DE1668631B2 - Verfahren zur herstellung von equilenin, seinen homologen und derivaten - Google Patents

Description

b EquHenin in 7 Stufen mit einer Ausbeute von 4,3%, if· ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, hergestellt werden kann, während gemäß dieser Literaturstelle Equilenin in 19 Stufen in einer Ausbeute |. von 1,11% erhalten wird.

Die Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:

a) Das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesiumbromid, II, wird mit dem Isobutyläther eines 2-R-Cyclopentandions-1,3 kondensiert, und man arbeitet dabei in Tetrahydrofuran;

b) Die Hydrierung des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2> l-R-5-oxo-cyclopentens-l, III, wird in alkalischem Milieu in Gegenwart von Palladium als Katalysator erreicht;

c) Die Allylierung des 2-(6'-Mcthoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentans, IV, wird mit Allylalkohol in Gegenwart von 2,2-Dimethoxy-propan bewirkt, und man arbeitet in Benzol in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, unter langsamem Erhitzen auf Temperaturen im Bereich von 50 bis 6O⁰C;

d) Die Oxydation des 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-l-allyl-5-oxo-cyclopentans, V, wird durch Einwirkung von Kaliumpermanganat in Gegenwart von Aceton und Wasser oder auch durch Einwirkung einer Mischung von Natrium-metaperjodad/Kaliumpermanganat, beim Arbeiten in einem Gemisch von tert.-Butylalkohol/Wasser, bewirkt;

e) Die Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentan-essigsäure, VI, wird mit Phosphorsäure, Phosphoroxychloiid oder einem Gemisch der beiden Reagentien durchgeführt;

f) Die Hydrierung des 3-Methoxy-ll,17-dioxo-13-R-gona-I,3,5(10),6,8-pentaens (C-D, trans), VII, wird in Gegenwart von Palladium als Katalysator bewirkt, wobei man in Essigsäure in Gegenwart einer sehr gelingen Menge Perchlorsäure arbeitet.

Esnversteht sich von selbst, daß die oben gegebene Ausführungsform keinen begrenzenden Charakter besitzt und daß man insbesondere gewisse Elemente austauschen kann, ohne dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Es ist dem Fachmann klar, daß an Stelle des 6-Methoxy-2-bromnaphthalins jeder andere, leicht zu spaltende Naphthalinäther verwendet werden kann, das Brom durch Jod ersetzt werden kann oder auch an Stelle des Isobutyläthers des ausgesuchten Alkylcyclopentadions ein anderer Niedrigalkyläther des fraglichen Dions verwendet werden kann. Desgleichen kann man andere Methoden als die oben angegebenen zur Oxydation der Allylkette der Verbindung V verwenden. Man kann insbesondere in zwei Stufen vorgehen: Umwandlung des Allylderivates durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd in ein Diol und dessen oxydative Verkürzung durch Perjodsäure usw.

Die Erfindung wird veranschaulicht durch die detaillierte Beschreibung der Herstellung des Equileninmethyläthers, Verbindung VIII, mit R = CH₃, ausgehend vom 2-Methyl-cyclopentandion-l,3. Die Herstellung der in 13-Stellung Homologen des Equilenins durch Verwendung der entsprechenden Homologen des Methyl-cyclopentandions, wie z. B. des 2-Äthylcyclopentandions-1,3 oder des 2-Propylcyclopentandions-1,3 wird auf genau analoge Weise erreicht.

Das Methylcyclopentandion und seine Homologen können unter Verwendung der Verfahren, die in der

deutschen Patentanmeldung R 37 740 IVb/12 ο beschrieben sind, hergestellt werden.

Die Erfindung enthält als neue industrielle Produkte die folgenden Zwischenprodukte: Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentene-1, III, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 wenigstens 2 Kohlenstoff atome aufweist;

Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentane, IV, wo der Niedrigalkylrest in Stellung 1 ίο wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist;

Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-l-allyl-5-oxocyclopentane, V;

Die 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')- l-R-5-oxo-cyclopentan-essigsäuren, VI, in racemischer oder optisch aktiver Form;

Die3-Methoxy-ll,17-dioxo-13-R-gona-l,3,5(10),6,8-pentaene (C-D. trsns), VII, in racemischer oder optisch aktiver Form;

Die 3-Methoxy-13-R-17-oxo-gona-1,3,5( 10),6,8-pen- »0 taene (C-D, trans), wo der Niedrigalkylrest in Stellung 13 wenigstens 2 Kohlenstoffatome aufweist, in racemischer oder optisch aktiver Form.

