DE1468529C3 - Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Rechtsdrehendes 13-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1468529C3 DE1468529A DER0034607A DE1468529C3 DE 1468529 C3 DE1468529 C3 DE 1468529C3 DE 1468529 A DE1468529 A DE 1468529A DE R0034607 A DER0034607 A DE R0034607A DE 1468529 C3 DE1468529 C3 DE 1468529C3
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Derivat des 5,6,7,7a-Tetrahydroindan-l,5-dions, nämlich das rechtsdrehende l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyI)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, und ein Verfahren zu seiner Herstellung gemäß obiger Anspruchsfassung. Diese neue Verbindung ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Steroiden.
Die dadurch mögliche neue Synthese von Steroiden beruht auf dem Prinzip des Aufbaus des vierkernigen Steroidgeriistes, ausgehend vom Ring D in nachstehender Folge:
Während man bisher im allgemeinen über die Zwischenstufe eines sechsgliedrigen Ringes D ging, was dann weiter die Ringverengung zu einem Ring mit 5 Gliedern notwendig machte, wird beim vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren direkt das Cyclopentangerüst verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt, ausgehend vom l,3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan und einem niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure, zu 1,5-Dioxo-
4-(2'-carboxyäthyl)-7aj5-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
Das Verfahrensprodukt kann man in ein 4,5-Seco-49-östren und dieses nach bekannten Verfahren in das 3-Oxo-17j9-hydroxy-/l4-9-östradien, das 3-Oxo-170-acyloxy-<d49-östradien oder das 3-Oxo-17/?-acyloxy-44-östren, wobei der Acylrest den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, überführen.
Letztere Verbindungen sind wegen ihrer intensiven anabolisierenden Wirkung brauchbare Steroidprodukte und wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Steroide oder verwandter Produkte.
Das neue Gesamtverfahren zeichnet sich vor allem durch die Einfachheit seiner Reaktionen aus, die man leicht bei sehr mäßigen Temperaturen und unter Verwendung von sehr gängigen und leicht zu handhabenden Lösungsmitteln durchführen kann.
Bei diesem Verfahren wird von keiner Reaktion Gebrauch gemacht, die die Arbeiter irgendwie gefährden könnte, wie dies beispielsweise bei den Reduktionen nach dem Verfahren von Birch der Fall ist, und auch nicht von Reaktionen, die bekanntlich schwierig sind oder keine guten Ausbeuten geben, wie dies bei der Kondensation nach S t ο b b e der Fall ist.
Von W i e 1 a η d wurde bereits ein Verfahren zur Synthese von Decalindionen ausgehend von einem Cyclohexandion beschrieben (vgl. HeIv. Chim. Acta, 36, 376[1953]). Bei diesem Verfahren wird das Michael-Additionsprodukt in Octalindion cyclisiert und dann direkt zu Tetralindion hydriert. Arbeitet man gemäß dem Verfahren von W i e 1 a η d mit einem racemischen Produkt, so bildet sich theoretisch eine Mischung von vier Diastereoisomeren, von denen jedoch lediglich drei isoliert wurden. Demgegenüber erhält man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ausgehend von einem Cyclopentandion ein Tetrahydroindandion, aus dem nach Aufspaltung der gebildeten Säure in die optischen Isomeren und der katalytischen Hydrierung der Doppelbindung lediglich ein einziges Epimeres, das für die weitere Synthese von Steroiden geeignet ist, erhalten werden kann.
Weitere Vorteile sind aus den nachfolgenden Ausführungen ersichtlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung vcn rechtsdrehendem l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, wobei eine Michael-Kondensation eines 5-Oxo-6-heptensäure-niedrigalkylesters und eines cyclischen /?-Diketons in basischem Milieu und anschließend eine Cyclisierung durch Aldolkondensation und eine Dehydratation des erhaltenen Produkts vorgenommen wird, ist nun dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 5-Oxo-6-heptensäure-niedrigalkylester mit l.S-Dioxo^-methyl-cyclopentan kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder einem Säure-Basen-Paar behandelt und das erhaltene 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan
(s. Formelblatt, Formel I mit R = H) mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden zerlegt und das rechtsdrehende l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj9-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan isoliert.
