DE824635C

DE824635C - Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden

Info

Publication number: DE824635C
Application number: DEP56306A
Authority: DE
Inventors: William W Prichard
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1948-10-05
Filing date: 1949-09-29
Publication date: 1951-12-13

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von N-Carboanhydriden von a-Aminosäuren und ist eine Verbesserung des Verfahrens nach Patent 813 83o.
Gegenstand des Hauptpatents ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden von a-Aminosäuren, bei dem eine Aminowasserstoff enthaltende a-Aminosäure, deren a-Kohlenstoff aliphatischer Natur, d. h. aliphatisch oder cycloaliphatisch ist, oder ihr Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder anorganisches saures Salz mit Phosgen unter wasserfreien Bedingungen behandelt wird. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von N-Carboanhydriden von a-Aminosäuren im wesentlichen in einer Reaktionsstufe, und zwar aus billigeren, leichter zugänglichen Stoffen als irgendein bis dahin dem Fachmann bekanntes Verfahren, aber es hat den Nachteil, daß man geringe Ausbeuten erhält.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird in der Weise ausgeführt, daß man Phosgen mit einer Aminosäure, die Wasserstoff an dem Aminostickstoff hat, oder mit ihren Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder anorganischen sauren Salzen reagieren läßt, und zwar findet die Reaktion in einem Äther statt, der unter den Reaktionsbedingungen eine Flüssigkeit ist, die gegenüber beiden Stoffen, den Reaktionsstoffen und den Endprodukten, chemisch inert ist. Um die Äthermedien leichter aus den als Endprodukt entstehenden N-Carboanhydriden vollständig zu entfernen, bevorzugt man die Verwendung von Äthern mit einem normalen Siedepunkt unterhalb i5o', da die N-Carboanhydride im allgemeinen bei Temperaturen über 150' hitzeunbeständig sind. Dadurch, daß die N-Carboanhydride mit Hilfe eines einstufigen Reaktionsganges in größeren Ausbeuten bei guten Umsetzungen und gleichzeitig in einem Zustand von hoher chemischer Reinheit aus leichter zugänglichen, billigeren Chemikalien gewonnen werden, stellt das Verfahren einen bedeutenden technischen Fortschritt dar, und es ermöglicht in größerem Maße die wirtschaftliche Verwertung dieser N-Carboanhydride zur Herstellung neuer Filme und Fasern.
Die folgenden Beispiele, in denen sich die Angaben auf Gewichtsteile beziehen, dienen einer weiteren Veranscbaulichung des Verfahrens gemäß der Erfindung. Beispiel I Man stellte in einem Reaktionsgefäß eine Suspension von i Teil dl-Norleucin, d. h. dl-2-Aminohexansäure, in 2o Teilen gereinigtem wasserfreieyl Tetrahydrofuran her. Das Gefäß stand mit der Atmosphäre durch Trockenröhren in Verbindung und war mit einem Rückflußkühler, einem Rührwerk und einem Einlaßrohr versehen, das mit einem Behälter mit gasförmigem Phosgen verbunden und so angebracht war, daß sein unteres Ende direkt über der Oberfläche der Flüssigkeit lag. Man erhitzte die Suspension unter Rühren auf 5o bis 55' und schickte einen gemessenen Strom von gasförmigem Phosgen in das Reaktionsgefäß hinein, bis 1,5 Teile (2oo0/, der theoretischen, in der folgenden Gleichung geforderten Phosgenmenge) hinzugegeben waren: Die so gewonnene klare Lösung wurde bei 5o bis 550 unter 30 mm Quecksilberdruck durch einen Destillationsapparat geschickt, und man entfernte auf diese Weise den größeren Teil des Tetrabydrofurans. Zu der so erhaltenen konzentrierten Tetrahydrofuranlösung fügte man unter Rühren Petroläther hinzu, bis keine weitere Fällung stattfand. Der Niederschlag wurde durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt. Auf diese Weise erhielt man 1,2 Teile (980/, derTheorie, sowohl in bezug auf Umwandlung als auch auf Ausbeute) weißer Kristalle von dem N-Carboanhydrid des dl-Norleucins mit eirlem Schmelzpunkt von 78,o bis 78,5'.
