DE1518111A1 - Neues Verfahren zur Synthese von Steroiden und verwandten Verbindungen - Google Patents

Neues Verfahren zur Synthese von Steroiden und verwandten Verbindungen

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DE1518111A1 DE1963R0034610 DER0034610A DE1518111A1 DE 1518111 A1 DE1518111 A1 DE 1518111A1 DE 1963R0034610 DE1963R0034610 DE 1963R0034610 DE R0034610 A DER0034610 A DE R0034610A DE 1518111 A1 DE1518111 A1 DE 1518111A1
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Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DRR-KOENIQSBERQER-DIPL1-PHYS-R1HOLZBAUEr
TELEQRAMMEtZUMPAT 8 MDNOHEN 2, ' BANKKONTO: _, „_ .„ _, . __ j.- BANKHAUS η aufhäuKäuö vollständige inffleldungeunterlagen
45/3OM Oase 711 3>/4°
ROUSSEJCr-UOIiAF, Saris 7e /
Heues Verfahren zur Synthese von Steroiden und verwandten Verbindungen .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues für Steroide und verwandte TerMndungen.
Sie neue Syntheea basiert auf dem Prinzip des Aufbaue des vierfceraigen Steroidgerüstes» ausgehend rom Ring D in nacüistenender folge;
aaa bisher i» allgeaeinen Über die Zwischenstufe^ ,fines Biages S glngt wa* dann weiter die Singrerenguag
au eiaeia Bing sit 3 öliedera notwendig Baohte» wird bei» vorliegenden erfifiduogegeaäasen Yerfohren direkt das Oyoloptntangerttst verwendet·
BAD ■■ 209812/1817
Bas erfindungsgem&sse Torfahren führt vom 1ß-Bt5rdroxy-5-O3:o-4~ (2}-oa£l)o^ätliyl)~7aS»!Betb3rl~^a»4B»St6t7«7a~lieza2iydroinda& zum £-»£acton von
3aa»4e»7»7a~tet:t»ütydroindan, wobei R" den Rest einer niederen organischen Carbonsäure darstellt·
Bas Ausgangsmaterial stellt man auegehend vom 1,?HDioxo~2~methyl· oyelopentan und einem niederen Allylester der §~Qzo*-6-heptensäure her.
Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens kann man in ein 4j5-SecQ-A-östren, und dieses nach bekannten Terfahren in das 3-Oaco-17ß-l3ydrosy-a »^-östradien, das 3-Oxo-17ß-aoylo3Ey-Δ^-östradien oder das 3-0xo-17ß-acyloxy-Ä7-östren, wobei der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt» überfuhren.
Letztere Verbindungen sind wegen ihrer intensiven anabolisierenden Wirkung brauchbare Steroidprodukte und wertvolle ^wisohenverbindungen für die Herstelllung anderer Steroide oder verwandter Produkte.
Bas neue Terfahren zeichnet sieh vor allem durch die Einfachheit seiner Reaktionen aus» die man leicht bei sehr massigen TemperaturQH und unter Verwendung von sehr gängigen» billigen Lösungsmitteln durchführen kann· Bei diesem Terfahren wird von keiner Reaktion Gebrauch gemacht» die die Arbeiter irgendwie gefährden könnte» wie dies beispielsweise bei den Reduktionen nach dem Terfahren von BXRGH der lall ist und auch nicht von Reaktionen» die bekanntlich schwierig sind oder keine guten Ausbeuten geben» wie dies bei der Kondensation na&h SSOBBS der Fall ist.
Sas erfindungsgemässe Terfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet» dass man das 1ö~flydr03^-5-0x0-4»(2'-carboxy-
209812/1817
■ - BAD OFdGiNAL
_ 3 —
mit Hilfe
einee Anhydrids eine? niederen organischen Carbonsäure in das &-I>aoton von lß-0RtW-(2l-oailK»^ä1^l)-5-nydroxy-7aÖ-methyl-5aa,4ßf7f7a-tetrahydroindan (17 mit R" -β Rest einer niederen organischen Carbonsäure, die In Porm dee Anhydride angewandt wird) überführt.
"Das AuBgangsffiaterlal stellt man her9 indem man einen niederen Allylester der 5-0xo«6-heptsnsäxire mit 1,5-Dioxo«2-methyleyclopentan in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder mit einem Säure-»Bas©E,paar behandelt, das 1,5-Mos»-4-(2l-carbo:iyäthyl)-7a~methyl-5>6>7,7a-**e*Pahydroindan I (R = H) erhält, das man mit Hilfe einer optisch aktiven Base In seine optischen Antipoden spaltet, die Synthese mit dem rechtedrehenden (in Wasser) Isomeren forteetat, die 1-ständige Ketogruppe dieses Produkts mit Hilfe eines Mischhydrids reduziert, und das Reduktionsprodukt, das 1ß"Hyteosy-5-oxo-4-(2tl-carboxyätlyrl)-7aß» methyl~5,6,7»7a-tet;eahydrQlndaji (XX mit R* = H) oder einen niederen organischen Carbonsäureester dieser letzteren Verbindung (IX mit R* s Acyl) der katalytisohen Hydrierung unterwirft, wobei man im Ball dee Vorliegen ο einer Bsterfunktion in 1-Stellung mit Alkall behandelt und das 1ß-Hydro^-5-oxo-4~(2|kiarboxyäthyl)-7aß-methyl-3aa,4ßf5,6,7»7a-hexahydroindan (IXI mit R1 ■ H) erhält.