Das erfindungsgemäß erhaltene Endprodukt kann man auf Steroide weiterverarbeiten, indem man die Synthese mit dem rechtsdrehenden Isomeren fortsetzt, die 1-ständige Ketogruppe dieses Produktes mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids reduziert, das Reduk- i> tionsprodukt, das lj3-Hydroxy-5-oxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (II mit R' = H) oder einen niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäureester dieser letzteren Verbindung (II mit R' = Acyl) der katalytischen Hydrierung unterwirft, im Fall des Vorliegens einer Esterfunktion in 1-Stellung mit Alkali behandelt und das \ß-Hydroxy-5-oxo-
4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-3a<x,4j9,5,6,7,7a-hexahydroindan (III mit R' = H) erhält, das man mit Hilfe eines Anhydrids einer niederen organischen Carbonsäure in das ö-Lacton von lj3-OR"-4-(2'-carboxyäthyl)-5-hydroxy-7aj3-methyl-3aa,4j3,7,7a-tetrahydroindan (IV mit R" = Rest einer niederen organischen Carbonsäure, die in Form des Anhydrids angewandt wird) überführt, letztere Verbindung mit einem 4-Oxopentyl- so magnesiumhalogenid, dessen Ketofunktion vorher in Form eines Ketals geschützt wurde, reagieren läßt, das Reaktionsprodukt mit einem alkalischen Mittel behandelt, dann das gebildete Produkt einer sauren Hydrolyse unterwirft und das 3,5-L>ioxo-17;8-hydroxy- r> 4,5-seco-/49-östren (V mit R"= H) erhält, das man nach an sich bekannten Verfahren in 3-Oxo-17jS-hydroxy-Zl49-östradien (VI mit R'" = H) oder einen Ester davon (VI, worin R'" den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt) oder in das 3-Oxo-17j3-acyloxy-/l4-östren (VlI, worin Rlv einen wie oben definierten Säurerest darstellt, überführt.
Die Säurereste sind diejenigen der aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder der carbocyclischen aromatischen αγ> oder heterocyclischen Säuren, beispielsweise der Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethylessig-, Capron-, jS-Trimethylpropion-, Önanth-, Capryl-, Pelargin-, Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Öl- ήι säure, Cyclopentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclohexylcarbonsäure, der Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexyläthylcarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäure oder -propionsäure, der Benzoesäure, r>r> der Phenoxyalkansäuren, wie beispielsweise Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, 2,4-Dichlorphenoxy-, 4-tert.-Butylphenoxyessigsäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, der Furan-2-, 5-tert.-Butylfuran-2-, 5-Bromfuran-2-carbonsäure, der Nikotinsäuren, der e,o ^-Ketocarbonsäuren, beispielsweise der Acet-essigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure, der Aminosäuren, wie beispielsweise Diäthylaminoessigsäure und Asparaginsäure.
Bezüglich der Durchführungsweisen sei bei dem vorliegenden Verfahren auf folgende bemerkenswerte Punkte hingewiesen:
Als niederen Alkylester der 5-Oxo-6-heptensäure verwendet man vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester.
Die Kondensation eines niederen Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan wird vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, «-, ß- oder y-Picolin, Triäthylamin oder auch in Gegenwart eines Salzes der vorgenannten Basen, wie beispielsweise von Pyridiniumphosphat, durchgeführt.
Die Kondensation eines niederen Alkylesters der 5-Oxo-6-heptensäure mit l,3-Dioxo-2-methylcyclopentan führt zum entsprechenden Ester der 7-(1',3'-Dioxo-2'-methylcyclopentyl-2')-5-oxoheptansäure, der nicht isoliert zu werden braucht. Wenn man diese Verbindung in wasserfreiem Milieu mit einer organischen Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einem Säure-Ba"'npaar entsprechend der von Lewis für diesen Ausdruck gegebenen Definition, beispielsweise mit einem quaternären Ammoniumsalz, wie dem Acetat oder dem Benzoat von Trimethylamin oder Triäthylamin behandelt, so erhält man die Verbindung I in Form des Esters. Wenn man dagegen, was einfacher ist, in wäßrigem Milieu arbeitet, so erhält man direkt die freie Säure.
Die Spaltung von l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, I (R = H), wird vorteilhafterweise mit Hilfe von 1-Ephedrin durchgeführt, jedoch können auch andere optisch aktive Basen, wie beispielsweise Chinin, Cinchonin oder Threo( + )-l-p-nitrophenyl-2-amino-propandiol-l,3 verwendet werden.
