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Verfahren zur Herstellung von reinen Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen,
von Penicillin Gemäß vorliegender Erfindung werden farblose, reine kristalline Alkalisalze,
insbesondere Natriumsalze, des Penicillins aus unreinen penicillinhaltigen Zubereitungen
dadurch erhalten, daß Penicillinsalze organischer Basen mit bestimmten Alkalisalzen,
insbesondere Natriumsalzen, unter bestimmten Bedingungen zur Reaktion gebracht «erden.
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Die Herstellung von Penicillinsalzen organischer Basen ist bekannt.
So sind beispielsweise das Triäthyl-,ammoniumsalz, das N-Äthyl-Piperidinsalz oder
das Cyclohexylaminsalz hergestellt worden, in dem Lösungen von Penicillin in Äther
oder Amylacetat mit Triäthylamin bzw. N-Äthylpiperidin oder Cyclohexylamin zur Reaktion
gebracht wurden. Im Gegensatz zu den meisten Nicht-Penicillinstoffen sind diese
Penicillinsalze organischer Basen in ihren Reaktionsgemischen nur mäßig löslich
und liefern daher ein Hilfsmittel für die teilweise Abtrennung des Penicillins von
den meisten der vorhandenen Verunreinigungen. Die Trennung von den Verunreinigungen
ist jedoch nicht vollständig, und die Salze der organischen Basen sind daher infolge
von Verunreinigungen gewöhnlich gelb. Außerdem sind diese Salze organischer Basen
keine brauchbaren Formen für die therapeutische Verabreichung von Penicillin. Bisher
waren außer der Extraktion mit Lösungsmitteln keine Verfahren bekannt, derartige
Salze organischer Basen in die Natriumsalze des Penicillins, die brauchbare therapeutische
Formen darstellen, umzuwandeln.
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Gemäß vorliegender Erfindung wurde gefunden, daß Penicillinsalze organischer
Basen unter bestimmten Bedingungen unmittelbar mit Alkalisalzen, insbesondere Natriumsalzen,
organischer Säuren zur Reaktion gebracht werden können, wodurch Alkalisalze, insbesondere
Natriumsalze,
des Penicillins mit außerordentlich hohem Reinigungsgrad erhalten werden. Das Verfahren
vorliegender Erfindung besteht in einer
| BPen Na.A NaPen -@-. . BA |
| Penicillinsalz reagierendes Natriumpenicillin Salz organischer
Base |
| der organischen Base Natriumsalz (ausgef. Produkt) (Nebenprodukt
löslich) |
Die Penicillinsalze organischer Basen, wie das Triäthylammoniumsalz, N-Äthylpiperidinsalz,
Cyclohexylaminsalz, N-Äthylmorpholinsalz, N-Methyhnorpholinsalz, N-Äthyl-a-pipecolinsalz,
N-Äthylhexahydro-2, 6-lutidinsalz, Benzylaminsalz oder Di-Isopropylaminsalz, sind
Beispiele von Salzen organischer Basen, die als Ausgangsmaterial für das vorliegende
Verfahren benutzt werden können. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die Verwendung
der Salze dieser organischen Basen beschränkt.
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Verbindungen, die erfindungsgemäß mit diesen Salzen umgesetzt werden
können, sind beispielsweise Natriumthiocyanat, Natriumchlorat, Natriumperchlorat,
die verschiedenen Natriumphenolate, Natriumjodid, Natriumäthyl-isonitrosocyanoacetat
und dessen Homologen, Natriumdimethyl-dithiocarbanat und die verschiedenen Natrium-dialkyldithiocarbanate.
Die-Erfindung ist jedoch auf die Verwendung dieser Salze nicht beschränkt.
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Als Beispiele der Natriumphenolate seien die folgenden angeführt:
Natriümphenolat, o-Methylnatrinmphenolat, Natriumcresylat, Natrium-p-tert.-amylphenolat
und das Natriumsalz des o-Oxyacetophenon.