Beispiel

Herstellung des dl-Equileninmethyläthers, VIII,

R = CH₃

Stufe A: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-methyl-5-oxo-cyclopenten-1, III, mit R = CH₃.

1. Herstellung des Isobutylenoläthers des 2-Methylcyclopentandions-1,3:

In einen 500 cm³ Schliffkolben, versehen mit einem Kühler über einem Wasserabscheider, bringt man 20 g 2-Methyl-cyclopentandion-l,3, 29 cm³ Isobutanol, 200 cm³ wasserfreies Benzol und 5,1 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 10 h lang am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser scheidet sich ab. Die aufgefangene Menge (3,2 cm³) entspricht der

*° theoretischen Menge.

Die Lösung wird gewaschen mit einer 5%igen Natnumbicarbonatlösung, mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum ver-

jagt. Man erhält 30 g Rohprodukt, das bei 88 bis 89°C unter 0,4 bis 0,5 mm Hg destilliert. Die Destillation lieferte 26,4 g eines leicht gelben Produktes. Ausbeute: 88%.

2. Herstellung von 6-Methoxy-naphthyl*2-magnesiumbromid:

In einen gut getrockneten 250 cm³ Dreihalskolben, ausgerüstet mit einer Mariottschen Ampulle, einem Rührer und einem Kühler werden 1,95 g (0,08 Mol)

Magnesium, 25 cm³ wasserfreies Tetrahydrofuran und 1 Jodkristall eingebracht. Der Kolben wird von einem Stickstoffstrom durchströmt. Aus der Ampulle fügt man tropfenweise unter Rühren 19 g (0,08 Mol) 6-Methoxy-2-bromnaphthalin, gelöst in 60 cm³ wasser-

freiem Tetrahydrofuran, zu. Die Zugabe erstreckt sich über etwa 1 h. Am Ende der Zugabe wird die Lösung 1/2 h am Rückfluß erhitzt, dann läßt man unter Rühren während 2 h abkühlen.

3. Kondensation der Magnesiumverbindung mit dem Isobutylenoläther des 2-Methyl-cyclopentandions-l,3:

Der Kolben wird in Eis gestellt und der unter 1. erhaltene Isobutylenoläther: 13,4 g (0,08 Mol), gelöst

in der Mindestmenge Tetrahydrofuran, wird tropfenweise zugefügt. Die Lösung verfärbt sich über grün nach braun-rot Man läßt sie auf gewöhnliche Temperatur zurückkehren und rührt 2 h lang. Ober Nacht wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wird 1 h lang am Rückfluß erhitzt.

Das allylierte Keton wird aus 5 cm³ Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g des reinen Ketons, V, mit R = CH₃ (weiße Kristalle).

Ausbeute: 55%, bezogen auf das Ausgangsprodukt, bzw. 80% bezogen auf das umgewandelte Keton.

4. Hydrolyse der Magnesiumverbindung:

Die Losung ward in eine Mischung von 75 g Eis und 4,2 cm³ Schwefelsäure gegossen. Die wäßrige Phase und mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird gewaschen mit 10%iger Natriumhydroxydlösung, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum verjagt. Man erhält 21,4 g Rohprodukt.

Die rohe Mischung wird in Gemisch von 25 cm³ Benzol und 25 cm³ Hexan gelöst. Man gewinnt 5,3 g gelbe Kristalle.

Chromatographie der Mutterlaugen an Aluminium- ^ao oxyd:

Die Mutterlaugen der Kristallisation wurden über Aluminiumoxyd Chromatographien. Das Gemisch Benzol/Hexan =1:1 eluierte 5,8 g des ungesättigten Ketons III mit R = CH₃.

Die beiden Fraktionen wurden aus 40 cm³ Methanol umkristallisiert und lieferten 10 g des ungesättigten

₃₀

₃₅

r· — III C; Ausbeute: 50/£.

Stufe B: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-methyl-5-oxo-cyclopentan, IV, mit R = CH₃.

4 g des athylenischen Ketons, III, mit R = CH₃, werden in 200 cm³ Äthanol gelöst und unter Wasserstoffatmosphare in Gegenwart von 6 g 5 %igem Palladium auf Kohle und I g Kaliumhydroxyd gerührt. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 4 h aufgenommen. Nach Abfiltration des Katalysators wird die Losung mit Essigsäure neutralisiert, verdampft und in A her aufgenommen Man filtriert und verdampft den Äther. Man erhalt 3,5 g Rohprodukt. Die Kristallisation aus Methanol führt zu 2,3 g weißer Kristalle.

