DE1620350C - Verfahren zur Herstellung von O,Sbis-(Alkoxycarbonyl)thiaminderivaten - Google Patents

Description

H₃C

SCOOR

CH₂CH₂OCOOR

COOR

H₃C

CH₇CH₂OH

Es ist bekannt, daß man O,S-Diacyllhiaminderivate durch Umsetzung eines Säuresalzes des Thiamins mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurehalogeniden bei nicht sauren pH-Werten herstellen kann (USA.-Patentschrift 2 752 348).

Ferner wurden 0,S-bis(Alkoxycarbonyl)thiaminderivate beispielsweise durch Umsetzung eines S-Alkalisalzes der Thiolform des Thiamins mit Alkylhalogencarbonaten in Gegenwart eines basischen Katalysators, z. B. Triäthylamin oder Natriumalkoxyd (im folgenden als »Halogencarbonatmethode« bezeichnet), hergestellt (s. beispielsweise Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 10, S. 1107 bis 1112 [1962]) oder durch Umsetzung eines S-Alkalisalzes der Thiol-

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man ein S-Alkalimetallsalz des Thiamins vom Thioltyp mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines Pyrokohlensäurediesters der allgemeinen Formel

COOR

.mit weiteren 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines Pyrokohlensäurediesters der angegebenen allgemeinen Formel in Gegenwart von 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten Alkalihydroxyd in einem wäßrigen Medium unter Kühlen unterhalb von 25° C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Pyrokohlensäurediester Diäthylpyrocarbonat verwendet.

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem wäßrigen Medium unter Kühlen unterhalb von 25⁰C behandelt und das so erhaltene S-Alkoxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel

, N=C-NH₂ CHO

I I /

CH₃-C C-CH₂-N SCOOR

II Il \ · /

N-CH C=C

form des Thiamins mit Alkylnitrophenyloxycarbonaten oder Alkylthiocyanatocarbonaten (britische Patentschrift 944 641, Beispiele 5 und 6). Bei der Halogencarbonatmethode ist zwar das Reagens leicht zugänglich, man erhält jedoch als Nebenprodukt Halogenionen oder Chlorwasserstoffsäure, die die Basizität der Reaktionsmischung herabsetzen und in manchen Fällen die Alkoxycarbonylierungsreaktion verzögern. Diese Verfahren liefern mehr oder weniger stark verunreinigte Produkte, und die Aufarbeitung der Reaktionsgemische ist schwierig.

Es wurde nun gefunden, daß man reine O,S-bis-(Alkoxycarbonyl)thiaminderivate der allgemeinen Formel

N=C-NH₂ CHO

II/

CH₃-C C-CH₂-N SCOOR

Il Il V /

N-CH C=C

H₃C CH₂CH₂OCOOR

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in sehr hoher Ausbeute erhält, wenn man ein S-Alkalimetallsalz des Thiamins in Thiolform mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines Pyrokohlensäurediesters der allgemeinen Formel

COOR

COOR

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in wäßrigem Medium unter Kühlen unterhalb von 25° C, vorzugsweise bei —2 bis 2° C behandelt und das so erhaltene S-Alkoxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel

N=C-NH₂ CHO

II/

CH₃-C C-CH₂-N SCOOR

N-CH C = C

H,C

CH₇CH₇OH

gegebenenfalls nach vorheriger Isolierung, mit weiteren 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines Pyrokohlensäurediesters der angegebenen allgemeinen Formel in Gegenwart von 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten Alkalihydroxyd in einem wäßrigen Medium unter Kühlen unterhalb von 25° C umsetzt. Die Umsetzungen können auch kontinuierlich durchgeführt werden. Bei den Reaktionen werden nur geringe Wärmemengen frei, die Reaktionszeit ist verhältnismäßig kurz und die Abtrennbarkeit der Verfahrensprodukte,

z. B. durch Extraktion mit Chloroform, und gegebenenfalls Beseitigung von Nebenprodukten durch Extraktion mit Essigsäureäthylester einfach. Deren Reinheit läßt sich durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel mit Chloroform/Aceton 1:2 als Fließmittel und Dragendorff-Reagens als Färbemittel feststellen.

Die O,S-bis(Alkoxycarbonyl)thiaminderivate und ihre nichttoxischen Salze sind als langwirkende

Vitamin-B₁-Wirkstoffe geeignet. Sie werden nach oraler Verabreichung vom Darmkanal rasch absorbiert und halten im Blut lange Zeit eine hohe Konzentration an Vitamin B₁ aufrecht.