Bas Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auf Steroide-weiterverarbeiten, indem man es mit einem 4~0xo-pentylmagneslumhalogenid, dessen Eetofunktlon vorher in Form eines Ketals geschützt wurde, reagieren lässt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, darm das gebildete Produkt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das 3,5-Dloxo-17ßhydrosy^rS-eeco-^-östren (V mit R'33 -H) erhält, das man nach bekannten Verfahren in 3-0xo-17&-hydro2y-^>^-ö8'teadien (VI mit R·" a H) oder einen Ester davon (VI, worin R" · den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen darstellt)
209812/1817
.■■■-■ BAD
oder in das 5-0xo-17ß-acylo2y-Ä «Östren (VII, worin R einen wie oben definierten Säurereet darstellt) überführte
Die Säurereste sind diejenigen der aliphatischen oder eyclo- ' aliphatieohen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder der carbocyclischen aromatischen oder heterocyclischen Säuren, beispielsweise der Ameisen-, Esoig-, Propion-, Butter-, leo» butter-, Valerian-, Isovalerian-, Srinethyleesig-, Capron-, ß-üirimethylpropion·», unanth«·, Capryl-, Pelargin-, Caprin-, TJndecyl-, ündecylen-, J&v&in·*, I<$yrißtis-$ Palm!tin-, Stearin«, ölsäure, Cyolopentyl-, Cyolopropyl«·, Cyclobutyl- und Cyclop heaylcarbonsäure, der Oyclopropylaethyl-s OyolQbutylraethyl-p Cyclopentyläthyl-, Cycloiiesyläthylcarbonsäure, der Cyolopentyl», Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, der Phenoxyalkansäuren, wie beispielsweise Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, 2,4-DichlorpheK02y-, 4^tert.«Butylpheno3Eyessigsäure, 5-Pheno33rpropionsäure, 4-Ph©no3cybuttQi?säure, der Euran-2-, S-tert.-Butylfuran-a-, S-Bromitaran-a-carbonsäurei, der Klkotinsäuren, der B-Ketocarbonsäuren, beispielsweise der Acetylesslgsäure, Propionylesslgsäure, Butyryleesigsäure, der Aminosäuren, wie beispielsweise Biäthylaminoessigsäure und Asparaginsäure«
»Für die Herstellung des Ausgangsmaterialß sei auf folgendes hingewiesen:
Als niederen Alkylreßter dar S-Oaeo-e-heptensänzre verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester.
Die Kondensation eines niederen Alkylestei'B der 5-Oxo-6-heptexisäure mit i^-Bioxo-a-metbylcyclopsntan wird voraugsweis© in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, a-, B- oder f-Picolin, !DriäthylaiQin und dergleichen cder auch in Gegenwart eines Salzes der vorgenannten Basen, wie beispielsweise von Pyrldiniumphosphat, durchgeführt."
209812/1817 bad original
Me Kondensation eines niederen Alkylesters der 5-Oxo-6-hepteneäure mit I^Moxo-E-methylcyolopentan führt sum entsprechenden Ester der 7- C1* > 3* -Moxo-2»«methyleyelopentyl-2 · )-5-oxoheptansäure, der nicht isoliert zu werden braucht. Wenn man diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie beispielsweise p~3?olU0lsulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie SaIssäure, oder mit einem Säure-Basenpaar entsprechend der von X&wis für diesen Ausdruck gegebenen Definition, beispielsweise mit einem quaternären Ammoniumsalz, wie dem Acetat oder dem Bensoat τοη Srimethylaisin oder !Driäthylamin behandelt, so erhält man die YerbiB&ung I in lorm des Esters» Wenn man dagegen, was einfacher ist; in wässrigem Milieu arbeitet β so erhält man direkt die freie Säure.
Spaltung, "von 195~Dio2O-4--C29-e®rbo2£yäthyl)-7a-methyl-5»6-7,7a-t©trah3rdroiadan, Ϊ (R s H) wird vortsilhafterwaise mit Hilfe von 1-Eph@drin durchgeführt, jedoch können auch andere optisch aktive Basen, wie beispielsweise Chinin, Cinchonin oder Etor9oC+)-1-p~nitrophenyl~2-amino-prop£Eadlol-1,3 verwendet
Um die 1-stMndig© Ketogruppe von tjS
7aß-methyl-5|6s7»7a-tetrahydroindan au redusier®n, verwendet mBzx vorzugsweise ©in Alkallborhydrid, wie beispielsweise Hatriumborhydrid oder Ealiumborhydrld·
Die reduzierte Verbindung kann dann , la einen Ester, wie beispielsweise das SOrmiat, das Acetat oder das Benzoat, überführt werden, und die Synthese mit dem Produkt, dessen Hydroxylgruppe durch eine Blockierung geschlitzt ist, fortgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Synthese mit dem freien Alkohol fortzusetzen, den man selbstverständlich gewünschtenfalls später verestern kann.
208812/1817
BAD ORtGtMAL
Die stereoselektiv® Hydrierung von 1B-ORl«5~ozo-4»C2*-caa?Tioayäthyl)-7aß-m©tliyl-5i6,7»7a-tet3;aiigrcb:oiiidaa II (Re » H oder Rest einer niederen organischen Carbonsäure) wird vorteilhafter·» weise in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium durchgeführt) was um so unerwarteter ist, als bekannt ist, dase dieses Metall häufig Xsomerisierungen begünstigt» Man kann es in Rons von Palladiumgohwarss oder auf einsia 3&äg@r, wie beispiels« weise Barium-, Calcium- oder Strontiumsulfat verwenden. Kon unterwirft die gebildete Verbindung XII9 bei der R1 einen Aoylrest, wi@ weiter oben definiert; darstellt, einer Behandlung mit einem wässrig-alkoholischen Alkali s um die Verbindung III mit R» κ Η zu erhalten.
