DE1188591B

DE1188591B - Verfahren zur Herstellung von 6beta-Nitro-3alpha, 5alpha-cycloandrostan-17-on bzw. delpetersaeureesters von 3beta-Hydroxyandrost-5-en-17-on

Info

Publication number: DE1188591B
Application number: DEA43444A
Authority: DE
Inventors: John Soloman Tadanier
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1962-06-27
Filing date: 1963-06-27
Publication date: 1965-03-11
Also published as: GB995048A; US3138620A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CI.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

A43444IVb/12o
27.Juni 1963
11. März 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ojS-Nitro-Sa^a-cycloandrostan-n-on (I) bzw. des 3/?-Salpetersäureesters von 3/?-Hydroxyandrost-5-en-17-on (II)

O₂NO

(D

(H)

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6^-Hydroxy-3cc,5a-cycloandrostan~17-on (III)

(HI)

OH

mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Alkalinitrits in Gegenwart von wäßriger Essigsäure mit weniger als 60% Essigsäuregehalt bzw. von wäßriger Essigsäure mit mindestens 60% Essigsäuregehalt mindestens 10 Stunden umsetzt.

Beide neuen Verbindungen entstehen aus 6/J-Hydroxy-3a,5a-cycloandrostan-17-on bei der Umsetzung mit Natriumnitrit in Gegenwart von Essigsäure und Wasser, wobei je nach den Verfahrensbedingungen eine der beiden Verbindungen gebildet wird. Bei Durchführung der Reaktion in Gegenwart wäßriger Essigsäure von mindestens 60% Essigsäuregehalt erhält man den Salpetersäureester von 3/?-Hydroxyandrost-5-en-17-on; in Gegenwart wäßriger Essigsäure mit einem geringeren als 60%igen Essigsäuregehalt erhält man aus dem Reaktionsgemisch oß-Nitro-Sa.Sa-cycloandrostan-n-on. Die Reaktionen Verfahren zur Herstellung von 6/?-Nitro-3a,5acycloandrostan-17-on bzw. des 3^-Salpetersäureesters von 3/3-Hydroxyandrost-5-en-17-on

Anmelder:

Abbott Laboratories, North Chicago, JIl.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

John Soloman Tadanier, Chicago, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 27. Juni 1962 (205 543)

erfordern zur Erzielung neuer Ausbeuten eine mindestens etwa lOstündige, vorzugsweise 15- bis 30stündige Reaktionsdauer. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder etwas höheren oder etwas niedrigeren Temperaturen, z. B. bei 15 bis 30°C.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen sind wertvolle Hormone mit endokriner Wirksamkeit. Der 3/?-Salpetersäureester von 3/S-Hydroxyandrost-5-en-17-on ist ein stabiler Ester eines natürlichen Androgens und als solcher als Antiandrogen wertvoll. Auch 6(3-Nitro-3a,5a-cycloandrostan-17-on ist als Antiandrogen wertvoll.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Salpetersäureester von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on

Einer Lösung von 610 mg oß-Hydroxy-Sa^a-cycloandrostan-17-on in 40 ml Eisessig wurde eine frisch bereitete Lösung von 2,12 g Natriumnitrit in 13,4 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde umgeschwenkt, um es homogen zu machen, und 19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde die Lösung mit einem Gemisch von 200 ml Äther und 400 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden nacheinander

509 518/48S

dreimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit je 150 ml 5%iger, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Hierauf wurden die Ätherlösungen vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. In dem Reaktionskolben verblieben 673 mg eines hellgelben Glases.

