DE1568792C3 - Neue Indanderivate und Verfahren zur Herstellung von Benzindenen aus diesen - Google Patents

Description

-C(X')== CH- — C(OR₃) = CH-

Q CH₂

Phenyl-nieder-alkoxy-methylen bedeutet, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt der Äquilibrierung und Cyclisierung unterwirft.

Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3 a,4,5,7,8, 9,9a,9b-decahydro-3a-methyl-7-oxo-lH-benz[e]indene. Dies sind zum Teil bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte.zur Herstellung von Steroiden verwendet werden können. Sie enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 9 a, 9 b und 3 a (und in Verbindungen mit 3-OR₂-Substituenten auch in Stellung 3). Sie können demgemäß in 8 bzw. 16 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die 9a/S,9ba,3a/?-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden.

Im Falle, daß der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9a/i,9ba,3a/?,3ß-Stereoisomeren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die ( — )-Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, daß man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, daß man im Verlaufe oder am Schlüsse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt.

Gemäß der französischen Patentschrift 13 59 675 können Verbindungen der obigen Formel I aus 5,6,7,7 a - Tetrahydro - 5 - oxo - indan - 4 - yl - propionsäureestern durch Lactonisierung und Umsetzung des Lactons mit einer Grignardverbindung in etwa 14% Ausbeute erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert dagegen bei der Umwandlung eines 5,6,7,7 a - Tetrahydro - 5 - oxo - indanderivats der Formel IV in eine Verbindung der Formel I etwa 50% Ausbeute und ermöglicht somit in unerwarteter Weise eine ökonomischere Herstellung dieser für die Steroidtotalsynthese wichtigen Zwischenprodukte.

Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV dadurch gewonnen werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

45

₁" CH₂ ^--T CH₂

worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, Z eine Carbonyl- -iruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR₂) daritellt, wobei R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, nieder-Mkoxy-nieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Tarboxy-nieder-alkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoricety.l oder Camphersulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel

60 (H)

worin Z die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-CH₂-V (III)

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und V eine Gruppe der Formel

-CO-CH = CH₂ -C(X') = OH —CH₂-X — C(OR₃) = CH — CH₂ —X

larsteilt, wobei R₃ für niederes Alkyl, X' für Brom, hlor oder Jod steht und Q Carbonyl, niederes Alkycndioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methylen, Hy-Iroxymethylen, Tetrahydropyranyloxymethylen oder Q-CH₂-CH₂-X

darstellt, wobei R₃ niederes Alkyl darstellt und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen, die-nieder-Alkoxy-methylen, hydroxymethylen, nieder-Alkoxy-

methylen oder Phenyl-nieder-alkoxy-methylen bedeutet, X für Chlor, Brom, Jod, Tosyloxy oder Mesyloxy und X' für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt.

Unter der Bezeichnung »niederes Alkyl« sind im vorliegenden Zusammenhang niedere geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, tert.-Butyl usw. Dasselbe gilt mit Bezug auf niedere Alkylgruppen enthaltende Reste, wie niederes Alkanoyl, niederes Alkoxy oder niederes Alkylen. Ein Beispiel von »nieder-Alkoxy-nieder-alkyl« ist «-Äthoxyäthyl. Beispiele von niederen Alkanoylgruppen sind Acetyl oder Propionyl. Eine niedere Alkylendioxygruppe ist beispielsweise Äthylendioxy. Unter der vorstehend verwendeten Bezeichnung »Nitrobenzoyl« sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten zu verstehen, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl oder 3,4-Dinitrobenzoyl. Die Bezeichnung »Carboxy-nieder-alkanoyl« leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab. Dementsprechend kann z. B. unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden.

Die in der Formel III vorkommende Gruppe Q kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden:

methoxy, Kalium - tert. - butoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd; Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid; Alkalimetallamide, wie Lithium- oder Natriumamid; Methyl-sulfinyl-carbanion (d.h. das Anion von Dimethylsulfoxyd) und quaternäre Ammoniumhydroxyde oder -alkoxyde der Formel VI

(V)

k'

k"

In dieser Formel bedeuten k' und k" zusammengenommen eine Oxogruppe oder eine niedere Alkylendioxygruppe, oder es bedeutet k' niederes Alkoxy (in welchem Falle k" ebenfalls für niederes Alkoxy steht) oder Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy oder Phenylnieder-alkoxy (in welchem Falle k" für Wasserstoff steht).

Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind: niedere Alkylenketale von l-Brom-pentanon-(3), wie z. B. 2 - (2 - Bromäthyl) - 2 - äthyl - 1,3 - dioxolan; 2-(2-Chlor- oder Jodäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan; 1,3- Dichlor - buten - (2); nieder - Alkyl - vinyl - ketone, wie z.B. Äthyl-vinyl-keton. Besonders bevorzugt ist das 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan, das eine neue Verbindung darstellt, die auf verschiedenen Wegen hergestellt werden kann, z. B. aus 1-Brompentanon-(3) durch Transketalisierung.