Bezüglich der Durchführungsweisen sei bei dem erfindungsgemässen Verfahren auf folgende bemerkenswerte Punkte hingewiesen:
Um das gesättigte Produkt XII zu laktonisieren9 verwendet man das Anhydrid einer niederen organischen Carbonsäure» beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propioneäu^eanhydriä, und arbeitet in Gegenwart eines massig basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkaliacetats oder von Sriäthyl&m&a. Me Reaktion der Verbindung IXI in I-orra des freien Alkohols (R! - H) führt zum entsprechenden Ester des verwendeten Anhydrids, beispielsweise zum Acetat oder Propionat des enolischen lactone IT» das günstigerweise bei einer Weiterverarbeitung des Endprodukts auf Steroide in der folgenden Stufe des Verfahrens beibehalten wird»
FOr die Weiterverarbeitung des erfindungagesiäss erhältlichen Endprodukts auf Steroide sei noch auf folgendes hingewiesen ι
Die Grignard-Reaktion iiit dem Eaollacton XV kann leicht durchgeführt werden, indem man als Eagnesiumverbindung ©in Bromid, Chlorid oder Jodid von 4~Oxo-p@ntylmagne0ium wählt, dessen Stetonfunktion vorher ins Ketal überführt wurde, wobei man vorzugsweise ein Ithylen- oder Propylex&ketal oder ein Dimethyl- oder
209812/1817
BAD ORIGINAL
151-8-1TT
Mäthylteetal -wählt. Biese Reaktion wird vorteilhaft erweise in Tetrahydrofuran oder auch, jedoch mit etwas geringeren Ausbeutenin einen aliphatischen Äther, wie Ithyläther oder Butyläther, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels Γ wie "beispielsweise Benaol oder Soluol, durchgeführt.
Als alkalisches Mittel zur Behandlung des Produkts der Grignard-Reaktion kann Kau ©ine Alkallbaee in wässriger oder wäesrigalkoholiseher Löijung9 wie Beispielsweiee wässrige oder ätkanc-Iisehe Natronlauge* ©der Kalilauge, verwenden.
Ei© esuro Hydrolyes der Eetalfunktion kann leicht mit Hilfe von wässriger Eaeigeäure oder verdünnter Salasäure durchgeführt wanden.
Herstellung des Ansgsnggisat©rials:
Stufe, A; Herstellung von racemischsm 1 carbosyäthyl )-7a-methyl~5»6»717a-tei-rahydroind8a Cl mit R s E)
65,9 g S-Oxo-fi-hspteiisäureHiethylGster und 45»9 g 2-Hethyloyclop©ntan-1,5-°dion worden in ein GsmiEch von i^-örochinonj 32 ecm wasserfreies Pyridin und 140 ecm wasserfreiem Toluol gegebene Man erhitzt unter Stickssoff 16 Stunden zum Rückfluß» Dann destilliert man die Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand In 550 ecm 5-n SElssäure auf und erhitzt auf dem Dampfbad 30 Himateno
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat und ex= träniert mit Chloroform» Die Extrakte werden mit einer 50^igen AmmoniuniBulfatlößuag gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft <>
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.. . ■ - bad
Der ölige Rücketand wird in heißen Isopropylather gegeben,, im Eisbad abgekühlt, abgesaugt 9 mit Isopropylather gewaschen und an der Luft getrocknete
Man erhält 85,3 g 19 5~Dioxo~4~(2 · carboxyäthyl)--7a-methyl-5,6 9 ?s7a-tetrahydro-*indan (I, R =* H), das man in 170 ecm Methyläthy!keton zum Rückfluß erhitzt« Man läßt abkühlen und beläßt eine Stunde in einem Bad von Eis und Methanol„ Man saugt ab, wäscht mit Methylethylketon und dann mit Isopropylather und trocknet an der Luft« Man erhält 79t15 g reines razemisches 1,5-Dioxo~4~(2β-earboxyäthyl)~7a~methyl-5 β 6,7 s 7a~tetrahydroindan (I mit R-H) vom F = 126 bis 1270Co
Die Ausbeute der Reinigung beträgt 93$» Die Gesamtausbeute be trägt
Das Produkt ergibt sich in Form von kleinen gedrungenen, farb~ losen Prismen, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Was=- ser und Äthylaeetat mäßig löslich und in Ither, Isopropyläther9 Benzol, Toluole Methyläthy!keton und Butanol wenig löslich sindo
Analyse: C15H16O- =* 236,26
berechnet! G 66,OB f H 6883 $
gefunden: 6598' 6,7
» ■ . . ■ ■
Das Produkt wurde in. der Literatur noch nicht beschrieben»
In Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens kann man das 1, £-])i<»p-4-(2 · -carbomethoxyä-Ohyl) ~7a»methyl~5 s 6,7,7a-tetrahydro-indan, I (R ■ CH-) auf folgende Welse herstellen:
Man bringt 16 Stdo unter Stickstoff eine Lösung von 16g 5~Oxo-6-heptensäuremethylester und 11,2 g 2-Methylcyclopentan~ 1,3-dion in 8 ecm Pyridin, 35 ecm Toluol und 150 mg Hydrochinon zum Rückflußo '
■ . ■ .■·'■■.-■ · . _ BAD OR!SiMÄL
209812/1817
■■■■■- 9 - " -■■'..
