DE1793032A1 - Verfahren zur Herstellung von Homophthalsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Homophthalsaeure

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DE1793032A1 DE19681793032 DE1793032A DE1793032A1 DE 1793032 A1 DE1793032 A1 DE 1793032A1 DE 19681793032 DE19681793032 DE 19681793032 DE 1793032 A DE1793032 A DE 1793032A DE 1793032 A1 DE1793032 A1 DE 1793032A1
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Wendler Norman Lord
Slates Harry Lovell
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Description

MBRCK & CO., INC· 126 Bast Lincoln Avenue« Rahway, N.J. 07065, V· St. A.
Verfahren zur Herstellung von Homophthalsäure
Diese Erfindung betrifft eine neue und verbesserte chemische Synthese von Homophthaisäure-3,5-diätherη sowie die Verwendung der so gebildeten Diäther als Zwischenprodukte bei der Synthese bekannter Verbindungen mit hoher physiologischer Wirksamkeit. Inabesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Synthese von 3,5-Diniedrigalkoxy-homophthal8äuren aus bekannten Ausgangestoffen auf einem günstigen und bislang noch nicht beschriebenen Wege; die Verwendung der genannten 3»5~3>inledrigalkoxy~homophthalsäuren als Zwischenprodukte bei der Oeeamtsynthese der physiologisch wirksamen Vorbindungen wie d>1-6-(i0-Hydroxy-6-oxo--trane*1--un«· decenyl)~ß-resorcyJ-Säure (jetzt als d,!«Zearalenon bekannt) und deren 4-Mono- und 2,4-Diäther-Derivate; und die neuartigen« bei der genannten Synthese erhaltenen Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte·
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Bisher waren 3 »5-Mniedrigalkoxy-homo phthalsäuren synthetisch nur durch eine unregelmässige Reaktionsfolge mit niedriger Ausbeute zugänglich, die von der Selbstkondensation.von Acetondicarbonsäureester ausging· Bei der erfindungsgemässen Synthese jedoch verlaufen alle zur Herstellung von 3»5-DiniedrigalkoJcy~homophthal- ^ säure führenden Stufen und die ansohliessende überführung dieser Verbindung in Zwischenprodukte) von denen bekannt ist, dass sie bei der Synthese von dr!-Zearalenon nützlich sind, mit hoher und gleichbleibender Ausbeute0 Das erfindungsgemässe Verfahren stellt daher einen bedeutenden Fortschritt der chemischen Technik dar·
Bs wurde nun gefunden, dass man 3»5~Diniedrigalkoxy-homophthalsäure gemäss dem in der unten stehenden Reaktionsfolge A allgemein angegebenen Reaktionsschema leicht herstellen und die so erzeugte 3»5-Diniedrigalkoxy-homophthalsäure gemäss dem in der " unten stehenden Reaktionsfolge B allgemein angegebenen Reaktionsschema in 2~3?ormyl-4»6-diniedrigalkoxy-benzoeaäure überführen kann, welche ein bekanntes, für die Gesamtsynthese von d,1-Zearalenon nützliches Zwischenprodukt ist. Alle Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens verlaufen leicht und unkompliziert und benötigen nichts weiter als die im chemischen Laboratorium Üblichen Apparaturen und Ausrüstungen ο
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RO
Reaktionafolge A RO
ROHO
A. H
Bo ROM RO
II
HOA.
Ill IV
RO
IV
RO
R = Hiedrigalkyl M = Alkalimetall
Reaktionsfolge B
OH
RO
-CO0H
CHO
VI
VII
R >* Niearigalkyl
1 « H, Niedrigalkyl, Aryl
209816/1709 VIII
Als Ausgangsstoff für die Synthese.von 3»5-Diniedrigalkoxy-homophthalsäure gemüse der Reaktionsfolge A wird 5,7-Diniedrigalkoxy-1-indanon (I) verwendet. Dieser Stoff ist durch Cyclisierung von 3,5-Diniedrigalkoxy-propionsäure gemäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren leicht.in hoher Ausbeute zugänglich· Die Behandlung des Indanons (I) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol', Dioxan und dergleichen, mit einem Alkylnitrit, wie n-Butylnitrit, Amylnitrit und Isoamylnitrit, fuhrt zur Bildung des entsprechenden 2-Oximino-indanons (II)β Die Umsetzung kann gemäss den unten beschriebenen Methoden entweder duroh Säure oder durch Base katalysiert werden.
Die mit Säure katalysierte Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, ausgeführt, welche in konzentrierter Form dem Reaktionagemisoh langsam zugesetzt wird, damit die Reaktionstemperatur bei etwa 50 0C gehalten wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 30 Min. beendet. Danach wird das rohe Oximino-indandion durch Filtration vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Das gewonnene, rohe Produkt wird mit kaltem, inertem, organischen Lösungsmittel gründlioh gewaschen und durch Umkristallisieren in herkömmlicher Weise gereinigt.
Die mit Base katalysierte Umsetzung wird in Gegenwart eines Alkali-' metallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliumalkoxids, ausgeführt.
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Wünschenawert obgleich nicht notwendig ist, dass der Alkylanteil des Alkalimetallalkaxids der gleiche wie der Alkylanteil des bei der Umsetzung verwendeten Alkylnitrits i3t. Das Alkalimetallalkoxid wird zweckinäasigerweiae in situ gebildet, indem das Alkalimetall mit dem entsprechenden Alkanol umgesetzt wirdö Die Umsetsung wird duroh Vereinigung der Reaktanten bei etwa Q 0C, λ schwaches Erwärmen der Mischung und Altern während etwa 24 bis 36 Stde unter Kühlung durchgeführte Dann wird Benzol zugegeben und die Mischung durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, und die gewaschene» wässrige Schicht wird mit Kohlenstoffdioxid behandelt. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gewonnen«»
Das wie oben beschrieben hergestellte Oximino-indanon wird als nächstes durch Austauschhydrolyae mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken Mineralsäure in das entsprechende Indandion (III) übergeführte Diese Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden» dass das Oximinoindanon zu einer Mischung von wässrigem Formaldehyd (etwa 37 $>) und konzentrierter Säure (beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure) gegeben wird» Das Reaktionsgeraiseh wird bei etwa Bauratemperatur 2 bis 3 Std. lang gerührt, mit Wasser vordünnt, und das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gewonnen» Das rohe Indandion wird durch herkömmliches Umkristallisieren unter Vorwendung inerter, organischer Lösungsmittel, wie
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Methylendichlorid, Methanol» Äthanol, Äther und dergleichen» oder Mischungen solcher Lösungsmittel, gereinigte
Andererseits kann das Indandion (III) auch' aus dem Indanon (I) hergestellt werden, indem das Indanon in das entsprechende 2-Benzyliden-Derivat (dotu 5,T-Biniedrigalkoxy-Z-beneal-*-indanon) Übergeführt wird, welches dann durch Ozonolyse in das Indandion umgewandelt wird. Diese Umsetzungen können leicht folgendermassen ausgeführt werden.
