DE2006199A1

DE2006199A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillansäuren und deren Salzen

Info

Publication number: DE2006199A1
Application number: DE19702006199
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Horsham Sussex Hardy (Großbritannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date: 1969-02-13
Filing date: 1970-02-11
Publication date: 1970-09-03
Also published as: ES376436A1; BE745901A; US3682896A; BR7016628D0; GB1255035A; AT293619B; FR2034544A1; CH544772A; IE33955B1; NL7001685A; IE33955L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillansäuren und deren Salzen aus N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-iminen oder N-(6-substituierten Penicillanoyloxy)-iminen.

Gemäß der Erfindung gelingt es, 6-Aminopenicillansäure, welche bekanntlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung halbsynthetischer Penicilline dient, sowie derartige halbsynthetische Penicilline direkt mittels eines Verfahrens zu gewinnen, bei dessen Durchführung keine Enzyme benötigt werden, wodurch sich die Gefahr der Verseuchung der Endprodukte durch immunogen wirkende macromolekulare Substanzen verringert.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Umsetzung unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann, so dass eine hydrolytische Aufspaltung des an sich empfindlichen beta-Lactamringsystems der Penicillinsubstanzen vermieden wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Penicillansäuren der nachstehenden allgemeinen Formel und deren Salzen in welcher X Wasserstoff oder eine Acrylgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung einer Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel oder eines Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung in welcher X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Säureakzeptor behandelt wird.

Vorzugsweise wird als Säureakzeptor eine Verbindung verwendet, welche Alkalimetallionen liefert, oder aber ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Säureakzeptor in mindestens molaren Anteilsmengen, bezogen auf die Verbindung der Formel II, verwendet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist die Gruppe R in der Verbindung mit der Formel II, falls es sich um eine Alkylgruppe handelt, 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Falls R eine Arylgruppe ist, so handelt es sich bevorzugt um die Phenylgruppe. Falls R eine heterocyclische Gruppe ist, handelt es sich bevorzugt um eine monocyclische Gruppe, beispielsweise um die Pyridyl- oder Furfurylgruppe.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung mit der Formel II außer mit einem Säureakzeptor auch noch mit einer nucleophilen Komponente behandelt, wobei letztere in mindestens zur katalytischen Wirkung ausreichenden Mengen vorliegt. Es können an sich die verschiedensten nucleophilen Komponenten verwendet werden; besonders günstig sind jedoch Thiole, das Thiocyanation und das Jodion.

Gewünschtenfalls kann jedoch auch eine einzige Verbindung verwendet werden, welche gleichzeitig als Säureakzeptor und als nucleophile Komponente dient. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist Natriumthiophenoxyd, welches als Säureakzeptor wirkende Natriumionen liefert und außerdem als nucleophile Komponente
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial einsetzbaren N-(6-substituierten Penicillanoyloxy)-imine (Verbindungen der Formel II, bei denen X eine Acylgruppe ist) werden in der deutschen Patentanmeldung P 16 70 103.3 beschrieben. Die weiterhin als Ausgangsmaterial einsetzbaren N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-imine (Verbindungen der Formel II, bei denen X Wasserstoff bedeutet) werden in der deutschen Patentanmeldung P 19 37 962.5 beschrieben.

Falls in den vorstehend angegebenen Formeln X eine Acylgruppe bedeutet, so ist es im allgemeinen zweckmäßig, die Lösungsmittel und Reagentien derart zu wählen, dass aus der Reaktionsmischung direkt ein Salz der gebildeten Penicillansäure mit der Formel I auskristallisiert, gegebenenfalls nach Zusatz eines weiteren geeigneten Lösungsmittels. Tatsächlich ist es eine der Funktionen des Säureakzeptors, das für eine solche Salzbildung benötigte Kation zur Verfügung zu stellen. Falls beispielsweise eine Lösung eines Benzylpenicillinderivates (Verbindung der Formel II, in welcher X die Gruppe PhCHtief2CO bedeutet) in Dimethylformamid mit Natriumthiophenoxyd behandelt wird, und man diese Lösung dann mit trockenem Aceton verdünnt, so kristallisiert das Natriumsalz des betreffenden Penicillins aus. Wenn andererseits Triäthylamin und eine katalytisch wirkende Menge von Thiophenol als Reaktionskomponenten verwendet werden, dann kristallisiert das Triäthylaminsalz des betreffenden Penicillins aus, falls das Lösungsmittel in geeigneter Weise ausgewählt wurde. Falls zwei verschiedene Kationen anwesend sind, so hängt die Art des ausfallenden festen Produktes von den Löslichkeiten der beiden betreffenden Penicillinsalze in dem betreffenden Lösungsmittelsystem ab. Falls beispielsweise die Lösung eines Benzylpenicillinderivates in Aceton mit einem entsprechenden molekularen Anteil von Triäthylamin und Kaliumthiocyanat behandelt wird, so zeigt die Praxis, dass das sich ausscheidende kristalline Produkt zur Hauptsache aus dem Kaliumsalz und nicht aus dem Triäthylaminsalz des Benzylpenicillins besteht.

