken 1l-Reaktionsgefäß mit Ablaßeinrichtung (ev. Kühlmantel), Rührer, und Innenthermometer eingewogen. Unter gutem Rühren versetzt man die Lösung mit 57,0 g gepulvertem 2,5-Dimethylpiperazin (trans-Isomerengehalt > 92 %; Fp.: 111-113°C) wobei die Temperatur auf ca. 70°C steigt und rasch zu einer wachsartigen weißen Masse (bei T: ca. 45°C) erstarrt. Steigt die Innentemperatur über 80°C sollte das Reaktionsgefäß gekühlt werden. Man läßt etwas stehen und löst die Masse unter Rühren in 350 ml ca. 55°C warmem Ethylenglycolmonobutylether (EGGE). Die Mischung wird unter Rühren auf 70°C erwärmt, der Bodensatz entfernt und stehengelassen, wobei Kristallisation eintritt. Durch Kühlung des Reaktormantels kann die Kristallisation beschleunigt werden. Es wird abgesaugt oder filtriert, mit Diethylether gewaschen und nach üblichen Verfahren an der Luft oder im Vakuum über einer wasserabsorbierenden Substanz getrocknet. Man erhält 122 g (83 %) transparente bis weiße Kristalle an luftgetrocknetem 1,4-(2,5-Dimethylpiperazonium)-(D,D)-dilactat mit einem Schmelzpunkt von 138-140 °C und einem spezifischen Drehwinkel
von +7.4. (vgl. Tabelle 1)
Tabelle 3 Elementaranalyse: C₁₂H₂₆N₂O₆ ( 294.35 )
Beispiel 5
1,4-Piperazonium-di-lactat aus dünnen wäßrigen Milchsäurelösungen
Beispiel 5/1
1,4-Piperazonium-(L,L)-dilactat aus einer 50 %igen wäßrigen L(+)-Milchsäurelösung
510 g einer ca. 50 %igen wäßrigen L(+)-Milchsäurelösung (enthält u.a. Kondensationsprodukte, wie Lactoylmilchsäure und Polymilchsäure und Wasser) werden in einem 2,5 lReaktionsgefäß mit Bodenablaßeinrichtung (evt. Kühlmantel), Innenthermometer, Rührer und Wasserabscheidersystem unter Rühren mit 275 g (1,42 mol) pulverisiertem Piperazin-6-hydrat versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 45°C ansteigt. Nach Zugabe von ca. 650 g technischem Benzol werden unter Rühren und Erwärmen ca. 670 ml Wasser sehr schnell azeotrop am Wasserabscheider abdestilliert. Man engt, die Reaktionslösung durch Destillation von Benzol ein (ca. 400-450 ml), bis die Masse zu kristallisieren beginnt. Das Salz erstarrt zu plastischen transparenten Klumpen, das restliche Lösungsmittel wird über das Bodenventil abgenommen. Die Masse wird im Reaktionsgefäß mit 1200 ml Etylenglycolmonobutylether (alternativ, -propylether, -ethylether) versetzt und unter Rühren auf 60°C erwärmt; das Produkt löst sich. Man erwärmt auf 70-75°C bis die Lösung klar ist und entfernt den Bodensatz durch Filtration. Nach Zugabe. des Filtrates zur restlichen noch warmen Reaktionslösung läßt man auskristallisieren. Zur Verfeinerung der Kristallisation wird die Lösung noch einmal bis zur Klare erwärmt und ohne Kühlung stehengelassen. Das Kristallisationsmedium wird abgelassen und das Salz mit Diethylether (bzw. einem C₃-C₅-Diether) gewaschen, über einem Filter oder Fritte abgesaugt, evt. mit Ether nachgewaschen und nach den üblichen Methoden getrocknet. Man erhält 326 g (86,8% bez. auf theor. Einwaage reiner Milchsäure) luftgetrocknetes 1,4-Piperazonium-(L,L)-dilactat mit einem Schmelzbereich von 104-114°C. Nach Trocknen im Vakuum über P4O1a wird ein Schmelzbereich von 111-113°C und ein spezifischer Drehwinkel
von -3,1 erhalten.
