DE1287583B - Verfahren zur Reinigung von optisch aktivem ª†-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von optisch aktivem ª†-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid

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DE1287583B
DE1287583B DE1963T0024396 DET0024396A DE1287583B DE 1287583 B DE1287583 B DE 1287583B DE 1963T0024396 DE1963T0024396 DE 1963T0024396 DE T0024396 A DET0024396 A DE T0024396A DE 1287583 B DE1287583 B DE 1287583B
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DE
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carboxyanhydride
methyl
glutamate
optically active
methylglutamate
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DE1963T0024396
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Ohno Yasuhisa
Taneda Yasuo
Ishizuka Yoshio
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

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Description

1 2
Es ist bekannt, y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid dadurch herzustellen, daß man optisch aktives y-Methylglutamat oder dessen Salz in einem geeigneten Medium suspendiert und mit Phosgen umsetzt.
Die Reaktion verläuft wie folgt:
H2N — CH — COOH
; H3COOC-CH2-CH2-CH-COx
CH2 + COCl2 > : O + 2HCl
NH-CO'7 CH2-COOCH3
Bei dieser Reaktion ist Phosgen in einer dem optisch thylglutamat-N-carboxyanhydrid enthalten sind, gering aktiven y-Methylglutamat mindestens äquimolaren ist oder die Ausbeute beim Umkristallisieren schlecht Menge erforderlich, und es ist aus der britischen 15 ist. Zusätzlich zu diesen Nachteilen kompliziert die Patentschrift 646 033 bekannt, daß außer y-Methyl- Verwendung eines Lösungsmittelgemisches die Wiederglutamat-N-carboxyanhydrid gleichzeitig folgende Ne- gewinnung der Lösungsmittel und andere Arbeitsbenprodukte gebildet werden: gänge, wenn diese in einem technischen Maßstab ausgeführt werden, und ist daher nicht wirtschaftlich.
H3COOC (CH2)2 CH COCl 20 Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von
optisch aktivem y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid
■NjTT COCl durch Lösen eines rohen, optisch aktiven y-Methyl-
glutamat-N-carboxyanhydrids in der Wärme in einem organischen Lösungsmittel und Auskristallisieren der
H3COOC — (CH2)2 — CH — COCl 25 optisch aktiven Verbindung aus der erhaltenen Lösung
ist nur dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs-N = C = O mittel wasserfreies 1,2-Dichloräthan verwendet.
Das Erwärmen kann innerhalb des Bereiches von
Ferner ist bekannt, daß y-Methylglutamat-N-car- 4O0C bis zum Siedepunkt von 1,2-Dichloräthan boxyanhydrid unter Entwicklung von Kohlendioxyd 30 (83,5° C) ausgeführt werden, vorzugsweise wird auf polymerisiert, wobei optisch aktives Poly-y-methyl- eine Temperatur von 50 bis 700C erhitzt, glutamat gebildet wird. Durch Regelung der Poly- Dabei löst sich rohes y-Methylglutamat-N-carboxy-
merisationsbedingungen ist es möglich, optisch aktives anhydrid leicht in 1,2-Dichloräthan. Beim Abkühlen Poly-y-methylglutamat mit hohem Molekulargewicht kristallisiert allmählich gereinigtes y-Methylglutamatzu erhalten, welches in Form von synthetischen Fasern, 35 N-carboxyanhydrid aus. Sobald die Lösung auf unter Filmen oder synthetischen Harzen Anwendung findet. 350C abgekühlt ist, kristallisiert nahezu das gesamte
Jedoch ist für die Herstellung eines solchen Poly-y gelöste y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid aus. methylglutamats hohen Molekulargewichts, wie es Die Löslichkeit von y-Methylglutamat-N-carboxy-
beispielsweise die britische Patentschrift 854139 be- anhydrid in 1,2-Dichloräthan zeigt das in der Zeichschreibt, nicht erwünscht, daß in dem y-Methyl- 40 nung dargestellte Diagramm:
glutamat-N-carboxyanhydrid vorstehend genannte Ne- Löslichkeit von y-Methylglutamat-N-carboxyan-
benprodukte auch in geringen Mengen enthalten sind. hydrid in 1,2-Dichloräthan.
