Zur Gruppe der A5'l > -3-Keto-19-nor-steroide gehören sehr wichtige biologisch wirksame Substanzen sowie Verbindungen mit östrogenen, progesterogenen und ovulationshemmenden Eigenschaften. Eine bekannte Verbindung mit der letzgenannten Eigenschaft ist das 6(10)¯3¯ -Keto- 17,8-hydroxy- 17,cc-äthinyl-östren.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser Gruppe von Verbindungen besteht darin, dass man ein im Ring A aromatisches 3-Alkyloxysteroid, beispielsweise Östradiol-3 -methyläther, mittels Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert, das dabei erhaltene A25(l0)-3-Alk- oxy-östradien dann mit einer schwachen Säure, z.B.
Oxalsäure, behandelt und dadurcn das gewünschte A5 -3-Keto-19-nor-steroid erhält.
Wenn das erwähnte A2 5(l0)-3-Alkoxy-östradien mit einer starken Säure behandelt wird, so erhält man an Stelle eines A5(l )-Keto-19-nor-steroids ein A4-3 -Keto- 19- -nor-steroid. Diese Verbindung ist auch durch Behandlung eines A5(1 )-3-Keto-19-nor-steroids mit einer Säure oder Base zugänglich.
Neben diesen belcannten Verfahren zur Herstellung von A4-3-Keto-19-nor-steroiden wurde vor einigen Jahren ein anderes Verfahren entwickelt, das ausgeht von einem A5-3-Acyloxy-steroid, das über die Slcs-Brom-6G-hydroxy-Verbindung und das daraus hergestellte A4-3-I(eto-6,19-oxydo-steroid nach Reduktion mit Zink und Oxydation der gebildeten 19-Hydroxy Verbindung ein A4-3,19-Dioxo-(10-formyl)-steroid ergibt.
Die 10-Formylgruppe wird durch Behandlung mit einer Base abgespalten, und man erhält ein ZN4-3-Keto-19-nor- -steroid.
Es wurden bereits verschiedene Versuche unternommen, um A4-3,19-Dioxo-steroide, die, wie bereits erwärmt, zur Synthese von A4-3-Keto-19-nor-steroiden verwendet werden, ebenfalls als Zwischenprodukte für die zugleich wichtige Gruppe von A5 (10) -3 -Keto- 1 9-nor-steroiden einzusetzen. Diese Versuche, bei denen eine grosse Anzahl von Basen in Kombination mit mehreren Lösungsmitteln verwendet wurde, führten jedoch alle zu A4-3-Keto-19 -nor-Steroiden, bei denen sich unter bestimmten Bedingungen die 10-Formylgruppe an das Kohlenstoffatom 2 des Steroidmoleküls verschob.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man A4-3,19-Dioxo-steroide durch Behandlung mit einer Base in A5tl )-3-Keto-19-nor-steroide umwandeln kann, wenn diese Reaktion in Gegenwart von flüssigem Ammoniak durchgeführt wird und man das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit einer Verbindung vom pK-Wert in Wasser < 20 zersetzt.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendbaren Ausgangsprodukte können der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Furostan- oder einer anderen Reihe angehören, und sie können sowohl Homo- als auch Norsteroide sein, und zwar unter Einschluss von 18-Norund 18-Homosteroiden. Sie können ferner an irgend einer Stelle des Moleküls eine oder mehrere alkalibeständige Gruppen tragen.
Eine wichtige Gruppe von Ausgangsstoffen sind die .A4-3,19-Dioxo-steroide der Androstan- und Pregnanreihe, und zwar wegen der daraus zugänglichen Verbindungen.
Zu den für das erfindungsgemässe Verfahren verwendbaren Basen gehören beispielsweise die Metallsalze organischer Carbonsäuren, insbesondere diejenigen der niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Kaliumacetat oder Natriumapropionat, Metallamide, Metallaikoxyde, wie Kaliummethylat, Natriumäthylat, Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat, Kaliumisopropylat, tertiäres Natrium- oder Kaliumbutylat oder Aluminiumisopropylat, und Metallhydride.
Vorzugsweise werden als Basen Metallamide verwendet, wie Kallumamide, oder Metallalkoxyde, insbesondere Metallisopropylate oder Magnesiumalkoholate (Alkoxyde).