Beispiel 5/2
1,4-Piperazonium,-(D,L)-dilactat aus einer 10 %igen wäßrigen (D,L)-Milchsäurelösung
1100 g einer ca. 10 %igen wäßrigen D,L-Milchsäurelösung (bestehend aus einem nicht optisch aktiven Isomerengemisch von (DL)-2-Hydroxypropionsäure, ihren Kondensationsprodukten, wie Lactoylmilchsäure und Polymilchsäure und Wasser) werden in einem 3 l Reaktionsgefäß mit Bodenablaßeinrichtung (evt. Kühlmantel), Innenthermometer, Rühren und Wasserabscheidersystem unter Rühren mit 52,6 g (0,61 mol) pulverisiertem Piperazin (wasserfrei) versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 35°C ansteigt. Nach Zugabe von ca. 900 g technischem Benzol werden unter Rühren und Erwärmen ca. 990 ml' Wasser sehr schnell azeotrop am Wasserabscheider abdestilliert und wie unter Beispiel 5/1 aufgearbeitet. Man erhält 126 g (77,6 bez. auf theor. Einwaage reiner Milchsäure) luftgetrocknetes 1,4-Piperazonium-(D,L)dilactat mit einem Schmelzbereich von 108-110°C. Nach Trocknen im Vakuum über P₄O₁₀ von 110-111°C.
Beispiel 6
1,4-Piperazonium-diglycolat und 1,4-(2,5-Dimethylpiperazonium)-diglycolat
200,00 g 80 %iger wäßriger Glycolsäure (2,1 mol Glycolsäure) werden in einem 500 ml Reaktionsgefäß mit Innenthermometer, Rührer (bei nachgeschalteter Kristallisation im Reaktionskolben 2,5 lReaktionsgefäß mit Ablaufventil bzw. abnehmbarem Reaktorboden) eingewogen und unter gutem Rühren mit 105 mol pulverisiertem Piperazinderivat der Formel III oder IV: (90,45 g Piperazin; R³-R¹⁰=H); (119,9 g 2,5 Dimethylpiperazin R³,R¹⁰=CH₃; R⁴ bis R⁹=H) ; (203,9 g Piperazin-Hexahydrat, R³-R¹⁰=H, X=OH-) versetzt, wobei die Temperatur unter Gasentwicklung sehr schnell auf über 105°C ansteigt. [Die Gasentwicklung (CO₂) kann durch Kühlung (Reaktionsgefäß mit Kühlmantel) verhindert bzw. eingeschränkt werden (T:< 80°C); ohne Kühlung sind die Ausbeuten etwas geringer, jedoch läßt sich so das Wasser problemlos durch Verdampfen entfernen und die Produkte fallen in für viele Anwendungen genügender Reinheit als Feststoffe an. Gleichfalls kann die Reaktionswärme durch das Kristallisations-Lösungsmittel genutzt werden.]. Nach Stehenlassen tritt sehr schnell Kristallisation zu einer festen lösungsmittelfreien Masse ein. Der Feststoff wird nach den üblichen Methoden getrocknet und kann aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol/H₂O: 15:1 oder Propanol/H₂O: 15:1 umkristallisiert werden (vgl. Tabelle 1).
Umkristallisation aus Dimethylformamid (DMF):
50 g eines aus 80 %iger Glycolsäure und 2,5-Dimethylpiperazin (cis-/trans-Isomerengemisch mit einem trans-Anteil von 92 °s) nach Beispiel 6 hergestellten und luftgetrockneten 1,4-(2,5-Dimethylpiperazonium)diglycolat werden in 350 ml Dimethylformamid eingebracht und die Mischung unter Rühren auf 110°C erwärmt, wobei sich das Glycolat vollständig und klar löst. Ist die Lösung trübe oder bleibt ein Bodensatz zurück, wird heiß filtriert. Nach Auskristallisieren wird das Produkt abgesaugt oder filtriert, mit Diethylether bzw. einem C₃-C₅-Diether gewaschen und an der Luft oder im Vakuum über P₄O₁₀ getrocknet. Nach Trocknen über P₄O₁₀ erhält man 48,3 g eines sehr reinen 1,4-(2,5-Dimethylpiperazonium)-diglycolates mit einem Schmelzpunkt von 181-82°C.