Bas Indanon (I) wird in alkanolieoher Lösung (d.iu Methanol, Äthanol und dergleichen) mit Benzaldehyd in Gegenwart wässriger Base (beispielsweise etwa 15 # Kaliumhydroxid) behandelt. Man lässt das Beaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt das kristalline Produkt durch Filtrieren ab und reinigt es durch herkömmliches Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton, Bioxan oder Hexan, oder eine Mischung solcher Lösungsmittel <>
Bas so in alkanolischer Lösung erhaltene Produkt wird dann bei etwa -10 0C mit Ozon behandelt, bis mit Kaliumjodid-Indlkator eine Orangefarbe erhalten wird» Bas Reaktionsgemisch wird dann mit überschüssigem Methylsulfid behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt ο Nach dem Einengen in Vakuum wird der Reak-
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tionsrückstand mit Äther versetzt, und das feste Produkt wird abfiltriert uöd durch Umkristallisieren in Üblicher Weise gereinigt .
Die Oxidation des Inaandions liefert die gewünschte 3t5-Diniedrigalkoxy-homophthalsäure (IV) unmittelbar in reiner Form. Die Umsetzung wird ausgeführt, indem das Indandion in einer 60- bis 80#igen Mischung von Essigsäure mit einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst und die Lösung bei etwa O0 bis etwa 5 0C mit einer Uischung von etwa 10 bie etwa 20 $> Wasserstoffperoxid in einer Niedrigalkansäure, wie Essigsäure, behandelt oder mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Äthylacetat oder Methylenchlorid, behandelt wird. Das Heaktionsgemisch wird bei etwa 0 bis 5 0C 8 bis 10 Std. lang gehalten. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur zusätzliche 6 bis 10 Stdο lang gehaltene Einengen in Vakuum bei etwa 50 0C ergibt die rohe Säure, welche durch Umkristallisieren aus einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Hexan, Äthylacetat und dergleichen, oder aus Mischungen solcher Lösungsmittel, gereinigt wird.
Gemäes einer weiteren Möglichkeit kann 3,5-Diniedrigalkoxy-
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homophthaisäure au3 dem Qxiraino-indanon (II) auf einem Weg, der nicht über das Indandion (III) führt, erhalten weräen· Gemäss diesem Verfahren wird das Oximino-indanon in daa entsprechende para-Toluolsulfonat-Derivat übergeführt, indem das öximinoindanon in Pyridin mit para-Toluolaulfonylehlorid behandelt wird. Das 5,7-Diniedrigalkcxy-^~oximino~1-indanon»para-toluolauAi:onat wird durch Einengen dee Reaktionegemisqhes aur Trockne gewonnen» Dieser Stoff wird dann mit einer wässrigen Base, wie 2Q£igea, wässrigem Kaliumhydroxid, bei Raumtemperatur unter Bildung von 2~ Curboxy^jS-diniedrigalkoxy-phenylacetonitril behandelt. Das Beaktionsgemisch wird dann ohne Isolieren des Nitrile 3 bis 4 Std. lang unter Rüekfluss erhitzt, um die gewünschte 3,5~Diniedrigalkozy-homophthalsäure zu erhalten, welche, nachdem das Reak=» tionsgemisch mit Äther extrahiert worden ist, nach herkömmlichen Methoden aus ßer wässrigen Phase gewonnen wird.
Wie oben bemerkt, wurde gefunden, dass 3,5»Diniedrigalkoxyhomophthalsäuren als Swischenprodukte bei einem neuen Synthesereaktionsschema verwendet weräen können, das letztlich zur Gesamt synthese von "c3,l«-roe_aralsttonen führt, Verbindungen, die dafür bekannt sin«, üav.n sie in Warmblütern ("animals") ausgeprägte anabolische wie auch östrogene und uterotrophe Wirksamkeit entfalten» Gemäss dew. neuartigen Sycthesereaktioneschema wird
;'~!ν>ριορ1ιΐ1·Γ? rau: c in 2-Pörmyl-^? ,6-eilniedrig-
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alkoxy-benzoesäure abergeführt, eine Verbindung, die bisher als Schlttöselzwischenprodukt bei der Gesamtsynthese von d,!-Zearalenon beschrieben wurde· Die Stufen dieser Umwandlung werden in der oben angegebenen Reaktionsfolge B allgemein beschrieben· Jede Stufe liefert dabei leicht das gewünschte Produkt»
Die Behandlung von 3,5-Diniedrigalkoxy-homophthaisäure mit einem organischen Säureanhydrid, wie beispielsweise Eeaigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und dergleichen, in Gegenwart von Pyridin ergibt 3»Acyloxy-4-acyl-6,8-diniedrigalkoxyisocumarin (V)0 Diese Umsetzung wird ausgeführt, indem die Homo» phthalsäure unter Erwärmen in dem Anhydrid gelöst und dann zu der Lösung etwa ein halbes Volumen Pyridin gegeben wird» Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur etwa 1 bis 2 Std ο lang gealtert, und das ausgefällte, rohe Isocumarin wird abfiltriert·
Das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren in üblicher Weise aus einem lösungsmittel, wie Dloxan, Aceton, Hexan, Methanol und dergleichen, oder einer Misohung solcher Lösungsmittel gereinigt .