Man kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht nacheinander mit Salzsäure 9 mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösungo Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne«,
Man erhält 23»25 g eines gelben Öls.
Man löst 9,4 g des obigen Produkts in 70 ecm Benzol. Man fügt 500 rag p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und bringt 5 Std„ zum Rückfluß»
Nach Abkühlen verdünnt man mit Äther, wäscht mit'Wasser,, dann mit einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung, trocknet dann über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockneo
Man gewinnt 6P5 g des Produkts, das man in 6,5 ecm Äther Man kühlt im Eisbad und fügt 13 ecm Isopropylather zu. Man kühlt 1 Stdo auf BiS9 wäscht mit Isopropyläther und trocknet an der Luft»
Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß in 60 ecm Äther gelöstο Nach dem Abkühlen kühlt man auf Eis, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther (T:2) und trocknet an der Luft·,
Man erhält 4„31 g 1,5~Moxo-4~(2l°carbomethoxyäthyl)-7a~methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I mit R « CH»), vom Po ■ 760C, das sich in Form von farblosen Prismen ergibt, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther in der Kälte wenig löslich und in Wasser in der Hitze wenig löslich und in der Kälte unlöslich sind.
Analyse: C14H19O4 « 250,28
berechnet: 0 67,1836 H 7,25?$
gefunden: 67,3 7,3
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben»
209812/1817
BAD ORiGiNAU
~ 10 -
Man erhitzt auf dem Dampfbad 45 Minuten lang 3,22 g 1,5-Dioxo» 4-(2f-carl)omethoxyäthyl)«7a-methyl-5i6f7t7a-tetrahydroinäan in 25 ecm verdünnter Salzsäure»
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfatο Sas Produkt kristallisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Lösung von Ammoniumsulfat, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne, Man fügt Äther zu, kühlt auf Ms, saugt ab, wäscht mit Xther und trocknet an der Luft.
J) Man erhält 2,54 g 1,5-Dioxo-4-(2l-carboxyäthyl)-=7a-niethyl-
5,6,7,7a-tetrahydro~indan (I mit R « H)9 vom P. » 126 bis 1270C, das mit dem vorher erhaltenen Produkt identisch ist«,
Stufe Bi Spaltung von 1s5<-Dloxo-4-(2t-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a~tetrahydro-indan (I, R « H)
1. Bildung des ISphedrinsalzes
Man gibt 11,8 g razemische Säure und 8,66 g 1-Ephedrin in 175 ecm Benzol, erhitzt bis zur Auflösung und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen· Das Ephedrinsals kristallisiert langsam.. Man saugt ab, wäscht mit Benzol und trocknet an der Luft.
Man kristallisiert aus Benzol und dann aus Methylacetat um und erhält 7,96 g eine
Ausbeute «79,4 5».
erhält 7,96 g eines weißen Salzes vom P« » 150 bis 151°0.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Prismen und hexagonalen Plättehen, die in Wasser, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind.
+ 108° + 1 (o - 1 #, Wasser).
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben·
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2. Hers teilung von rechtedrehendem 1»5~3)ioxo~4~( 2'-carboxy- * äthyl)-7aß"methyl~5.6«7.7a-tetrahydro-indan. I (R = H) ausgehend vom Ephedrinsalz.
Man bringt eine Lösung von 42,93 S äes vorstehend erhaltenen, rechtsdrehenden Ephedrinsalzes in 1000 ecm Aceton zum Rückfluß-» Man gibt dann langsam 7P425 g kristallisierte Oxalsiiure . 2 HgO, gelöst in 50 ecm Aceton, dazu«. Man hält 1 Std» unter Rückfluß und Isoliert das ausgefallene Ephedrinoxalat..
Bann verjagt man das Aceton unter Vakuum,, nimmt den Rückstand in "Wasser auf, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet an der Luft und dann im Trockenapparat a
Man erhält 24,13 g rechtsdrehendes 1,5-3)ioxo-4=(2*-earboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-indan (I mit R = H) in einer Ausbeute von 75»8-fSt. bezogen auf das Razemat«, P0 = 143 bis 143,5°, C0^b *= +2420 (c * 1 #, Aceton.) Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Prismen, die in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform, verdünnten wässrigen Säuren und Alkalien löslich und in Äther und V/asser wenig löslich sindo
Analyse: 0-13H16O4 = 236,26
berechnet; C-'66,08$ H 6,83 #
gefunden: 65S9 6,7
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschriebene Stufe C:
1« Herstellung von 1ß°Hydroxy-5-oxo-4'°(2'°carboxyäthyl)°»7aßmethyl"5c6«7a7a-tetrahydro°indant II« mit R» = H0
Man rührt unter Stickstoffatmosphäre folgende Mischung* 15s34 g 1,5~Dioxo-4-(2·-carboxyäthyl)-7aß-methyl^5,6,7,7a~ , tetrahydro-indans, IB (R = H), 75 ecm Wasser und 66 ecm 1-n Natronlauge bis zur vollständigen Auflösung«, Man hält die Innen
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temperatur auf etwa 2 und gibt 688 rag Hatriumborhydrid in ^ 10 com Wasser zu und dann 8 ecm konzentrierte Salseäure«