Um die Überlegenheit der ätherartigen Lösungsmittel zu beweisen, wurde das vorstehende Beispiel unter Verwendung von 2o Teilen reinem wasserfreien Benzol an Stelle des Tetrahydrofurans wiederholt. Nach Behandlung des dl-Norleucin-Benzol-Gemisclies mit Phosgen unter den gleichen in dem obigen Beispiel beschriebenen Bedingungen, löste sich nur ein kleiner Teil der entstehenden Aminosäure in dem Benzol. Man filtrierte das Reaktionsgemisch unter Anwendung von Stickstoffdruck unter wasserfreien Bedingungen durch ein poröses Glasfilter. Der so erlialtene weiße unlösliche Rückstand (d1-Norleticiiiliy(Irochlorid) stellte gi0/, der ursprünglichen Aminosäure dar. Nach Entfernung des Benzols aus dem klaren Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 0,12 Teile (gl>I Umwandlung) des N-Carboanhydrids des dl-Norleucins. So ergibt also die Verwendurig von Tetrahydrofuran (einem ätlierartigen Lösungsmittel) an Stelle von Benzol (einem Kolilenwasserstofflösungsmittel) unter den gleicben Reaktionsbedingungen eine annähernd elffaclie Vergrößerung der Umwandlung in das gewünsclite (II-Norl(,ucin-N-carboanhydrid.
Beispiel II In einem Apparat, ähnlich dein in BeispielI beschriebenen, stellte man eine Suspension ans iTeil dl-fl-Phenylalanin in 2o Teilen des Diiiieth#-lätliers des Äthylenglykols her und erhitzte die Silspension unter Rühren auf 5o bis 55--. Darauf wurde gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß eingeleitet, bis 0,594 Teile (die theoretische Men , ge des, erforderlichen Phosgens) hinzugefügt waren. Die so erlialtene klare, farblose Lösung erhitzte man so(lann 15 Minuten auf 75'. Nach dieser Zeit hörte die Entwicklung von Chlorwasserstoff auf. Man schickte darauf die Lösung bei 6o' unter 20 MM Quecksilberdruck durch einen Destillationsapparat und entfernte auf diese Weise den größeren Teil des Reaktionsmediums. Darauf wurde zu dem erhaltenen Konzentrat unter Rühren Petroläther hinzugegeben, bis keine weitere Fällung stattfand. Man entfernte dann den Niederschlag durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen. Man erhielt auf diese Weise i,og Teile (96"/, der Theorie, in bezug auf Umwandlung als auch auf Ausbeute) des N-Carboanhydrids von dl-fl-Pheiiylalaiiiii in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133,o bis 134,50.
Beispiel III In einem Reaktionsgefäß, ännlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, wurde eine Suspension von 29,4 Teilen a-Aminoisobuttersäurehydrochlorid in 5oo Teilen gereinigtem wasserfreien Dioxan bei go bis 95-- schnell gerührt, und es wurde gasförmilges Phosgen in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis 30,7 Teile (i io0,7, der theoretischen 'Menge des erforderlichen Phosgens) hinzugefügt waren. Das heiße Reaktionsgemisch wurde dann mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein geeignetes Filter gedrückt. Es blieben dabei 11,9 Teile (gleich 40,50/,) de-, Ausgangsstoffes a-Aminoisobuttersäurehydroclilorid unverändert, Aus dem klaren Filtrat wurden durch Hindurclischicken durch einen Destillationsapparat bei 6o-' unter 20 mm Quecksilberdruck annähernd go0,#" des Dioxans entfernt. Darauf wurde zu dem so ge,#%#onnenen klaren Konzentrat unter Rühren Petroläther hinzugegeben, bis keine weitere Fällung stattfand. Man entfernte den Niederschlag durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen. Man erhielt auf diese Weise 14,9 Teile (54,3(,', Umwandlung und gio,', Ausbeute) des N-Carboanliydrids von a-Ai-i-iinoisobuttersäure in Form von weißen Kristallen mit einem S 1 clinielzpunkt von 9_9'.
Beispiel IV In einem Apparat, ihnlich dem in BeispielI beschriehenen, wurde eine Suspension von ioTeilen 1-1,eucin in 142 Teilen wasserfreiem Diäthyläther hergestellt. Man leitete in das Reaktionsgefäß 2 Stunden bei Raumtemperatur gasförmiges Phosgen ein, und zwar in einem solchen Verhältnis, daß annähernd die doppelte theoretische Menge hinzugegeben wurde. Man erhitzte darauf die Suspension 30 Minuten am Rückflußkühler und entfernte den verbleibenden Festkörper durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein poröses Glasfilter. Auf diese Weise wurden 6,5 Teile 1-Leucinhydrochlorid (das entspricht 51,3",!0 der Ausgangsaminosäure) in Form eines weißen kristallinischen Festkörpers erhalten. Nach Entfernung des Diäthyläthers au-, dem klaren Filtrat durch Destillation erhielt man 5,4 Teile (450,/, Umwandlung und 92,4",/, Ausbeute) des N-Carboanhydriols von 1-Leucin in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 64'.