Die Hydrolyse des Isocumarins (V) mit einer wässrigen, anorganischen Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, ergibt den Diniedrigalkyläther der C-Acyl-orsellin-Säure (VI)0 Die Hydrolyse wird zweckmässigerweiae durchgeführt, indem das Ioocumarin in
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dem wässrigen Alkali, das auf einem Wasserdampfbad erhitzt wird, suspendiert.wird· Nach 1 "bis 2 Std. wird das Reaktionsgemisch angedauert und das rohe Produkt durch Filtrieren gewonnen und durch herkömmlichee Umkristallisieren gereinigt.
Die abgeleitete Orsellinsäure (Vl) wird als nächstes durch Cycliaieren in ^-R^e^-Diniedrigalkoxy-isoeumarin (VII) Übergeführt. Es ist erwünschenawert, dass die Umsetzung derart durchgeführt wird» dass die Orsellinsäure in einem geeigneten, inerten» organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat und Methylenchlorid, gelöst und die Lösung mit einer Mischung von Essigsäure anhydrit! und einer katalytisch^η Menge einer starken, wasserfreien Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, behandelt wird«, Die Umsetzung ist fast augenblicklich beendet, und das Produkt kann abfiltriert und durch Umkristallisieren in üblicher Welse gereinigt werden.
Das Isooumarin (VII) kann andererseits auch aus der Orsellinsäure (VI) durch thermische Cyclisierung hergestellt werden. Die Cyclisierung wird bewerkstelligt, indem die Oraellinsäure 1 bis 2 Std, lang als Schmelze bei etwa 200 0C gehalten wird. Die Schmelze wird dann gekühlt, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst und mit Kaliumbicarbonat gewaschen. Nach dem Einengen tür Trookne in Vakuum wird da· rohe
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BAd ÖRfGINAL
Produkt durch herkömmliches Umkristallisieren aus einem inerten, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, wie oben beschrieben, gereinigt»
Uchliesslich wird das Isocuraarin (VII) durch Ozonolyse in 2-5Ormyl-4,6-diniedrigalkoxybenzoeBäure (VIII) Übergeführt. Diese ™ Umsetzung wird ausgeführt, indem das Iaoeumarin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Äthylacetat und dergleichen, das auf eine Temperatur zwieohen etwa -40 und etwa -70 0O gekühlt worden ist, gelöst wird. Dann wird Oson durch die Lösung geleitet, bis mit Kaliurnjodid-Indiicator eine Orangefarbe erhalten wird. Dann spült man das System mit Stickstoff und lässt es eich langsam auf Rauntemperatur erwärmen. Wünschenswert ist, das so gebildete Oeonid in situ ohne Isolierung katalytisch zu hydrieren« Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemiseh filtriert, in Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird mit wässrigem Kaliumbicarbonat extrahiert* Die wässrige Phase v/ird dann abgetrennt, angesäuert und mit einem geeigneten, organinshes Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert ο Die organische Phase wird in Vakuum zur Trockne eingeengt und man erhält die rohe Aldehydsäure, Die Reinigung erfolgt durch herkömmliches Vakristalliaiereiio
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2 (; 9 Ü 1 I / 1 7 0 9 BAD ORIGINAL
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rigalkoxybenzoesäure, ein Zwischenprodukt, von dem bekannt ist, dass es bei der Synthese von d,1-Zearalenonen nützlich ist. Diese Verbindung, speziell der Dimethyläther, ist der aromatische Bestandteil, der von Taub et al bei der in Chemical Communications (1967), Seite 225, berichteten Gesamteyntheee von d,l-Zearalenon verwendet wurde. Die vorliegende Erfindung stellt somit nicht nur ein neuartiges und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,S-Diniedrigalkoxy-homophthalsäuren bereit, sondern eröffnet auch einen neuen Zugang zur öesamtsyntheee von Verbindungen mit auegeprägter phcraakologiflcher Wirksamkeit *, ·
Die besten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend angegeben
Beispiel 1
517-Dimethoxy-2-oximino«*1-indanon (II)
A. Mit Säure katalysiert
5»O g 5,7-Dimethoxy-1-indanon werden in 16 al Methanol, das 7,5 ml Isoamylnitrit enthält, gelöst„ Langsam wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um eine Reaktionatemperatur von etwa 50 0C aufrechtzuerhalten. 30 Min. lang wird heftig gerührt. Die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert und mit kaltem Methanol und Äther gewaschen« Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methanol mit Koklebehandlung·
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Bo Mit Baae katalysiert
960 mg 5,7-Dimethoxy-indanon werden bei O 0C zu 120 mg Natrium, die in 5 ml Xaoamylälkohol gelöst sind, gegeben. 702 mg Iaoamylnitrit, die in 10 ml Iaoamylalkohol gelöst sind, werden zugesetzte Man lässt die Mischung sich schwach erwärmen und lässt sie 24 bis 36 Std. lang unter KUhlen altern. Das Reaktionsgemisoh wird mit Benzol versetzt und in einem Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert ; und die gewaschene, wässrige Schicht wird mit Kohlenstoffdioxid behandelt» Pas PiItrat wird für weitere Behandlung aufgehoben· Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren gewonnen. Das Plltrat wird angesäuert, und zusätzlich ausgefälltes Produkt wird abfiltriert»
Beispiel 2
tT-Dimethoxy^-benzal- t-indanon
mg 5»7-Dimethoxy-1.-indanon werden in 1,5 ml Äthanol gelöst und mit 0,1 ml Benzaldehyd und 1 ml 15#igem, wässrigem Kaliumhydroxid behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Hacht stehen und filtriert die kristallinen Feststoffe ab. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan<>