Das als Ausgangsstoff verwendete Alkalimetallsalz des Thiamins vom Thioltyp kann durch Umsetzung eines Salzes des Thiamins (z. B. Thiaminchloridhydrochlorid), Thiaminmononitrat, Thiaminmonothiocyanat, Thiaminmonophosphorsäuresalz, Thiaminmononaphthalin-l,5-disulfonsäuresalz oder Thiaminmonosulfat) mit Alkalimetallhydroxyd (z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd) in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird das S-Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp durch Umsetzung von Thiaminchloridhydrochlorid mit 3,0 Moläquivalenten Natriumhydroxyd in Wasser oder auch durch Umsetzung von Thiaminmononitrat mit 2,0 Moläquivalenten Natriumhydroxyd in Wasser hergestellt. Diese Herstellung des Ausgangsstoffs kann in einem Temperaturbereich von 5 bis 25° C erfolgen.

Der als Alkoxycarbonylierungsmittel verwendete Pyrokohlensäurediester ist ein Diester der unbekannten Pyrokohlensäure. Pyrokohlensäureester sind Reagenzien, die starke Reaktivität als Alkoxycarbonylierungsmittel aufweisen. Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes von Monoalkylcarbonat mit Alkylhalogencarbonat nach folgender Reaktionsgleichung

COOR

MOCOOR + XCOOR

+ MX

COOR

worin M ein Alkalimetall (ζ. Β. Kalium oder Natrium) und X ein Halogenatom bedeutet, herstellen.

Beispiel 1

In einen 500 Volumteile fassenden Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, gibt man unter Rühren 32,74 Gewichtsteile Thiaminmononitrat und 168 Gewichtsteileeiner 5%igen Natriumhydroxydlösung und rührt die gebildete Mischung 1,5 bis 2,0 Stunden bei 20 bis 21° C zur öffnung des Thiazoliumrings unter Bildung des S-Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp.

Dann kühlt man die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp auf 0 bis 2° C und gießt in die Reaktionsmischung auf einmal 17,82 Gewichtsteile Diäthylpyrocarbonat. Die erhaltene Mischung wird bei 0 bis 2° C 1 Stunde lang gerührt. S-Äthylcarbonylthiamin scheidet sich kristallin ab. Man setzt der Reaktionsmischung 96,0 Gewichtsteile einer wäßrigen 5%igen Natriumhydroxydlösung zu und rührt 15 Minuten bei 0 bis 2° C, um die Kristalle aus S-Äthoxycarbonylthiamin zu lösen. Dann vermischt man die Reaktionsmischung unter Rühren mit 17,82 Gewichtsteilen Diäthylpyrocarbonat und rührt die gebildete Mischung 2 Stunden bei Q bis 2° C. Infolge des Rührens wandelt sich die ausgefallene ölige Substanz rasch in feine Nadeln um.

Nach beendeter Umsetzung schüttelt man die Reaktionsmischung mit 150 Volumteilen Chloroform und dann nochmals mit weiteren 100 Volumteilen Chloroform aus, wobei in jedem Fall die erhaltenen wäßrigen Schichten verworfen werden, nachdem die Abwesenheit von O,S-bis(Äthoxycarbonyl)thiamin durch Dünnschichtchromatographie bestätigt ist. Die Chloroformschichten werden vereinigt und zur Bildung des Hydrochlorids mit 36,48 Gewichtsteilen 15%iger Salzsäure geschüttelt. Die saure wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid ausgesalzt und mit 30 Volumteilen Chloroform ausgeschüttelt. Diese Chloroformschicht vereinigt man mit dem vorher erhaltenen Chloroformextrakt. Nach Trocknen der Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Chloroform unter vermindertem Druck bei 50 bis 6O⁰C abgedampft. Den Rückstand überführt man in ein offenes Gefäß und dampft restliches Lösungsmittel allmählich bei Zimmertemperatur ab. Nachdem man bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen hat, ist die erhaltene Substanz feucht geworden und in kristallines Hydrat übergegangen, das dann unter vermindertem Druck getrocknet wird, wodurch man 45,78 bis 46,22 Gewichtsteile O,S-bis(Äthoxycarbonyl)thiamin - hydrochloridmonohydrat als Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 119,5° C erhält. Rohausbeute: 95,18 bis 96,09%. Reinheit: 94,9 bis 95,3%.

Bei dem Färbetest mit Dragendorffreagens oder konzentrierter Schwefelsäure an Dünnschichtchromatogrammen erweist sich diese Substanz als fast völlig rein, es wird nur ein schwacher Fleck von O,N,S-Tri(äthoxycarbonyl)thiamin (F. 94 bis 95⁰C) und ein noch schwächerer Fleck, der vermutlich von O,N,N,S-Tetra(äthoxycarbonyl)thiamin herrührt, beobachtet.