Weitere Aminosäuren wurden unter Anwendung des Verfahrens dieses Beispiels und unter Verwendung von Diäthyläther als Medium umgewandelt, wie in der unten stehenden Tabelle angegeben ist.

Tabelle I

Reak- Umwand- Ausbeute Schmelz-

Ausgangs- tions- lung in an punktdes

tempe- N-Carbo- N-Carbo- N-Carbo-

arnirlosäure ratur anhydrid anhydrid anhydrids

#C 0110 0/0 _C

dl-Leucin .... 34 54,5 99 47

dl-Norleucin . 34 55,2 99 74

dl-Isoleucin ... 34 58,4 94 79

d1-Valin ..... 34 45,e, ioo 78

d1-Norvalin . . 34 34,0 73 66

oll-Alanin ..... 34 P,0 75 5o bis 52

Beispiel V In einem Apparat, ähnlich dem in Beispiell beschriebenen, stellte inan eine Suspension von 25 Teilen a-Aminoisobutters-"iure in 515 Teilen gereinigtem wasserfreieji Dioxan her und erhitzte die Suspension unter Rühren auf 90 bis 93#.

Bei dieser Temperatur wurde in das Reaktionsgefäß gasförmiges Phosgen eingeleitet, bis 29 Teile (annäliernd i2o0/, der theoretisch erforderlichen Menge) hinzugegebenwaren. DasErhitzenwurdenochweitere 5.Minuten fortgesetzt. -Nach dieser Zeit hörte die Entwicklung von Chlorwasserstoff auf. Darauf fil- trierte man das Reaktionsgemisch heiß mit Hilfe von Stickstoff druck unter wasserfreien Bedingungen durch ein "efrittetes Glasfilter. Man erhielt so 8,4 Teile (i-Amiiioisobtitter.s;itirelivdrochlorid (das entspricht 24,5",;', der ursprünglichen Aminosäure) in Form eines weißen kristallinen Festkörpers. Durch Hindurchschicken durch einen Destillationsapparat bei 65 bis 70' unter 30 mm Quecksilberdruck wurde der größere Teil des Dioxans aus dem klaren Filtrat entfernt. Darauf gab man zu der so erhaltenen konzentrierten Dioxanlösung unter Rühren Petroläther hinzu, bis keine weitere Fällung stattfand. Der Niederschlag wurde durch Druckfiltration unter wasserfreien Bedingungen entfernt. Man erhielt SO 21,5 Teile (680;!, Umwandlung und go0/, Ausbeute) weiße Kristalle d#s N-Carboanhydrids von a-Aminoisobuttersäure mit einem Schmelzpunkt von 94,o bis 94,5'.
Der nicht umgesetzte Anteil der Ausgangsaminosäure wird in Form seines Hydrochlorids in dem unlöslichen Filterrückstand aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen und kann durch Behandlung mit Ammoniak in die Aminosäure zurückverwandelt werden. Auf diese Weise kommen 920/, der Ausgangsaminosäure auf N-Carboanhydrid und wiedergewonnene Aminosäure.

Das Verfahren gemäß der Erfindung, in dem Dioxan als Reaktionsmedium angewendet wird, ergab bei der Anwendung mit verschiedenen anderen a-Arninosäuren die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse.

