DE1468897C3 - Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen - Google Patents

Verfahren zur Hersteilung von optisch aktivem 3-Oxo-13 ß, 17 «diäthyl- 17 ß-hydroxy-4-gonen

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DE1468897C3 DE1468897A DER0039482A DE1468897C3 DE 1468897 C3 DE1468897 C3 DE 1468897C3 DE 1468897 A DE1468897 A DE 1468897A DE R0039482 A DER0039482 A DE R0039482A DE 1468897 C3 DE1468897 C3 DE 1468897C3
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in Methanol rechtsdrehendem 3-Oxo-130,17a - diäthyl -170 - hydroxy - 4 - gonen (13,17-Diäthyl-18,19-dino-testosteron in optisch aktiver Form) der Formel
C2H5
OH
(VI)
Das 13,17-Diäthyl-18,19-dinor-testosteron ist zwar bereits bekannt, jedoch konnte bisher nur die racemische Verbindung erhalten werden, was insbesondere aus den ausgelegten Unterlagen der belgischen Patentschrift 6 23 844 hervorgeht, in denen ebenfalls nur das (±)-18-Homo-17«-äthyl-19-nor-testosteron beschrieben ist. Wie aus weiteren Veröffentlichungen derselben Erfinder hervorgeht, besitzt die racemische Verbindung nur 50% der Aktivität der optisch aufgespaltenen Verbindung, da das ebenfalls zur Antipodenreihe gehörende Isomere optisch nicht aktiv ist (vgl. insbesondere E d g r e η et al, Steroids, 3 [1963], S. 319 und 731).
Aus dem letzten Absatz auf S. 731 der genannten Literaturstelle geht hervor, daß das racemische 13 - Äthyl - 18,19 - dinor - testosteron bereits bekannt war und durch Totalsynthese hergestellt werden konnte, daß man sich aber zur Aufspaltung in die optischen Antipoden eines langwierigen mikrobiologisehen Verfahrens bedienen mußte, das nur zu geringen Ausbeuten führte.
Aus einer Veröffentlichung von Greenspan, J. Org. Chem., 31 (1966), S. 2512, welche der USA.-Patentschrift 3189 528 entspricht, geht hervor, daß
ίο es zur Herstellung von mikrobiologisch aufgespaltenem 3 - Oxo - 130,17« - diäthyl - 170 - hydroxygona-4-en nur die beiden Möglichkeiten gab, entweder die Aufspaltung der racemischen Verbindung mit Hilfe des Corynebacteriums simplex unter Aromatisierung zum 3,170 - Dihydroxy - 130,17« - diäthylgona-1,3,5(10)-trien oder die Aufspaltung von 3 - Oxo - 130 - äthyl - 170 - hydroxy - gona - 4 - en unter Aromatisierung zum d-3-Hydroxy-17-oxo-130 - äthyl - gona - 1,3,5(10) - trien. In beiden Verfahren wurden nur sehr geringe Ausbeuten an aufgespaltenen aromatischen Verbindungen erhalten. Auch mußte anschließend die Phenolfunktion in 3-Stellung methyliert, der aromatische Kern nach der Methode von Birch reduziert und schließlich der gebildete Methyläther in saurem Milieu hydrolysiert werden. Bei Verwendung von 13-Äthyl-18,19-dinor-testosteron mußte außerdem anschließend die Alkoholfunktion zur Ketofunktion oxydiert und dann die 17-Stellung mit Hilfe einer Grignard-Äthylverbindung äthyliert
jo werden.
Diese Alkylierungsreaktion in 17-Stellung mit einer Grignard-Verbindung ist sehr problematisch wegen der durch denÄthylrest in 13-Stellung hervorgerufenen sterischen Hinderung, welche die Annäherung des Ketons in 17-Stellung sehr schwierig, wenn nicht gar unmöglich macht.
Demgegenüber führt das erfindungsgemäße Verfahren zu einer beträchtlichen Vereinfachung der Synthese von optisch aktivem 13,17-Diäthyl-18,19-dinor-testosteron, da es die direkte und einfache Herstellung einer Verbindung gestattet, die bisher nur nach einer langwierigen, komplexen und nur in geringen Ausbeuten zu bewerkstelligenden Methode der optischen Aufspaltung zugänglich war. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, ausgehend von einem optisch aktiven 130-Äthyl-gona-4,9-dien, das 3,17 - Dioxo -130-äthyl-gona-5(10)-en herzustellen, dann ohne Blockierung der Ketofunktion in 3-Stellung dieses in 17-Stellung selektiv zu äthiny-Heren, anschließend die Dreifachbindung der Äthinylgruppe selektiv zu hydrieren, ohne die 5(10)-Doppelbindung anzugreifen, und schließlich das Gona-5( 10)-en quantitativ zum Gona-4(5)-en zu isomerisieren.