F = 87°C; Ausbeute: 58%.

Stufe C: 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l -methyl-1 -al- *⁵ lyl-5-oxo-cyclopentan, V, R = CH₃.

In einen kleinen Destillierkolben gibt man 2,5 g des Ketons IV, mit R = CH₃ (0,01 Mol), 2,9 g (0,05 MoI) Allylalkohol (Kp: 96°C), 2,6 g (0,025 MoI) 2,2-Di- 5» methoxypropan (Kp: 79 bis 80⁰C), 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 10 cm³ wasserfreies Benzol. Man erwärmt vorsichtig und fängt zwischen 56 und 58°C das Destillat auf, welches aus dem gebildeten Aceton und dem Benzol-Methanolazeotrop besteht. Wenn bei dieser Temperatur nichts mehr überdestilliert, erwärmt man weiter und fängt dann das Benzol-Allylalkoholazeotrop auf, dann das Benzol.

Auf dem Boden des Destillationskolbens bleiben 2,9 g öliges Rohprodukt zurück. Die Gaschromatographie zeigt, daß etwa 70 % des eingesetzten Ketons allyliert wurden.

Das Ol wurde an 90 g Aluminiumoxyd chromatographiert.

1. Das Hexan-Benzol (4:1)-Gemisch eluierte 1,8 g allyliertes Keton V, mit R = CH₃.

2. Das Hexan-Benzol (1:1)-Gemisch eluierte 0,7 g des Ausgangsketons, IV, mit R = CH₃.

MMR-Spektrum: CH₃ singulet 0,70 ppm

_O—CH₃ singulet 3,88 ppm

6 Protonen des Naphthalinkerns.

7 bis 7 70 ppm

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: 2-(6-Methoxy-naphthyl-2 )-l-methyl-5-oxo-cyclopentanessigsaure, VI, nut R = CH₃.

a) Durch Oxydation von V mit Kaliumpermanganat:

. P^{88 8}^ ^ieJ^e ^ ίί · 5C £^H,³.⁽¹'^6g)'^gelost in einer Mischung von 50 cm⁴ über Kauumpermanga-

nat destilliertem Aceton und 10 cm³ Wasser wird bei o°C unter Rühren mit Kaliumpermanganat behandelt. Das fein zerriebene Oxydationsmittel (2,6 g) wird ^durch Zugabe von kleinen Anteilen, im Abstand von jeweils einer Viertelstunde, innerhalb 5 h eingetragen. _{Bei jeder Zugabe von} Permanganat fügt man ebenfalls _Ammoniumsu,_fat _zu (3 g insgesamt).

_Das Gemisch wird während einer Nacht bei gewöhn-_{]icher Temperatur ge}rührt. Man saugt den Nieder _sch, _{ab und wäscht jhn mit 10}o_{/oiger Natrium}.

_hydroxydlösung. Die wäßrige Phase wird mit Chlor_{wasserstoffsaure} behandelt und mit Äther extrahiert. _{N h d} verdampfen des Äthers erhält man 0,890 g _{rfer rnhen Säure} ,γλ

I) Reinigung der Säure über ihren Methylester.

Die rohe Säure (890 mg) wird mit Diazomethan bchandelt und der erhaltene Ester wird an 30 g AIuminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit:

1· Cyclohexan-Benzol 1:1 440 mg

2. Benzol 90 mg

3. Methanol 95 mg

P_^{ie Fraktlon} '■ ^{stelIt den} Methylester VI dar, mit

Analyse des Esters: Cj₀HjJ₆O₄ = 326
Berechnet: C 73,6 % H 6,8 %
Gefunden: 72,9 6,9

Analyse des 2,4-Dinitrophenylhydrazons:

Berechnet:
Gefunden:

C₂₆H₂₆N₄O₇
C 61,65 % H 5,17 %
61,8 5,3

N 11,05 % 10,9

IR-Spektrum: (CHCl₃) -C=O des Ketons und nicht getrennt Ester: 1730 cm-¹,
-OCH₃: 1030 bis 1040 cm-¹,
Naphthalin: 1635 cm-¹, 1600 cm-¹, 1500 cm"¹.