Tabelle II

Um- Aus-

wand- beute

Reak- lung an

Verwendete tions- in N- Schmelzpunkt

Aminosäure ternpe- N- Carbo- des N-Carbo-

ratur Carbo- anhy- anhydrids

a,hy- drid

drid

c 1 0/0 0/0 Ic

1-Aminocyclo-

hexan-

carbonsäure go 57,5 96,o 104 bis 105

Glycin ...... 80 43,0 43,0 100

N-Methyl-

glycin ..... go 55 55 102 bis 103

N-Phenyl-

glycin ..... go 76,5 76,5 136,5 bis 137,0

dl-Vatin ..... 6obis65 65,0 65,0 77 bis 78

a-Amino-

diäthvl-

essigsäure .. 9.5bisioo 61,o 61,o 43

N-Methyl-

a-amino-

isobutter-

säurehydro-

chlorid .... 80 43,0 57,0 58 bis 59

dl-fl-Phenyl-

alanin ..... 75bis8o 72,5 72,5 126 bis 127

N-ortho-Tolyl-

glycin ..... go 97,0 97,0 113

Beispiel VI In einem' Apparat, ähnlich dem in Beispiel I beschriebenen, stellt man aus io Teilen dl-Methionin in 212,4 Teilen trockenem Diäthyläther eine Suspension her. Darauf wird 40 Minuten lang gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß eingeleitet, und zwar in einer Menge, die etwas größer ist als die, die absorbiert wird. Dann drückt man das Reaktionsgernisch mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch einen Sinterglasfilter. Man erhält so 8,5 Teile eines unlöslichen Filterrückstandes. Das Ätherlösungsmittel wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck aus dem klaren, ätherischen Filtrat entfernt. Das so gewonnene hellbraune 01 wird beim Stehen ätherunlöslich und entwickelt bei Zimmertemperatur langsam ein Gas. Man löst eine Probe des Öls in Methylenchlorid, und beim Stehen scheiden sich aus der Lösung Kristalle des N-Carboanhydrids von dl-Methionin ab. Dieses kristalline N-Carboanhydrid schmilzt unter 50' und zersetzt sich bei 8o bis ioo' schnell unter Gasentwicklung. Eine andere Probe des Öls entwickelt bei Zimmertemperatur, wenn sie der Atmosphäre ausgesetzt ist, langsam Blasen und schmilzt, wenn man sie allmählich erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört, zu einer klaren Flüssigkeit. Diese klare, flüssige Schmelze entwickelt bei weiterem Erhitzen kein Gas mehr, bis eine Temperatur von 105' erreicht ist. Bei dieser Temperatur findet eine kräftigeBlasenbildung statt, und die Masse wird viskos, ein Zeichen für Polymerisation. Beispiel VII In einem Apparat, ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, stellt man ein Suspension von 25 Teilen dl-a-Aminolaurinsäure in S17 Teilen gereinigtem wasserfreien Dioxan her und erhitzt die Suspension unter Rühren auf 65'. Darauf wird gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß eingeleitet, bis 24,8 Teile (annähernd 2000/, der theoretisch erforderlichen Phosgenmenge) hinzugefügt sind. Man erhitzt die so gewonnene klare, farblose Lösung sodann 15 Minuten lang unter Rühren auf 65'. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, drückt man sie mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein Sinterglasfilter. Durch Destillation bei 63' unter vermindertem Druck wird Dioxan aus dem erhaltenen Filtrat entfernt, bis die Lösung auf etwa ein Fünftel ihres Volumens konzentriert ist. Darauf gibt man zu dem gewonnenen Konzentrat unter Rühren 453 Teile Petroläther. Der gebildete flockige, weiße Niederschlag wird darauf durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt, in 207 Teilen Dioxan gelöst, mit einem Teil entfärbender Kohle behandelt, filtriert und wieder mit 453 Teilen Petroläther ausgefällt. Nach Filtration in der oben beschriebenen Weise erhält man 22 Teile (78,50/, der Theorie) des N-Carboanhydrids von dl-a-Aminolaurinsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 89'. Beispiel VIII In einem Apparat, ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen, stellt man eine Suspension von 27 Teilen dl-a-Aminomyristinsäure (frisch aus Eisessig umkristallisiert) in 517 Teilen gereinigtem wasserfreien Dioxan her und erhitzt die Suspension unter Rühren auf 65'. Darauf wird gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß eingeleitet, bis 45 Teile (annähernd 400"/, der theoretischen Menge des erforderlichen Phosgens) hinzugegeben sind. Die so gewonnene fast klare Lösung drückt man dann mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein Sinterglasfilter. Das Dioxan wird durch Destillation bei 6o' unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, bis die Lösung auf etwa ein Fünftel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert ist. Zu dem erhaltenen Konzentrat gibt man unter Rühren 453 Teile Petroläther. Der so gebildete Niederschlag wird dann durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt. Man erhält auf diese Weise 15 Teile (51,80/(, der Theorie) des N-Carboanhydrids von dl-a-Aminomyristinsäure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 88 bis go'. Beispiel IX In einem Apparat, ähnlich dem in Beispiel I beschriebenen, stellt man eine Suspension ans 2o Teilen dl-Glutaminsäure in 35,5 Teilen gereinigtem wasserfreien Tetrahydrofuran her und erhitzt die Suspension unter Rübren auf 55'. Darauf wird in das Reaktionsgefäß gasförmiges Phosgen eingeleitet, bis 29,6 Teile (annähernd 22o0/, der theoretischen Menge des erforderlichen Phosgens) hinzugegeben sind. Die so erhaltene fast klare Lösung drückt man init Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein Sinterglasfilter und entfernt das Tetrahydrofuran bei 6o' unter vermindertem Druck aus dem erhaltenen Filtrat, bis die Lösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert ist. Zu dem gewonnenen Konzentrat werden go6 Teile Petrolätlier unter Rühren hinzugegeben und das so erhaltene 01 durch Dekantieren