DE1468530C3 - - Google Patents

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DE1468530C3 DE1468530A DER0034608A DE1468530C3 DE 1468530 C3 DE1468530 C3 DE 1468530C3 DE 1468530 A DE1468530 A DE 1468530A DE R0034608 A DER0034608 A DE R0034608A DE 1468530 C3 DE1468530 C3 DE 1468530C3
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft lß-Hydroxy- und 1jS-Acyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ai?-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindane und ein Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den obigen Patentansprüchen. Diese neuen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden.
Die dadurch mögliche neue Synthese von Steroiden beruht auf dem Prinzip des Aufbaus des vierkernigen Sterojdgerüstes, ausgehend vom Ring D in nachstehender Folge:
D
Während man bisher im allgemeinen über die 4r> Zwischenstufe eines sechsgliedrigen Ringes D ging, was dann weiter die Ringverengung zu einem Ring mit 5 Gliedern notwendig machte, wird beim vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren direkt das Cyclopentangerüst verwendet. r>o
Das erfindungsgemäße Verfahren führt von rechtsdrehendem 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/J-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (Formelschema, I) zu 1/J-Hy-
droxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj?-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan (II), das man gegebenenfalls mittels π eines funktioneilen Derivates einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure in den entsprechenden Ester überführt.
Das Ausgangsmaterial wird durch Kondensation von 1,3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan und einem niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure hergestellt.
Das Verfahrensprodukt kann man in ein 4,5-S-.:co-49-östren und dieses nach bekannten Verfahren in das 3-Oxo-17j3-hydroxy-44-9-östradien (VI), das 3-Oxo-17j9-acyloxy-/44'9-östradien (VI) oder das 3-OXO-17/J-acyloxy-<44-östren (VII) überführen, wobei der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt.
Letztere Verbindungen sind wegen ihrer intensiven anabolisierenden Wirkung brauchbare Steroidproduktc und wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Steroide oder verwandter Produkte.
Das neue Gesaintverfahren zeichnet sich vor allem durch die Einfachheit seiner Reaktionen aus, die man leicht bei sehr mäßigen Temperaturen und unter Verwendung von sehr gängigen, billigen Lösungsmitteln durchführen kann.
Bei diesem Verfahren wird von keiner Reaktion Gebrauch gemacht, die die Arbeiter irgendwie gefährden könnte, wie dies beispielsweise bei den Reduktionen nach dem Verfahren von Birch der Fall ist und auch nicht von Reaktionen, die bekanntlich schwierig sind oder keine guten Ausbeuten geben, wie dies bei der Kondensation nach S t ο b b e der Fall ist.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß ein geringer Unterschied der Reaktionsfähigkeit zwischen dem 1-ständigen Keton und dem 5-ständigen Keton der bicydischen Zwischenprodukte mit indanstruktur ausgenutzt v/ird, indem man das Keton in der 1-Steliung unter Erzielung sehr erhöhter Ausbeuten zum entsprechenden Alkohol reduziert, was in der Folge eine leicht durchführbare Blockierung der
1-Stellung in Form beispielsweise eines Esters erlaubt.
Weitere Vorteile sind aus den nachfolgenden Ausführungen ersichtlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der beanspruchten Tetrahydroindane ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man die 1-ständige Keto-Funktion von rechtsdrehendem 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/9-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides reduziert zu 1/3-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, das man gegebenenfalls mittels eines funktioneilen Derivats einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure in den entsprechenden Ester überführt, und das 1jS-OR'-5-Oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj9-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan isoliert, wobei R' Wasserstoff oder den Acylrest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
Das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren stellt man her, indem man einen niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure mit 1,3-Dioxo-2-methyIcyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder mit einem Säure-Basen-Paar behandelt und das 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I, R = H) erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden spaltet, worauf man die Synthese mit dem rechtsdrehenden (in Wasser) Isomeren fortsetzt.