Man rührt 20 Minuten auf dem Eiebad, dann saugt man abP wäscht mit Wasser, troelcnet und kristallisiert aus Wasser umo Man erhält 15S35 g 1ß~Hydroxy-5«oxo-4-(2l-carboxyiithyl)~7aß-methyl» 596p7»7a-tetrahydro=indan~mono!iydrat (IX mit R· » H)0 Ausbeute ^ 92.96,JjDfJ3J20 * +31j5° +. 1 (c■ « 1 $> Aceton),
Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen prismatischen Nadeln, die in Alkohol 9< Aceton, Bensol und Chloroform löslich und in Wasser in der Kälte wenig löslich Binde
Analyse: entwässertes Produkts C^H^O^ « 238P27 bereehiieti G 65S53 ?» H 7e61 &
gefunden! 65 ρ7 7ß6
Die Verbindung v/urde in der Literatur noch nicht beschrieben«
2ο Herstellung von 1 ß^Pormgloxy^grOxo^^C 2_* ^carboxyäthyl) 7,aß"-methy 1^5.6.,7.7a-»tetrahydro-indan IX (mit R" « HOO)
Han erhitst auf dem Wasserbad 30 Minuten 4ρ42 g 1ß<=Hydroxy« 5~oxo~4~( 2' -carboxyäthyl) -7aß-=methyl"5 ? β f 7, 7a<=tetrahydro-indan= monohydratp (II, mit R' = H) 0,22 g XJ-Toluoleulfonsäure und 22 ecm reine Ameisensäureo
Man kühlt die Lösung auf Zimmertemperatur ab und fügt 33 einer wässrigen Ammoniumsulfatlb'sung au« Das Formiat kristallisiertο Ϊ
Man hält 1 Stdo auf dem 3iisbadB 3augt ab,, wäscht mit Ammonium sulfat und eisgekühltem Wasser und
Nach Reinigen aus Methyläthy!keton erhält man 2„75 g 1ß~ Pormyloxy-5»oxo~4-( 2 ° «carboxyäthyl) -7aß-niethy 1-5,6,7, 7a-t e tra hydro-indan, ΪΪ mit R0 » HGO, vom P0 ~ 124°O ° (ο* 1 '# Aceton), o--
■-·.' BAD OR!G!NAL
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Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen hexagonalen .Prismen, die in Wasser, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind*
Analyse! G^^H1gOe = 266,28
berechnet s C 63,14$ H 6,81 ^
gefundens 63«3 698
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.,
Stufe Ds
Herstellung; von rech^adrehendero IB^Hydrqxy-^C^^carboxyathyl)-
5f;6.7,7a-hexahyaro-indan. III. mit
R° = H,
Man löst 0,718 g 1ß°Formylöxy~5-oxo»4-(2'~carboxyäthyl)-7aß~ methyl-Siö^^a-tetrahydro-indan, II mit H· .«■ HCO in 7 ecm Essigsäure und hydriert unter Bewegen in Gegenwart von Palladiumsehwarz 2 1/4 Std0 lango
Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und verdampft dann das Filtrat im Vakuum zur Trockne, Der Rückstand wird in einer Mischung von Methanol, methanolischer Kalilauge und etwas Vfasser aufgenommen und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt- Dann fügt man Salzsäure zu und verjagt das Methanol unter Vakuum.
Der ölige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert· Man kristallisiert aus Äther um und erhält eine erste Ausbeute von 0,275 g rechtsdrehendes 1ß-Hydroxy=· 4»{2·-eärboxyäthyl)-5~oxo~7aß-methyl-3aeC-4ß-5,697,7a-hexahydro-indan (III mit R* = H), das aus Wasser umkristallisiert wird ο Po *'"153°ct*i|a · + 12° te * 1 95 Äthanol)» Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Alkohol löslich und in Äther, Benzol und Chloroform wenig löslich sindo
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■ - 14 - . - ■
Analyse: C15H20O4 « 240,29
berechnet* C 64,98 # H 8,39 #
gefunden! 64 9 7 8,4
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschriebeno
Das rechtsdrehende Tß~Acetoxy-4-(2e-carboxyäthyl)-5-oxo-7aßmethyl-3a«lU4ß-5,6,7,7a-hexeiiydro-indan (III mit R» « COCH3) schmilzt bei 142 bis 1430Cl0QI0 = ♦ 9° (c = 1 JS Chloroform) „
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe D1:
Herstellung von rechtsdrehendem 1ß°»Hydroxy-4-(2>~carb°° oxyäthyl)~5~oxo-7aß~methyl-2a^°4B-j5 f 6f7 »7a-hexahydro-indan« III. mit B* a H. ausgehend von 1B°-Hydroxy~4~(2>'°carboxyäthyl)°' 5-oxo°°7aß°methyl~5,6.7B7a°tetrahydro-indan« II. mit R' « H.
Man löst 5,12 g 1 ß~Hyäroxy~4~(2'-carboxyäthyl)-5-*oxo»7aß»ine» thyl-S^ö^^a-tetrahydro^indan-ffionohyärat, H5 mit R1 = H in 100 ecm 70^igem Alkohol und hydriert unter Bewegen in Gegenwart von Palladlum&chwarz bis zum Ende der Absorption. Man filtriert vom Katalysator ab und verdampft dann das PiItrat im Vakuum zur Trockne. Man fügt zum Rückstand 50 ecm Ither au und bringt einige Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen saugt man die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie. Hach Umkristallisieren aus Wasser gewinnt man 2,2 g reines reohtsdrehendes 1ß-Hydroxy=4~(2l«carboxyäthyl)-5-oxo-7aß~methyl-3aö»- 4ß~5',6Y7,7a-hexahydro-inäan (HI rait E1 * H) vom P. » 1530Co tP^ljj ~ψ 1^0 (° s 1 $ Äthanol), das der nach der vorhergehenden Stufe D erhaltenen Verbindung entspricht,,
Das folgende Beispiel dient zum besseren Verständnis der Erfindung, ohne sie zu beschränken. Selbstverständlich liegt es innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung, bei einer anderen Synthese eine oder mehrere der charakterietischen Stupfen dee vorliegenden Verfahrens anzuwenden«,
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Beispiel
Herstellung dee O-Lactone vom rechtsdrehenden 1ß-Acetoxy-4-(2·-carboxyäthyl)~5-hydroxy-7aß-methyl-5aOt-4ß-7,7a-tetrahydroindän "(IV mit R" » COCH5).