isoliert. Beim Stehen kristallisiert das 01 lan"sam aus. Das rohe kristalline Produkt wird dreimal aus TetrahN-drofuran-Petroläther-Mischungen umkristallisiert unä während jeder Umkristallisation mit entfärbender Tierkohle behandelt. Man erhält so 5 Teile (21,30 ';', der Theorie) des N-Carboanhydrids der dl-Glutamiii.säure in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 68'. Diese Kristalle lösen "ich in Wasser unter kräftiger Kohlendioxydentwicklung. Analyse: Errechnet für C"H-,NO., : N, 8,10!.. Gefunden : _X, 8,350'o. Beispiel X Eine Suspension on io Teilen i-Asparagin (errechnetes Neutraläquivalent 132,1, durch Perchlorsäuretitration gefunden 133"5) in 222 Teilen gereinigtem wasserfreien Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf 55 bis 6o' erhitzt. Darauf leitet man gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß ein, bis 44,5 Teile (etwa 6poOil, der theoretischen Menge des erforderlichen Phosgens) hinzugegeben sind. Die entstandene Suspension wird mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein Sinterglasfilter gedrückt. Auf diese Weise werden 7,2 Teile des weißen, festen unlöslichen Stoffes entfernt. Die größte 'Menge des Tetrahydrofurans wird aus dem erhaltenen Filtrat durch Destillation bei 38 bis 47' unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem zurückbleibenden braunen 01 gibt man unter kräftigem Rühren eine kleine Menge Petroläther. Das 01 wird fest und. wird darauf in der kleinsten Menge Tetrahydrofuran gelöst, mit entfärbender Tierkohle behandelt und filtriert. Dann gibt man unter Rühren Petroläther hinzu, bis die Lösung sich zu trüben beginnt. Darauf wird die Lösung in einem Eisbad gekühlt und der entstandene Niederschlag durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt. Nach einer weiteren Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther erhält man 1,3 Teile (12,3"/, der Theorie) des N-Carboanhydrids von a-Amino-ß-cyanpropionsäure in Form von weißen, gut ausgebildeten Rosetten. Das kristalline Produkt ist wasserunlöslich, wenn es jedoch kurze Zeit in Wasser bleibt, beginnt eine kräftige Gasentwicklung. Analyse: Errechnet lür C,H.N20,: C, 42,90/,; H, 2,go,.',. Errechnet für C.,H,N,0,: (Asparagin-N-Carboanhydrid) C, 38,00/,; H, 3,80../,. Gefunden: C, 43,5)/o; H, 3,201.. Man hat so gefunden, daß unter den Reaktionsbedingungen, die für die Bildung des N-Carboanhydridringes aus der a-Aminocarbonsäuregruppe notwendig sind, die Amidgruppe zu dem Nitril dehydriert wird. Beispiel XI In einem Apparat, ähnlich dem in Beispiel I beschriebenen, stellt man eine Suspension von 9,7 Teilen 1-T#TO,Sin (frisch aus Wasser umkristallisiert) in 413,2 Teilen gereinigtem wasserfreien Dioxan her und erhitzt sie unter Rühren auf 8o'. Darauf wird gasförmiges Phosgen in das Reaktionsgefäß eingeleitet, bis 7,4 Teile (annähernd 150" ' f;, der theoretischen Menge des erforderlichen Phosgens) hinzugegeben sind. Die so gewonnene fast klare, schwachgelbe Lösung wird mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen durch ein Sinterglasfilter gedrückt. Das Dioxan wird durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem klaren Filtrat entfernt, bis die Lösung auf etwa ein Viertel ihres Volumens konzentriert ist. Zu dem entstandenen Konzentrat gibt man unter Rühren Petroläther, bis keine weitere Fällung stattfindet. Darauf wird der Niederschlag durch Druckfiltration mit Stickstoff unter wasserfreien Bedingungen entfernt. Man erhält so 9,7 Teile (87,40/, der Theorie) des N-Carboanhydrids von Tyrosin, das bei 185 bis igo' unter Zersetzung schmilzt. Analyse: Errechnet für C"H"0,N: C, 58,o0,;'0; H, 4,4)2/',; N, 6,8"/,; CO" 21,2"/,. Gefunden: C, 58,o0,/,; H, 4,70#/,; N, 6,30/,; CO" 20,40j/,. (Bestimmt unter Anwendung des Knorr-Apparates.) Das Verfahren gemäß der Erfindung ist auf beliebige a-Aminocarbonsäuren, die mindestens ein Wasserstoffatom an dem Stickstoff tragen, anwendbar, sowie auf die durch die Aminogruppe gebildeten anorganischen sauren Salze dieser Aminosäuren, oder auf die durch die Carboxylgruppe gebildeten Alkali- oder Erdalkalimetallsalze dieser Aminosäuren. Man bevorzugt die Verwendung von (x-Aminosäuren, die außer den Amino- und Carboxylgruppen des a-Aminosäureanteils des Moleküls, frei von mit Phosgen unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähigen Gruppen, z. B. H"ldroxyl-, Thiol- oder weiteren Aminogruppen, sind, d. h. solche Säuren, die die Amino- und Carboxylgruppen an dem einen a-Kohlenstoffatom als einzige reaktive Gruppen tragen, da bei diesen Ausgangsstoffen komplizierte Nebenreaktionen stattfinden können. Man kann jedoch, wenn es notwendig ist, in geeigneter Weise geschützte Derivate dieser Aminosäuren, wie z. B. Acetylderivate, verwenden. Die a-Aminocarbonsäuren und ihre durch die Aminogruppen gebildeten anorganischen sauren Salze sind die bevorzugten Reaktionsstoffe in dem Verfahren, da die Verwendung der durch die Carboxylgruppe gebildeten Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze der a-Aminocarbonsäuren notwendigerweise zu der Bildung von Nebenprodukten in Form von Chloriden des Alkali- oder Erdalkalimetalls, dessen Salz verwendet wurde, führt. Diese sind schwer aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. a-Aminocarbonsäuren, die, abgesehen von der einen Amino- und einen Carboxylgruppe, nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten, werden bevorzugt. Gesättigte 'Ilonoaminomonocarboxyl-Kohlenwasserstoffe sind besonders geeignet, da keine komplizierten Nebenreaktionen auftreten.