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Als Beispiele für Natriumdialkyldithiocarbamate werden genannt: Natrium-dimethyldithiocarbamat,
Natrium-diäthyldithiocarbamat und Natrium-dibutyldithiocarbamat.
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Als Lösungsmittel für die Penicillinsalze organischer Basen sind beispielsweise
zu nennen: a) Chlorierte organische Löser, wie Methylenchlorid, Chloroform, sym.-Tetrachloräthan
und Benzalchlorid; b) Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon und Methylpropylketon
und c) niedere einwertige aliphatische Alkohole mit z bis 5 Kohlenstoffatomen, wie
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, soc:-Butylalkohol und die verschiedenen
Amylalkohole. Chlorierte Kohlenwasserstoffe mit 2 Chloratomen und wenigstens z Wasserstoffatom
am gleichen Kohlenstoffatom sind als Lösungsmittel für die Penicillinsalze organischer
Basen und als der hauptsächliche flüssige Bestandteil der Reaktionsmasse besonders
geeignet.
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Derartige Löser haben folgende Konstitution:
worin Z Wasserstoff, Chlor oder ein anderes Kohlenstoffatom oder einen organischen
Rest bedeutet, der gegebenenfalls auch noch weitere Chloratome enthalten kann.
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Als Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die bei dem Verfahren vorliegender
Erfindung zur Umsetzung benutzten Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, seien
die folgenden angeführt: a) Niedere aliphatische doppelten Umsetzung in einem organischen
Lösungsmittel, wobei die Reaktion durch die folgende Gleichung dargestellt werden
kann: Alkohole mit vorzugsweise z bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, Äthylenglycol,
Allylalkohol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutylalkohol und die Amylalkohole;
b) Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylisobutylketon und c)
Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und Butyronitril. Diesen Lösungsmitteln können
kleine Mengen Wasser, beispielsweise bis zu ro Volumprozent, zugesetzt werden, um
die Löslichkeit des, verwendeten Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes, zu erhöhen.
Es wurde festgestellt, daß der Zusatz einer derartigen kleinen Menge Wasser zu der
organischen Flüssigkeit gewöhnlich dazu beiträgt, gefärbte Verunreinigungen in der
Mutterlauge zurückzuhalten, so daß beim Fällen ein weißeresAlkalipenicillinsalz
erhalten wird.
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Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches von
beispielsweise - 1o und + q.0° durchgeführt werden. Es ist jedoch technisch von
Vorteil, etwa bei Zimmertemperatur, beispielsweise von 15 bis 25°, zu arbeiten,
da bei diesen Temperaturen das Salz der organischen Base und das zur Umsetzung verwendete
Alkalisalz ausreichend in ihren entsprechenden Lösungsmitteln löslich sind, während
das auszuscheidende Endprodukt in dem Reaktionsgemisch nicht übermäßig löslich ist.
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Die Fällungsreaktion, auf der das vorliegende Verfahren beruht, verläuft
innerhalb eines weiten Konzentrationsbereiches der Penicillinsalze organischer Basen
und der zur Reaktion benutzten Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, in ihren
entsprechenden Lösungsmitteln. Gewöhnlich ist' es jedoch zweckmäßig, eine praktisch
gesättigte Lösung des Salzes der organischen Base in dem gewählten Lösungsmittel
zu verwenden, um Verluste zu vermeiden. Konzentrationen von Zoo bis 400 g der Penicillinsalze
organischer Basen je Liter des chlorierten Lösungsmittels haben sich als besonders
zweckmäßig erwiesen.
