DE896984C - Verfahren zur Herstellung von reinen Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen, von Penicillin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von reinen Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen, von Penicillin Gemäß vorliegender Erfindung werden farblose, reine kristalline Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, des Penicillins aus unreinen penicillinhaltigen Zubereitungen dadurch erhalten, daß Penicillinsalze organischer Basen mit bestimmten Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen, unter bestimmten Bedingungen zur Reaktion gebracht «erden.
• Die Herstellung von Penicillinsalzen organischer Basen ist bekannt. So sind beispielsweise das Triäthyl-,ammoniumsalz, das N-Äthyl-Piperidinsalz oder das Cyclohexylaminsalz hergestellt worden, in dem Lösungen von Penicillin in Äther oder Amylacetat mit Triäthylamin bzw. N-Äthylpiperidin oder Cyclohexylamin zur Reaktion gebracht wurden. Im Gegensatz zu den meisten Nicht-Penicillinstoffen sind diese Penicillinsalze organischer Basen in ihren Reaktionsgemischen nur mäßig löslich und liefern daher ein Hilfsmittel für die teilweise Abtrennung des Penicillins von den meisten der vorhandenen Verunreinigungen. Die Trennung von den Verunreinigungen ist jedoch nicht vollständig, und die Salze der organischen Basen sind daher infolge von Verunreinigungen gewöhnlich gelb. Außerdem sind diese Salze organischer Basen keine brauchbaren Formen für die therapeutische Verabreichung von Penicillin. Bisher waren außer der Extraktion mit Lösungsmitteln keine Verfahren bekannt, derartige Salze organischer Basen in die Natriumsalze des Penicillins, die brauchbare therapeutische Formen darstellen, umzuwandeln.
• Gemäß vorliegender Erfindung wurde gefunden, daß Penicillinsalze organischer Basen unter bestimmten Bedingungen unmittelbar mit Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen, organischer Säuren zur Reaktion gebracht werden können, wodurch Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, des Penicillins mit außerordentlich hohem Reinigungsgrad erhalten werden. Das Verfahren vorliegender Erfindung besteht in einer

  BPen Na.A NaPen -@-. . BA

  Penicillinsalz reagierendes Natriumpenicillin Salz organischer Base

  der organischen Base Natriumsalz (ausgef. Produkt) (Nebenprodukt löslich)

  Die Penicillinsalze organischer Basen, wie das Triäthylammoniumsalz, N-Äthylpiperidinsalz, Cyclohexylaminsalz, N-Äthylmorpholinsalz, N-Methyhnorpholinsalz, N-Äthyl-a-pipecolinsalz, N-Äthylhexahydro-2, 6-lutidinsalz, Benzylaminsalz oder Di-Isopropylaminsalz, sind Beispiele von Salzen organischer Basen, die als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren benutzt werden können. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Verwendung der Salze dieser organischen Basen beschränkt.
• Verbindungen, die erfindungsgemäß mit diesen Salzen umgesetzt werden können, sind beispielsweise Natriumthiocyanat, Natriumchlorat, Natriumperchlorat, die verschiedenen Natriumphenolate, Natriumjodid, Natriumäthyl-isonitrosocyanoacetat und dessen Homologen, Natriumdimethyl-dithiocarbanat und die verschiedenen Natrium-dialkyldithiocarbanate. Die-Erfindung ist jedoch auf die Verwendung dieser Salze nicht beschränkt.
• Als Beispiele der Natriumphenolate seien die folgenden angeführt: Natriümphenolat, o-Methylnatrinmphenolat, Natriumcresylat, Natrium-p-tert.-amylphenolat und das Natriumsalz des o-Oxyacetophenon.
• Als Beispiele für Natriumdialkyldithiocarbamate werden genannt: Natrium-dimethyldithiocarbamat, Natrium-diäthyldithiocarbamat und Natrium-dibutyldithiocarbamat.