Im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Verbindung ist zu bemerken, daß nicht nur ihr Herstellungsweg (den vorstehend gegenüber HeIv. Chim. Acta, 36, 375 [1953] erläuterten) erfinderischen Charakter besitzt, sondern daß auch ihre Weiterverarbeitung auf dem vorstehend beschriebenen Weg eigenartig ist: so wird die 3a,4-Doppelbindung des substituierten Indans II stereospezifisch reduziert unter Bildung des trans-Isomeren III, wodurch es möglich wurde, den Ring des Kerns D von den ersten Stufen ab an seinen Platz zu bringen. Das so erhaltene trans-Derivat ist der erste Vertreter dieser Reihe von bicyclischen Produkten mit vorgebildetem Kern D. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zur allgemein anerkannten Theorie, nach welcher die Reduktion in der Indan-Reihe — im Gegensatz zu den Vorgängen bei der Decalin-Reihe — das cis-Hydrindan ergibt, das als das stabilere Isomere betrachtet wird (s. zum Beispiel Journ. Indian Chem. Soc, 33, 1956, 81 und ]. Chem. Soc. 1960, 4547). Weiterhin ist die Lactonisierung der Verbindungen III zu Verbindungen IV (mit R" = Rest einer organischen Carbonsäure) überraschend, weil in den Verbindungen der Formel III beide zur Ketofunktion benachbarten Kohlenstoffatome zur Enolisierung befähigte Wasserstoffatome aufweisen, die Ketofunktion sich also in beiden Richtungen enolisieren kann unter Bildung von zwei verschiedenen Lactonen mit einer Doppelbindung in 8(9)- oder 9(11)-Stellung. Bei Einsatz eines Anhydrids einer organischen Carbonsäure wird jedoch in überraschender Weise nur das allein gewünschte 9(ll)-üerivat erhalten.
Außerdem ist der durch die erfindungsgemäße Verbindung eröffnete Syntheseweg zu bekannten Endprodukten, z. B. der Formel VII, mit weniger Stufen und besserer Ausbeute vorteilhafter als der bekannte Herstellungsweg zu denselben Verbindungen. Dies geht im einzelnen aus der nachstehenden Gegenüberstellung hervor:
5
Bekannte Synthese		 14 68 529
Neue Synthese
/
Λ oK
λ) AIkOOCx/
CH1O
5 Stufen \
(J. A. C. S. 1948,70,331)^
CH3O
7 Stufen
(J. A. C. S. 1956,
78, 3769)
CH,O
COOH
3 Stufen
(DE-PS 1199 und J. A. C. S. 1956 78, 3769)
7 Stufen
Gesamtausbeute: 10,45%
(134th Meeting A. C. S. 14, O 1958, DE-AS 1122942 und DE-PS 1142 603)
15 Stufen Gesamtausbeute: 4,99—5,8%
CH3
3 Stufen Gesamtausbeute:
17,14%
OR'
Stufen
Gesamtausbeute: 25,8%
Beispiel
Herstellung von rechtsdrehendem l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan
Stufe A
Herstellung von racemischem l,5-Dioxo-4-(2'-carböxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = H)
63,9 g 5-Oxq-6-heptensäuremethylester und 45,9 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion werden in ein Gemisch von Hydrochinon, 32 ecm wasserfreiem Pyridin und 140 ecm wasserfreiem Toluol gegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluß. Dann destilliert man die Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 550 ecm 5 η-Salzsäure auf und erhitzt auf dem Dampfbad 30 Minuten.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit einer 50%igen Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft.
Der ölige Rückstand wird in heißen Isopropyläther gegeben, im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 85,3 g l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7armethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I, R = H), das man in 170 ecm Methylethylketon zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und beläßt eine Stunde in einem Bad von Eis und Methanol. Man saugt ab, wäscht mit Methyläthylketon und dann mit Isopropyläther und trocknet an der Luft. Man erhält 79,15 g reines racemisches l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan (1 mit R = H) vom R= 126 bis 127°C.
Die Ausbeute der Reinigung beträgt 93%. Die Gesamtausbeute beträgt 82%.
Das Produkt ergibt sich in Form von kleinen gedrungenen farblosen Prismen, die in Äthanol und Chloroform löslich, in Wasser und Äthylacetat mäßig löslich und in Äther, Isopropyläther, Benzol, Toluol, Methyläthylketon und Butanol wenig löslich sind.