Das Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens, das lJ8-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a]3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (Il mit R' = H) oder einen niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäureester dieser letzteren Verbindung (II mit R' = Acyl) kann man auf Steroide weiterverarbeiten, indem man es der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Fall des Vorliegens einer Esterfunktion in 1-Stellung mit Alkali behandelt und das lj3-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aßmethyl-1-3aa,4j8,5,6,6,6a-hexahydroindan (III mit R'= H) erhält, das man mit Hilfe eines Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das ό-Lacton des
1j3-OR"-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7ajS-methyl-3a«,4j9, 7,7a-tetrahydroindans (IV mit R" = Rest einer niederen organischen Carbonsäure, die in Form des Anhydrids angewandt wird) überführt, letztere Verbindung mit einem 4-Oxo-pentylmagnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher in Form eines Ketals ge-
r> schützt wurde, reagieren läßt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, dann das gebildete Produkt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das 3,5-Dioxo-17jS-hydroxy-4,5-seco-zl<9-östren (V mit R'" = H) erhält, das man nach bekannten Verfahren in
κι 3-Oxo-17jS-hydroxy-44l)-östradien(VI mit R'" = H) oder einen Ester davon (VI, worin R'" den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt) oder in das 3-Oxo-17j3-acyloxy-/l4-östren (VII, worin RIV einen wie oben definierten Säurerest darstellt),
ir> überführt.
Die Säurereste sind diejenigen der niederen aliphatischen gesättigten Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-Trimethylessig-, Capron- und ß-Trimethylpropionsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel H bilden die Voraussetzung dafür, daß sie bei ihrer Weiterverarbeitung im Rahmen der Steroidsynthese selektiv hydriert werden können, was auf Grund von j.Chem. Soc.
2r> 1960, S. 4547 bis 4553 nicht zu erwarten war. Auch steht diese stereospezifische Reduktion der 3a,4-Doppelbindung im Gegensatz zur allgemein anerkannten Theorie, nach welcher die Reduktion in der Indanreihe — im Gegensatz zu den Vorgängen bei der Decalinreihe —
id das cis-Hydrindan ergibt, das als das stabilere Isomere betrachtet wird (vergl. Journ. Indian Chem. Soc, Bd. 33, 1956, S. 81 und J. Chem. Soc. 1960, S. 4547). Die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen ergeben das trans-Derivat. Dadurch wurde es möglich, den 5-Ring
sr> des Kerns D von den ersten Stufen ab an seinen Platz zu bringen.
Weiterhin ist der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnete Syntheseweg zu bekannten Endprodukten, z. B. der Formel VII, mit weniger Stufen und besserer Ausbeute vorteilhafter als der bekannte Herstellungsweg zu denselben Endverbindungen. Dies geht im einzelnen aus der nachstehenden Gegenüberstellung hervor:
Bekannte Synthese
CH1O
5 Stufen
(J. A. C. S. 1948,70,331)
CH3O
CH, O
7 Stufen
(J. A. C. S. 1956,78,3769)
OH
COOH
3 Stufen
(DE-PS 11 99 261 und
J. A. C. S. 1956, 78, 3769)
CH3O
7 Stufen
Gesamtausbeute: 10,45%
(134th Meeting A. C. S. 14, O 1958, "DE-AS Π 22 942 und DE-PS 1142 603)
CH3
Stufen
Gesamtausbeute:
4,99—5,8%
3 Stufen
Gesamtausbeute:
17,14%
Stufen
Gesamtausbeute:
25,8%
Bezüglich;; der. ".Durchführungsweisen sei. bei dem vorliegenden; Verfahren, auf folgende .bemerkenswerte .Punktehingewiesen:.. ,λ: -^i1,-. ylf -,v, -y..,.,. ,w _. ■■/
Um dig;,!,-ständige,Ketogruppe yon;l,5rDioxo-4-(2'-.carboxyäthyy-:7.a^^inethyl-5,6,7,7artetr^hydro-indan zti reduzieren, verwendet man, vorzugsweise ein^Alkaliborhydrid, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.