Man bringt 4 Std, unter Stickstoffatmosphäre 1,7 g rechtedrehendes 1ß-Hyäroxy-4~(2l-carboxyäthyl)-5~oxo-7aß-methyl«=3aÄ~ 4ß~5,6,7,7a-hexahydro-indan (III mit R* = H), 0,850 g gepulvertes Natriumacetat und 25 ecm Essigsäureanhydrid zum Rückflußο
Bann destilliert man unter Vakuum den Überschuß an Essigsäureanhydrid und gebildeter Essigsäure ab. Nan löst den öligen Bückstand in Äther, wäscht mit Wasser und mit Natriumbiearbonato Man trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab«
Der Rückstand wird in der Hitze in Isopropylather gelöst und auf ein kleines Volumen eingeengt«, Man saugt ab, wäscht mit Isopropylather und trocknet an der Luft· Man erhält 195 g des Lactone IV mit R" = COCH3 vom P0* 1180C Es ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol mäßig löslich, in Äther wenig löslich und in V/asser unlöslich sind«
Analyse; C15H20O4 * 264,31
berechnet: C 68,16 "/» H 7,63 ^
gefimdens 68,3 7,6
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben»
Das erfindungsgemäß erhältliche Endprodukt kann wie folgt auf Steroide weiterverarbeitet werden:
Rechtsdrehendes 3S5-Dioxo=17ß-benzoyioxy°4»5-seco= £r-östren, V (R"1 *= GOC6H5).
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151811t
In einen 50 cem-Kolben mit einem aufsteigenden Kühler, einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem Tropftrichter und einem Magnetrührer gibt man 436 ng Magnesiumspäne und 5 com Tetrahydrofuran . ·
In den Tropftrichter gibt man eine Lösung von 4,18 g 2-Methyl-(3t-brompropyl)-1,3"dioxolan in 12,5 ecm Tetrahydrofuran.
Unter einem Stickstoffstrom und unter gutem Rühren gibt man 1 bis 2 ecm der Lösung von 2rMethyl«(3l-brompropyl)-1,3-dioxolan und dann 2 bis 3 Tropfen Methyljodid zu. Dann gibt man den Rest der Lösung unter Abkühlen zu und bringt 30 Minuten bei etwa 600O zum Rückfluss.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und erhält 21 bis 22 ecm O,75n 4t4<-£thylendicxy-pentylmagnesiumbromidlöeung.
Man löst 2,64 g des 4-Lactons von rechtsdrehendem 1ß-Acetoxy~ 4- (2 * -carboxyäthyl )-5-hydroxy-7aJ3-methyl-3aa-4ß-7»7a-tetrahydro= indan (IV mit R" » OOOBU) in 30 ecm letrahydrofuran.
Man kühlt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre auf etwa -600C ab und fügt sehr langsam 15 ecm 4t 4-lthylendiozy-pentylmagnesiumbromid zu. Man rührt und kühlt die Reaktionsmischung 1 Std., dann lässt man die Temperatur auf etwa «50°C kommen und fügt einige ecm einer verdünnten Ammoniumsulfatlösung zu.
Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasoer, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
3. Alkalische Behandlung .
Zum bo erhaltenen Rückstand fügt man 20 ecm 2n methanolische Kalilauge, 6 ecm Methanol und 4 ccia Wasser und bringt eine
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Stunde unter Stickstoff atmosphäre sub Rückfluss.
Man neutralisiert Bit Essigsäure und verjagt das Methanol unter Vakuum. Man erhält einen öligen Rücketand, den man, so vie er ist, für die weitere Synthese verwendet.
4. Saure Hydrolyse
Der ölige Btiokstand wird in 30 ocm Essigsäure und 10 ooa Wasser aufgenommen und auf dem Deepfbad eine. Stunde lang erhitzt.
Man verdampft unter Vakuum zur Srookne und ninat den Eüokstand |j in Wasser und Äther auf · Ute dekantierte organische Schient wird alt einer gesättigten tfatriuabicarbonatlöeung und Bit Wasser gewasohen, über Hagaesiuasulf at getrocknet und unter Vakuum aur Trockne verdampft. Hau erhält einen öligen Rückstand, der aus rohem 3,5-Moxo-17ß-hydroxsr-+,5-aeoc-Ar-'aßtren (Y Bit a1«1 -H) besteht.
Das Produkt wird direkt für die Veresterung in 17-Stellung verwendet. .