Tabelle 4 Charakteristische Daten nach Beispiel 6 dargestellter Piperazonium-diglycolate
Beispiel 7 1,4-Piperazonium-dilactat aus Calziumlactat
14,0 g Calzium-(D,L)-lactat-5-hydrat (= 460 mmol Calziumlactat) werden in einem schlanken 200 ml Reaktionsgefäß mit Ablaßeinrichtung, Kühlmantel, Rührer, Rückflußkühler und Innenthermometer eingewogen und unter gutem Rühren mit 9,0 g ca. 50 %iger Schwefelsäure und anschließend mit 50 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe von 4,0 g (46,0 mmol) pulverisiertem Piperazin (Wärmeentwicklung) wird 10 min gerührt und die Lösung mit weiteren 50 ml Methanol versetzt. Nach Abtrennen des Rückstandes entfernt man das Lösungsmittel destillativ, versetzt den Rückstand mit 60 ml Ethylenglycolmonobutylether und kristallisiert bei 70°C um. Es wird filtriert oder abgesaugt, der Rückstand mit Diethylether gewaschen und an der Luft oder im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,06 g (74 %) weiße Nadeln an 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat mit einem Schmelzpunkt von 107-110°C; nach Trocknen im Vakuum über P₄O₁₀ von 109-111°C.
Beispiel 8 (D,L)-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion
100 g 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat mit einem Schmelzbereich von 108-10°C werden in einem ca. 700 ml beheizbaren Reaktor mit Gaseinleitungsrohr, Rührer, Innenthermometer und beheizbarer ca. 50 cm langer Destillationsbrücke, welche mit einem Abscheidersystem (Rührbehälter mit Kühlmantel und Ablaßventil, Rührer, sowie einem Intensivkühler mit anschließendem Kühlfallensystem) verbunden ist, vorgelegt und unter Rühren und leichtem Inertgasstrom auf 110-120°C erwärmt, bis sich das Lactat zu einer klaren gut flüssigen Schmelze löst. Man rührt unter leichtem Inertgasstrom bei dieser Temperatur und versetzt die Schmelze mit einem gut getrockneten, fein pulverisierten Gemisch aus 20 g Zinn-(II)-chlorid (SnCl₂) und 7 g Calziumchlorid (CaCl₂) sowie 1 g Zinnoctanoat. Man rührt die Suspension 10 min bei 125°C und steigert dann langsam die Badtemperatur unter Erhöhung der Gaseinleitungsgeschwindigkeit, bis sich die ersten Wassertropfen am Brückenkopf bilden. Das Reaktionswasser wird über die inzwischen auf 150 °C erwärmte Brücke in das mit Aceton gefüllte und gerührte Auffanggefäß abdestilliert. Nach Beendigung der Vorlaufabnahme (Fraktion: 85°C bis ca. 150°C) wird die Brücke kurz ausgeheizt, das Auffanggefäß gelehrt und neu mit trockenem Aceton gefüllt. Als nächste Fraktion (Hauptfraktion) wird in gleicher Weise alles abgenommen, was die Brückentemperaturmeßstelle bei einer Temperatur zwischen 170 und 220°C passiert; dabei wird der Reaktoroberraum sowie das Brückenvorderteil bei einer Manteltemperatur von 200°C gehalten. Das unter Rühren in Aceton gelöste Produkt wird über einem Filter abgenommen, vom Lösungsmittel befreit und aus Ethylenglycolmonobutylether, wie im folgenden Beispiel 9 beschrieben, umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 29 g (D,L)-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion mit einem Schmelzbereich von 116-121°C.