Weitere spezifische Beispiele von a-Aminocarbonsäuren, ihren durch die Aminogrtlppe gebildeten anorganischen sauren Salzen oder ihren durch die Carboxylgruppe gebildeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen, die in dem Verfahren gemäß der Erfindung Verwendung finden können, sind folgende: i-Amino-x-methylcyclohexancarbonsäure, Prolin, Pipe kolsäure, 3-Aminotetrahydrothiophen-3-carbonsäure, 3-Amiiiotetrahydrofuran-3-carbonsäure, i-Aminocyclopentancarbonsäure, N-Isopropylglycin, 2-Amino-4, 6, 6-trimethylöiianthsäure, Valinhydrobromid, Leucinhydrojodid, Glycinsulfat, Alaninphosphat, das Natriumsalz des Norleucins, das Kaliumsalz des Isoleucins, das Calciumsalz des fl-Phenylalanins, das Magnesiumsalz des Prolins usw.
Die in dem Verfahren gemäß der Erfindung anwendbaren Äther umfassen alle die, die unter den Reaktionsbedingungen gegen die Reaktionsstoffe und gegen die als Endprodukt entstehenden N-Carboanhydride chemisch inerte Flüssigkeiten sind, und zwar können die Äther einzeln, oder in Gemischen miteinander, oder mit anderen Lösungsmitteln, wie z. B. Chloroform, Benzol, ',#tethylenchlorid, Toluol, oder anderen aromatischen Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, die gegenüber den Reaktionsstoffen chemisch inert sind, angewendet werden. Derartige Äther können Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkyl-Aryl-, Aryl-Cycloalkyl-, Alkyl-Cycloalkyl-Verbindungen oder heterocyclischer Natur und sie können substituiert oder nichtsubstituiert sein. Irgendwelche Substituenten sollten natürlich von funktionsloserNatur [Bei 1 -s t e in, 4. Ausgabe, Band I, Seite 5-6], d. h. frei von aktivem Wasserstoff sein. Als spezifische Beispiele derartiger Äther seien folgende erwähnt: Alkyläther, z, B. Dimethyläther, Methyläthyläther, Methyl-n-propyläther, Methylisopropyläther, Di-n-propyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther; ferner die Amyläther, der Methyläthyläther von Äthylenglykol, der Diäthyläther von Äthylenglykol, Methoxymethylacetat, Methoxyäthylacetat; Cycloalkyläther, z, B. Dicyclohexyläther, Aryläther, z. B. Diphenyläther; Alkylaryläther, z. B. Anisol, Phenetol; Arylcycloalkyläther, z. B. Phenylcyclohexyläther; Alkylcycloalkyläther, z. B. Methylcyclohexyläther; heterocyclische Äther, z. B. Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran. Das Reaktionsmedium muß einen größeren Anteil, d. h. mehr als 5o0/" des ätherischen Mediums enthalten, um ins Gewicht fallende Ausbeuteverbesserungen zu sichern und zwar frei von aktivem Wasserstoff, z. B. wie in Wasser, Säuren, Aminen usw.
Da die N-Carboanhydride selbst dazu neigen, sich in dem Bereich von 150' und höher mit ' beträchtlichen Geschwindigkeiten zu zersetzen, bevorzugt man die Verwendung von Äthern, die unter i5o0 und vorzugsweise unter ioo' sieden. Auf Grund des Fehlens von komplizierten Nebenreaktionen zieht man solche Äther vor, die, die Ätherverbindungen ausgenommen, in ihrem Wesen Kohlenwasserstoffe, d. h. nichtsubstituiert sind, und die unter i5o' und vorzugsweise unter ioo' sieden. Um Schwierigkeiten bei der Entfernung des ätherischen Mediums aus dem als Endprodukt entstehenden N-Carboanhydrid zu vermeiden, werden solche Äther besonders bevorzugt, die, den Äthersauerstoff ausgenommen, gesättigte, ihrem Wesen nach aliphatische, d. b. nichtaromatische Kohlenwasserstoffe sind und deren normaler Siedepunkt ioo' oder niedriger ist. Besonders brauchbar sind Äther von zwei bis vier Kohlenstoffatomen pro Äthersauerstoff auf Grund ihrer hohen Lösungskraft für die N-Carboanhydrid2 und ihrer hohen Wirksamkeit bei der Phosgenreaktion.
Die Reaktion zwischen Phosgen und den a-Aminocarbonsäuren, ihren Hydrohalogensalzen oder ihren Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen in einem ätherartigen Medium kann bei Temperaturen zwischen -5o' und + i5o' durchgeführt werden. Es ist im allgemeinen geeigneter, die Reaktion bei dem normalen Siedepunkt des verwendeten ätherartigen Reaktionsmediums durchzuführen. Bei der Verwendung von solchen Äthern, die normal unter Zimmertemperatur sieden, zieht man es gewöhnlich vor, die Reaktionen unter einem über dem atmosphärischen liegenden Druck und bei Temperaturen über dem normalen Siedepunkt durchzuführen. Diese Äther sind für die Verwendung in dem Verfahren besonders geeignet, da man sie verhältnismäßig leicht aus den als Endprodukt entstehenden N-Carboanhydriden entfernen kann.