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Beispiel 3
5»7->PimethO3cy-1.2-lnaaadlon (III)
A» 200 mg des gemäss Beispiel 1 hergestellten Oximino-indanone
werden unter Rühren zu einer Mischung τοη 3 »1 37?6igem, wäss* ^ rigem Formaldehyd und 1 ml konzentrierter Chlorwasaerstoffßäure gegebene Bei Raumtemperatur wird 2 1/2 Std« lang gerührte Es wird mit Wasser verdünnt, und ausgefällte Feststoffe werden abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther·
Ba line Lösung von 2,0 g des gemäss Beispiel 2 hergestellten Benzylidinindanons in '200 ml Methanol wird bei etwa -10 0C ozonisiert, bis mit Kaliumjodid-Indikator eine Orangefarbe erhalten wirdo Ein Überschuss an Methylsulfid wird zügege-" ben, und über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt· Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Äther versetzt, und die Feststoffe werden abfiltrierto Aus Äthylacetat wird umkristallisiert 0
Beispiel 4
3> j 5-Dimethoxyhonophthaisäure (IV)
Ao 280 mg des gemäss Beispiel 3 hergestellten Indandions werden
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is
zu einer Mischung τοη 10 ml Essigsäure und 3 ml Chloroform bei 5 0C gegeben. 0,8 ml 10bigen Yteeseratoffperoxide in Essigsäure werden zugegeben. Man hält das Reaktionsgemische Über Nacht bei 5 0C und lässt es sich auf Räumtemperatur erwärmen, verdünnt es mit 5 ml Wasser und lässt ee über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird in Vakuum bei etwa 50 0C aus dem Reaktionsgemisch abgedampft. Die Reinigung des rohen Produktes erfolgt durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan»
600 mg SfT-Dimethoxy^-oximino-i-indanon werden in 12 ml Pyridin bei Räumtemperatur gelöst und mit 0,75 g para-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisoh wird über Haoht gerührt;und das Reaktionsgeraisch wird, zur !Trockne eingeengte 25 ml 2Obigen Kaliumhydroxids werden zugegeben. Das erhaltene Nitril wird unter Rückfluss etwa 3 bis 4 Std. lang Vera elf to Das Reaktionsgemisoh wird gekühlt und mit Xther extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert, mit Äthylacetat aufgenommen und mit wässrigem Kaliumbicarbonat zurückextrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert, mit Äthylaoetat aufgenommen, getrocknet und durch Verdampfen zum Kristallisieren gebrachte
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Bei8.pl el 5
3-Acetoxy-4-acetyl-6 t8-dimethoxylBOOumarin (7)
300 mg 3,5-Dimethoxyhomophthalsäure werden In 6 ml Essigsäureanhydrid unter Erwärmen gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 3 ml Pyridin werden zugegeben. Bas Reaktionsgemisch % wird bei Raumtemperatur 1 1/2 Stdo lang gealtert, filtriert und mit Äther gewaschen. Aus Aceton-Hexan wird umkristallisierto
Beispiel 6 C-Acetyl-o-orsellinsäure-dimethylather (YI)
(2«.Qarboxy->5»5-dimethoxyphenylaoeton)
306 mg des gemäss Beispiel 5 hergestellten Isocumarins werden in 5 ml Wasser„ die 80 mg Natriumhydroxid enthalten, suspendiert und 1 8td. lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das Reaktionsge-
misch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konzentrierter Chlor* v?aeserstoffsäure angesäuert, die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt.
Beispiel 7
5-4aethyl-6.8-dlmethoxyisocuinarin (VII)
A. Katalytisches Cyolisierungsverfahren
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0,05 ml 7O#iger Perchlorsäure und 4,8 ml Essigsäureanhydrid werden zu 40 ml Äthylacetat gegeben φ Der Feetetoff wird mit zusätzlichem Äthylacetat auf ein Volumen von 50 el gebracht. 500 mg dee geroäee Beispiel 6 hergestellten 2-Carboxy-3»5-dimethoxyphenylacetons werden zugegeben. Die ausgefällten Feststoffβ werden abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt.
B0 Thermische Cyclisierung
Eine 500 mg-Probe dee gemäas Beispiel 6 hergeetellten 2-Oarboxy«395-dimethoxyphenylacetons werden aufgeschmolzen und 1 Stä. lang bei 200 0C gehalten· Man läest die Schmelze eich auf Baumtemperatur abkühlen» löst in Methylenchlorid und wäeoht mit Seigern, wässrigem Kaliurabicarbonat. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingeengt» und das rohe Produkt wird durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigte
Beispiel 8
2-yormyl-/U6-dimethoxybenzee8äure
Eine 500 mg-Probe des gemaes Beispiel 7 hergestellten Isocumarins in 80 ml Methylenchlorid wird in einem Troekeneis-Aceton-Bad auf etwa -70 0C abgekühlt. Durch die Löeung wird so lange Ozon geleitet, Ms mit einem Kallumjodid-Indikator eine Orangefarbe er-
209816/1709
zeugt wird. Das System wird etwa 15 Min. lang mit Stickstoff gespült« Man lässt das System sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen ο Daa Reaktionärem!sch wird über einem Platinkatalysator hydriert, filtriert * und in Vakuum eingeengt. Der Hackstand wird mit wässrigem Käliumbicarbonat extrahiert. Di« wässrige Schicht wird angesäuert» mit Äthylacetat extrahiert» und die organische Sohieht wird in Vakuum zur .Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Aeeton-Äther.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen ausführlicher die Verwendung von 2-Formyl-4,6-diniedrigalkoxybensoesäure, Verbin« dung (VIII), in der Gesamtsynthese von dfl-Zearalenonen gemäse dem in der oben genannten Veröffentlichung von Taub et al beschriebenen Verfahren.
