DE730996C - Verfahren zur Darstellung von Carbonsaeuren der Cyclopentano- polyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der Cyclopentanopolyhyd.rophenanthrenreihe In dem Patent 764 647 ist - ein Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der CyclopentamGpolyhydrophenanthrenreihe beschrieben, bei dem in r7-Stellung eine Cyanhydningruppierung enthaltende Verbindungen der genannten Reihe dehydratisiert und die entstandenen ungesättigten Nitrile (r7) nach bekannten Methoden zu den Carbonsäuren verseift werden.
• Es wurde nun gefunden, daß bei Verseifung derartiger A.ahydronitrile unter Druck und bei erhöhter Temperatur und insbesondere bei der Verseifung in alkalischem Medium neben den gewünschten ungesättigten Carbonsäuren eine weitere Anzahl teils saurer teils neutraler Verbindungen in Form geeigneter Derivate isoliert werden kann, die sich z. B. mittels Acetylierung, chromatographischer Trennung und fraktionierter Kristallisation in eine Anzahl chemisch einheitlicher Kristallisate aufteilen läßt. Es handelt sich hierbei um im Cyclopentanoring gesättigte Verbindungen, nämlich um bereits gesättigte Carbonsäuren und Oxycarbonsäuren bzw. ihre Ester, die ihre Entstehung entweder einer in verschiedener Richtung laufenden Hydratisierung der 16,17-ständigen Doppelbindung des ungesättigten Nitri.lis (I) unter dem EinfluB der benachbarten Cyangruppe oder einer Hydrierung des gleichen Systems (durch Metallstaub des Autaklavenmaterial:s oder durch gegebenenfalls zugefügte metallische, hydrierend wirkende Katalysatoren, wie z. B. Nickel, Eisenlegierungen. u. dgl., und' den Alkohol unter dem aktivierenden Einfluß des Alkalis) verdanken und dank ihrer schweren Vers,eifbatkeitalstertiäre,Cl7 ständigeGruppe nur langsam abgebaut werden können. In den Mutterlaugen des Reaktionsgemisches sind noch weitere gesättigte Verbindungen vorhande.n, bei denen es sich um die entsprechenden epimeren Verbindungen bzw. auch noch weitere hydrierte oder hydroxylierte Verbindungen handelt, falls von kernungesättigten Cyanhydrinen ausgegangen wurde.
• Das Verfahren sei an folgenden Formelbildern erläutert, bei denen als ,#usgan.gsstofl` das Nitril der 45, dlc-3-Acetoxyandrostadiencarbonsäure. gewählt wurde. Die entstehenden Reaktionsprodukte sind der Einfachheit halber als freie Carbonsäuren dargestellt: Die entstehenden Verbindungen sind besonders wichtig für die Durchführung weiterer Synthesen auf dem Gebiete der Keimdrüsenhormone.
• Beispiel i io g i7-Cyano-d5, dlc-3-acetoxyandro-Stadien «-erden bei i8o° im Autoklaven 3 Stunden mit wä.ßrig-alkoholischem Alkali, bereitet aus 350 ccm Alkohol, i5o ccm Wasser und 50 g Natriumhydroxyd, v.rseift und, aus den sich bildenden 9,5 g Säuren wird die #, z116 - 3 - pxyandrostadien - 17 - carbomsäure A a nach Ansäuern mit Schwefelsäure durch Bei handlung mit Aceton als schwer lösliches Krnstallisat abgetrennt. Ausbeute: 3,8 g.
• Die in der Acetonlösung leicht löslichen sauren Bestandteile (5,7g) werden in an sich bekannter Weise z. B. durch Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum abgeschieden und zunächst mit Pyridin und Essigsäurean'hydrid acetyliert. Das in üblicher Weise hierauf isolierte rohe Acetatgemisch wird im Vakuum getrocknet und mit einem Überschuß von ätherischer Diazomefhan1ösung methyliert. Der durch Abdestillieren des Diazomethanüberschusses und des gesamten Äthers gewonnene Aoetatmethylester (Ausbeute 6 g Öl) wird mit kaltem Methanol angerieben. Hierbei kristallisieren aus je 2 .g Estergemiscli ,twa 8oo mg eines Stoffes aus, der sich durch weiteres Umkristallisieren aus verdiinntem Methanol bis zum Schmelzpunkt von 146' reinigen läßt, und dar den 3, 16-Diacetoxvd5-ätiocholensäure-ao-methvle!ster darstellt (=Acetatmethylester der Verbindung III). Das U1traviolett-Absorptionsspeetrum zeigt nicht mehr das Vorhandensein der in dem Ausgangsstoff vorhandenen 16,17-ständigen Doppelbindlung im Cyclopentanoring an.