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Die Konzentration der Lösung des als Reaktionsmittel benutzten Alkalisalzes,
insbesondere Natriumsalzes, kann ebenfalls in ziemlich weiten Grenzen, z. B. zo
bis 300 g/1, schwanken. jedoch ist auch hier zweckmäßig, eine praktisch gesättigte
Lösung des Alkalisalzes, insbesondere Natriumsalzes, in dem gewählten Lösungsmittel
zu verwenden, um zur Vermeidung von Verlusten das Volumen dieser Reaktionslösung
niedrig zu halten. Da einige der Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, in einigen
der genannten Lösungsmittel nur beschränkt löslich sind, so ist es oft vorteilhaft,
ihre Löslichkeit dadurch zu erhöhen, daß dem Lösungsmittel eine kleine Menge Wasser
zugesetzt wird. Sehr oft genügt das Kristallwasser in dem zum Umsatz benutzten Salz
zur Erhöhung der Löslichkeit. Die Menge des vorhandenen Wassers muß natürlich beschränkt
bleiben, da zu viel Wasser in dem Reaktionsgemisch die Fällung des Alkalipenicillins
beeinträchtigen würde. Es ist daher notwendig, den Wassergehalt so einzustellen,
daß
bei dem Verfahren hinsichtlich der Ausbeute, der Farbe und des Benzylpenicillingehaltes
des Alkalipenicillins die besten Ergebnisse erhalten werden.
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Das Penicillinsalz der organischen Base, das als Ausgangsmaterial
für das Verfahren benutzt wird, braucht keinen bestimmten Reinheitsgrad zu besitzen.
Alle Präparate, die geprüft wurden, haben sich für die Reaktionen vorliegenden Verfahrens
als brauchbar erwiesen.
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Bei der Umsetzung werden praktisch stöchiometrische Mengen der Umsetzungsteilnehmer
benutzt, obgleich es manchmal vorzuziehen ist, einen Überschuß eines der Umsetzungsteilnehmer
anzuwenden, wie es bei der Durchführung von Reaktionen in der organischen Chemie
üblich ist.
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Werden die angegebenen, zur Reaktion benutzten Alkalisalze, insbesondere
Natriumsalze, mit den Penicillinsalzen organischer Basen unter den beschriebenen
Bedingungen zur Reaktion gebracht, so erfolgt eine Ausfällung von Alkalipenicillin.
Das ausgefällte Alkalipenicillin kann aus dem Umsetzungsgemisch durch Filtration,
Zentrifugieren oder andere geeignete Maßnahmen abgetrennt werden.
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Nach Abtrennen des kristallisierten Alkalipenicillins werden sie zweckmäßig
gewaschen, um anhaftende Verunreinigungen zu entfernen. Geeignete Waschflüssigkeiten
sind das bei der Reaktion benutzte Lösungsmittelgemisch, das Lösungsmittel des zur
Reaktion verwendeten Salzes oder Aceton in kleinen Mengen. Vorzugsweise werden die
Kristalle zuerst mit dem Lösungsmittel für das Alkalisalz gewaschen, um überschüssiges,
zur Reaktion benutztes Salz zu entfernen. Dann wird zweckmäßig mit Aceton gewaschen,
um das Trocknen des Endproduktes zu beschleunigen.
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Außer der Erzielung hoher Ausbeuten an reinem, therapeutisch brauchbarem
Penicillin aus unreinen Präparaten hat das erfindungsgemäße Verfahren noch den Vorteil,
daß bevorzugt Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze, von Benzylpenicillin aus dem
Reaktionsgemisch gefällt werden. Dies ist wichtig, da Benzylpenicillin z. Zt. die
im Handel bevorzugte Form des Penicillins ist. Die Konzentration von Benzylpenicillin,
die in dem Alkali-, insbesondere Natriumpenicillinprodukt, erhalten werden kann,
ist vom Benzylpenicillingehalt des als Ausgangsmaterial benutzten Salzes der organischen
Base abhängig. So liefert nach diesem Verfahren ein Penicillinsalz einer organischen
Base, das etwa 5o °/o Benzylpenicillin enthält, Penicillinnatriumsalze, die etwa
8o °/o Benzylpenicillin enthalten, während Salze organischer Basen, die 75 bis 85
°/o Benzylpenicillin enthalten, nach dem Verfahren Penicillinnatriumsalze liefern,
die über 9o bis 95 % Benzylpenicillin enthalten. (Der Benzylpenicillingehalt wird
z. B. durch Messung im Ultraviolett-Spektrofotometer oder durch Fällung als N-Äthylpiperidinsalz
bestimmt.) Die Erfindung wird ' durch die nachstehenden Beispiele, die einige. Ausführungsformen
des Verfahrens veranschaulichen, näher beschrieben. Beispiel 1 5 g gelbes Triäthylammoniumpenicillin,
das 9o % Benzylpenicillin (nach dem N-Äthylpiperidin-Verfahren bestimmt) enthält,
werden in 13 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren eine Lösung
von 5 g Natriumjodid in 40 ml Acetonitril. Innerhalb weniger Sekunden scheiden sich
Kristalle von Natriumpenicillin ab. Nach Abkühlen in Eis wird der Niederschlag abgesaugt
und mit einer kleinen Menge Acetonitril und anschließend mit etwas Aceton gewaschen.