Dabei läuft jede dieser Stufen mit einer verbesserten Ausbeute ab, so daß für die fünf Stufen eine Gesamtausbeute in der Größenordnung von 20% erzielt wird. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindung besitzt eine sterische Konfiguration, die mit derjenigen natürlicher Steroide identisch ist und ihr eine intensive hormonale Aktivität verleiht. Das 3-Oxo-170-hydroxy-130,17a-diäthyl-4-gonen ist besonders wertvoll wegen seiner wichtigen anabolisierenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von in Methanol rechtsdrehendem 3-Oxo-130,17«-diäthyl-170-hydroxy-4-gonen (13,17-Diäthyl-18,19-dinortestosteron in optisch aktiver Form) ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
zwischen —30 und —800C, vorzugsweise zwischen —60 und —700C. Auf diese Weise erhält man ein 3 - Keto - 17/? - hydroxy -130 - äthyl - 5(10) - gonen (II), das man beispielsweise mit Hilfe von Chromsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure zum 3,17-Dioxo - 13ß - äthyl - 5(10) - gonen (III) oxydiert, das man z. B. der Einwirkung einer äthinylierten metallorganischen Verbindung unterwirft, wobei man ein 3 - Keto - Π β - hydroxy -13/? - äthyl - gona - 5(10) - en der allgemeinen Formel IV erhält, dessen äthinylierte Gruppe in 17-Stellung man reduziert, ein 3-Oxo-13)3,17« - diäthyl - Π β - hydroxy - gona - 5(10) - en isoliert, das man dann durch Isomerisierung unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in salzsaurem Medium, in ein 3-Oxo-17/J-hydroxy-13/?,17a-diäthyl-4-gonen (VI mit X = H) überführt.
Das folgende Beispiel dient zum besseren Verständnis der Erfindung und wird durch das Schema erläutert.
Bei der in der nachstehend beschriebenen Synthese ao als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindung handelt es sich um das in Methanol linksdrehende 3-Oxo-17/S-hydroxy-13/3-äthyl-gona~4,9-dien, das nach dem in der belgischen Patentschrift 657 260 beschriebenen Verfahren erhältlich ist. as
Beispiel
Herstellung des in Methanol rechtsdrehenden 3-Oxo-
13/?,17«-diäthyl-17/?-hydroxy-4-gonens
(VI mit X = H, Y = CH1CH3 und R2 = CH8CH3)
Stufe A
Herstellung des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3-Oxo-17/?-hydroxy-13/3-äthyl-5(10)-gonens
(II mit Y = CH1CH,)
Man gibt langsam unter Rühren zu 175 ecm flüssigem Ammoniak, der auf ungefähr — 700C gekühlt ist, ein Gemisch aus 100 ecm tert.-Butanol und 150 ecm Tetrahydrofuran und fügt dann 1,4 g Lithium und 5 Minuten später 25 g des in Methanol linksdrehenden Enantiomeren des 3-Keto-17/3-hydroxy-13/3-äthyI-4, 9-gonadiens (I mit X = H und Y = CH2CH3) zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten und gibt dann 25 ecm Essigsäure und 25 ecm Tetrahydrofuran zu. Man schüttet in Eiswasser, löst die Kristallisation durch Anreiben aus und läßt 1 Stunde unter Rühren stehen.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,6 g des Produktes, das nach Reinigung durch Lösen in 25 Volumen Methylenchlorid und Leiten über Aluminiumoxyd mit nachfolgender Umkristallisation aus Isopropyläther 15 g des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3-Keto-170-hydroxy-13/?-äthyl-5(10)-gonens (II mit Y = CH,CH,), F. = 110°C, [λ] 'S = +151 ± 1,5° (c = 1% Dioxan) ergibt.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und Benzol, löslich in Alkohol, Aceton und Chloroform.
Analyse: C11H18O, = 288,41.
Berechnet ... C 79,12, H 9,78 %;
Gefunden ... C 78,9, H 9,5%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B * - ' ' ώ
Herstellung des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3,17-Dioxo-13/?-äthyI-5(10)-gonens
(III mit Y = CH2CH3)
Man löst 20 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten 3 - Keto - 17/? - hydroxy - 13/? - äthyl-5(10)-gonens, II, in 400 ecm Aceton, kühlt auf —25°C und versetzt tropfenweise mit 23 ecm der folgenden Lösung:
27 g Chromtrioxyd, eine ausreichende Menge Wasser, um das Chromtrioxyd zu lösen, 23 ecm Schwefelsäure, und eine ausreichende Menge Wasser, um 100 ecm Lösung zu erhalten.