Analyse für C3H16O4 = 236,26:
Berechnet: C 66,08, H 6,83%;
gefunden: C 65,8, H 6,7%.
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
In Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens kann man das l,5-Dioxo-4-(2'-carbmethoxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan, I (R = CH3) auf folgende Weise herstellen.
Man bringt 16 Stunden unter Stickstoff eine Lösung von 16 g S-Oxo-ö-heptensäuremethylester und 11,2g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 8 ecm Pyridin, 35 ecm Toluol und 150 mg Hydrochinon zum Rückfluß.
Man kühlt ab, verdünnt mit Benzol und wäscht nacheinander mit Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man erhält 23,25 g eines gelben Öles.
Man löst 9,4 g des obigen Produktes in 70 ecm Benzol. Man fügt 500 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und bringt 5 Stunden zum Rückfluß.
Nach Abkühlen verdünnt man mit Äther, wäscht mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung, trocknet dann über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Man gewinnt 6,5 g des Produktes, das man in 6,5 ecm Äther löst. Man kühlt im Eisbad und fügt 13 ecm Isopropyläther zu. Man kühlt eine Stunde auf Eis, wäscht mit Isopropyläther und trocknet an der Luft.
Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß in 60 ecm Äther gelöst. Nach dem Abkühlen kühlt man auf Eis, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther (1 :2) und trocknet an der Luft
Man erhält 4,31g l,5-Dioxo-4-(2'-carbomethoxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = CH3) vom F. = 76° C, das sich in Form von farblosen Prismen ergibt, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äther in der Kälte wenig löslich und in Wasser in der Hitze wenig löslich in der Kälte unlöslich sind.
Analyse für ChHi8O4 = 250,28:
Berechnet: C 67,18, H 7,25%;
gefunden: C 67,3, H 7,3%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Man erhitzt auf dem Dampfbad 45 Minuten lang 3,22 g l.S-Dioxo^-^'-carbomethoxyäthyl^a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan in 25 ecm verdünnter SaIzsäure.
Nach Abkühlen sättigt man die Lösung mit Ammoniumsulfat. Das Produkt kristallisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Lösung von Ammoniumsulfat, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man fügt Äther zu, kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet an der Luft.
Man erhält 2,54 g l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R = H) vom F.= 126 bis 127°C, das mit dem vorher erhaltenen Produkt indentisch ist.
Stufe B
Spaltung von l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I, R = H)
1. Bildung des Ephedrinsalzes
Man gibt 11,8 g racemische Säure und 8,66 g 1-Ephedrin in 175 ecm Benzol, erhitzt bis zur Auflösung und läßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Ephedrinsalz kristallisiert langsam. Man saugt ab, wäscht mit Benzol und trocknet an der Luft.
Man kristallisiert aus Benzol und dann aus Methylacetat um und erhält 7,96 g eines weißen Salzes vom F.= 150 bis 151° C, Ausbeute = 79,4%.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Prismen und hexagonalen Plättchen, die in Wasser, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind. [a]2 D° +108° +1 (c= 1%, Wasser).
Das Produkt wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
2. Herstellung von rechtsdrehendem 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj3-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-
indan, I (R = H) ausgehend vom Ephedrinsalz
Man bringt eine Lösung von 42,93 g des vorstehend
erhaltenen, rechtsdrehenden Ephedrinsalzes in 1000 ecm Aceton zum Rückfluß. Man gibt dann lang-
sam 7,425 g kristallisierte Oxalsäure · 2 H2O, gelöst
in 50 ecm Aceton, dazu. Man hält eine Stunde unter Rückfluß und isoliert das ausgefallene Ephedrinoxalat.
Dann verjagt man das Aceton unter Vakuum, nimmt
909 510/1
den Ruckstand in Wasser auf, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Wasser, trocknet an der Luft und dann im Trockenapparat
Man erhält 24,13 g rechtsdrehendes 1,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan (I mit R=H) in einer Ausbeute von 75,8%, bezogen auf das Racemat F.= 143 bis 143,5°, [ä]d= +242° (c= 1%, Aceton). Die Verbindung ergibt sich in Form von weißen Prismen, die in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform, verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
10
10 löslich und in Äther und Wasser wenig löslich sind.