Die Umsetzung wird normalerweise so durchgeführt, dass man das Steroid zu einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und der verwendeten Base zusetzt, wobei das Steroid in einer organischen Flüssigkeit gelöst oder suspendiert sein kann.
Das so erhaltene Gemisch lässt man dann einige Zeit stehen, und zwar normalerweise wenige Minuten bis zu einigen Stunden, wobei man während dieser Zeitspanne evtl. auch Rühren kann. Anschliessend zersetzt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Verbindung mit dem pK-Wert < in Wasser, die in ammoniakalischem Medium sauer wirkt, und schliesslich kann man das A5(1 )-3-Keto-l9-nor-steroid in bekannter Weise isolieren. Die Mengen an flüssigem Ammoniak und der Base sind nicht an strikte Grenzen gebunden, sie liegen jedoch normalerweise zwischen 15 und 100 Volumteilen Ammoniak pro Volumteil Steroid, wobei die Base in einer Menge von wenigstens 2 Äquivalenten, berechnet auf das Metall, verwendet wird.
Die zur Zersetzung verwendeten Verbindungen können beispielsweise Alkohole und Ammoniumsalze sein, wobei die letztgenannte Gruppe bevorzugt wird, da diese Salze das Reaktionsgemisch neutral halten, und zwar auch während des weiteren Arbeitsprozesses. Vorzugsweise werden Ammoniumsalze verwendet, die sich von einer starken Säure herleiten, wie beispielsweise Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Diese Ammoniumsalze können normalerweise dem ammoniakalischen Reaktionsgemisch in gelöstem oder suspendiertem Zustand zugesetzt werden, sie lassen sich jedoch auch in situ durch allmähliche Zugabe der entsprechenden Säure zu dem Ammoniakgemisch herstellen.
Eine besondere Durchführungsform für das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial ein A4-3,17,19-Trioxoandrosten verwendet, wobei man als Base ein Alkaliacetylid, vorzugsweise Kaliumacetylid, einsetzt. In diesem Fall wird nicht nur die 10 Formylgruppe abgespalten und die A4-Bindung isomerisiert, um so das gewünschte 1\5'1 '-3-Keto-östren zu erhalten, sondern gleichzeitig kommt es zu einer selektiven Äthinylierung an der Stellung 17.
Hierdurch ist es in einer Reaktionsstufe möglich, ausgehend von einer Verbindung der Androstan-Reihe ein A5'1 )-3-Keto-17;p- -hydroxy-17-äthinyl-östren unter Einschluss des biologisch wirksamen 5 (10) -3-Keto-17p-hydroxy- 17,-äthinyl- -östren und des ebenfalls sehr wichtigen A5(10'-3-Keto- -70c-methyl-17p-hydroxy-17cc-äthinyl-östrens zu erhalten.
Beispiel 1
Man löst 2,5 Kalium in 125 ml trockenem flüssigem Ammoniak. Das Kalium wird mit einer katalytischen Menge Ferrinitrat in Kaliumamid umgesetzt. Die blaue Lösung geht in grau über.
Diese Lösung wird mit 5 g 3,17,19-Trioxo-A4-andro- sten versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang. Nach Zugabe von 8 mg Ammoniumchlorid rührt man weitere 5 Minuten. Abschliessend kippt man das Reaktionsgemisch in 1100 ml Eiswasser. Das ausgefallene 3,17-Dioxo-,As(l )-östren wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,9 g.
Schmelzpunkt: 138 bis 1400C.
Verwendet man anstelle des Kaliums Natrium oder Lithium, so ist die Ausbeute etwas niedriger.
Beispiel 2
10 g Kalium werden in 1000 ml trockenem flüssigem Ammoniak gelöst. Hierauf lässt man Acetylen durch die blaue Lösung perlen, bis sie entfärbt ist. Dieser Ansatz wird dann mit einer Suspension von 20 g 3,17,19-Trioxo-A4-androsten in 100 ml trockenem Äther versetzt, und durch dieses Gemisch lässt man 4 Stunden lang Acetylen hindurchperlen. Sodann setzt man 40 g Ammoniumchlorid zu und rührt das Gemisch 5 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wird dann in 8000 ml Eiswasser gegossen. Man filtriert das kristalline 3-Keto-17a- -äthinyl-17ss-hydroxy-#5(10)-östren ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum bei 500C. Das Rohprodukt wird aus Aceton unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 10 g. Schmelzpunkt: 168 bis 1720C.