Dann rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei — 100C, fügt dann 20 ecm Natriumbisulfit und 60 ecm Wasser zu.
Man destilliert das Aceton durch Vakuumdestillation ab, saugt ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 17,9 g des Produktes, das nach Umkristallisation aus Methyläthylketon 8,157 g des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3,17-Dioxo-13/?-äthyl-5(10)-gonens (III, Y = CH2CH3), F. = 1380C, [a] 3S = +214 ±2° (c = I0I0 Dioxan) ergibt.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Alkohol, Essigsäureäthylester und Methyläthylketon, löslich in 500/«igem Aceton, Benzol und Chloroform.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe C
Herstellung des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3-Keto-17/?-hydroxy-17*-äthinyl-
13/8-äthyl-gona-5(10)-ens
(IV mit Y = CH2CH3, R1 = CsCH)
Man gibt 2 g frisch geschnittenes Kalium zu 80 ecm flüssigem Ammoniak, der auf —35°C gekühlt ist, rührt 10 Minuten und leitet 1 Stunde Acetylen durch die Lösung.
Dann fügt man 20 ecm Äther und anschließend 4 g des zuvor hergestellten 3,17-Dioxo-13/9-äthyl-5(10)-gonen (III, Y = CH2CH3) zu und leitet 4 Stunden einen Acetylenstrom ein, während man das Gemisch auf ungefähr —35°C hält. Das Verdampfen des Ammoniaks ist für den Reaktionsverlauf wichtig, und es ist
So notwendig, sein Volumen durch mehrere Zugaben zu ersetzen.
Man versetzt dann mit Ammoniumchlorid und setzt das Rühren noch 15 Minuten lang fort und beendigt dann das Einleiten von Acetylen.
SS Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockne und erhält 1,42 g des in Dioxan rechtsdrehenden Enantiomeren des 3-Keto-17/?-hydroxy -17 -x - äthinyl -13/? - äthyl - gona - 5(10) - ens,
«ο IV (R1 = C = CH, Y = CH2CH,), das mit V. Molekül Methylenchlorid solvatisiert ist, F. = 1900C, [<x] g> = +89 ±2° (c= lo/o Dioxan), während ein Dreh wert von [<%]"— +95 ± 2° für das desolvatisierte Produkt berechnet ist.
Ss Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Alkohol, Aceton und Benzol und löslich in Chloroform.
Analyse: C11H18O, · 1U CH2Cl1 = 333,69.
berechnet C 76,49, H 8,61, Cl 5,31 %;
gefunden C 76,7, H 8,6, Cl 5,2%.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D
Herstellung des in Äthanol rechtsdrehenden 3-Oxo-13/?, 17«-diäthyl-17/3-hydroxy-gona-5(10)-ens (V mit Y = CH1CH3 und R2 = CH2CH3)
Man löst 0,8 g in der Stufe C hergestelltes 3-K.eto-17/9 - hydroxy - 17α - äthinyl - 13/3 - äthyl - gena-5(10)-ens, IV (mit R1 = -C ξ CH, Y = CH1CH3), F. = 1900C, [«] 2" = +89° (mit Methylenchlorid solvatisiertes Produkt), -f 95° (trockenes Produkt) [c = l°/0 Dioxan] in 8 ecm Dimethylformamid, das 1 % Wasser und 0,2 °/o Pyridin enthält, rührt und fügt 16 mg Bariumsulfat, das lß.% Palladiumhydroxyd enthält, zu. ao
Man leitet 3 Stunden einen Wasserstoffstrom ein, reinigt dann mit einem Stickstoffatom und saugt den Katalysator ab.
Man schüttet in Wasser und hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 00C, man saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 0,78 g 3-Oxo-13/3,17«-diäthyl-17/?-hydroxy-gena-5(10)-en, F. = 144°C, [*] %° = + 142° (Äthanol, 1 °/0) (I V mit R2 = C2H5, Y = C2H5).
Diese Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe E
Rechtsdrehendes (Methanol) 3-Oxo-
13/3,17«s-diäthyl-17/3-hydroxy-[13/?,17«-diäthyI-]-4-
gonen
(VI mit X = H, Y = CH2CH3 und R2 = CH2CH3)
Man löst 0,780 g des in Stufe D hergestellten 3-Oxo-13,17«-diäthyl-17/?-hydroxy-gona-5(10)-ens (V mit R1 = C1H6 und Y = C1H5) in 5 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt und fügt 0,15 ecm n-Salzsäure zu.
Man beläßt dann das Reaktionsgemisch unter Rühren und Zimmertemperatur 7 Stunden in der Dunkelheit.