• Als Lösungsmittel für die Penicillinsalze organischer Basen sind beispielsweise zu nennen: a) Chlorierte organische Löser, wie Methylenchlorid, Chloroform, sym.-Tetrachloräthan und Benzalchlorid; b) Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon und Methylpropylketon und c) niedere einwertige aliphatische Alkohole mit z bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, soc:-Butylalkohol und die verschiedenen Amylalkohole. Chlorierte Kohlenwasserstoffe mit 2 Chloratomen und wenigstens z Wasserstoffatom am gleichen Kohlenstoffatom sind als Lösungsmittel für die Penicillinsalze organischer Basen und als der hauptsächliche flüssige Bestandteil der Reaktionsmasse besonders geeignet.
• Derartige Löser haben folgende Konstitution: worin Z Wasserstoff, Chlor oder ein anderes Kohlenstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls auch noch weitere Chloratome enthalten kann.
• Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die bei dem Verfahren vorliegender Erfindung zur Umsetzung benutzten Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, seien die folgenden angeführt: a) Niedere aliphatische doppelten Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktion durch die folgende Gleichung dargestellt werden kann: Alkohole mit vorzugsweise z bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, Äthylenglycol, Allylalkohol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutylalkohol und die Amylalkohole; b) Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylisobutylketon und c) Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Butyronitril. Diesen Lösungsmitteln können kleine Mengen Wasser, beispielsweise bis zu ro Volumprozent, zugesetzt werden, um die Löslichkeit des, verwendeten Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes, zu erhöhen. Es wurde festgestellt, daß der Zusatz einer derartigen kleinen Menge Wasser zu der organischen Flüssigkeit gewöhnlich dazu beiträgt, gefärbte Verunreinigungen in der Mutterlauge zurückzuhalten, so daß beim Fällen ein weißeresAlkalipenicillinsalz erhalten wird.
• Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von beispielsweise - 1o und + q.0° durchgeführt werden. Es ist jedoch technisch von Vorteil, etwa bei Zimmertemperatur, beispielsweise von 15 bis 25°, zu arbeiten, da bei diesen Temperaturen das Salz der organischen Base und das zur Umsetzung verwendete Alkalisalz ausreichend in ihren entsprechenden Lösungsmitteln löslich sind, während das auszuscheidende Endprodukt in dem Reaktionsgemisch nicht übermäßig löslich ist.
• Die Fällungsreaktion, auf der das vorliegende Verfahren beruht, verläuft innerhalb eines weiten Konzentrationsbereiches der Penicillinsalze organischer Basen und der zur Reaktion benutzten Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, in ihren entsprechenden Lösungsmitteln. Gewöhnlich ist' es jedoch zweckmäßig, eine praktisch gesättigte Lösung des Salzes der organischen Base in dem gewählten Lösungsmittel zu verwenden, um Verluste zu vermeiden. Konzentrationen von Zoo bis 400 g der Penicillinsalze organischer Basen je Liter des chlorierten Lösungsmittels haben sich als besonders zweckmäßig erwiesen.
• Die Konzentration der Lösung des als Reaktionsmittel benutzten Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes, kann ebenfalls in ziemlich weiten Grenzen, z. B. zo bis 300 g/1, schwanken. jedoch ist auch hier zweckmäßig, eine praktisch gesättigte Lösung des Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes, in dem gewählten Lösungsmittel zu verwenden, um zur Vermeidung von Verlusten das Volumen dieser Reaktionslösung niedrig zu halten. Da einige der Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, in einigen der genannten Lösungsmittel nur beschränkt löslich sind, so ist es oft vorteilhaft, ihre Löslichkeit dadurch zu erhöhen, daß dem Lösungsmittel eine kleine Menge Wasser zugesetzt wird. Sehr oft genügt das Kristallwasser in dem zum Umsatz benutzten Salz zur Erhöhung der Löslichkeit. Die Menge des vorhandenen Wassers muß natürlich beschränkt bleiben, da zu viel Wasser in dem Reaktionsgemisch die Fällung des Alkalipenicillins beeinträchtigen würde. Es ist daher notwendig, den Wassergehalt so einzustellen, daß bei dem Verfahren hinsichtlich der Ausbeute, der Farbe und des Benzylpenicillingehaltes des Alkalipenicillins die besten Ergebnisse erhalten werden.
• Das Penicillinsalz der organischen Base, das als Ausgangsmaterial für das Verfahren benutzt wird, braucht keinen bestimmten Reinheitsgrad zu besitzen. Alle Präparate, die geprüft wurden, haben sich für die Reaktionen vorliegenden Verfahrens als brauchbar erwiesen.