F = 90° C.	C20H22O2	= 294	915 cm-1	'1.3%
Analyse:	C 81,6%	H 7,7% O	■ 1605 cm-1	10,9
Berechnet:	81,6	7,5
Gefunden:		-C=O 1735 cm-1
IR-Spektrum:	-CH=CH2 1635 cm-1,
	995 cm-1,
	Aromaten

Verseifung des Esters:

Fraktion 1. wird unter Rückfluß bei 90⁰C während 1 h mit 20 cm³ Methylalkohol und 0,3 cm³ Na-Hydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird in 30 cm³ Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert, extrahiert mit Äther und mit "Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 410 mg Säure (Ausbeute: 25%, bezogen auf das Ausgangsketon; Ausbeute: 50%, bezogen auf die saure Fraktion). Diese Säure wird in Methanol kristalliert, und man erhält weiße Kristalle.

Extrakte mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und mit Wasser und trocknet sie mit Natriumsulfat. Nach dem Verjagen der Lösungsmittel erhält man 190 mg Rohprodukt, welches aus Äthylacetat kristallisiert und 95 mg blaßgelber Kristalle ergibt: F = 220⁰C, Ausbeute: 50%.

Eine Analysenprobe wird aus Äthylacetat umkristallisiert: F = 224° C.

Analyse:
Berechnet:
Gefunden:

C₁₉H₁₈O₃ = 294 C 77,8% H 6,0% 77,5 6,2

F = 154°C

Analyse:
Berechnet:
Gefunden:

C₁₉H₂₀O₄ = 312 C 73,5% H 6,45% 72,5 6,35

II) Direkte Chromatographie der Säure an Silicagel:

Man kann gleichfalls die saure Fraktion direkt an Silicagel chromatographieren. 1,1 g der sauren Fraktion (erhalten, ausgehend von 2,4 g des allylierten Ketons) werden über 15 g Silicagel und 5 g Tonerde für Chromatographie geschickt. Man erhält 600 mg der Säure VI (durch Fluieren mit einem Gemisch von Benzol/Hexan = 4:1); Ausbeute: 25%.

b) Durch Oxydation von V mit dem Gemisch von Natriummetaperjodat und Kaliumpermanganat:

Das allylierte Keton, V, (1 g), wird in 136 cm³ tert.-Butylalkohol in Lösung gebracht. Man fügt eine Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 34 cm³ Wasser hinzu, dann eine Lösung von 6,8 g Natriummetaperjodat in 85 cm³ Wasser und schließlich 34 cm³ einer 0,8%igen Lösung von Kaliumpermanganat. Die Mischung wird eine Nacht lang gerührt. Man verjagt das tert.-Butanol und ein wenig Wasser im Vakuum. Man extrahiert die neutralen Bestandteile mit Äther. Die wäßrige Phase wird mit 45 cm³ einer 50%igen Schwefelsäurelösung behandelt, dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Verjagen des Lösungsmittels wird die saure Fraktion aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 20%.

Soweit bekannt, ist die Verbindung VI in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E: Methyläther des dl-11-Oxo-equilenins, VII, mit R = CH₃.

In einen kleinen Schliffkolben, versehen mit einem Kaliumhydroxyd-Verschlußrohr, bringt man 7 cm³ Polyphosphorsäure und 220 mg der Säure VI, mit R = CH₃. Man erhitzt 1 h auf 100°C. .-.?,.. Man fügt Wasser zu und neutralisiert die Lösung "Tifiit KaMumcarbonafc Man extrahiert mit Äther und Sfienzöl. Mian wäscht die ätherischen und benzolischen

IR-Spektrum: (KBr)

C=O (des Cyclopentans) 1740 cm~^l C=O (konjugiert) 1670 cm-¹

NMR-Spektrum: CH₃ angular: 0,85 ppm, singulet Naphthalinkern: 7 bis 7,5 ppm OCH₃: 3,88 ppm, singulet

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe F: Methyläther des dl-Equilenins, VIII, mit mit R = CH₃.

100 mg des Methyläthers des dl-11-Oxo-equilenins,

VII, mit R == CH₃, werden in 10 cm³ Essigsäure gelöst. Man fügt einen Tropfen Perchlorsäure zu und 100 mg 5%iges Palladium auf Kohle. Das Ganze wird unter Wasserstoff atmosphäre während Iy₂ h gerührt. Die theoretische Wasserstoff menge (16 cm³) wird aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden gewaschen und getrocknet. Man erhält 90 mg des rohen Equileninmethyläthers. Eine erste Umkristallisation aus 15 cm³ Methanol ergibt 30 mg des Equileninmethyläthers, VIII, mit R = CH₃.