In einigen Fällen findet zwar die gewünschte Reaktion statt, es kristallisiert jedoch kein Produkt aus. In diesem Fall müssen andere Maßnahmen ergriffen werden, um das Reaktionsprodukt abzutrennen. Eine solche Maßnahme besteht darin, eine Teilmenge oder das gesamte organische Lösungsmittel im Vakuum abzudestillieren, worauf
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den Rückstand mit Wasser verdünnt und auf einen geeigneten pH-Wert einstellt. Falls X eine Acylgruppe bedeutet, so kann der pH-Wert relativ tief liegen und etwa 2 betragen, wodurch sich dann die freie Säureform des betreffenden Penicillins bildet. Diese freie Säureform kann mittels eines geeigneten organischen Lösungsmittels aus der wässrigen Phase extrahiert und dann aus diesem Lösungsmittel in üblicher Weise gewonnen werden. Falls X Wasserstoff bedeutet, so liegt ein geeigneter pH-Wert in der Nähe des isoelektrischen Punktes der 6-Aminopenicilliansäure, d.h. bei etwa 4,3. Im diesem Fall lässt sich das Reaktionsprodukt direkt aus der wässrigen Lösung zum Auskristallisieren bringen.

Die vorliegende Erfindung ist von besonderer Bedeutung für die Herstellung von 6-Aminopenicillansäure (Verbindung der Formel I, in welcher X Wasserstoff ist), welche in an sich bekannter Weise anschließend acyliert werden kann, wodurch man eine Vielzahl von halbsynthetischen Penicillinen gewinnt. Andererseits kann auch das erfindungsgemäße Verfahren direkt zur Herstellung von Penicillinen dienen (Verbindungen der Formel I, in welchen X eine Acylgruppe bedeutet), welche sich nicht durch direkte Fermentation herstellen lassen.

Beispiel 1

N-[6-[3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonamido]-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin

4,91 g (0,01 Mol) N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-benzyliden-imin-p-toluolsulphonat werden mit 30 ml trockenem Aceton vermischt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend behandelt man unter Rühren mit 2,8 ml Triäthylamin, bis eine klare Lösung entsteht. Dann wird auf einmal eine Lösung von 2,56 g (0,01 Mol) 3-(o-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt, und man rührt dann eine weitere Stunde bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird durch ein Filterhilfsmittel (Celite) filtriert und das klare Filtrat unter verminderter Temperatur und vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst, mit 10 ml n-Salzsäure und anschließend mit 10 ml Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird dann bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck bis zu einem kleinen Volumen eingedampft, dann mit dem 3-fachen Volumenanteil trockenem Äther verdünnt und zum Kristallisieren gebracht. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 3,8 g (Ausbeute 70,5 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C. Eine kleine Probe wird aus einem Aceton/Äther-Gemisch umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 144 bis 146°C.

Analyse für Ctief26Htief23Otief5Ntief4SCl

C H N S Cl Theorie: 57,93 4,30 10,40 5,95 6,58 % gefunden: 57,65 4,36 10,32 6,07 7,05 %