• Bei der Umsetzung werden praktisch stöchiometrische Mengen der Umsetzungsteilnehmer benutzt, obgleich es manchmal vorzuziehen ist, einen Überschuß eines der Umsetzungsteilnehmer anzuwenden, wie es bei der Durchführung von Reaktionen in der organischen Chemie üblich ist.
• Werden die angegebenen, zur Reaktion benutzten Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, mit den Penicillinsalzen organischer Basen unter den beschriebenen Bedingungen zur Reaktion gebracht, so erfolgt eine Ausfällung von Alkalipenicillin. Das ausgefällte Alkalipenicillin kann aus dem Umsetzungsgemisch durch Filtration, Zentrifugieren oder andere geeignete Maßnahmen abgetrennt werden.
• Nach Abtrennen des kristallisierten Alkalipenicillins werden sie zweckmäßig gewaschen, um anhaftende Verunreinigungen zu entfernen. Geeignete Waschflüssigkeiten sind das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittelgemisch, das Lösungsmittel des zur Reaktion verwendeten Salzes oder Aceton in kleinen Mengen. Vorzugsweise werden die Kristalle zuerst mit dem Lösungsmittel für das Alkalisalz gewaschen, um überschüssiges, zur Reaktion benutztes Salz zu entfernen. Dann wird zweckmäßig mit Aceton gewaschen, um das Trocknen des Endproduktes zu beschleunigen.
• Außer der Erzielung hoher Ausbeuten an reinem, therapeutisch brauchbarem Penicillin aus unreinen Präparaten hat das erfindungsgemäße Verfahren noch den Vorteil, daß bevorzugt Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, von Benzylpenicillin aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden. Dies ist wichtig, da Benzylpenicillin z. Zt. die im Handel bevorzugte Form des Penicillins ist. Die Konzentration von Benzylpenicillin, die in dem Alkali-, insbesondere Natriumpenicillinprodukt, erhalten werden kann, ist vom Benzylpenicillingehalt des als Ausgangsmaterial benutzten Salzes der organischen Base abhängig. So liefert nach diesem Verfahren ein Penicillinsalz einer organischen Base, das etwa 5o °/o Benzylpenicillin enthält, Penicillinnatriumsalze, die etwa 8o °/o Benzylpenicillin enthalten, während Salze organischer Basen, die 75 bis 85 °/o Benzylpenicillin enthalten, nach dem Verfahren Penicillinnatriumsalze liefern, die über 9o bis 95 % Benzylpenicillin enthalten. (Der Benzylpenicillingehalt wird z. B. durch Messung im Ultraviolett-Spektrofotometer oder durch Fällung als N-Äthylpiperidinsalz bestimmt.) Die Erfindung wird ' durch die nachstehenden Beispiele, die einige. Ausführungsformen des Verfahrens veranschaulichen, näher beschrieben. Beispiel 1 5 g gelbes Triäthylammoniumpenicillin, das 9o % Benzylpenicillin (nach dem N-Äthylpiperidin-Verfahren bestimmt) enthält, werden in 13 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung von 5 g Natriumjodid in 40 ml Acetonitril. Innerhalb weniger Sekunden scheiden sich Kristalle von Natriumpenicillin ab. Nach Abkühlen in Eis wird der Niederschlag abgesaugt und mit einer kleinen Menge Acetonitril und anschließend mit etwas Aceton gewaschen. Ausbeute: 4,032 g. Das Salz hatte weiße Farbe, 166o Einheiten/mg (Penicillinase-Probe) und enthielt 93 °/o Benzylpenicillin (N-Äthylpiperidin-Verfahren). Die Ausbeute an Benzylpenicillin war quantitativ. Die Ausbeute der gesamten Penicilline belief sich auf 98,404.