Beispiel 9 Reinigung von 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion
100,0 g D,L-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid) mit einem Schmelzbereich von 120-26°C und einem pH-Wert von 5,8* werden in 250 ml Ethylenglycolmonoethylether (Synthesequalität) unter Rühren auf ca. 70°C erwärmt bis die Lösung klar ist. Ein Bodensatz wird durch Heißfiltration entfernt, die Lösung noch einmal bis zur Klare erwärmt und stehengelassen, wobei bei 45°C die Kristallisation beginnt. Es wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum über P₄O₁₀ getrocknet. Man erhält 810 g reines D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 117°C und einem pH-Wert* von 7.0. Nach 4-wöchigem Stehenlassen unter Normalbedingungen, in einer Plastikflasche, hat das Produkt einen Schmelzbereich von 117-19 °C bei einem pH-Wert* von 6.8. *[gemessen in trockenem Methanol]
Beispiel 10 (nachgereicht) Synthese von (L,L)-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion (L,L-Dilactid) aus einer Schmelze von 1,4-Piperazonium-(L,L)dilactat
In einem 500 ml Rührreaktor (Reaktorunterteil, Kammdichtung, 4-Halsreaktordeckel mit Ankerrührer, Gaseinleitungsrohr mit Gasfritte, Thermoelement zur Messung und Regelung der Sumpftemperatur, Destillationsbrücke mit Thermomelement zur Messung der Brückenkopftemperatur) werden 200,0 g festes kristallines 1,4-Piperazonium-(L,L)-dilactat (Charge mit einem Schmelzpunkt von 100°C und einem Drehwinkel
= -3,5 /c=1g/ml in Wasser, T=20°C) eingefüllt und unter Rühren bei einer Sumpftemperatur von 100 bis 115°C geschmolzen. Man läßt die Schmelze unter Rühren auf 90°C abkühlen und gibt über die Thermometeröffnung am Brückenkopf tropfenweise 38.33 g 96°ige Schwefelsäure zur Schmelze, wobei die Temperatur leicht ansteigt. Nach Einstellung des Inertgasstromes auf ca. 13 l/h werden bei einer Sumpftemperatur von 110 bis 140°C sehr schnell ca. 35 g eines klaren Vorlaufes abgenommen, welcher bei einer Brückentemperatur von 89 bis 110°C übergeht. Nach Erhöhung der Sumpftemperatur auf 165 °C bei einem Inertgasstrom von 15 1/h beginnt das Zielprodukt bei einer Kopftemperatur von 130°C als klares Destillat überzugehen, welches sich im Auffanggefäß als hellgelbe leicht viskose Flüssigkeit sammelt. Innerhalb von 2 Stunden gehen 107,5 g eines Dilactides unter schrittweiser Erhöhung der Durchflußmenge des Gases auf 20 l/h und schrittweiser Erhöhung der Sumpftemperatur bei einer Kopftemperatur von 160-180°C über. Das Rohlactid wird auf 0°C gekühlt, das auskristallisierte Dilactid über eine Fritte abgesaugt, der Rückstand mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum über P₄O₁₀ getrocknet. Man erhält so 94,3 g (87,12 %) eines weißen kristallinen L,L-Dilactides mit einem Schmelzbereich von 82-86°C und einem Drehwinkel
= -285° (c=1.160 in 100ml Benzol; T= 20°C).
Zur Feinreinigung kann aus Ethylenglycolmonoethylether, Essigester oder Chloroform unter Zusatz von CaCO₃ umkristallisiert werden.
Zur Aufarbeitung des Piperazin-haltigen Rückstandes läßt man nach Abnahme des Dilactides den Reaktor auf ca. 90°C abkühlen und versetzt unter gutem Rühren mit 300 ml warmem Wasser. Die dunkel gefärbte Piperazinlösung mit Anteilen von festem Piperazinsulfat kann so problemlos. aus dem Reaktor entfernt werden.