Beispiel 2

Natrium-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin-Monohydrat

0,54 g (0,001 Mol) N-[6-[3-(o-Chlorphenyl)5-methylisoxazol-4-carbonamid]-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin werden in einer Mischung aus 1 ml Dimethylformamid und einem Tropfen Thiophenol aufgelöst und dann mit 0,28 ml Triäthylamin behandelt. Man lässt anschließend zwei weitere Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Diese Lösung wird dann mit 0,6 ml (0,001 Mol) einer 1,67 n-Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylcapronsäure in Methylisobutylketon und anschließend mit 0,16 ml (0,001 Mol) 2-Äthylcapronsäure behandelt, worauf man die Lösung bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck eindampft. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl wird in 40 ml mit Wasser gesättigtem Methylisobutylketon aufgelöst, worauf man die Lösung mit 60 ml trockenem Methylisobutylketon verdünnt und 1 ½ Stunden lang bei Zimmertemperatur rührt. Das ausgeschiedene kristalline feste Produkt wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,3 g (Ausbeute 63,1 %) des Penicillin-monohydrats in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie betätigt wird.

Beispiel 3

N-[6-(alpha-Phenoxypropionamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin

Eine Lösung von 0,937 g (0,002 Mol) N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-2-furfuryliden-imin-bezolsulphonat in 6 ml trockenem Aceton wird auf 0°C abgekühlt, mit 0,56 ml Triäthylamin und anschließend mit einer Lösung von 0,396 g (0,002 Mol) des alpha-Phenoxypropionylchlorids in 2 ml trockenem Aceton behandelt. Man rührt die Mischung eine Stunde lang bei 0°C, filtriert dann und dampft das klare Filtrat bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 2 ml n-Salzsäure, 2 ml n-Natriumbicarbonatlösung und 2 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zu einem kleinen Volumen eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Äther bis zur beginnenden Trübung verdünnt und dann lässt man auskristallisieren. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,47 g (Ausbeute 51,4 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 134°C.

Analyse für Ctief22Htief23Ctief6Ntief3S

C H N S Theorie: 57,76 5,07 9,19 7,01 gefunden: 57,63 5,12 9,26 7,18

Beispiel 4

Alpha-Phenoxyäthylpenicillin-Natriumsalz

0,46 g (0,001 Mol) N-[6-(alpha-Phenoxypropionamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin werden in einer Mischung aus 1 ml Dimethylformamid und einem Tropfen Thiophenol gelöst. Dann behandelt man mit 0,14 ml Triäthylamin und lässt zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird dann mit 0,6 ml einer 1,67 n-Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylcapronsäure in Methylisobutylketon behandelt und bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Methylisobutylketon gelöst, welches mit Wasser gesättigt ist; diese Lösung wird mit 20 ml trocknem Methylisobutylketon verdünnt und dann rührt man zum Auskristallisieren eine Stunde lang. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 0,23 g (Ausbeute 59,6 %) des Penicillins in Form einer farblosen kristallinen Substanz, deren Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 5

Benzylpenicillin-triäthylaminsalz

a) Eine Lösung von 2,14 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin in 5 ml Dimethylformamid wird mit 1,4 ml Triäthylamin und 2 Tropfen Thiophenol behandelt. Anschließend rührt man 2 ¼ Stunden lang bei Zimmertemperatur. Das abgeschiedene Produkt wird dann abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,83 g (Ausbeute 84,2 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

b) 4,37 g (0,01 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin werden unter den vorstehend im Abschnitt a) beschriebenen Bedingungen umgesetzt, und man erhält so 3,4 g (Ausbeute 78,2 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen

Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

c) 2,14 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin werden zu einer Lösung von 0,37 ml Äthanthiol in 5 ml trockenem Aceton zugesetzt und dann wird diese Lösung mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung 3 ¾ Stunden lang bei Zimmertemperatur. Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, gut mit Aceton ausgewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,93 g (Ausbeute 42,8 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 6

Benzylpenicillin-Natriumsalz

a) 2,14 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin werden zu einer Lösung von 0,75 g (0,005 Mol) Natriumjodid in 5 ml trockenem Aceton zugesetzt und diese Lösung wird mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung noch 2 ½ Stunden lang bei Zimmertemperatur. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, gut mit Aceton ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,46 g (Ausbeute 82 %) einer schwach kremefarbigen kristallinen festen Substanz, deren Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird. b) 2,14 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin werden zu einer Lösung von 0,41 g (0,005 Mol) Natriumthiocyanat in 5 ml trockenem Aceton zugesetzt und diese Lösung wird mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung noch 2 ¾ Stunden bei Zimmertemperatur. Das ausgeschiedene feste Produkte wird abfiltriert, gut mit Aceton ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,15 g (Ausbeute 64,6 %) einer farblosen kristallinen Subtanz, deren Identität durch vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 7