In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur (wie in Beispiel IV), der Reaktionsfähigkeit der Aminosäure mit Phosgen (wie in Beispiel V) und bzw. oder der Reaktionsfähigkeit des Aminosäurehydroclilorids mit Phosgen (wie in Beispiel III) können unterschiedliche Mengen des Aminosäurehydrochlorids aus der Aminosäure gebildet und irgendeines der zwei Mole Chlorwasserstoff für jedes Mol des gebildeten N-Carboanhydrids freigemacht werden. Obgleich die Bildung von Aminosäurehydrochlorid die Umwandlung in das gewünschte N-Carboanhydrid verringern kann, sind die Ausbeuten noch sehr hoch und in den meisten Fällen fast quantitativ, denn das so gebildete Aminosäurehydrochlorid kann isoliert und direkt für die Umwandlung in das N-Carboanhydrid wieder verwendet werden, oder es kann gegebenenfalls in die freie Aminosäure zurückverwandelt und dann für die Umwandlung in N-Carboanhydrid wieder verwendet werden.
Im allgemeinen wird die beste einstufige Umwandlung zu N-Carboanhydrid dadurch erhalten, daß man bei der höchsten Temperatur arbeitet, die bei dem angewendeten spezifischen Äthermedium erreichbar ist (am geeignetsten beim normalen Siedepunkt des Mediums oder einer höheren Temperatur bei Anwendung von einem über dem atmosphärischen liegenden Druck) und die mit der Hitzebeständigkeit des betreffenden spezifischen N-Carboanhydrids vereinbar ist. Diese höheren Temperaturen sind besonders erwünscht, wenn die Aminosäurehydrohalogerisalze oder die Al- kali- oder Erdalkalimetallsalze der Aminosäuren als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Phosgen wird vorzugsweise im Überschuß angewendet, und zwar entweder mit einem geringen Überschuß, z. B. 5 bis 500/" oder mit einem beträchtlichen, z. B. bis zu 5oo0/, oder. höher, um eine vollständige Reaktion des teureren Reaktionsstoffes, d. h. der Aminosäure oder ihrer Derivate zu gewährleisten, Die Reaktion wird so lange fortgeführt, bis keine nennenswerte Chlorwasserstoffentwicklung mehr stattfindet.
Die N-Carboanhydride der a-Aminocarbonsäuren sind im allgemeinen in ätlierartigen Lösungsmitteln leicht löslich, und sie werden daher in der flüssigen Phase des Reaktionssvsteins vorhanden sein, oder sie können anderenfalls durch Hinzugabe eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzol usw., gelöst werden. Man braucht so nur die festen Stoffe, d. h. irgendwelche Ausgangsstoffe, die nicht reagiert haben, oder ihre Hydrochloridsalze, durch geeignete Verfahren der Filtration oder Zentrifugierung usw, zu entfernen und das Reaktionsmedium aus dem klaren Filtrat züi verdampfen, und zwar vorzugsweise unter vermindertem Druck und bei Temperaturen, die unterhalb des bekannten Zersetzungsbereichs des N-Carboanhydrids, d.Ii. unterhalb i5o' undvorzugsweisenichtüberioo#Jiegen. DieN-Carboanhydride werden auf diese Weise in einem Reinheitsgrad erhalten, der für die direkte Poh7merisation zu film- und faserbildenden Pol##amiden ausreichend hoch ist. Gegebenenfalls können sie jedoch aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B, Diitli##lätlier-Petroläther-Gemischen, Benzol, Chloroform, '\lethylenchlorid usw., umkristallisiert werden. Beini Isolieren und Reinigen der N-Carboanhydride ist es wichtig, im Hinblick auf die bekannte Wasserempfindlichkeit dieser Verbindungen unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten.