Beispiel 9 2-(Pent-4-enyl)-6-methyl-A -dlhydropyran
Eine gerührte Suspension von 7,296 g (0,2968 Mol) aktivierten Magnesiums in 40 ml trockenen Äthers wird mit einer Lösung von 35,397 g (0,2375 Mol) 1-Brom-4-penten in 90 ml trockenen ÄthejJs unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Dies wird bewerkstelligt, indem zunächst eine geringe Menge der Bromverbindung zugegeben und das Gemisch zur Einleitung der Reaktion auf Rückfluss«
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temperatur erhitzt wirdo Die übrige Menge Brompenten wird mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dase das Reaktionsgemisch ohne äussere Wärmequelle am Rückfluss siedet» Nach Beendigung der Zugabe (1 1/3 Std*; "1 - 1/3 hours") wird das Reaktionsgemisch zusätzliche 40 Min* unter Rückfluss gesiedet und dann auf Raumtemperatur abgekühlte Das so hergestellte 4-Penteny!-magnesiumbromid-Grignardreagens wird tropfenweise im Verlaufe ron 2 Stde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung vf>n 27,108 g (0,2375 Mol) 2-Hydroxyhexansäure-S-laeton (5~Hydro~2~ i-hexano-laoton) in 300 ml trockenen Äthers bei -15 0C gegeben. Das erhaltene, heterogene Reaktionsgemis ch wird 30 Min· lang bei -10 0O gerührt und dann mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert ο Die Ätherlösung und die Extrakte werden vereinigt und. mit Seigern, wässrigem Natriumhydroxid extrahiert, um irgendwelches nicht-umgesetztes Lacton zu entfernen· Die Ätherlösung wird dann f nacheinander mit Wasser, gesättigtem Ammoniumohlorid und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Sie wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird durch Verdampfen im Vakuum entfernte Der Rückstand, weleher einen grossen Anteil an IO-Hydroxy-l-undecen-6-on enthält, wird in Vakuum destilliert. Man erhält 2-(rent-4-enyl)-6-aethyl-AT-dihydropyran»
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B J11 i._g_._p. i„e ^I111. 10
40 ml einer 1#igen HCX-Methanol-Lösung wird unter Rühren zu 15 »3 β 2~(Pent«4~enyl)-6-niethyl=A -dihydropyran bei 0 C gegebene Beim ersten Zusatz von etwa 1 ml der 1#igen HCl-Methanol-Lösung steigt die Temperatur des Heaktionegemischee auf etwa 50 0C.an· Daa Gemißch wird auf 25 0C abgekühlt, und der Rest des methanolischen Chlorwasserstoffs wird bei dieser Temperatur zugegeben ο Dae Gemisch wird 3 1/2 Std. lang gerührt und dann mit einem Überschuss an festem Natriumbicarhonat versetzt» Das Gemisch wird 15 Minο bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Das Piltrat wird in Vakuum bei 30 0C bis auf einen Rückstand eingedampft. Ein geringes Volumen Äther wird zugesetzt, das Gemisch wird filtriert und das PiItrat in Vakuum destilliert. Man erhält 2-(Pent-4-enyl)-2-methoxy-6-methyl-tetrahydropyran als farbloses ölo
B e„i s pi el 11
2-Me tho3cy~6-methy 1-t et rahy dropyran~2~butyrald ehyd
Eine Lösung voa 9 »915 g 2-(Pent-4-enyl)-2-methoxy-6-inethyl-tetrahydropyran in 100 ral trockenen Methanols wird bei -70 0C mit einem stetigen Strom 3/&igen Ozons behandelt, bis das abströmende Gas
209816/1709 BAD OBtQfNAL
2i
Stärke-Kaliumjodid-Indikator in blau umschlagen läset. Die Ozonzufuhr wird dann eingestellt und überschüssiges Ozon entfernt» indem Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geperlt wird« Dieses Gemisch enthält das Ozonld von 2=4iethoxy-6-methyl-tei;rahydropyran-2-butyraldehyd, das unmittelbar ohne Isolierung oder naoh weiterer Reinigung in der nächsten Verfahreneatufe eingesetzt werden kann«
Beispiel 12 2-(J-Hydroxybutyl)-2-methoxy-6-»aethyl-tetrahydropyran
Die wie in Beispiel 11 beschrieben erhaltene methanolische Ozonid-Lösung wird auf etwa -20 0C abgekühlt und mit 9»45 g festem Fatriumborhydrid langsam bei einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daea die Temperatur O 0C nicht Übersteigtβ Das Gemisch wird dann eine halbe Stunde lang bei 0 0C und 1 1/2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt· Das meiste Methanol wird dann durch Destillation g bei etwa 40 0C im Vakuum entfernt· Zu dem halbfesten Rückstand wird Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wird Bit Äther extrahiert· Die Ätherextrakte werden vereinigt» mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und sohlieeslich zur Trockne eingedampft. Man erhält 9113 g 2~(<$-Hydroxybutyl)-2-methoxy-6-methyl-tetrahydropyran als farblose Flüssigkeit o
11413
Beispiel 13
Eine gerührte Lösung tod 8,526 g 2-4£ethoxy-»2-( 4'-hydroxybutyl )-6-methyl-tetrahydropyran in 40 ml trockenen Pyridine wird bei
^ 0 0C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 16,205 g gereinigten p-Toluolsulfonyl Chlorids versetzt. Die klare Löeung wird infolge der Abscheidung von Pyridinhydrochlorid augenblicklich heterogen« Das Reaktionsgemiseh wird 17 Stdo lang bei etwa 5 0C gerührt und dann in eine Eis-Waaaer-Mischung gegossen, die 38,64 g Hatriumbioarbonat enthält, Sas Gemisch wird 1 1/2 Stdo lang gerührt und dann mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 5#igem, wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, Ober wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und bei etwa 40 °0 in Vakuum sur Trockne eingedampft* Es wird ein Rückstand erhalten, der 2-ld-P
" Toluolsulfonyloxy)-2-»ethoxy~€-»ethyl-tetrahydropyran enthält ο Das wie oben beschrieben erhaltene Produkt wird bisweilen von geringeren Mengen der Enoläther- und Hydroxyketon form begleitet; die letzteren beiden Formen werden durch Behandeln des gesamten Produktes mit 1#igem, aethanoliechea Chlorwasserstoff in die Te» trahydropyranform übergeführt.
209816/t7Q9
- 22 -
BAD ORIGINAL.