Analyse für Ci3HI6O4 = 236,26:
Berechnet: C €6,08, H 6,83%;
gefunden: C 65,9, H 6,7%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann entsprechend der DE-PS 12 90 937 auf Steroide weiterverarbeitet werden, vgl. auch das Formelblatt.
OR'"
OR1
(VIl)
Die Bindung [ in der Formel I bezeichnet das Vorliegen einer Mischung der Verbindung 7a« und der Verbindung 7a/l
Alk = niederer Alkyl rest,
R = Wasserstoff oder niederer Alkylrest,
R' = Wasserstoff oder Rest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure, R" = Rest einer niederen organischen Carbonsäure,
R'" = Wasserstoff oder Rest einer organischen Carbonsäure mit I bis 18 Kohlenstoffatomen, RIV = Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Rechtsdrehendes l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a/?-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine Michael-Kondensation eines 5-Oxo-6-heptensäureniedrigalkylesters und eines cyclischen /?-Diketons in basischem Milieu und anschließend eine Cyclisierung durch Aldolkondensation und eine Dehydratation des erhaltenen Produktes vorgenommen wird, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen
S-Oxo-ö-heptensäure-niedrigalkylester mit 1,3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan kondensiert, das Kondensationsprodukt mit einer Säure oder einem Säure-Basen-Paar behandelt und das erhaltene l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden zerlegt und das rechtsdrehende l,5-Dioxo-4-(2'-carboxyäthyl)-7aj9-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan isoliert.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1526962A (fr) * 1967-01-06 1968-05-31 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation d'un composé gonatriénique et produits en résultant
US3979458A (en) * 1967-12-04 1976-09-07 Syntex Corporation Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3855247A (en) * 1967-12-04 1974-12-17 Syntex Corp Production of unsaturated carbocyclic ketones
US3541210A (en) * 1968-04-10 1970-11-17 Sandoz Ag 17-alpha-(2-butyn-1-yl)-substituted steroids
US3929876A (en) * 1968-10-04 1975-12-30 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3927031A (en) * 1968-10-04 1975-12-16 Hoffmann La Roche Stereospecific total steroidal synthesis via substituted C/D-trans indanones
US3897460A (en) * 1968-10-04 1975-07-29 Hoffmann La Roche 3{62 -Tertiarybutoxy-decahydro-benz{8 E{9 indenes
FR2183555B1 (de) * 1972-05-10 1975-06-20 Roussel Uclaf
US4158012A (en) * 1978-06-19 1979-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4234491A (en) 1978-06-19 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Steroid synthesis process using mixed anhydride
US4400524A (en) * 1981-07-28 1983-08-23 The Upjohn Company Grignard reagents prepared from 5-halopentan-2-one propylene ketals
US4900837A (en) * 1982-05-18 1990-02-13 University Of Florida Brain-specific drug delivery of steroid sex hormones cleaved from pyridinium carboxylates and dihydro-pyridine carboxylate precursors
US5567830A (en) * 1994-02-14 1996-10-22 Cocensys, Inc. Process for synthesis of acetylenic carbinols
DE19503327A1 (de) * 1995-02-02 1996-08-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-6-heptensäurealkylestern sowie neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
IL119649A (en) * 1995-11-30 2002-03-10 Akzo Nobel Nv Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians
ITUB20155260A1 (it) 2015-10-30 2017-04-30 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 17?-idrossi-des-A-androst-9,10-en-5-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632347A (de) *
US2839537A (en) * 1952-05-12 1958-06-17 Ciba Pharm Prod Inc Tricyclic diketone and process of manufacture
US3019252A (en) * 1959-06-18 1962-01-30 Lab Francais Chimiotherapie Process for the preparation of novel derivatives of cyclopentanonaphthalene and products obtained thereby
US3115507A (en) * 1960-01-22 1963-12-24 Roussel Uclaf New analogs of 19-nor-testosterone, their esters and process of preparation
FR1363113A (fr) * 1960-07-29 1964-06-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés oestradiéniques
FR1283951A (fr) * 1960-12-28 1962-02-09 Chimiotherapie Lab Franc Nouveau dérivé propylé du phénanthrène et procédé de préparation

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Publication number Publication date
CH436275A (fr) 1967-05-31
SE310364B (de) 1969-04-28
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GB1042633A (en) 1966-09-14
NL123143C (de)

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