Die rohen Kristalle werden dann mit 170 Volumteilen Äthylacetat behandelt, wodurch man 42,49 bis 43,03 Gewichtsteile bei 119 bis 119,5° C schmelzender Kristalle mit einer Reinheit von 99,2 bis 100,7% erhält. Diese Substanz zeigt im Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Fleck von O,S-bis(Äthoxycarbonyl)thiamin-hydrochloridmonohydrat. Sie wird aus Aceton umkristallisiert, wobei sich die Kristallform verändert und farblose Prismen vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C (Zers.) erhalten werden.

Die Reinheitsprüfung wurde folgendermaßen durchgeführt: 1 ml einer Lösung der Probe in 0,01 n-Salzsäure wurde mit 1 ml 1 n-Natriumhydroxyd bei 30° C 5 Minuten lang behandelt, dann wurden 1,5 ml

1 η-Salzsäure zugegeben, und auf die erhaltene Lösung wurde die Thiochromfluoreszenzmethode angewandt, die in Japanese Pharmacopeiae VII (z. B. Vitamin, Bd. 25, S. 478, 482 [1962]) beschrieben ist.

Beispiel 2

Eine Lösung von 33,7 Gewichtsteilen Thiaminchloridhydrochlorid in 44 Volumteilen Wasser versetzt man mit 124,0 Gewichtsteilen 10%iger Natriumhydroxydlösung und rührt die erhaltene Mischung

2 Stunden bei 20 bis 21°C. Unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 2° C vereinigt man die Mischung mit 17,82 Gewichtsteilen Diäthylpyrocarbonat und rührt die gebildete Mischung 1 Stunde bei 0 bis 2° C. Dann gibt man 96,0 Gewichtsteile 5%ige Natriumhydroxydlösung und anschließend 17,82 Gewichtsteile Diäthylpyrocarbonat zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei 0 bis 2⁰C. Durch Aufarbeiten der Reaktionsmischung in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man 42,90 Gewichtsteile 0,S-bis(Äthoxycarbonyl)thiamin-hydrochloridmonohydrat).

Beispiel 3

Durch Umsetzung des S-Natriumsalzes des Thiaminhydrats vom Thioltyp mit Dimethylpyrocarbonat (Kp. 46°C/0,5Torr df = 1,2585, nl° = 1,3950)

in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man O,S-bis(Methoxycarbonyl)thiamin als farblose Plättchen vom F. 139° C (Zers.).

Beispiel 4

In einen 500 Volumteile fassenden Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, gibt man unter Rühren und Kühlen auf unter 10⁰C 32,74 Gewichtsteile Thiaminmononitrat und 168,0 Gewichtsteile 5%iger Natriumhydroxydlösung und rührt die gebildete Mischung 2 Stunden bei 8 bis 12° C zur öffnung des Thiazoliumrings unter Bildung des S-Natriumsalzes von Thiamin vom Thioltyp.

Dann kühlt man die so hergestellte Lösung des S-Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp auf — 1 bis 1°C und gießt in die Reaktionsmischung 17,82 Gewichtsteile Diäthylpyrocarbonat. Nach 2stündigem Rühren bei —1 bis 1°C ist S-Äthoxycarbonylthiamin kristallin ausgefallen.

Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 150 Volumteilen Chloroform und dann

mit weiteren 100 Volumteilen Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformschichten werden allmählich gelatinös. Die gelatinöse Substanz wird abfiltriert und mit etwa 100 Volumteilen 99%igem Äthanol gründlich gewaschen. Die Äthanollösung vereinigt man mit der Chloroformschicht und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Durch Verdampfen..des Lösungsmittels bei 50 bis 60° C auf eindm Wasserbad;'unfer-^erminäertem Druck erhält man 34_>llv0e\vich1:steile S^ÄtHöxycarbonylthiainin als Kristalle vom Schmelzpunkt 134,0 fys^H5°eiZers.). Ausbeute:,96,25%. Keinhbit:^?^ Ap§'^:

34,11 Gewichtsteile' des «SöHorhaltenen .g&ihoxycarbonylthiamins vermischt man mit 96 Gewichtsteilen 5%iger Natriumhydroxydlösung und rührt die Reaktionsmischung zur Auflösung der Kristalle von S-Äthoxycarbonylthiamin ^l/₂ Stunde bei —1 bis 1°C. Diese Lösung wird dann mit 17,82 Gewichtsteilen Diäthylpyrocarbonat unter Rühren und Kühlen auf - 1 bis TC versetzt und in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wodurch man O,S-bis(Äthoxycarbonyl)thiamin beinahe quantitativ erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von O,S-bis(Alkoxycarbonyl)thiaminderivaten der allgemeinen Formel

N=C-NH₂ CHO

II/

II

CH₃-C C-CH₂-N

Il Il

Il Il

N-CH

C=C