F = 186°C.

IR-Spektrum: -C=O 1725 cm"¹

-OCH₃ 1040,1060 cm-¹ Naphthalin Ϊ615,1595, 1500, 855, 820, 790 cm-¹

NMR-Spektrum: OCH₃ 3,84 ppm, singulet

Naphthalinkern: 7 bis 8 ppm 1 Pik bei 2,24 ppm, nicht identifiziert.
CH₃ angular: 0,80 ppm, singulet

a„„w. C₁₉H₂₀O₄ = 280

C 81,4% H 7,2% Oll,4% 81,3 7,3 11,4

Analyse:
Berechnet:
Gefunden:

Die präparative Plattenchromatographie der Mut-

terlaugen führte zu 35 mg Equilenin-3-mcthyläther,

Ausbeute: 70%, * " \

609S53/44

Claims (6)

säure als Zwischenprodukt geht, die es gestattet, eine Patentansprüche: "" leichte Trennung iu optische Antipoden mittels klassi scher Methoden vorzunehmen.

1. Verfahren zur Herstellung von Equilenin. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung seinen Homologen und Derivaten, dadurch 5 von Equilenin, seinen Homologen und Derivaten, gekennzeichnet, daß man nach bekannten welches an Hand des beigefugten Reaktionsschemas Methoden das 6-Methoxy-naphthyl-2-magnesium- veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß bromid mit einem Enoläther eines 2-R-Cydopcn- man nach bekannten Methoden das 6-Methoxy-naphtandions-1,3 kondensiert, wobei R hier und im thyl-2-magnesiumbromid, II, mit einem Enolather folgenden einen Niedrigalkylrest bedeutet, man die 10 eines 2-R-Cyclopentandions-l,3-kondenslert, wobei R Doppelbindung des zukünftigen Ringes Π des hier und im folgenden einen Niedrigalkylrest bedeutet, erhaltenen 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2>l-R-5-wxo- man die Doppelbindung des zukunftigen Ringes D des cyclopentene-1 nach bekannten Methoden druch erhaltenen 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2)-l-R-5-oxo-cykatalytische Hydrierung selektiv reduziert, das er- cIopentens-1,111, nach bekannten Methoden durch haltene 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cy- 15 katalytische Hydrierung selektiv reduziert, das erhalclopentan nach bekannten Methoden der Einwir- tene 2-(6'-Methoxy-naphthyI-2)-l-R-5-oxo-cycIopenkung eines Allylierungsreagenses in Gegenwart von tan, IV, nach bekannten Methoden der Einwirkung 2,2-Dimethoxypropan unterwirft, das erhaltene 2- eines Allylierungsreagenses m Gegenwart von 2,2-Di-(o'-Melhoxy-naphthyl-^H-R-l-allyl-S-oxo-cyclomethoxypropan unterwirft, das erhaltene 2-(6-Methpentan durch Oxydation in eine 2-(6'-Methoxy- »» oxy-naphthyN2')-I-R-J-allyi-5-oxo-cylopentan, V, naphthyl-2')- I-R-S-oxo-cyclopentan-essigsäure durch Oxydation in eine 2-(6 -Methoxy-naphthyI-2 )-lüberführt, die man gegebenenfalls mit Hilfe einer R-S-oxo-cyclopentanessigsäure, VI, überführt, die man optisch aktiven Base in ihre Antipoden zerlegt, die gegebenenfalls mit Hilfe einer optisch aktiven Base η gebildete Säure durch Einwirkung eines phosphor- ihre Antipoden zerlegt, die gebildete Säure durch Einhaltigen Reagenses cyclisiert, die Ketogruppe in »5 wirkung eines phosphorhaltigen Reagenses cyclisiert. Stellung 11 des erhaltenen 3-Methoxy-11,17-dioxo- die Ketogruppe in Stellung 11 des erhaltenen 3-Meth-13-R-gona-l,3,5(10),6,8-pentaens (C-D, trans) in oxy-11,17-dioxo- 13-R-gona-l,3,5(10),6,8-pentaens an sich bekannter Weise durch Hydrierung zum (C-D, trans), VII, in an sich bekannter Weise durch 3-Mcthoxy-13-R-17-oxo-gona-1,3,5( I0),6,8-pentaen Hydrierung zum 3-Methoxy- 13-R-17-oxo-gona-1,3,5-(C-D, trans) reduziert, aus dem man gegebenen- 3<> (10),6,8-pentaen (C-D, trans), VIII, reduziert, aus falls die Phenolgruppe in Stellung 3 durch saure dem gegebenenfalls die Phenolgruppe in Stellung 3 Hydrolyse freisetzt. durch saure Hydrolyse freisetzt.

2. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-niedrigalkyl-5- Um diese letztere Verbindung in Form ihres freien oxo-cyclopent- 1-ene, deren Niedrigalkylrest wenig- Phenols (in Stellung 3) zu erhalten, genügt es, sie gemäß stens 2 Kohlenstoffatome aufweist. 35 den von W. E. Bachmann et al. J.A.C.S. 61, (1939),

3. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-niedrigalkyl-5- 974 und J.A.C.S. 62 (1940), 824, beschriebenen Methooxo-cyclopentane, deren Niedrigalkylrest wenig- den zu entmethoxylieren.

stens 2 Kohlenstoffatome aufweist. Das oben definierte erfindungsgemäße Verfahren

4. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-J-allyl-5-oxo- beruht auf zwei a priori nicht vorauszusehenden Tatcyclopentane, in denen R ein Niedrigalkylrest ist. *° Sachen:

5. 2-(6'-Methoxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cycIo- , _der stereospezifischen Allylierung des 2-(6'-Methpentanessigsäuren, in racemischer oder optisch oxy-naphthyl-2')-l-R-5-oxo-cyclopentans, IV;
aktiver Form, in denen R einen Niedrigalkylrest ₂. der Cyclisierung der 2-(6'-Methoxy-naphthyI-2> darstellt. l-R-5-oxo-cvclopentanessigsäure, VI.

6. 3-Methoxy-ll,17-dioxo-13-R-gona-1,3,5(10), « ^R ^ ^{ÜXÜ ty} ^

6,8-pentaene (C-D, trans), in racemischer oder Diese letztere Reaktion ist umso überraschender,

optisch aktiver Form, in denen R einen Niedrig- als nach kürzlich erschienenen Publikationen russische alkylrest bedeutet. Autoren nicht in der Lage waren. Derivate derartiger

Struktur zu cyclisieren, wenn diese eine Ketofunktion

5° in der zukünftigen Stellung 17 des Steroides trugen

[siehe z. B.: V. J. Maximov et al., Zh. Organ. Khim.,

1, 2140 (1965), Zusammenfassung in Chemical Abstracts, 64, 19 475d (1966)].

Aus der Literaturstelle Chimia 18 (1964), S. 141 bis 55 143 sind die ersten Sufen des erfindungsgemäßen Ver-

Die Erfindung betrifft die Synthese von Equilenin, fahrens bis zur Verbindung IV bekannt. Die Literatur-

seinen Homologen und Derivaten. stelle von Fieser und Fieser »Steroide« 1961, S. 533

Es ist bekannt, daß die bestehenden Synthesen dieses beschreibt die Cyclisierung eines 18-Nor-3,14-en-Deri-

natürlichen Hormons im allgemeinen lang und be- vats, während erfindungsgemäß ein Derivat der For-

schwerlich sind und oft den Nachteil besitzen, wenig ^6o mel VI ohne äthylenische Unsättigung in 13,14-Stel-

stereospezifisch zu sein. lung, dessen 12,13-Kette sich in α-Stellung befindet,

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet und das Kohlenstoffatom in 13-SteTiung einen Alkyl-

einerseits den Vorteil, schnell und äußerst stereospezi- rest trägt, cyclisiert wird, so daß die erfindungsgemäße

fisch zu sein, andererseits gestattet es ebenso die Her- Cyclisierung auch gegenüber dieser Literaturstelle

stellung von Equilenin wie die seiner Homologen in ®⁵ überraschend ist. Der erfindungsgemäß gegenüber dem

Stellung 13. inder Literaturstelle vonFieserundFieser»Steroide«

Ein anderer Vorteil des vorliegenden Verfahrens ist 1961, S. 527 bis 532, insbesondere 529, beschriebenen

in der Tatsache zu sehen, daß man über eine Carbon- Verfahren ist darin zu sehen, daß erfindungsgemäß