Uta die reine Verbindung V (ait H111 ■» H) au orhalten, niaat Ban den öligen Eüokstand in 20 oob Kethylenolilorid auf, wäecht Bit 5 «OB gesättigter wässriger Katriuabicarbonatlöeung und " extrahiert die wässrige Schicht sweimal Bit .10 oob Methylenohlorld. Man trocknet die organische löeung über Kagneeiua-Bulfat, behandelt alt Tierkohle und verdampft ia Yaknm sur Trockne. Man erhält einölt das nan in 5 oob Xther anfniBwt. Man lässt die Lösung 2 Sage bei gewöhnlicher Xeaperatur stehen. Bann, nach Abkühlen auf-200O, saugt »an die gebildeten Kristalle ab und wäsoht sie alt Äther. .
BaS so erhaltene reine JfSTyy^iS
(Y Bit H··· a H) aohwilBt bei 950C [β]J0 « -54° ±2 (θ Methanol)·
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BAD ORIGINAL
ϊ · I I \ ?
U.V. Spektrum: jtmax. 249 - 250 τψ,
€. =« 14 700
Dieses Produkt ist in Wasser und Äther ziemlich löslich und in Methanol, Äthanol, Benzol, Aceton und Chloroform löall'
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Man löet das unter 4. erhaltene rohe 3,5-Dioxo-17ö-hydroxy-4,5-aeco-A?-östren in 20 ecm Benzol, versetzt Bit 3 oca Pyridin, 2 com Senzoylohlorld und erhitzt 30 Minuten auf des Dampfbad.
ITaoh Abkühlen fügt man eine gesättigte Hatriunbicarbonatlösung hinzu und extrahiert mit Xther.
Man wäscht nacheinander mit Hatrlumblcarfeonat, mit Wasser, mit Salzsäure und mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur !Srockne·
Man löst den Bückstand in 12 ecm hei as em Isopropyläther und fügt 2 com Petroläther zu» kühlt 2 Stunden, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther (10:3) und trocknet an der Luft.
Man erhält 1,37 g rechtsdrehende β 3,5-Dioa:o-173-benzoyloxy-4,5-seoo^?-9stren (V mit R1" = COC^H,.) vom ?· m 117 - 1180O. ί*-35 a +tö i 1 i° = 1^ Methanol). Dieses, von L- Velluz und Mitarbeitern (Comptes Rendus de I1Ac. dee Sciences, 1960. 250. Seite 1510) beschriebene frodukt wird zum Δ*·^-17ß-Benzoyloxyöatradien-3-on cyclisiert, indem man auf folgende Welse arbeitet:
Man gibt 1,25 ocm einer 1,52n Natrium-tert.anylat-Iiöeung in Toluol in eine Lösung von 0,715 g der Verbindung Y (R·1· = COC6H5) in 9 ecm Toluol. Die Mischung wird unter Stickstoff
'■■ .■■■■;■■'■■ -209812/1817" . BAD -original-
einige Minuten auf 10O0C erhltet, sau kühlt dann ab, neutralleiert mit Essig£&ure und engt auf ein kleines Volumen ein. Dann gieest man in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden nach deta Trocknen über natriumsulfat und Filtrieren sur Trockne verdampft und ergeben einen Rückstand Ton O070 g, den man aus Äther umkristallisiert. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Silikagel gereinigt und mit Methylenchlorid, das 1,5£ Aceton enthält, eluiert. Bach ümkrißtalliBieren aus Isopropyläther gewinnt man 0,55 gA 17S-Beni5oylo3yÖBtradien-3-on (VI mit R111 = COC6H5) vom P. = 1560C, [a]£°s-105° (o « 0,5# Methanol).
5»5-Dioxo-17ß-benzoyloxy-4t5-eeco-iÄr-östron (VmIt R111 ='_ 6H5) kann auch durch Hydrieren und Cyclisieren in ChlorvasBerstoff-Milieu (nach L. Velluz und Kitarbeitern, Angewandte Chemie, 1960, Seiten 725 Mb 730) in einer Auebeute von etwa 9056 in das Benzoat des ^-nor-Sestosterone überführt werden, indem man folgendermessen arbeitet:
Man löst 0,55 g der Verbindung V (R" ·= COC6H5) in 40 com 95£-lgem Äthanol. Die Lösung wird mit einer Suspension von 40 mg Palladiumkohle mit 15$ Palladiumhydroxyd in 5 ecm 95#-igem Äthanol versetzt. Dann gibt man eine 10^-ige Lösung von SrI-äthylamin in Äthanol bu, bis der pH 11 erreicht ist, dann rührt (oder schüttelt) man unter Wasserstoff 1 1/2 Stunden. Man filtriert, verdampft im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. Man erhält mit einer Ausbeute von 95# das
cyclopentano-C2SiO]-decaJbydronaphthalin vom 3?. = 1140C, [α]ξ° s +48° (c = 156 Methanol), von dem man 0,175 g in 3,5 ecm Essigsäure, die mit 0,22 ecm reiner Chlorwasserstoffsäure versetzt ist, eingibt. Die Reaktionslösung wird unter StickstoffatmoSphäre 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann fügt man 15 ecm einer 5^-lgen Hatrlumoarbonatlösung ssu und extrahiert dann mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gsw&schen, über Natriumsulfat getrocknet und im
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Vakuum but Trockne verdampft. Han gewinnt 0,168 g rohes 19-nor-SeetosteronbenBoat, das man durch Umkristallisieren aus Ιβο-propyläther und dann aus Äthylacetat reinigt. Man erhält in einer Ausbeute von 95#» bezogen auf die Decahydronaphthalin« verbindung, das seine 19-nor-aiestoeteronbenzoat (YII mit R1^ « COO6H5) vom F· = 1760C, [a]|° « + 106° (o » tjt Äthanol).