• Beispiel 2 Einer Lösung von 5,14 g gelben N-Äthylpiperidinpenicillinsalzes (9o °/a Benzylpenicillin, bestimmt nach dem N-Äthylpiperidin-Fällungsverfahren), gelöst in 2o ml Chloroform, wird unter Rühren eine Lösung von 1,5 g Natriumthiocyanat in 50 ml Aceton zugesetzt. Innerhalb weniger Sekunden beginnen Natriumpenicillinkristalle auszufallen. Das Gemisch wird 1/2 Stunde in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen. Ausbeute an blaßgelbem Produkt 3,824 g. Es enthielt 95 % Benzylpenicillin (N-Äthylpiperidin-Verfahren) und 1658 Einheiten/mg (Penicillinase-Probe). Die Ausbeute an Benzylpenicillin belief sich auf 98,5 °/o, die Ausbeute an den gesamten Penicillinen 93,5 °/o. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 2o g gelbem Triäthylammoniumpenicillin (98 °/o Benzylpenicillin, durch das N-Äthylpiperidin-Verfahren bestimmt) in 6o ml Tetrachloräthan wird unter Rühren eine Lösung von 15 g Natriumphenolat (C6 H5 O Na) in 30 ml Aceton gegeben. Fast unmittelbar beginnt Natriumpenicillin auszufallen. Nach Kühlen in Eis werden die Kristalle abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der blaßgelbe trockene Rückstand betrug 16,624 g. Die Ausbeute an Penicillin G und an Gesamtpenicillinen war praktisch quantitativ. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3 g gelbem Triäthylammoniumpenicillin (mit einem Gehalt von 83,4 °/o Benzylpenicillin, nach dem Ultraviolett- Spektrofotometer-Verfahren bestimmt) in 12 ml sym.-Tetrachloräthan wird unter Rühren eine Lösung von 1,55 g Natrium-Dimethyldithiocarbamat ((CH3)2NCSSNa, 2i/2 11,0) in 32 ml n-Butanol zugesetzt. Innerhalb 1 Minute scheiden sich Kristalle von Natriumpenicillin ab. Nach dem Abkühlen in Eis wird der Niederschlag abgesaugt und nacheinander mit einer kleinen Menge Tetrachloräthan, n-Butanol und Aceton gewaschen. Das getrockneteProdukt (1,92g) war weiß, hatte 166oEinheiten/mg (Penicillinase-Verfahren) und enthielt 98 °/o Benzylpenicillin (Ultraviolett-Spektrofotometer-Verfahren). Die Ausbeute an Benzylpenicillin betrug 920/0. Die Ausbeute an Gesamtpenicillinen betrug 78 °/o.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Alkali-, insbesondere Natriumpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung eines Penicillinsalzes einer organischen stickstoffhaltigen Base, die quaternäre Additionssalze zu bilden vermag, in einem bestimmten Lösungsmittel mit der Lösung einer Alkaliverbindung in einem von dem genannten Lösungsmittel verschiedenen, aber damit mischbaren Lösungsmittel gemischt und die genannte Alkaliverbindung mit dem genannten Salz der organischen Base zur Reaktion gebracht wird, so daß durch den Umsatz Alkalipenicillin und als Nebenprodukt eine Verbindung der genannten organischen Base erhalten wird und hierbei die genannten Lösungsmittel so gewählt werden, daß das Alkalipenicillin in dem gemischten Lösungsmittel unlöslich, das genannte Nebenprodukt aber darin löslich ist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i zwecks Herstellung von Natriumpenicillin, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penicillinsalz einer organischen stickstoffhaltigen Base, die quaternäre Additionssalze zu bilden vermag, das in einem praktisch inerten Lösungsmittel, bestehend aus chlorierten organischen Flüssigkeiten, Ketonen oder einwertigen aliphatischen Alkoholen, gelöst ist, mit einer Lösung bestimmter Natriumverbindungen in niederen aliphatischen Alkoholen, Ketonen oder Nitrilen zur Reaktion gebracht und das ausgefällte, Natriumpenicillin abgetrennt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als ZTatriumverbindungen für den Umsatz Natriumthiocyanat oder Natriumchlorat, Natriumperchlorat, die verschiedenen Natriumphenolate, Natriumjodid, Natriumäthylisonitrocyanoacetat oder dessen Homologe, Natriumdimethyldithiöcarbamat oder die verschiedenen Natriumalkyldithiocarbainate benutzt werden.