Bei spiel 14
6°»me thyl-tetrahy dropyran
Eins gerührte Lösung von 9»368 g 2-(<$-p-Toluolsulfonylexy)«-2-mat!iQxy~6~methyl-tetranyäropyran und 55 ml trockenen Methanols, die 6,761 g natriumbromid enthalten, wird 5 Std. lang in einer M Stickstoff atmosphäre sacht unter Rückfluss erhitzt. Sogleich nach Beginn des Siedens unter Rückfluss tritt ein feiner NatriumbroraxdniVerschlag auf, der sieh innerhalb etwa einer Std* wieder auflöstο Danach tritt kristallines Natrium-p-Toluolßulfonat aufβ Nach 5 Std. wird das Gemisch filtriert und dae Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt., Der Rückstand wird in Äther gelöst, filtriert und zur Trockne eingedampfto Man erhält ein öliges Material, das ia I^igem methanoliechem Bromwasserstoff gelöst wirdo Sie Methenollösuag wird mit festem NatriumMcarbonat neutralisiert, in Vakuus aur Sroekne eingeengt, und der Rückstand wird in Äther gelöst» Die ätherische Lösung wird filtriert und das Piltrat dann zur Trockne eingeengt. Man erhält Z-Cit etrahyäropyran·
Beispiel 15
2 -Methoxy»6-me thyl-t et rahy dr öpyran-2-"buty 1-t riphe nyl-phosphoniumbromid
Ein© Mischung von 3,975 g 2-0-Brombutyl)-2-methoxy~6~methyl-tetra-
209816/1709
BAD ORIGINAL
hydropyran, 4»338 g Triphenyl-phosphin und 30 ml trockenen Methanole wird 20 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wird das meiste Methanol durch Verdampfen bei 40 0C unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit trockenem Benzol Veraetat, um das gewünschte Phosphoniumsalz auszufällen Die Benzolschicht wird dekantiert und der Rückstand mit frischem Benaol gewaschen» Der Rückstand wird dann zu einem hellgelben Schaum eingeengt, welcher überwiegend 2-Metho35y-6«methyl-tetrahydropyran-2-butyltriphenyl-phosphonium-bromid und eine geringere Menge der einen offenen Ring aufweisenden Hydroxyketonform enthält. Um diese Hydroxyketonform des Phosphoniumbromids in die Tetrahydropyranform überzuführen, wird das Material 3 Std. lang bei Raumtemperatur mit 30 ml feigen methanolischen Bromwasserstoffs behandelt. Dann wird eine ätherische Diazomethanlösung zugegeben, um die Bromwasserstoffsäure zu zersetzen, und daa Reaktionsgemisch wird dann in Vakuum zur Trockne eingedampft« Man erhält 2-Methoxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-butyl-triphenyl-phosphonium-bromid ale Schaum.
Beispiel 16
1 -(3 f 5~Dime thoxy-6-oarbo3arphsnyl)-10-hydro3cy-1-undeoen-e-on
Eine 2,35 molare Lösung von Methyleulfinyl-oarbanion in Dimethyl-
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BAD ORIGINAL
ßulfoxid wird in bekannter Weise aus Dimethylsulfoxid und Natriurahydrid hergestellt.
4*01 ml dieser 2,35 molaren Lösung von Methylsulfonylcarbanion in Dimethylsulfoxid werden zu einer gerührten Lösung von 4»972 g (0,00942 Mol) ^-Methoxy-e-methyl-tetrahydropyran^-butyl-tri- Λ phenyl-phosphonium-bromid in 12 ml trockenen Dimethylsulfoxide gegeben· Die erhaltene» tiefrote Lösung wird bei Raumtemperatur unter IT2 10 Min, lang gerUhrt, während welcher Zeit sich das entsprechende Phosphoran bildet. Eine Lösung von Hatrium-2-formyl-416-dimethoxybenzoat wird hergestellt» indem 4»01 ml der 2,35 molaren Lösung von Methyleulfinylearbanion in Dimethylsulfoxid zu 1»981 g 2-5Ormyl-4»6-dimethoxybenzoe8äure (VIII) in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben werden» Die letztere Lösung des Benzoat·=» salzea wird unter Rühren zu der oben genannten Phosphoranlösung gegeben* Das erhaltene Reaktionsgemiach wird bei Raumtemperatur 15 Stdo lang gerührt· Ea wird dann mit etwa dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird entfernte Die wässrige, alkalische Schicht wird mit veröüiCnter» wässriger Chlorwasserstoffsäure gerade sauer gemacht und mit frischem Äther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wird mit Seigern, wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, und die erhaltene, wässrige, alkalische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerade sauer gemacht. Diese wässrige, saure Lösung wird mit Äther
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11413
extrahiert. Der zuletzt erhaltene Ätherextrakt wird Bit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen» Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und achliesslich im Vakuum sur Trockne eingeengt. Man erhält einen Rückstand» der aus 1-(3»5-Dimethoxy-6-carboxyphenyl)-10-hydroxy-1-undecen-6-on besteht· fc Nach der Bestimmung durch das Kernmagnetreaonanaspektrum stellt dieses Produkt eine Mischung von geometrischen Isomeren dar» welche überwiegend daa Transisomere enthält.
Beispiel 17
d ^i "Zearalenon^ imethyläther
20 ml TrifluoresBigsäureanhydrid werden tropfenweise im Verlaufe einer Sfed. zu einer gerührten, kalten (10 0C) Lösung von 10,0 g racemischer Secosäure, doh. 1-(3f5-Dimethoxy-6-carboxyphenyl)-10- w hydroxy»!-undecen~6~on, 2800 ml Benzol gegebene Die Zugabe wird in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Das KUhlbad wird dann entfernt und das Gemisch eine zusätzliche Std. lang gerührt. Ee wird dann auf 10 0O abgekühlt und unter Rühren mit Seigern, wässrigem Natriumhydroxid versetzt (etwa 200 ml)» bis das Gemisch basisch ist. Die Schichten werden getrennt» die wässrige Schicht wird zweimal mit Benzol extrahiert und die mit den Extrakten vereinigte Benssolschicht wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an etwa 150 g Kieselsäuregel H chromatogr&phiert. Die Säule v/ird mit Chloroform, das 4 f> Aceton enthält, elwierte Die den d„1-Zearalenon-dimethylather enthaltenden Fraktionen CdUi1Ch Dünnschichtehromatcgraphie bestimmt) werden vereinigt und in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rück- μ stand wird aus A'ther-Aceton (9?1) kristallisiert» Man erhält reinen d ii-Zearalenon-aimeth^l-ather.
