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Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen von hohem Reinheitsgrad.
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Die Reinigung des Penicillins und die Herstellung seiner Salze in
praktisch reiner Form hat viele Schwierigkeiten bereitet. Es ist nun gefunden worden,
daB die Penicillinsalze gewisser tertiärer organischer Basen dadurch erhalten werden
können, daB man eine Lösung des Penicillins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
mit dem Salz einer geeigneten, tertiären organischen Base und einer geeigneten organischen
Säure behandelt. Das gewünschte Penicillinsalz scheidet sich, manchmal sehr rasch,
in praktisch reiner Form ab und kann durch Waschen und/oder Umkristallisation weiter
gereinigt werden. Der Ausdruck »eine geeignete tertiäre organische Base«, wie er
in der vorliegenden Beschreibung angewendet wird, bezeichnet eine Verbindung der
allgemeinen Formel:
worin R1, R2 und R3 Alkyl- oder Alkenylgruppen sind, die nicht mehr als q. Kohlenstoffatome
enthalten, oder worin R, und R, einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden,
wobei der Ring zusammen mit dem Alkylsubstituenten nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome
enthält. Beispiele solcher Basen sind
Triäthylamin-N-äthylpiperidin
und NT-Äthylhexahydropicolin.
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Der in dieser Beschreibung angewendete Ausdruck »eine geeignete organische
Säure« bezeichnet eine aliphatische oder eine substituierte aliphatische Säure,
die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome in der geraden Kette enthält. Beispiele solcher
Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Caprylsäure, Capronsäure und Benzoesäure.
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Als geeignetes organisches Lösungsmittel kann jedes organische Lösungsmittel,
in welchem Penicillin durch @ Extraktion leicht aus angesäuerten wäßrigen Lösungen
aufgenommen werden kann, welches gegenüber Penicillin verhältnismäßig inert ist
und in welchem die Salze des Penicillins mit tertiären Basen verhältnismäßig unlöslich
sind, verwendet werden. Im vorliegenden Fall wird Amylacetat bevorzugt. Es können
jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylisobutylketon und Butylacetat,
verwendet werden. Im allgemeinen eignen sich halogenierte Kohlenwasserstoffe nicht.
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Gemäß der Erfindung kennzeichnet sich das Verfahren zur Herstellung
von Salzen des Penicillins mit tertiären organischen Basen, wobei freies Penicillin
in ein Penicillinsalz eines tertiären organischen Amins der allgemeinen Formel
(R1, R2 und R3 bedeuten Alkyl- oder Alkenylreste mit nicht mehr als .4 Kohlenstoffatomen,
oder R1 und R2 sind Teile eines heterocyclischen Ringes, wobei der Ring zusammen
mit irgendwelchen Alkylsubstituenten nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält)
umgewandelt wird und worauf das Salz des Penicillins mit dem tertiären Amin gewünschtenfalls
in ein Metallsalz, z: B. das Natrium- oder Calciumsalz, des Penicillins übergeführt
werden kann, dadurch, daß man eine Lösung von Penicillin in einem geeigneten organischenLösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch mit einem Salz behandelt, das aus dem Amin und einer aliphatischen
oder substituierten aliphatischen Säure mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen in
der geraden Kette gebildet ist.
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Es wurde ferner gefunden, daß die Reinheit der nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Salze von tertiären Basen bei Anwesenheit eines oder mehrerer
Nebenlösungsmittel im Hauptlösungsmittel erhöht wird.
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Der in der vorliegenden Beschreibung angewendete Ausdruck »ein Nebenlösungsmittel«
bezeichnet ein organisches Lösungsmittel, in welchem die Salze des Penicillins mit
tertiären organischen Basen verhältnismäßig unlöslich sind. Beispiele solcher Lösungsmittel
sind Äthanol, Butanol und Aceton. Gemäß einem weiteren 'Merkmal der Erfindung ist
das Verfahren zur Herstellung von Salzen des Penicillins mit tertiären organischen
Basen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung des Penicillins in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch und einem Nebenlösungsmittel
bzw. Nebenlösungsmittelgemisch gemäß obiger Definition, mit einem Salz bzw. Salzen
einer geeigneten tertiären organischen Base und einer geeigneten organischen Säure,
beide gemäß obiger Definition, behandelt.