Das l-Brom-pentanon-(3) ist selbst auch eine neue Verbindung und kann nach verschiedenen Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Behandlung von Äthylvinyl-keton mit HBr bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei -1O⁰C, oder durch Behandlung von Propionylbromid mit Äthylen in Gegenwart von AlBr₃. Eine andere Methode zur Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan besteht darin, daß man dasÄthylenketal eines niederen Alkylesters oder eines hydroxysubstituierten niederen Alkylesters von a-Propionylessigsäure herstellt und den so erhaltenen Ester von 2-(2-Carbäthoxy)-2-äthyl-1,3-dioxolan zum 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan reduziert. Die letztere Verbindung liefert bei der Behandlung mit PBr₃ das obengenannte 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan.

Als starke Basen, wie sie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III benötigt werden, kommen solche Basen in Betracht, die genügend stark sind, um ein konjugiertes Anion der Acyclischen Verbindung II zu bilden. Beispiele solcher Basen sind: Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kalium-

R—N®—R
R

[ΟΗ]^Θ oder [O-nieder-Alkyl]^

(VI)

worin die Symbole R Kohlenwasserstoffreste, wie nieder-Alkyl oder Phenyl-nieder-alkyl, bedeuten und wenigstens ein R eine Phenyl-nieder-alkylgruppe darstellt.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel VI sind Benzyl-tri-nieder-alkyl-ammoniumhydroxyde, wie z. B. das Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd.

Die Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung III kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur vorgenommen werden, z. B. bei Temperaturen im Bereiche von etwa 5 bis 100⁰C, bevorzugt zwischen etwa 15 und 25° C. Zweckmäßig führt man die Reaktion in Abwesenheit von Sauerstoff durch, z. B. in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre. Es ist auch vorteilhaft, wasserfreie Bedingungen einzuhalten und ein organisches Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol usw.; Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol. Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch; man verwendet jedoch mit Vorteil wenigstens ein Moläquivalent der Verbindung III. Es ist femer vorteilhaft, die Verbindung III zu einem Reaktionsgemisch zuzufügen, das das genannte konjugierte Anion schon enthält. Man kann jedoch auch alle Reaktionsteilnehmer, d. h. die Verbindung II, die Verbindung III und die Base gleichzeitig zusammengeben. Schließlich kann man auch die Verbindung Il zu einem die Verbindung III enthaltenden Gemisch geben.

Durch Hydrierung von Verbindungen der Formel IV können Verbindungen der Formel VII erhalten werden,

H₃C

(VII)

R₁- CH₂- T'—CH₂

worin R₁ und Z' die obige Bedeutung besitzen und T' eine Gruppe der Formel

— C(X') = CH-

-C(OR₃) = CH

oder

— Q' — CH₂-

darstellt, wobei R₃ für niederes Alkyl, X' für Brom.

7 8

Chlor oder Jod steht und Q' Carbonyl, niederes lenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt

Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxy-methylen verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und

oder Hydroxymethylen bedeutet. führt die Hydrierung unter nicht sauren Bedingungen

Durch die Hydrierung wird somit die 3a,4-Doppel- durch. Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen,

bindung der Verbindung der Formel IV abgesättigt. 5 Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder

Als Hydrierungsprodukt resultiert ein Gemisch, das bei Drücken unter oder über Atmosphärendruck,

als Hauptbestandteile die 3 a «,4 «-Stereoisomeren der beispielsweise bei einem Druck bis zu 50 Atm. vorge-

Formel nommen werden. Vorzugsweise hydriert man bei

Raumtemperatur; doch kommen auch Temperaturen

io unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur in Frage. Je nach den Hydrierbedingungen können die Gruppen Z und T der Verbindungen IV modifiziert werden.

(VIII) S₀ können z. B. in der Gruppe Z befindliche nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-gruppen oder der Tetrahydro-

15 pyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden. Desgleichen können in der Gruppe T befindliche Phenyl-niederalkoxy-gruppen oder der Tetrahydropyranyloxyrest

worin R₁, T' und Z' dasselbe wie oben bedeuten, abgespalten werden unter Ausbildung der Hydroxy-

und die entsprechenden 3a/?,4ß-Stereoisomeren ent- 20 methylengruppe.