660 mg dieses Produktes wurden 1 Stunde mil 20 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluß gekocht, und hierauf wurde die Lösung durch Ätherextraktion in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 590 mg eines Gemisches aus Festkörper und öl erhalten wurden. Dieses Material wurde in 10 ml Äther gelöst und auf eine Säule aus 80 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe III gebracht. Eluieren mit Äther—Pentan (1 : 10) ergab 203 mg des Salpetersäureesters von 3/S-Hydroxyandrost-5-en-17-on, F. 127 bis 130°C; IR-Absorptionsmaxima: 1730, 1623, 864 cm"¹ und ein Doublet bei 1282 und 1271 cm"¹. Durch Umkristallisieren aus Äther—Pentan erhielt man 157 mg reiner Verbindung, F. 142 bis 143,5°C; [a]f = +1,92° (1% in Chloroform).

Analyse:

Gefunden ... C 68,64%, H 8,28%, N 4,08%,

in guter Ubereinstimmungmitden für die empirische Formel C19H27NO4 berechneten Werten.

Beispiel 2
oß-Nitro-Sa^a-cycloandrostan-17-on

Zu 1,52 g ojS-Hydroxy-Sa^a-cycloandrostan-n-on in 150 ml Eisessig wurde eine frisch bereitete Lösung von 6 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser hinzugefügt, umgeschwenkt, um die Lösung homogen zu machen, und 26 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wurde die Lösung mit einem Gemisch aus 700 ml Äther und 700 ml Wasser geschüttelt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden nacheinander zweimal mit je 200 ml Wasser, dreimal mit je 250 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösungen wurden hierauf vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei 1,64 g eines orangefarbenen Glases im Kolben verblieben.

Dieser Rückstand wurde in 50 ml reinem Pyridin p. a. gelöst, und es wurden 10 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einem Gemisch von 500 ml Äther und 600 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit 500 ml Äther extrahiert und die Ätherlösungen nacheinander viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen, hierauf die Ätherlösungen vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, der Äther verdampft und das restliche Pyridin auf einem Dampfbad unter Verwendung eines Drehverdampfers unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt, wobei 1,79 g eines orangefarbenen Öls zurückblieben. Dieses Produkt wurde an 160 g neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert. Die Säule wurde mit 900 ml Äther—Pentan (1:5) eluiert, um 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on und andere Zwischenfraktionen zu entfernen, und hierauf durch weiteres Eluieren mit 600 ml Äther—Pentan (1:5) 338 mg 6^-Nitro-3a,5a-cycloandrostan-17-on als weißer Feststoff, F. 173 bis 180⁰C, gewonnen. Diese Substanz wurde zur Analyse unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol—Skellysolve-B umkristallisiert, worauf sie bei 178 bis 180°C schmolz.

Analyse:

Gefunden ... C 71.94%, H 8,43%, N 4,22%,

in guter Ubereinstimmungmitden für die empirische Formel C19H27NO3 berechneten Werten.

6 β - Nitro - 3 α, 5 α - cycloandrostan -17 - on konnte auch ohne Behandlung des Rohproduktes mit Essigsäureanhydrid und Pyridin direkt aus dem Reaktionsgemisch chromatographisch isoliert werden.

Zur Entfernung von Nebenprodukten können auch andere Trennverfahren angewendet werden. An Stelle von Natriumnitrit können andere Alkalinitrite, z. B. Kaliumnitrit, verwendet werden. Das Alkalinitrit wird in mindestens äquimolaren Mengen, meist im Überschuß, verwendet.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6/?-Nitro-3<z,5a-cycloandrostan-17-on bzw. des 3/?-Salpetersäureesters von 3^-Hydroxyandrost-5-en-17-on, dadurch gekennzeichnet, daß man ojÖ-Hydroxy-Sa^a-cycloandrostan-n-on mit einer mindestens äquimolaren Menge eines Alkalinitrits in Gegenwart von wäßriger Essigsäure mit weniger als 60% Essigsäuregehalt bzw. von wäßriger Essigsäure mit mindestens 60% Essigsäuregehalt mindestens 10 Stunden umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Org. Synth., Bd. 16, S. 7 (1936);
Compt. rend., Bd. 220, S. 746 (1945).

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind ein Prioritätsbeleg und eine Prioritätsrechts-

Ubertragungserklärung ausgelegt worden.

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