Man schüttet in Eiswasser, beschleunigt die Kristallisation durch Anreiben, beläßt eine Stunde bei 00C, saugt dann ab, wäscht, trocknet und erhält 0,727 g - Oxo - 13β,Π<χ - diäthyl - 170 - hydroxy - 4 - gonen (VI mit X = H, Y = C1H5, R1 = C2H5), das nach Umkristallisation aus Methyläthylketon bei 173,5°C schmilzt, [«] 3S = +22 ± 1° (c = 0,5% Methanol).
Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die unlöslich sind in Wasser und Äther, löslich in Alkohol und Chloroform.
Berechnet ...... C 79,69, H 10,19 %.
gefunden C 79,9, H 10,4%.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von in Methanol rechtsdrehendem 3 - Oxo - 13β,Π<χ - diäthyl - 17/?- hydroxy-4-gonen (13,17 - Diäthyl - 18,19 - dinortestosteron in optisch aktiver Form), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3 - Keto - 17/3 - hydroxy - 13/3-äthyl - gona - 4,9 - diens der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des3-Keto-17/? - hydroxy - 13/3 - äthyl - gona - 5(10) - ens mit einem sauren Oxydationsmittel behandelt, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3,17 - Dioxo - 13/? - äthyl - gona - 5(10) - ens mit einem Alkalimetallacetylid umsetzt, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3 - Keto - Π β - hydroxy -17« - äthinyl -13/? - äthylgona - 5(10) - ens in Gegenwart von Palladium katalytisch hydriert und das erhaltene, in Äthanol rechtsdrehende 3 - Oxo - 13/3,17« - diäthyl - 17/3-hydroxy - gona - 5(10) - en unter sauren Bedingungen zu dem gewünschten Enantiomeren des 3 - Oxo-13/?,17« - diäthyl - 17/? - hydroxy - 4 - gonens isomerisiert.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in Methanol rechtsdrehendem 3 - Oxo -130, 17« - diäthyl -170-hydroxy - 4 - gonen (13,17 - Diäthyl -18,19 - dinortestosteron in optisch aktiver Form), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das in Methanol linksdrehende Enantiomere des 3 - Keto - 170 - hydroxy - 130-äthyl - gona - 4,9 - diens der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators unterwirft, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3-Keto-170 - hydroxy - 130 - äthyl - gona - 5(10) - ens mit einem sauren Oxydationsmittel behandelt, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3,17 - Dioxo - 130 - äthyl -gona - 5(10) - ens mit einem Alkalimetallacetylid umsetzt, das erhaltene, in Dioxan rechtsdrehende Enantiomere des 3 - Keto -17£: hydroxy -17« -äthinyl - 13/i -äthylgona-5(10)-ehs in Gegenwart von Palladium katalytisch hydriert und das erhaltene, in Äthanol rechtsdrehende 3 - Oxo - 130,17« - diäthyl - 170-hydroxy - gona - 5(10) - en unter sauren Bedingungen zu dem gewünschten Enantiomeren des 3 - Oxo-130,17« - diäthyl - 170 - hydroxy - 4 - gonens isomerisiert.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526962A (fr) * 1967-01-06 1968-05-31 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3855247A (en) * 1967-12-04 1974-12-17 Syntex Corp Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3541210A (en) * 1968-04-10 1970-11-17 Sandoz Ag 17-alpha-(2-butyn-1-yl)-substituted steroids
US3929876A (en) * 1968-10-04 1975-12-30 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3927031A (en) * 1968-10-04 1975-12-16 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3897460A (en) * 1968-10-04 1975-07-29 Hoffmann La Roche 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
FR2183555B1 (de) * 1972-05-10 1975-06-20 Roussel Uclaf
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4234491A (en) 1978-06-19 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
US4900837A (en) * 1982-05-18 1990-02-13 University Of Florida Brain-specific drug delivery of steroid sex hormones cleaved from pyridinium carboxylates and dihydro-pyridine carboxylate precursors
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
DE19503327A1 (de) * 1995-02-02 1996-08-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-6-heptensäurealkylestern sowie neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
IL119649A (en) * 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2017-04-30 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632347A (de) *
US2839537A (en) * 1952-05-12 1958-06-17 Ciba Pharm Prod Inc Tricyclic diketone and process of manufacture
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3115507A (en) * 1960-01-22 1963-12-24 Roussel Uclaf New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation
FR1363113A (fr) * 1960-07-29 1964-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés oestradiéniques
FR1283951A (fr) * 1960-12-28 1962-02-09 Chimiotherapie Lab Franc Nouveau dérivé propylé du phénanthrène et procédé de préparation

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Publication number Publication date
CH436275A (fr) 1967-05-31
SE310364B (de) 1969-04-28
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