Ausbeute: 4,032 g. Das Salz hatte weiße Farbe, 166o Einheiten/mg (Penicillinase-Probe)
und enthielt 93 °/o Benzylpenicillin (N-Äthylpiperidin-Verfahren). Die Ausbeute
an Benzylpenicillin war quantitativ. Die Ausbeute der gesamten Penicilline belief
sich auf 98,404.
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Beispiel 2 Einer Lösung von 5,14 g gelben N-Äthylpiperidinpenicillinsalzes
(9o °/a Benzylpenicillin, bestimmt nach dem N-Äthylpiperidin-Fällungsverfahren),
gelöst in 2o ml Chloroform, wird unter Rühren eine Lösung von 1,5 g Natriumthiocyanat
in 50 ml Aceton zugesetzt. Innerhalb weniger Sekunden beginnen Natriumpenicillinkristalle
auszufallen. Das Gemisch wird 1/2 Stunde in Eis gekühlt, der Niederschlag abfiltriert
und mit wenig Aceton gewaschen. Ausbeute an blaßgelbem Produkt 3,824 g. Es enthielt
95 % Benzylpenicillin (N-Äthylpiperidin-Verfahren) und 1658 Einheiten/mg (Penicillinase-Probe).
Die Ausbeute an Benzylpenicillin belief sich auf 98,5 °/o, die Ausbeute an den gesamten
Penicillinen 93,5 °/o. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 2o g gelbem Triäthylammoniumpenicillin
(98 °/o Benzylpenicillin, durch das N-Äthylpiperidin-Verfahren bestimmt) in 6o ml
Tetrachloräthan wird unter Rühren eine Lösung von 15 g Natriumphenolat (C6 H5 O
Na) in 30 ml Aceton gegeben. Fast unmittelbar beginnt Natriumpenicillin auszufallen.
Nach Kühlen in Eis werden die Kristalle abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der
blaßgelbe trockene Rückstand betrug 16,624 g. Die Ausbeute an Penicillin G und an
Gesamtpenicillinen war praktisch quantitativ. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3 g
gelbem Triäthylammoniumpenicillin (mit einem Gehalt von 83,4 °/o Benzylpenicillin,
nach dem Ultraviolett- Spektrofotometer-Verfahren bestimmt) in 12 ml sym.-Tetrachloräthan
wird unter Rühren eine Lösung von 1,55 g Natrium-Dimethyldithiocarbamat ((CH3)2NCSSNa,
2i/2 11,0) in 32 ml n-Butanol zugesetzt. Innerhalb 1 Minute scheiden sich Kristalle
von Natriumpenicillin ab. Nach dem Abkühlen in Eis wird der Niederschlag abgesaugt
und nacheinander mit einer kleinen Menge Tetrachloräthan, n-Butanol und Aceton gewaschen.
Das getrockneteProdukt (1,92g) war weiß, hatte 166oEinheiten/mg (Penicillinase-Verfahren)
und enthielt 98 °/o Benzylpenicillin (Ultraviolett-Spektrofotometer-Verfahren).
Die Ausbeute an Benzylpenicillin betrug 920/0. Die Ausbeute an Gesamtpenicillinen
betrug 78 °/o.