Bei spiel 18
.~n.-.·»^— . ι i»i i ι ι ii
d«!-Zearalenon
Eine gerührte Lösung von 120 mg d,"!-Zearalenon~dimethylather in 1,2 ml Methylenehloriö wird unter Stickstoff bei 0 0C mit einer gekühlten (0 0C) lösung von 0,5 ml Bortribromid in 0„8 ml Methylenchlorid versetzte Das Kühlbad wird entfernt, und nach 5 Minο wird | das Reaktionsgemiseh im Wasserstrahlpumpenvakuum zur Trockne eingeengt (Badtemperatur 30 0O)0 Der erhaltene, feste Rückstand wird mit 5 ml Wasser verrieben und der Niederschlag filtriert, mit \.'aaser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 121 mg rohes d,!-Zearalenonο Das Produkt wird durch präparetive DUnnsohichtchromatographie an mit Kieselsäuregel C beschichteten Glasplatten unter Verwendung von Chloroform 5 $> Acetonitril als Entwicklungslösungemittel gereinigt. Das Produkt wird von den Glasplatten ent-
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BAD ORIGINAL
it
fernt, in einem Mindestvolumen von Aceton gelöst, und Hexan wird zu der Acetonlösung gegeben, bis die Kristallisation beginnt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet« Man erhält reines d,!-Zearalenono
Beispiel 1^ "
d, l-Zearalenon-4;-monomethy lather
Eine gerührte lösung von 480 mg d,l-Zearalenon-dlnethvläther in 5 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 0 0G mit einer gekUhlten (0 0G) lösung von 2 ml Bortribromid in 2 ml Methylenchlorid versetzt«, Das Reaktionsgemisch wird augenblicklich unter Rühren auf 50 ml zerbrochenes Sie gegossen. Das Gemisch wird mit Kaliumbicarbonat basisch gemacht und mit Methylenohlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigter, wässriger Natrium-Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die DUnnaohichtchromatographie (Kieselsäuregel 0r Chloroform 5 $ Acetonitril) seigt die Anwesenheit von eine? geringen Menge an d,l-Zearalenon und einer grö·- 8ereη Menge an d»l-Zearalenon-4-monomethylather an. Der Monomethyläther wird isoliert und durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (wie im Beispiel 18 beschrieben) gereinigt. Man erhält praktisch reines Material.
209816/1709 BAD ORIGINAL
Obwohl die Torliegende Erfindung oben apeziell anhand der Herstellung und Verwendung von Dimethyläthern der Homophthaisäure veranschaulicht worden lsi;» liegt es natürlich für den Fachmann auf der Hand, dass, nenn Verbindungen mit anderen Hiedrigalkoxy-Substituenten als Hethoxy erwünscht sind, es lediglich notwendig 1st» daa geeignete 5»7-DiHiedrlgalkoxy-1~indanon als Aus- M gangsmaterial zu wählen· Der Ausdruck "JTiedrigalkoxy" soll im hier verwendeten Sinne sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil umfassen. Typisch für solche Gruppen sind beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Xsobutoxy und dergleichen* Solche 5,7-Dlniedrigalkoxy-lndanone sind entweder an sich bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden, die in der Literatur vollständig beschrieben sind, leioht hergestellt werden·
Weiterhin werden bei der Lektüre der vorstehenden Beschreibung viele Abwandlung des erfindungsgemaasen Verfahrens von selbst dem Fachmann nahegelegt· Es let beispielsweise offensichtlich, dass Indanone, welche in der 5- und 7-Stellung andere Substituenten als Alkoxy tragen, gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung entsprechend substituierter Homophthalsäuren verwendet werden können und dass solche Homophthalsäuren wiederum gemäas dem erfindungsgemäasen Verfahren als Zwischenprodukte in der Gesamtsyntheae von d,l~Zearalenonen verwendet werden können.
209816/1709
Π93032 30
11413
Typisch für Gruppen, welche die Alkoxygruppe ersetzen können, sind beispielsweise Aryloxygruppen» wie Phenoxy, Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy und Triphenylmethoiy, und Hiedrigalkanoyloxygruppen, wie Aoetoxy und Propanoyloxy. Alle solche auf der Hand liegenden Abwandlungen sind ale den hier epesiell beschriebenen AusfUhrungeformen vollständig äquivalent ansueehen und fallen in den Erfindungebereich.
209816/1709 BAD

Claims (1)

  1. 25· Juli 1968
    P11 a t e α t a η a P1 r υ c h e
    to verfahren zum Herstellen einer 3,5-Diniedrigalkoxy-homphthalsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) ein 5s7-Diniedrigalkoxy~1-indanon mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Katalysator aus der Λ Gruppe konzentrierte Mineralsäure und alkalimetallalkoxid ueter Bildung des,entsprechenden 5»7*-Diniedrigalkoxy~2~oximino-1-indanona behandelt;
    (b) das genannte Oximino-indanon mit Formaldehyd in Gegenwart konzentrierter Mineralsäure unter Bildung des entsprechenden 5f7-Diniedrigalkoxy~-1,2-indandions behandelt? und
    (c) öas genannte Indandion in Gegenwart von Essigsäure
    mit eisern Oxidationsmittel a us der Gruppe Y/asserstoifperozid in einer Niedrigalkansäure und organi- ™ sehe Persäure in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden 3,5-Diniedrigalkoxy-homophthalsäure behandelt.
    2,. Tc5?f£iärea n&ch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
    5.7-Dimethoxy-i-indandion ist.
    209816/1709 - 31 -
    BAD ORIGINAL -..;i.£
    1U11
    Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dase das Alkylnitrit Isoamylnitrit ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» daes der Mineralsäurekatalysator Chlorwasserstoff säure ist.
    fe 5. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass der Alkalimetallalkoxidkatalysator Natriumisoamyloxid ist.