• Die in den Mutterlaugen enthaltenen Stoffe, welche nach der alkalischen Verseifung des 17-Cyano-d5, dlc-3-acetoxyandrostadiens bei 135° im Autoklaven mit wäßri-g-alkoholischem Alkali und Abtrennung der d5, dlc-ungesättigten Säure mit Aceton als leicht lösliche Anteile übrigbleiben, werden wie im Absatz .:2 beschrieben acetyliert und methyliert. Durch chsomatoigraphische Adsorption anAluminiiumoxyd lasisen sich aus 6,7 g des erhaltenem rohen Ester,ernisch-es 4,2 g einer Fraktion abzweigen, die sich nicht mehr mit reinem Benzol, sondern erst durch ein Lösungsgemisch von Benzol -i= 3% Alkohol eluieren läßt. Durch Behandlung mit Methanol und verdünntem Aceton läßt sich ein schönes Kristallisat gewinnen, dessen Schmelzpunkt 211 bis 2z5° (unkorr.) beträgt, wobei sich die Substanz unter Aufschäumen zersetzt. Diese Eigenschaften sprechen zusammen mit .der Analyse für die Verbindung (IV), also eines 3, 17-Diacetoxy-d5-ätiocholen-i7-carbonsäure-2o-methylesters. Beispiel 2 5 g 17-Cyano-d5, 4l6-3-acetoxyandrostadien wurden mit 175 ccm Alkohol und25 g Natriumhydroxyd in 75 ccm Wasser in einem kupfernen Autoklaven zur Versei£ung angesetzt. Außerdem wurde i g Raney-Nidkel-Katalysator, mit Alkohol zu einem Brei angerührt, zugesetzt. Der Autoklav wurde verschlossen und die Temperatur unter lebhaftem Rühren 3 Stunden auf 18o° gehalten. Nach dem Erkalten des. Reaktionsproduktes wird der Inhalt abgezogen, mit Wasser verdünnt, abgesaugt und der Filterrückstand wiederholt mit wenig heißem Alkohol gründlich ausgewaschen. Die vereinigten, noch stark alkalischen, wäßrigen Filtrate wurden ausgeäthert und so eine reichliche Menge von Neutralteilen abgetrennt, aus denen sich noch durch mehrstündige Einwirkung von siedender methylalkoholischer KOH eine kleine Menge von 3-Oxyätiocholensäure gewinnen läßt. Diese Säure wurde aus dem Säuregemisch herauskristallisiert und aus dem alkalischen Filtrat durch Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt. Die Säure kristallisiert nach wiederholtem Umlosen aus Aceton-Wasser und besitzt den Schmelzpunkt von 275°.
• Die gesammelten, bei -der Verseifung des 17-Cyano-45, d16-3-acetoxyandrostadiens anfallenden Neutralteile werden gemäß Beispiel i aoetyliert und durch Anreiben mit etwas Methanol leidht erhalten. Durch mehrfaches Umlosen aus Aceton-Wasser steigt,der Schmelzpunkt auf 156 bis 158°. Der Stoff ist stickstofffrei, und seine Analyse zeigt, daß es sich um eine Verbindung der Formel (V) (= 3-Acetoxy-45-ätiocholensäure-2o-äthylester) handelt. Sie besitzt keinerlei. UV.-Absorption mehr und dürfte durch unfreiwillige katalytische Hydrierung einerseits, durch unk ollstärndiigen hydroalkoholischen Abbau der Nitrilgruppe andererseits entstanden sein. Möglicherweise handelt es sich hierbei um ein--- r7-cis-Verbimdung, was,die schwere Vers-ifbarkeit der Estergruppe noch besonders gut erklären würde. Die Ausbeute aus etwa 6 g Neutralteilenbeträgt etwa i g Kristallisat.

Claims (5)

1. PATENTANSPRUCHS: i. Verfahren zur Darstellung von Carbonsäuren der Cyclopentanopoly'hydrophenanthrenreihe bzw. ihrer Derivate, dadurch :gekennzeichnet, daß im Ring D ungesättigte Nitrile mit zur Nitrilgruppe a, ß-ständiger Doppelbindung unter Druck bei erhöhter Temperatur mit oder ohne Zusatz metallischer, hydrierend wirkender Katalysatoren verseift und die entstandenen Verbindungen nach Abtrennung der erhaftenen, im Ring D ungesättigten Carbonsäure aus- den Mutterlaugen nach bekannten Methoden isoliert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, d'aß als Ausgangsstoff das Nitril der 45, 416- 3 - Oxyandrostadien-17-carbonsäure bzw. seine 3-Acetylverb,indiung verwendet wird.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als verseifendes Agens wäßrig-alkoholisches Alkali, insbesondere solches-hoher Alkal.ikonz°ntration verwendet wird, wobei Oxysäuren, die im Ring D ,gesättigt sind, entstehen.
4. 4. Verfahren nach -den Ansprüchen i und 2, --dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung durch wäßrig-alkoholisches Alkali in Gegenwart metallischer Katalysatoren, wie N iekel, Eisenlegierungen u.,dgl., durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung der im Ring D gesättigten Verbindungen aus den Mutterlaugen nach vorausg egangener Acetylierungund Methylierung undgegebenenfalls nach chromatograp'hi@scher Adisarption erfolgt.