Beispiel 11 (nachgereicht) L,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (L,L-Dilactid) Synthese von L,L-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion (L,L-Dilactid) durch Umsetzung von 1,4-Piperazonium-(L,L)-dilactat mit Schwefelsäure
In einem 1l Rührgefäß werden 266,3 g (1 mol) 1,4-Piperazonium(L,L)-dilactat (Fp.: 116-18°C) vorgelegt und unter Eiskühlung und gutem Rühren mit 98,08 g (1 mol) 96%iger Schwefelsäure versetzt, wobei die Temperatur ansteigt. Nach Zugabe der gesamten Schwefelsäure wird die Mischung zu einem rührbaren hellgelben Brei. Man versetzt diesen unter gutem Rühren mit 350,0 g Methanol und läßt auf 20 °C abkühlen. Es wird vom Bodensatz filtriert bzw. i.V. abgesaugt und der Rückstand mit 150 g Methanol gewaschen. Der Filterrückstand wird getrocknet und man erhält 171,56 g Piperazonium-l-sulfat mit einem Schmelzpunkt von 330°C. Die methanolische Milchsäurelösung (Filtrat, pH = 3.5, 181,06 g theoret. Milchsäure ) wird in einem 750 ml Rührreaktor (Planschliffreaktorunterteil, Kammdichtung,. 4-5 Hals-Reaktordeckel bestückt mit einem Rührkopf mit Propeller bzw. Ankerrührer, einem Thermoelement zur Messung und Regelung der Sumpftemperatur, einem Thermometer bzw. Thermoelement zur Messung der Reaktorkopftemperatur sowie einem Abscheider mit Allihn-Kühler verbracht und das Methanol unter Rühren bei einer Sumpftemperatur von 65-88°C mäßig schnell über einen Abscheider entfernt. Man erhöht die Sumpftemperatur auf 120°C und gibt nach Minimierung der Abscheidungsmenge (Stillstand, ca. 4g/h). 10,86 g Sn-II-octoat (Katalysator, verrührt mit wenig Chloroform) in den Reaktorsumpf. Die Sumpftemperatur wird schrittweise auf 160°c erhöht und nach Abnahme von 40 g Reaktionswasser (Theorie. 36,0 g) wird das Zielprodukt (L,L-Dilactid) bei einem Vakuum von 11 bis 16 mbar Vakuum und einer Destillattemperatur von 135-157°C über eine kurze Brücke destilliert. Nach Abkühlen und Waschen mit wenig kaltem Diethylether erhält man 121,3 g (84,13%) eines weißen festen L,L-Lactids mit einem Schmelzbereich von 82-87°C. Es kann aus Essigester, Ethylenglycolmonoethylether oder Chloroform/CaCO₃ umkristallisiert werden.