Benzylpenicillin-Kaliumsalz

2,14 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-benzyliden-imin werden zu einer Lösung von 0,49 g (0,005 Mol) Kaliumthiocyanat in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt und diese Lösung wird mit 0,7 ml Triäthylamin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung dann noch 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen. Man erhält so 1,38 g (Ausbeute 74,2 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 8

N-[6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin

Eine Lösung von 0,937 g (0,002 Mol) N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-2-furfuryliden-imin-benzolsulphonat in 6 ml trockenem Aceton wird auf 0°C abgekühlt und dann unter Rühren mit 0,56 ml Triäthylamin behandelt. Anschließend wird auf einmal eine Lösung von 0,4 g (0,002 Mol) 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 2 ml trockenem Aceton zugegeben, und dann rührt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei 0°C. Anschließend filtriert man die Mischung und dampft das klare Filtrat bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in dem gleichen Volumen Äthylacetat aufgenommen und diese Lösung wird bis zur beginnenden Trübung mit trockenem Äther verdünnt. Durch Stehen lassen und Kratzen bringt man das Reaktionsprodukt zum Auskristallisieren, filtriert dann, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man erhält so 0,5 g (Ausbeute 52,8 %) eines schmutzig-weißen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C.

Analyse für Ctief22Htief23Otief7Ntief3S

C H N S Theorie: 55,80 4,90 8,87 6,77 % gefunden: 55,55 5,19 8,54 6,81 %

Beispiel 9

2,6-Dimethoxyphenylpenicillin-Natriumsalz

a) Eine Lösung von 0,47 g (0,001 Mol) N-[6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin in einer Mischung aus 1 ml Dimethylformamid und einem Tropfen Thiopenol wird mit 0,14 ml Triäthylamin behandelt. Anschließend lässt man noch zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die so erhaltene gelbe Lösung wird mit 0,6 ml einer 1,67 n-Lösung des Natriumsalzes von 2-Äthylcapronsäure in Methylisobutylketon behandelt. Anschließend dampft man bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst, mit 15 ml feuchtem Methylisobutylketon verdünnt und dann unter Rühren eine Stunde lang mit Auskristallisieren stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,32 g (Ausbeute 79,6 %) des Penicillin-Natriumsalzes in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

b) Eine Lösung von 2,4 g (0,005 Mol) N-[6-(2,6-Dimethoxybenzamid)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin in 20 ml trockenem Aceton wird mit einer Lösung von 0,75 g (0,005 Mol) Natriumjodid in 10 ml trockenem Aceton behandelt. Anschließend behandelt man die Lösung mit 0,7 ml Triäthylamin und lässt eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Man setzt dann 5 Tropfen

Wasser hinzu und rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang, um die Kristallbildung zu befördern. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,7 g (Ausbeute 84,5 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

c) Eine Lösung von 2,4 g (0,005 Mol) N-[6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillanoyloxy]-2-furfuryliden-imin in 20 ml trockenem Aceton wird mit einer Lösung von 0,4 g (0,005 Mol) Natriumthiocyanat in 5 ml Aceton behandelt. Anschließend setzt man 0,7 ml Triäthylamin zu und lässt die Reaktionsmischung noch zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man 5 Tropfen Wasser hinzu und rührt die Mischung 4 Stunden lang, um die Kristallbildung zu befördern. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,25 g (Ausbeute 61,1 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 10

N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-pyridin-4-yliden-imin

Eine Lösung von 3,72 g (0,01 Mol) Benzylpenicillin-Kaliumsalz in 30 ml trockenem Aceton wird auf -5°C abgekühlt und dann mit 0,96 ml Chlorameisensäureäthylester und zwei Tropfen Pyridin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung ½ Stunde lang bei -5°C. Dann setzt man eine Lösung von 1,22 g (0,01 Mol) Pyridin-4-aldoxim in 10 ml trockenem Aceton hinzu und rührt weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Die getrübte Lösung wird durch ein Filterhilfsmittel (Celite) filtriert und das klare Filtrat wird bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufgelöst, mit 10 ml einer n-Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 10 ml Wasser gewaschen. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnetsiumsulfat. Die trockene Lösung wird eingedampft und man erhält als Rückstand 2,67 g (Ausbeute 61 %) eines schwach gelb gefärbten nichtkristallinen gummiartigen Produktes.