Durch das oben angegebene Verfahren wurde das #4-3,17,19-Trioxo-7α-methyl-androsten in das A5(t )-3- -Keto-7a-methyl-17p- hydroxy-17ia- äthinyl- östren umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 165 bis 1690C hatte.
Beispiel 3
2,5 g Kalium werden in 125 ml trockenem flüssigem Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung wird mit 5 g Propanol-2 versetzt. Nach einer Stunde ist die Lösung entfärbt. Hierauf setzt man 5 g 3,19,20-Trioxo-A4-Pregnen zu. Nach 10 Minuten Rühren werden 8 g Ammoniumchlorid zugegeben, und man rührt das Gemisch weitere 5 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 17 g Eis gegossen. Nachdem man einige Zeit gerührt hat, wird das gebildete 3,20-Diketo-A5" '-19- -nor-pregnen abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Produkt kristallisiert man aus Äther um. Ausbeute 3,2 g. Schmelzpunkt 95 bis 96 C.
Beispiel 4
1 g Lithium wird in 200 ml trockenem flüssigem Ammoniak gelöst. Die blaue Lösung entfärbt man mit kristallinem Ferrinitrat. Die entstandene graue Lösung wird mit 6 g 3,19-Dioxo-17la-methyl-17p-hydroxy-A4-androsten versetzt. Nach 5 Minuten langem Durchrühren des Gemisches werden 10 g Ammoniumchlorid zugesetzt, und man rührt das Gemisch weitere 5 Minuten lang. Nach Abdampfen des Ammoniaks nimmt man den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand aus Äther unter Zusatz von einem Tropfen Pyridin auskristallisiert. Ausbeute: 2,8 g 3-Keto-17α-methyl-17ss-hydroxy-#5(10)-östren mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 1460C.
Wird eine äquivalente Menge Ammoniumsulfat oder Ammoniumphosphat anstelle von Ammoniumchlorid verwendet, so erhält man die erwünschte As'1 '-3-Keto- -Verbindung ebenfalls in einer Ausbeute zwischen 2,8 und 3,15 g.
Beispiel 5
40,0 g pulverisiertes 3,17-Dioxo-7!o:-methyl-Nd4-andro- sten-19-al werden zu einer Suspension aus 8 g Magnesiumethoxyd und 1 Liter flüssigem Ammoniak zugesetzt.
Man rührt das Reaktionsgemisch bei -330C eine Stunde lang und versetzt es dann langsam mit 40g NH4CI.
Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff auf etwa 500 ml eingeengt und dann auf 2 Liter Eis gegossen.
Nach Filtrieren des wässrigen Gemisches wird der Filterkuchen in 400 ml Methylenchlorid suspendiert, welches 1%, Pyridin enthält. Nach Abfiltrieren über einem Hochleistungsfilter (supercell) wird das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Die Auskristallisation aus Aceton Hexan ergibt 24 g 7-Methyl-3 5 < 10 (10) -östren-3,17-dion.
Schmelzpunkt: 111 bis 1 130C; [aii > = +235 (Chloroform).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 5 (10) -3-Keto- 1 9-nor- -steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A4 -3,19-Dioxo-steroid mit einer Base in Gegenwart von flüssigem Ammoniak umsetzt und hierauf das Reaktionsgemisch durch Behandlung mit einer Verbindung vom pK-Wert in Wasser < 20 zersetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Metallamid oder Metallalkoholat verwendet.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkaliamid oder ein Metallisopropylat verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als zersetzende Verbindung ein Ammoniumsalz oder einen Alkohol verwendet.
4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein von einer starken anorganischen Säure herstammendes Ammoniumsalz verwendet.
PATENTANSPRUCH II
Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch I zur Herstellung von A5(t )-3-Keto-17t-hydroxy-17cc- -äthinyl-östren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-3,17,19-Tn.oxo-androsten mit einem Alkaliacetylid als Base umsetzt.
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