Es sind verschiedene verbesserte Arbeitsweisen zur In der Zeichnung ist auf der Ordinate die Tempe-
Herstellung eines y-Methylglutamat-N-carboxyanhy- ratur in ° C aufgetragen und auf der Abszisse die Lösdrids, welches kaum Säurechloridderivate enthält, 4.5 lichkeitvonMethyl-N-carboxyanhydridinl^-Dichlorerprobt worden, jedoch konnten keine zufrieden- äthan (g/100 ml).
stellenden Ergebnisse erzielt werden. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es
Beispielsweise wird gemäß der britischen Patent- möglich, sehr reines y-Methylglutamat-N-carboxyschrift 854 139 sogar dann, wenn y-Methyl-1-glutamat anhydrid in hoher Ausbeute zu erhalten. Obwohl die in Form eines feinen Pulvers mit einer Teilchengröße 50 Ausbeute in Abhängigkeit von der Menge der darin von weniger als 5 Mikron mit einer äquimolaren enthaltenen Verunreinigungen etwas schwankt, beMenge Phosgen in einem Medium wie Dioxan, um- trägt sie mehr als 85%, gewöhnlich mindestens 90%. gesetzt wird, so daß Phosgen nicht im Überschuß Die Menge an Verunreinigungen, die in dem gevorliegen kann, eine geringe Menge der Säurechlorid- reinigten Produkt noch enthalten ist, ist außerordentlich derivate erzeugt. Daher ist es zweckmäßig, ein Reak- 55 gering. Sie beträgt weniger als 0,1 Gewichtsprozent, in tionsprodukt aus optisch aktivem y-Methylglutamat der Regel zwischen O bis 0,02 Gewichtsprozent, und Phosgen in einem spezifischen Lösungsmittel berechnet als Chlorgehalt.
umzukristallisieren. Das erhaltene y-Methylglutamat-N-carboxyanhy-
AIs Lösungsmittel, welche für die Umkristallisation drid kann ohne weitere Behandlung für die Herstelvon y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid brauchbar 60 lung von Polypeptiden hohen Molekulargewichts versind, sind bisher Chloroform, Methylenchlorid, Benzol wendet werden.
oder Äthylacetat verwendet worden. Auch Lösungs- Die bisher verwendeten Lösungsmittel ergeben
mittelgemische aus Chloroform oder Äthylacetat mit entweder eine hohe Ausbeute an umkristallisiertem Petroläther, η-Hexan oder Dimethylformamid sind y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid, zeigen aber auf ihre Brauchbarkeit hin erprobt worden. Jedoch 63 dann geringe Wirksamkeit bezüglich der Entfernung können diese Lösungsmittel nicht als vorteilhaft be- der in y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid enttrachtet werden, da beispielsweise ihre Fähigkeit zur haltenen Verunreinigungen oder einen guten Reini-Entfernung von Verunreinigungen, welche im y-Me- gungseffekt, jedoch verbunden mit einer geringen Aus-
beute an reiner Substanz. Im Gegensatz dazu führt das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 1,2-Dichloräthan zu einem günstigen Effekt bezüglich der Entfernung der in y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid enthaltenen Verunreinigungen und zu einer hohen Ausbeute.
Dies zeigt auch folgende Tabelle, die die Ergebnisse von Versuchen enthält, bei denen 30 g rohes y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid mit einem Gehalt von 0,84 0Io Chlor aus Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan bzw. einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und n-Hexan 1: 1 umkristallisiert wurden.
Lösungsmittel Ausbeute
ing		 Chlorgehalt
in%
Methylenchlorid
Äthylacetat/n-Hexan 1:1 ...
1,2-Dichloräthan 		17
27
26		 0,06
0,62
0,08
50 g rohes y-Methyl-1-glutamat-N-carboxyanhydrid werden mit 300 ml 1,2-Dichloräthan versetzt und durch Erhitzen auf einem auf 60° C gehaltenen Wasserbad gelöst und die gelöste Mischung durch Kühlen kristallisiert. Nach Abkühlen werden 46 g reines γ - Methyl -1 - glutamat - N - carboxyanhydrid erhalten, dessen Chlorgehalt 0,01 % beträgt.