Drehwinkel (Roh)Produkt
= -310,34 (c=1.160 in 100 ml Benzol; T=20°C)
Tabelle 5 Elementaranalyse (Roh) -Produkt [C₆H₈O₄; 144,13 g/mol]
Beispiel 12 (nachgereicht)
D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid)
Synthese von D,L-3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid) durch Umsetzung von 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat mit Schwefelsäure
Reaktion unter Atmosphärendruck und Gasstromunterstützung
In einem 1l Rührgefäfl werden 295,59 g (1,11 mol) 1,4-Piperazonium-(D,L)-dilactat (Fp.: 110-11°C) vorgelegt und unter Eiskühlung und gutem Rühren (Ankerrührer mit Abscheider) mit 113,41 g (1,11 mol) 96%iger Schwefelsäure (1,11 mol reine Schwefelsäure) versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 70 bis 80°C ansteigt. Nach Zugabe der gesamten Schwefelsäure wird die Mischung zu einem rührbaren hellgelben Brei. Man läßt diesen Brei auf ca. 40°C abkühlen und versetzt diesen unter gutem Rühren mit 300,0 g Methanol und läßt auf 20 °C abkühlen. Es wird vom Bodensatz filtriert bzw. i.V. über eine Fritte G3 abgesaugt und der Rückstand mit 200 ml Methanol gründlich gewaschen. Der Filterrückstand wird getrocknet und man erhält 189,30 g Piperazonium-l-sulfat mit einem Schmelzpunkt von 330°C. Die vereinigten methanolischen Milchsäurelösungen (Filtrat, pH = 3.5; 200,0 g theoret. Milchsäure ) werden umgehend in einem 750 ml Rührreaktor (Planschliffreaktorunterteil, Kammdichtung, 4-5 Hals-Reaktordeckel bestückt mit einem Rührkopf mit Propeller bzw. Ankerrührer, einem Gaseinleitungsrohr mit Fritte wobei sich die Fritte zweckmäßigerweise unter bzw., neben dem Rührerende befindet, einem Thermoelement zur Messung und Regelung der Sumpftemperatur, einem Thermometer bzw. Thermoelement zur Messung der Reaktorkopftemperatur sowie einem Abscheider mit Allihn-Kühler und gegebenenfalls einen freien Hals zur Katalysatorverbringung) verbracht und das Methanol unter Rühren bei einer Sumpftemperatur von 55-90°C und einem ansteigenden Gasdurchfluß (Gas: vorzugsweise Stickstoff bzw. Luft) von 14 bis 20 l/h mäßig schnell über einen Abscheider entfernt. Als Richtwert zur Einstellung der Durchflußgeschwindigkeit kann eine zügige Kondensation im ersten Drittel des Kühlers genommen werden. Man erhöht die Sumpftemperatur auf 120 °C und gibt nach Minimierung der Abscheidungsmenge (Stillstand (ca. 4 g/h nach Abnahme von ca. 540 g Destillat) 12,00 g Sn-II-octoat (Katalysator, 6% bezogen auf theoretische Einwaage Milchsäure) in den Reaktorsumpf. Die Sumpftemperatur wird schrittweise bei einem Gasdurchfluß 21 l/h auf 150°C erhöht und auf diese Weise ca. 45 g „Reaktionswasser" (Theorie. 2,22 mol H₂O = 39,96 g + Wasser aus Schwefelsäure) aus dem Reaktor entfernt.
Anschließend wird das Zielprodukt (D,L-Dilactid) bei einem durchschnittlichen Gasdurchfluß von 23 l/h und Destillattemperatur (Brückenkopf) von 130-156°C über eine kurze Brücke destilliert wobei der Großteil bei 156°C übergeht. Nach Abkühlen und Waschen mit wenig kaltem Diethylether erhält man 142,38 g (89,1%) eines weißen festen D,L-Dilactids mit einem Schmelzbereich von 112-16°C.
Es kann aus Essigester, Ethylenglycolmonoethylether oder Chloroform/CaCO₃ umkristallisiert werden.
Beispiel 13 (nachgereicht) Rückgewinnung einer wiedereinsetzbaren wäßrigen Piper_azinlösung aus Piperazonium-mono-sulfat der Beispiele 11 und 12
In einem 1l Rührgefäß werden 171,56 g (0,93 mo1) Piperazoniummonosulfat (pH=4.5) in 400 ml destilliertem Wasser gelöst und unter Rühren mit 74,4 g (1,86 mol, 9,3 N) NaOH, gelöst in 200 ml destilliertem Wasser versetzt. Die Reaktion verläuft während der NaOH-Zugabe unter Wärmeentwicklung (T= 50-55°C) und nach Beendigung der Zugabe weist die Reaktionslösung einen pH-Wert von 11 auf. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden weitergerührt, wobei sie auf Zimmertemperatur abkühlt und sich ein weißer kristalliner Niederschlag langsam abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert und auf dem Filterpapier getrocknet. Auf diese Weise werden 125,46 g wasserfreies Natriumsulfat in Form rhombischer Kristalle (95 % der Theorie bez. auf Piperazoniummonosulfat) gewonnen. Als Filtrat bleiben 625 ml einer 12 % igen Piperazin-Lösung, (titrimetrisch ermittelt), mit Verunreinigungen an nicht gefälltem Salz< 5% zurück. Fp:/Schmelzbereich : 330°C (Zers.)