Beispiel 11

Benzylpenicillin-Natriumsalz

Eine Lösung von 2,19 g (0,005 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-pyridin-4-yliden-imin in 20 ml trockenem Aceton wird zunächst mit einer Lösung von 0,75 g (0,005 Mol) Natriumjodid in 10 ml trockenem Aceton und anschließend mit 0,7 ml Triäthylamin gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 6 a) behandelt. Man erhält so 0,56 g (Ausbeute 31,5 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, deren Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 12

N-[6-(Phenylacetamido)-Penicillanoyloxy]-butyryliden-imin

Eine Lösung von 3,72 g (0,01 Mol) Benzylpenicillin-Kaliumsalz in 30 ml trockenem Aceton wird auf -5°C abgekühlt und dann mit 0,96 ml Chloraneisensäureäthylester und zwei Tropfen Pyridin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung eine halbe Stunde lang bei -5°C. Dann wird eine Lösung von 0,87 g (0,01 Mol)
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in trockenem Aceton zugesetzt, und man arbeitet weiter, wie im Beispiel 10 beschrieben, die Reaktionsmischung auf. Man erhält so 0,95 g (Ausbeute 23,6 %) eines schwach gelb gefärbten, nichtkristallinen gummiartigen Produktes.

Beispiel 13

Benzylpenicillin-Natriumsalz

Eine Lösung von 0,8 g (0,002 Mol) N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]
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in 10 ml trockenem Aceton wird zunächst mit einer Lösung von 0,3 g Natriumjodid in 5 ml trockenem Aceton und dann mit 0,28 ml Triäthylamin behandelt und man arbeitet die Reaktionsmischung dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 6 a) weiter auf. Man erhält so 0,16 g (Ausbeute 22,3 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen
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Beispiel 14

6-Aminopenicillansäure

Eine Lösung von 0,49 g (0,001 Mol) N-(6-Aminopenicillanoyloxy)-benzyliden-imin-p-toluolsulphonat in 1 ml Dimethylformamid wird mit 0,28 ml Triäthylamin und zwei Tropfen Thiophenol behandelt, worauf man vier Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen lässt. Die Lösung wird dann mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Äther gewaschen. Die klare wässrige Schicht wird mittels n-Salzsäure auf einem pH-Wert von 4 eingestellt und dann lässt man 16 Stunden lang unter Rühren stehen. Das ausgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,09 g (Ausbeute 41,7 %) eines kremefarbenen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Beispiel 15
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tionsprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 10 weiter aufgearbeitet und man erhält so 1,28 g (Ausbeute 34,1 %) eines schwach gelb gefärbten, nichtkristallinen gummiartigen Produktes.

Beispiel 16

Benzylpenicillin-Natriumsalz

Eine Lösung von 1,28 g N-[6-(Phenylacetamido)-penicillanoyloxy]-äthyliden-imin in 20 ml trockenem Aceton wird mit einer Lösung von 0,52 g Natriumjodid in 5 ml trockenem Aceton und anschließend mit 0,5 ml Triäthylamin behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur. Der ausgeschiedene Feststoff wird dann abfiltriert, mit Aceton gut ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,42 g (Ausbeute 34,6 %) eines farblosen kristallinen Feststoffes, dessen Identität durch Vergleich mit einer Probe der reinen Substanz mittels Infrarotspektroskopie bestätigt wird.

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Penicillansäuren der nachstehenden allgemeinen Formel und deren Salzen in welcher X Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung einer Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel oder eines Säureadditionssalzes einer solchen Verbindung in welcher X die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Säureakzeptor behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureakzeptor Alkalimetallionen oder ein tertiäres Amin verwendet werden, vorzugsweise jeweils in mindestens molaren Anteilmengen, bezogen auf die Verbindung der Formel (II).

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) zusätzlich mit einer nucleophilen Komponente behandelt wird, vorzugsweise in mindestens zur katalytischen Wirkung ausreichenden Mengen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die nucleophile Komponente ein Thiol, das Thiocyanation oder das Jodion ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Substanz verwendet wird, welche sowohl als Säureakzeptor als auch als nuclophile Komponente reagiert, insbesondere Natriumthiophenoxyd.