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Der Fachmann wird leicht einsehen, daß viele Kombinationen von Haupt-
und Nebenlösungsmitteln, sowohl hinsichtlich der Art und der relativen Mengen der
verwendeten Lösungsmittel, möglich sind. Es kann leicht durch Laboratoriumsversuche
festgestellt werden, ob ein gegebenes Lösungsmittel als Nebenlösungsmittel geeignet
ist; ebenso kann die optimale Menge des Lösungsmittels bestimmt werden, sofern es
sich als Nebenlösungsmittel als geeignet erwiesen hat. Diese Versuche können gewünschtenfalls
angewendet werden, um die optimale Konzentration des Penicillins zu bestimmen, die
für jede einzelne Kombination von Haupt- und Nebenlösungsmitteln.zu verwenden ist.
Gegenwärtig wird Amylacetat als Hauptlösungsmittel bevorzugt, welchem man 2 bis
io% Äthylalkohol als Nebenlösungsmittel zusetzt.
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Es ist klar, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Salze des Penicillins mit tertiären organischen Basen nach irgendeinem geeigneten
Verfahren, beispielsweise durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Salzes aus Penicillin
und der tertiären organischen Base mit Phosphorsäure oder einer anderen Mineralsäure,
Aufnehmen des Penicillins in ein organisches Lösungsmittel und Eintragen einer wäßrigen
Lösung oder Suspension eines Metallhydroxydes in den Extrakt, in Metallsalze, beispielsweise
das Natrium- oder Calciumsalz, des Penicillins übergeführt werden können. Die Metallsalze
können auch nach dem im Patent 823 914 vom gleichen Datum, »Verfahren zur Herstellung
von Penicillinsalzen« (case P. O. P. 3), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele, die ausschließlich erläuternden Charakter
besitzen, sollen dazu dienen, die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens leichter
verständlich zu machen.
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Beispiel i q. Megaeinheiten des Natriumsalzes des Penicillins, welches
einen Gehalt von 1340 I. E./mg aufweist, werden in 2o ccm destilliertem Wasser gelöst
und mit 35 ccm Amylacetat versetzt. Die Lösung wird durch Zugaben von i o0/ oiger
Phosphorsäure auf ein pH von 2,5 angesäuert. Das auf diese Weise gebildete Penicillin
wird sofort in die organische Phase extrahiert, welche man abtrennt und mit Wasser
wäscht und über Magnesiumsulfat trocknet. Die filtrierte Lösung wird mit 1,75 ccm
(5%) Äthylalkohol und dann mit 2,1 g (kleiner Überschuß) N-Äthylpiperidin-acetat
versetzt. Das
Basensalz scheidet sich rasch in länglichen hexagonalen
Plättchen ab. Nach 30 Minuten langem Stehen wird das Salz durch Filtration
getrennt und mit Amylacetat und Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,5 g; Gehalt 1340 I.
E./mg.
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Beispiel e ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin, die
5,7 Megaeinheiten Penicillin enthalten, werden mit 3 ccm N-Äthylpiperidin-propionat
versetzt. Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins wird in Form eines Öls erhalten,
welches rasch kristallisiert. Man läßt das Gemisch vor dem Filtrieren während 2
Stunden stehen. Man wäscht das Produkt mit Butylacetat und dann mit Aceton, um eine
farblose kristallisierte Substanz zu erhalten, die nach dem Trocknen 3,66 g wiegt
und einen Gehalt von 1295 I. E./mg aufweist.
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Beispiel 3 ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin eines
Gehaltes von 5,7 Megaeinheiten werden mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-butyrat
versetzt. Das N-Äthylpiperidin-S»alz des Penicillins kristallisiert rasch aus. Man
läßt das Gemisch während 2 Stunden stehen, worauf es filtriert wird. Das kristallisierte
Produkt wird mit Butylacetat und Aceton gewaschen. Ausbeute: 3,67 g; Gehalt: 1272
I. E./mg.
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Beispiel 4 ioo ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin eines
Gehaltes von 5,79 Megaeinheiten werden mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-benzoat
versetzt. Das N-Athylpiperidin-Salz des Penicillins wird in Form eines Öls erhalten,
welches rasch kristallisiert. Man läßt das Gemisch vor dem Filtrieren während 2
Stunden stehen. Das Produkt wird mit Butylacetat und dann mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: 3,49 g; Gehalt: 1308 I. E./mg. Beispiel s 50 ccm eines Methyl-isobutylketonextraktes
von Penicillin eines Gehaltes von 1,92 Megaeinheiten werden mit 5°/o Äthanol als
Nebenlösungsmittel und dann mit einem Überschuß von N-Äthylpiperidin-acetat versetzt.
Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins kristallisiert langsam aus. Man kühlt
das Gemisch auf O'°' C ab und läßt es während 1 Stunde stehen. Die Kristalle werden
abfiltriert und mit Methyl-isobutylketon und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute:
0,21 g; Gehalt: 1257 I. E./mg. Beispiel 6 50 ccm eines Methyl-isobutylketonextraktes
von Penicillin eines Gehaltes von I,92 Megaeinheiten werden mit 511a Butanol als
Nebenlösungsmittel versetzt. Man gibt dem Gemisch unter kräftigem Schütteln einen
Überschuß von N-Äthylpiperidinbutyrat zu. Das N-Äthylpiperidin-Salz des Penicillins
kristallisiert langsam in Nadeln aus. Man kühlt das Gemisch auf o° C ab und läßt
es vor dem Filtrieren während 2 Stunden stehen. Die Kristalle werden mit Methylisohutylketon
und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0,5i g; Gehalt: 1374 1. E./mg.
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Beispiel? ioo ccm eines Amylacetatextraktes von Penicillin mit einem
Gehalt von 5,6 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet worden sind, mit einem überschuß von Triäthylamin-formiat versetzt. Das
Gemisch wird geschüttelt und mit einigen Impfkristallen des Triäthylaminsalzes des
Penicillins versetzt. Das Triäthylaminsalz des Penicillins kristallisiert beim Stehen
langsam aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit Amylacetat und dann mit Aceton
gewaschen. Ausbeute: 0,52 g; Gehalt: 1295 I. E./mg.
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Beispiel 8 Zoo ccm eines Amylacetatextraktes von Penicillin mit einem
Gehalt von 5,6 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Magnesium-Sulfat
getrocknet worden sind, mit 3,6 ccm Triäthylamin-acetat versetzt. Das Triäthylaminsalz
des Penicillins kristallisiert nach Zugabe einiger Impfkristalle aus. Man läßt das
Gemisch vor der Filtration während 2 Stunden stehen. Das Produkt wird mit Amylacetat
und dann mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 2,02 g; Gehalt: 1350 1. E./mg. Beispiel
9 ioo ccm eines Ätherextraktes von Penicillin mit einem Gehalt von 7 Megaeinheiten
werden, nachdem sie über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet worden sind, mit 20
ccm Aceton als Nebenlösungsmittel versetzt. 2,5 ccm Triäthylamin-propionat werden
zugesetzt, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins in Form eines Öls erhalten
wird, welches langsam kristallisiert. Nach Stehen wird das Gemisch filtriert, worauf
die Kristalle mit trockenem Äther und dann mit Aceton gewaschen werden. Ausbeute:
1,41 g; Gehalt: 1380 I. E./mg. Beispiel io 5o ccm eines Butylacetatextraktes von
Penicillin mit einem Gehalt von 5 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet worden sind, mit ioccm Aceton als Nebenlösungsmittel versetzt.
Es werden 5 ccm Triäthylamin-caproat zugesetzt, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins
auskristallisiert. Man läßt das Gemisch vor der Filtration während i Stunde stehen.
Man wäscht das Produkt mit Butylacetat und dann mit Aceton, um ein farbloses kristallisiertes
Produkt zu erhalten. Ausbeute: 1,32 g; Gehalt: 1370 I. E./mg.
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Beispiel ii 32 ccm eines Butylacetatextraktes von Penicillin mit einem
Gehalt von 2,5 Megaeinheiten werden, nachdem sie über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet worden sind, mit einem Gemisch von 3 g Triäthylamin-benzoat und io ccm
warmem Butylacetat
versetzt. Man kühlt das Gemisch ab und läßt
es während i Stunde stehen, wobei das Triäthylaminsalz des Penicillins auskristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Butvlacetat und dann mit Aceton gewaschen.
Ausbeute: o,6i g; Gehalt: 1390 I. E./mg.