Für die Herstellung der N-Carboanhydride von a-Aminosäuren durch Reaktion der Aminosäuren, ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder ihrer Hvdrohalogensalze mit Phosgen sind ätherartige Lösungsmittel als Reaktionsmedien ausgezeichnet, da sie die Herstellung in hohen Ausbeuten und eine gute Umwandlung des N-Carboanhydrids direkt in einem Reinheitszustand erleichtern, der für die Polymerisation zu film- und faserbildenden Polvineren mit hohem Molekulargewicht hoch genug ist. Andersartige Lösungsmittel sind aus einem oder beiden dieser Gesichtspunkte denkbar ungeeignet. Wenn man z. B. dl-Norleucin mit Phosgen bei 5o bis 55' in gereinigtem Aceton reagieren läßt, kann nach Entfernung des Acetons kein kristallines N-Carboanhydrid aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, im Gegensatz zu der 980/,igen Ausbeute und Umwandlung, die man unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium bei der gleichen Aminosäure erhält, wie in Beispiel I angegeben ist. Wenn man andererseits ß-Phenylalanin bei 8o bis 85' unter Verwendung von Nitromethan als Reaktionsmedium mit Phosgen reagieren läßt, erhält man bei 65"/, Umwandlung eine im wesentlichen quantitative Ausbeute (berechnet im Hinblick auf zurückgewonnene-, fl-Pheiiylalaninhydrochlorid) des kristallinen N-Carl)oanli#-drids, das jedoch hellbraune Farbe hat und von selbst zu einem Polymeren mit niedrigem Molekulargewicht polyrnerisiert. Verwendet man jedoch z. B.'Dioxan (wie in der in Beispiel V aufgeführten Tabelle angegeben ist) oder den Dimethyläther des Äthylenglykols (wie in Beispiel II angegeben ist), so erhält man gute Ausbeuten und hohe Umwandlungen des reinen weißen, beständigen, kristallinen N-Carboanhydrids von fl-Phenvlalanin, das unter geregelten Bedingungen zu einem-#-Phen#?lalaninpol#-meren mit hohem Molekulargewicht polymerisierbar ist. Wenn ferner die Reaktion von Phosgen mit einer a-Aminosäure in Abwesenheit irgendeines Reaktionsmediums ausgeführt wird, werden ebenfalls geringere Ausbeuten und Umwandlungen erhalten. Werin man z. B. dl-Norleucin in Abwesenheit irgendeines Reaktionsmediums bei 6o' mit PhosIgen reagieren läßt, so ergibt sich nur ul eine 21,20/,ige mwandlung des kristallinen N-Carboanhydrids im Gegensatz zu der 740/,igen Umwandlung und 99%igen Ausbeute, wie in der Tabelle in Beispiel IV angegeben ist, und zwar bei Verwendung von Diätlivläther als Reaktionsmedium. Die Vorteile der ätherartigen Lösungsmittel scheinen im wesentlichen bei a-Aminosäuren verwirklicht zu werden, da bei Reaktion von 2, 2-DimethY1-3-aminopropionsäure (einer fl-Aminosäure) mit Phosgen bei go' unter Anwendung von Dioxan als Reaktionsmedium kein kristallines N-Carboanliydrid nach Entfernung des Dioxans isoliert werden kann. Kleine Mengen des gewünschten Produktes werden aus dem zur Entfernung des Dioxans verwendeten Destillationsapparat erhalten. Wenn man andererseits 2, 2-Dimethyl-3-aminopropionsäure bei 2o bis 25' unter Verwendung von Methylenchlorid als Reaktionsmedium mit Phosgen reagieren läßt, erhält man eine 14,50/,ige Ausbeute des reinen umkristallisierten N-Carboanhydrids.
Die Beispiele können Abänderungen erfahren, ohne daß damit der Rahmen der Erfindung verlassen wird.

Claims

PATENTANSPIRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden von a-Aminosäuren nach Patent 813 85o, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosgen mit einer a-Aminosäure, die Wasserstoff am Aminostickstoff trägt, oder mit ihren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder anorganischen sauren Salzen reagieren läßt und die Reaktion in einem Äther durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Äther durchgeführt wird, der, abgesehen von dem Äthersauerstoff, nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome enthält. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Äther durchgeführt wird, der je Äthersauerstoff zwei bis vier Kohlenstoffatome hat. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem nichtaromatischen Äther durchgeführt wird, der, abgesehen von dem Äthersauerstoff, nur Kohlenstoff-und Wasserstoffatome enthält und zwei bis vier Kohlenstoffatome je Äthersauerstoff hat. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einer Aminosäure durchgeführt wird, die, abgesehen von dem einen Aminostickstoff und dem Carboxylsauerstoff, nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome enthält.