Die reduzierte Verbindung kann dann in einen Ester, wie beispielsweise das Formiat, das Acetat oder das Benzoat, überführt werden.
Beispiele
1. Herstellung von l/S-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro~indan, II,
mit R'-H
Man rührt unter Stickstoffatmosphäre folgende Mischung: 15,34 g l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj9-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I, R = H), 75 ecm Wasser und 66 ecm 1-η Natronlauge bis zur vollständigen Auflösung. Man hält die Innentemperatur auf etwa +20C und gibt 688 mg Natriumborhydrid in 10 ecm Wasser zu und dann 8 ecm konzentrierte Salzsäure.
Man rührt 20 Minuten auf dem Eisbad, dann saugt man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält 1535 g ljS-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan-monohydrat (II mit R' = H). Ausbeute = 92%. [<xyD° = +31,5° ±1 (c= 1% Aceton).
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen prismatischen Nadeln, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser in der Kälte wenig löslich sind.
Analyse: entwässertes Produkt; Ci3Hi8O4=238,27: .■
:'Berechnet:€&5ffi,W7fiVVo\ ; - !ϊ -
gefunden: C 65,7, H 7,6%. ;,;?::'
Die Verbindung ,wurde in der, Literatur noch nicht beschrieben. -,'■'.■■■-. -.·.·.-;; .·-.' „ 1-.■■-·...,, .. .. ;
2. Herstellung von ljS-FormyIoxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan, II
(mit R' = HCO)
Man erhitzt auf dem Wasserbad 30 Minuten 4,42 g ljS-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7ajS-methyl-5,6, 7,7a-tetrahydroindan-monohydrat (II, mit R' = H), 0,22 g p-Toluolsulfonsäure und 22 ecm reine Ameisensäure.
Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur ab und fügt 33 ecm einer wäßrigen Ammoniumsulfatlösung zu.
Das Formiat kristallisiert.
Man hält 1 Std. auf dem Eisbad, saugt ab, wäscht mit Ammoniumsulfat und eisgekühltem Wasser und trocknet.
Nach Reinigen aus Methyläthylketon erhält man 2,75 g l]3-Formyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan, II mit R' = HCO, vom F.= 124°C. [<x]D = -5° ± 1 (c= 1% Aceton).
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen hexagonalen Prismen, die in Wasser, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.
Analyse: C14H18O5 = 266,28
Berechnet: C 63,14, H 6,81%;
gefunden: C 63,3, H 6,8%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
CH3 O
CH3 ) O
f
O^
ROOCx
(D
CH, OR'
CH, OR
OR"
OR"
CH3 ORIV
(VII)
909 512/1
9 (0
Die Bindung ξ in der Formel I bezeichnet das Vor- sättigten aliphatischen Carbonsäure, ■ :
liegen einer Mischung der Verbindung 7aoc und der R" ■= Rest einer niederen organischen Carbonsäure,
Verbindung 7aß ■ ; R'" = Wasserstoff oder Rest einer organischen Car-
AIk = niederer Alkylrest, bonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
R = Wasserstoff oder niederer Alkylrest, 5 R1V == Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis
R' = Wasserstoff oder Acylrest einer niederen ge- 18 Kohlenstoffatomen.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. lß-Hydroxy- und l/?-Acyloxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, wobei »Acyl« den Acylrest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
2. 1 ß- Formy loxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?- methy!-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1 ständige Keto-Funktion von rechtsdrehendem l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methy!-5,6,7-7a-tetrahydroindan mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides reduziert zu 1/?-Hydroxy-5-oxo-
r> 4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, das man gegebenenfalls mittels eines funktionellen Derivats einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure in den entsprechenden Ester überführt, und das 1j3-OR'-5Oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan isoliert, wobei R' Wasserstoff oder den Acylrest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrid ein Alkaliborhydrid verwendet.
DE1963R0034608 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Steroide Granted DE1468530A1 (de)

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