Elementaranalyse des isolierten Piperazonium-monosulfats C₄H₁₂N₂O₄S₁ (184.21)
Der pH-Wert der so zurückgewonnenen Piperazin-Lösung beträgt 11 und die Lösung eignet sich zum Wiedereinsatz als Base im Fermentationsprozeß der Milchsäure-Produktion/Piperazonium- 1actat-Produktion.
Nach Abdampfen des Wasser oder Extraktion der Piperazin-Lösung mittels Chloroform und anschließendem Einengen des Chloroforms im Vakuum erhält man Piperazin in einem Schmelzbereich von 108-111°C zurück.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dioxan-2,5-dionen der allgemeinen Formel I
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine α-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel II,
worin R¹ und R² die o.g. Bedeutung haben, oder deren Salze oder deren Hydrate in Lösung mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III
in der R³ –R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C₁ – C₁₀-Alkyl, C₁ - C₁₀-Alkoxy, Rralkyl mit 1 bis 10 aliphatischen Alkylgruppen zwischen Aromat und Piperazinkörper, Aryl und durch Alkyl-, Alkoxy-,Aryl-, Halogen-, Nitro-, Cyano-, Sulfonyl-Reste substituiertes Aryl, Allyl, Halogen, Nitril, Isonitril sowie Teile eines ankondensierten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Systems bedeuten; oder mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel IV
in der R³ –R¹⁰ die oben genannten Bedeutungen besitzen, n eine Zahl zwischen 1 und 16 ist und X ein anionischer Rest ist oder den Rest eines assoziationsfähigen Lösungsmittels bedeutet, umsetzt und anschließend das entstandene Piperazoniumsalz der allgemeinen Formel V
in der R¹ –R¹⁰ die o.g. Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Katalysators bei erhöhten Temperaturen unter Abspaltung des Piperazoniumrestes cyclisiert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X Hydroxid oder Halogenid darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X Alkoholat, Glycolat oder Alkylglycolat darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Piperazoniumsalz der allgemeinen Formel V aufarbeitet und gegebenenfalls bei Temperaturen von 60 – 80 °C umkristallisiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung der α-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Hydrate beliebiger Konzentration und unterschiedlicher Reinheitsgrade mit einem Piperazinderivat gemäß der allgemeinen Formel III oder IV umsetzt, bevorzugt eine wäßrige Lösung von α-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl bedeuten oder deren Salze oder Hydrate.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung der α-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Hydrate mit einem Carbonsäureanteil von ≥ 65% ohne Wärmezufuhr, gegebenenfalls unter Kühlung, in einer Einstufenreaktion zum Piperazoniumsalz v umsetzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung der α-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Hydrate mit einem Carbonsäureanteil von ≤ 65% unter Erwärmen in einer Einstufenreaktion zum Piperazoniumsalz V umsetzt und den Wasseranteil azeotrop destilliert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung unter Inertgasstrom und bei Temperaturen zwischen 150 °C und 250 °C durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Piperazonium-Rest durch Salzbildung oder Konvertierung in eine Verbindung der Formel III oder IV zurückgewinnt und gegebenenfalls im Verfahren gemäß Anspruch 1 wieder einsetzt.
Piperazoniumsalze der allgemeinen Formel V
in der R¹ bis R¹⁰ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, ausgenommen Piperazoniumdilactatund -glycolat.
Verwendung von Piperazoniumsalzen der allgemeinen Formel V als Synthone zur Herstellung optisch aktiver D,D- und L,L-Diester sowie optisch inaktiver meso- und racemischer Diester.