Für Vergleichszwecke werden 50 g rohes y-Methyl-1-glutamat-N-carboxyanhydrid in 11 Chloroform unter ίο Erhitzen auf 6O0C gelöst und durch Kühlen kristallisiert, wobei 32 g y-Methyl-1-glutamat-N-carboxyanhydrid mit einem Chlorgehalt von 0,15% erhalten wurden.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 1,2-Dichloräthan soll möglichst rein sein und darf daher weder Wasser, Alkohole noch Salzsäure enthalten.
Das Verhältnis von 1,2-Dichloräthan zu y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid ändert sich in Abhängigkeit von der Menge der in dem y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid enthaltenen Verunreinigungen; es beträgt allgemein 4,5 bis 10 Volumteile (ml), vorzugsweise 5 bis 8 Volumteile (ml) je Gewichtsteil an rohem y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid.
Das verwendete 1,2-Dichloräthan kann durch Destillation und andere Arbeitsweisen wiedergewonnen und wiederverwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen veranschaulicht. Die Mengen der in den y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid enthaltenen Verunreinigungen werden durch den jeweiligen Chlorgehalt angegeben, dessen Wert durch Auflösen von y-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid in verdünnter Salpetersäure, Zugabe einer bestimmten Menge an Silbernitrat, Ausfällen des Silberchlorids und Rücktitration des überschüssigen Silbernitrats bestimmt wird, Prozentangaben in den Beispielen beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf Gewichtsbasis.
Beispiel 1
100 g y-Methyl-1-glutamat werden mit 123 g Phosgen in Dioxan als Medium bei 500C umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion werden durch Entfernen des Überschusses an Phosgen und Dioxan 110 g rohes y-Methyl-1-glutamat-N-carboxyanhydrid mit einem Gehalt von 0,28 % Chlor erhalten.
Beispiel 2
97 g y-Methyl-d-glutamathydrochlorid werden mit 100 g Phosgen bei 6O0C in Äthylacetat als Reaktionsmedium umgesetzt. Nach Vollendung der Reaktion werden durch Entfernung von überschüssigem Phosgen
ao und Äthylacetat 91 g rohes y-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrid mit einem Chlorgehalt von 0,84 °/0 erhalten. Zu 30 g des rohen y-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrids werden 240 ml 1,2-Dichloräthan gegeben und beim Umkristallisieren, wie im Beispiel 1, 26 gy-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrid erhalten, dessen Chlorgehalt 0,08 % beträgt. Bei Versetzen der erhaltenen 25 g y-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrid mit 130 ml 1,2-Dichloräthan und Wiederholung der gleichen Arbeitsweise werden 23 gy-Methyld-glutamat-N-carboxyanhydrid mit einem Gehalt von 0,01 % Chlor erhalten.
Für Vergleichszwecke werden 30 g rohes y-Methyld-glutamat-N-carboxyanhydrid in 500 ml Methylenchlorid gelöst und daraus umkristallisiert, wobei 17 g y-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrid erhalten wurden, dessen Chlorgehalt 0,06 °/0 beträgt.
Weiterhin werden zu Vergleichszwecken 30 g rohes y-Methyl-d-glutamat-N-carboxyanhydrid in 100 ml Äthylacetat aufgelöst; die Lösung wurde mit 100 ml η-Hexan versetzt, wobei 27 g y-Methyl-d-N-carboxyanhydrid mit einem Gehalt von 0,62% Chlor auskristallisieren.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Reinigung von optisch aktivem y-Methyl-glutamat-N-carboxyanhydrid durch Lösen eines rohen optisch aktiven y-Meteylglutamat-N-carboxyanhydrids in der Wärme in einem organischen Lösungsmittel und Auskristallisieren der optisch aktiven Verbindung aus der erhaltenen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel wasserfreies 1,2-Dichloräthan verwendet.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
DE1963T0024396 1962-07-31 1963-07-30 Verfahren zur Reinigung von optisch aktivem ª†-Methylglutamat-N-carboxyanhydrid Pending DE1287583B (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE824635C (de) * 1948-10-05 1951-12-13 Du Pont Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE824635C (de) * 1948-10-05 1951-12-13 Du Pont Verfahren zur Herstellung von N-Carboanhydriden

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