Dee 3,5-Bio3Co-17ß-hydro^y-4,5-e9co^-*öströn (T mit R···· = H) kann seinerseits direkt sura 3-QxO-17ß-hyciroxy-A4'» ^-ö st radian (VI mit RIM. a H) cyclisiert werden, indem man folgendermaseen arbeitet:
Man gibt 1 g der Verbindung 7 (R"' = H) in 5 oom wasserfreies Toluol, rührt unter Stickstoff einige Minuten und fügt dann langsam unter andauerndem Rühren und unter Stickstoff 2,3 com; einer 1,&#-igen Lösung von tert.tfatriumamylat in Toluol zu. Im Verlauf der Reaktion bildet sich ein gelber niederschlag, dann verflüssigt sich das Medium und bildet eine Suspension. Man setet das Rühren 4 Stunden unter Stickstoff fort und fügt dann 0,15 com Essigsäure zu· Man kühlt die Suspension 1 Stunde auf O0C, saugt ab, wäscht zweimal mit 1 com eisgekühltem Xoluol9 dann mit Wasser und trocknet bei 600C. Bach Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhält man in einer Ausbeute von 86$ das reine 3-Oxo-17ß-hydroay-Ä^*9-östradien (VI mit R»11 « H)
vom P. = 1900G, [a]|° « -306° + 3 (c = 0,5S^ Methanol).
Sas 3-Oxo-17ß-hydrox3r-^"»^-.östradien (VI mit E11OH) kann sram J-Oaco-itß-benssoyloaEy-Ä^'^östradien (VI mit R" '= COC6H5) auf folgende Weise verestert werden:
Man gibt 0,35 g 4er Verbindung VI (R* ·.».» H) in 1,4 com Pyridin und kühlt unter Rühren die gebildete Suspension auf etwa O0C ab. Dann fügt ma langsam unter Auf^ochterhaltung der Temperatur von O0G ein© lösung von 0,53 ecm Benzoylchlorid in 0,7 ecm Pyridia su. JJan rührt weiter etwa 2 1/2 Stunden bei O0G, wonach das 3-Oxo-17ß-"bensoylo3ey-^f^-ögtrßdien kristallin
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siert. Man kühlt die Reaktionsmischung auf -50O ab, gibt 0,44 ecm reine .Ameisensäure zu und rührt 15 Minuten, wobei die !!temperatur auf 100C ansteigen kann. Sann giesst man in 30 ecm einer Mischung von EIe und Wasser, die 1,75 g ffatriumbioarbonat enthält. Man saugt ab, viäscht bis zur Neutralität der tfaaohwäs.-ser mit Wasser, extrahiert dreimal mit 0,8 com Ißopropyläther und trocknet dieerhaltene roh© Verbindung VI (R111 « COC die man durch Auflösen unter Rückfluss in 3,1 ecm absolutem Äthanol und Absaugen nach Abkühlen auf -1Q0C reinigt» Man wäscht bei -100C das kristallisierte Produkt mit absolutem Äthanol und trocknet bei 8O0C Hau erhält in einer Ausbeute von 84$ das reine 5-0xo-17ß-benzoyloxy-^*^-östradien (VI mit Rlfl « COCgH5), das mit dem weiter oben beschriebenen Produkt identisch ist.
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten für die Synthese von Steroiden und verwandten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Ban 10-Hydrax3r~5"Oxo-4~(2fcarboxyäthyl)-7aß-methyl-3aa, 43»5»6»7,7a-hexahydroindan mit Hilfe des Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das 6-£acton von 1ß-ORt1-4-(2l-Carlioxyäthyl)-5~hydrox3r^7aßmethyl-3aa,4ß,7»7a-tetrahydroindan überführt, wobei R° den Rest der in Form des Anhydrids verwendeten organischen Säure darstellt, und letztere Verbindung isoliert»
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureanhydrid Ssslgsäureaahydrld in Gegenwart von Fatriumacetat oder Sriäthylamin verwendet wird.
3. <S-Laoton eines 1S-Acyloxy-4-(2l«-carboxyäthyl)-5-hydro3cy'· 7aß-iBethyl-3aa>4ß,7t7a-tetrahydrolndan,
4· £aoton von 1ß-AoetoxyH-(2f^carbos^thyl)-5-hydroaty-7aß-· methyl-3aa,4ß,7i7a-tetrahydrolndan.
BAD ORIGINAL
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S* J*
PR"
VII
Die Bindung j in der Formel I bezeichnet das Vorliegen einer Mischung der Verbindung 7a«t und der Verbindung 7aß ,
R = Wasserstoff oder niederer Alkylrest
R1 = Wasserstoff oder Rest einer niederen organischen Carbonsäure R" = Rest einer niederen organischen Carbonsäure
R"' = Wasserstoff oder Rest einer organischen Garbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen
TV
R = Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen
Alk ■ liiedrigalkylrest
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DE1518111A 1962-03-06 1963-03-05 Verfahren zur Herstellung von d- Lactonen von 1 ß-niedrig-Acyloxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ßmethyl-3a a,4 ß, 7,7a-tetrahydroindanen sowie d-Lacton von 1 ß-Acetoxy- oder von 1 ß-PropionyIoxy4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7a ß-methyl-3a a, 4 ß, 7,7a- tetrahydroindan Expired DE1518111C3 (de)

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FR964517A FR91612E (fr) 1962-03-06 1964-02-20 Dérivés optiquement actifs de la 19-nor testostérone et procédé de préparation

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