    6ο Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid in Essigsäure iert.
    7ο Verfahren nach Anspruch 5t dadurch gekennzeichnet» dass das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid in Essigsäure ist.
    8, Verfahren sum Herstellen eines 5»7-33iniedrigalkoxy-2-oximino~1« " indanons, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5»7~Diniedrigalkoxy-1-indanon mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe konzentrierte Mineralsäure und Alkalimetallalkoxid behandelt.
    9ο Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das 5,7-Diniedrigalkoxy-2L~indanon 5,7-Dimethoxy-i-indanon ist»
    2-032846/1709
    BAD ORIGINAL
    1Oo Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylnitrit Isoamylnitrit ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Mineralsäurekatalysator Chlorwasserstoffsäure ist.
    12ο Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkalimetallalkoxidkatalysator Natrlumisoamyloxid ist.
    13« Verfahren zum Herstellen eines 5,7-Diniedrigalkoxy-1r2-in-
    dandions, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,7-Diniedrigalkoxy-2~oxiraino~i-indanon mit Formaldehyd in Gegenwart konzentrierter Mineralsäure behandelt„
    14· Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, dass das 5,7~Mnieärigalkoxy-2-»oximino-l-indanon 5,7-Din»thoxy-2-ox iraino-1-indanon ist
    15» Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure ist.
    16„ Verfahren zum Herstellen eines 5t7-Diniedrigalkoxy-1,2-indandiomi, dadurch gekennzeichnet, dass man:
    (a) ein 5,7-Diniedrigalkoxy-i-indanon mit Benzaldehyd
    209816/1709
    J*
    in Gegenwart wässriger Baee unter Herateilung des entsprechenden 5,7-Mniearigalkoxty-2-ben2al-1-inda)ion8 behandelt; und
    (b) das genannte 2-Benaal-l«in'ianon mit Ozon unter Bildung des entsprechenden 5»7~I>iniedrigalkoxy*-1,2-indandions behandelt.
    17a Terfahreη nach. Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das 5,7-Diniedrigalkoxy-l-indanon 5.7-Dimethoxr-l-indanon ist.
    18, Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet» dass die wässrige Base wäaariges Kaliumhydroxid ist.
    19· Verfahren zum Herstellen einer 3t5«Diniedrigalkcay-hoiBophthalsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5,7-Diniedrigallcoxy-1 t2-indan(j.loa mil; einen Oxidationsmittel aus der Gruppe Wasserstoffperoxid in einer Fiedrigalkanaäure und organisehe Pereäure in einem inerten, organischen Lösungsmittel behandelt O
    20, Verfahren nach Anspruch 13t dadurch gekennzeichnet, das« das 5»7-Diniedrigalkoxy-1,2-indandion 5,7-Dinethoxy-1,2~indandion ist.
    209816/1709
    BAD
    21o Verfahren nach Anspruch 20» dadurch gekennzeichnet, daea das Oxidationsmittel Wasserstoff p?iroxiö in Enaignäure ist«
    ο Verfahren sum Herstellen eine:·.1· 3,5~Diniedrigalkoxy-hoaophthalsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man:
    (a) ein 5»7-Dinieclrigalkoxy~2«^^oximino-1-inäanon-tiara«- toluolsulfonylchlorid in Gegenwart.von Pyridin unter .Bildung des entsprechenden 5,7-Einiedrigalkoxy-2-Oximino-i-iod anoa-para-toluolaulfonate behandelt;
    (b) daa genannte para-Toluolaulfonat mit wäeariger Base bei Raumtemperatur unter Bildung des entsprechenden 2-Gartoxy-3t5~dini3drigalkoxy-phenyl-acetonitril8 behandelt; unö
    (c) das ge.iannte Phenylacetonitril in situ unter Rück-
    ·τΛ\ν Bildung der 3Kt8preahsndan 3 ,5-3iniedrig-
    alkoxy -hoc^op'athalsäure "behandelt „
    23> Verfahren nach Arapruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das 5»7-Diniedrigalkc-:cy~2~cxiinino-»1-"in(:anon 5,7-I>iniethoxy-2-oximino-V'indanon iä
    24. Verfahren nach Arspnrch 23, dadurch gekennzsichne·1;, dass die wäaarige Bage wäe sriges Kaliuiahjdroxid iotft
    2Ü981 6/1709
    BAD ORIGINAL
    25· Verbindung der Formel
    in welcher bedeuten: B Kiedrigalkyl und X NOH, H-para-Toluolaulfonat, CH-Phenyl oder Oo
    26ο Verbindung nach Anspruch 25· dadurch gekennzeichnet, daee R Methyl bedeutet.
    27· Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, das« X HOH bedeutet.
    28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass X 0 bedeutet.
    29* Verbindung nach Anspruch 26, dadurch geltennzeichnet, dass X N-para-Toluolaulfonat bedeutet»
    30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass X CH-Phenyl bedeutet,
    209816/1709
    31o Verfahren zum Heretellen eines 3-^cyloxy-4-acyl-6,8-diniedrigalkoxy-isocumarins, dadurch gekennzeichnet» dass man «ine 3,5-3)iniedrigalkoxy-hoiaophthal3äure in Gegenwart von Pyridin mit einem organischen Säureanhydrid behandelt.
    32. Verfahren nach Anspruch 31t dadurch gekennzeichnet» dass die 3 »5-Dinledrigalkoxy-hoinophthalsäure 3, 5-Dimethoxy-homophthal*- säure ist.
    33» Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daas das organiache Anhydrid Essigsäureanhydrid isto
    34. Verbindung der Formel
    COOR1
    in welcher bedeuten R Niedrigalkyl und R1 H, Niedrigalkyl oder Aryl ο
    35ο Verbindung nach Anspruch 34» daduroh.gekennaeichnet, dass R Methyl bedeutet.
    209616/1709
    BAD ORIGINAL
    1H13
    36. Verbindung nach Anspruch 35 # dadurch geltennseichnet, dass Methyl bedeutet.
    209816/1709
    BAD ORIQiNAl
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