hält. Verbindungen mit der erwünschten 3a«,4ß-Kon- Die Verbindungen der Formel VII werden schließ-

aguration können aus den Verbindungen der For- Hch zu den gewünschten Endprodukten der Formel I

melVIII durch Äquilibrierung erhalten werden. Für cyclisiert. Die Cyclisierung kann gleichzeitig mit der

iie Äquilibrierung ist es nicht notwendig, das Ge- Äquilibrierung oder im Anschluß daran durchgeführt

misch der Stereoisomeren zu trennen. Die Äquili- 25 werden. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhaft durch

orierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerk- Behandlung einer Verbindung der Formel VII mit

stelligt werden, z.B. durch Behandlung des 3aa,4«- einem sauren oder basischen Mittel. Das Cyclisie-

Hydrierungsprodukts mit einer Säure oder Base. Als rungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur

3asen kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetall- Äquilibrierung verwendete Mittel,und deshalb brau-

ilkoxyde, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhy- 30 chen Cyclisierung und Äquilibrierung nicht in zwei

iroxyde, wie Calcium-, Barium- oder Strontiumhy- getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu wer-

iroxyd. Als Säuren kommen in Betracht: niedere den, sondern können gleichzeitig erfolgen, in welchem

\lkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure; Falle eine Verbindung der Formel VIII mit einem

vlineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoffsäure Äquilibrierungs-Cyclisierungsmittel behandelt wird.

)der verdünnte Salzsäure. Die Äquilibrierung kann 35 In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhal-

iuch mittels Chromatographie vorgenommen werden, ten, wenn die Äquilibrierung gesondert vorgenommen

'.. B. unter Verwendung einer Kolonne mit basischen wird.

ider sauren Eigenschaften, wie einer Aluminiumoxyd- Welches Cyclisierungsmittel am besten geeignet ist, kolonne. hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Da die gewünschten Endprodukte der Formell 40 VerbindungVIl vorhandenen T'-Gruppen ab. Ent-) b «-Konfiguration aufweisen, versteht es sich, daß hält z.B. T' eine Ketalgruppe,. dann kann es zwecklie Hydrierung der Verbindungen der Formel IV mäßig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verweckmäßig im Sinne der Transhydrierung (mit wenden, da dann die Ketalspaltung und der Ring-5ezug auf die beiden Ringe der Verbindung IV) ge- schluß gleichzeitig erfolgen. Andererseits kann zuührt wird. Dies kann z. B. dadurch erreicht werden, 45 nächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorlaß man die Hydrierung in Gegenwart eines Kata- genommen werden, d. h. unter Bedingungen, die noch ysators vornimmt, vorzugsweise in Gegenwart eines keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven idelmetallkatalysators, wie Palladium, Rhodium, Iri- Ketalspaltung kann dann cyclisiert werden, entweder lium oder Platin. Besonders bevorzugt sind Palla- mit stärkeren sauren Mitteln oder mit basischen Mitliumkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren kön- 50 teln. In jenen Fällen, wo die Verbindung der Forien mit oder ohne Träger verwendet werden. Als melVII in der Seitenkette eine Enoläther- oder eine Träger kommen die üblichen Materialien in Frage. Enolhalogenid-Gruppierung enthält (z.B. eine 2-Bujeeignet ist z. B. Palladium auf Bariumsulfat; beson- tenyl-gruppe mit einem Halogenatom oder einer lers bevorzugt ist ein 10%iger Pd/BaSO₄-Katalysa- OR₃-Gruppe in 3-Stellung), wird die Cyclisierung or. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist 55 vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenomücht kritisch und kann variiert werden. Es ist jedoch men, da unter diesen Bedingungen auch der Substiorteilhaft, ein Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 1:6 tuent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert Katalysator zu Substrat) einzuhalten. Ein besonders wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische ünstiges Verhältnis ist ungefähr 1:3. Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart 60 sich vor allem Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, ines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, .ösungsmittel seien erwähnt: Alkanole, z.B. niedere Injenen Fällen, wo die Seitenkette der Verbindung VII Jkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol; eine 3-Oxogruppe aufweist, kann die Cyclisierung ketone, z. B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder sowohl unter sauren wie unter basischen Bedingungen /lethyläthylketon; Ester von Carbonsäuren, z.B. 65 erfolgen. In jenen Fällen, wo die Seitenkette eine iedere Alkylester niederer Alkancarbonsäuren, wie Hydroxygruppe enthält, wie z. B. in Verbindungen allylacetat; Äther, z. B. niedere Alkyläther, wie Di- mit Q' = Hydroxymethylen, ist es zweckmäßig, vorthyläther. oder Tetrahydrofuran; aromatische Koh- gängig der Cyclisierung die Hydroxygruppe zur Oxo-

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gruppe zu oxydieren, was auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Oxydation mit Chromsäure, durchgeführt werden kann.

Beispiele von sauren Cyclisierungsmitteln sind die obenerwähnten Mineralsäuren. Beispiele von basisehen Cyclisierungsmitteln sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Alkalimetall-nieder-alkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur oder darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist ι ο zweckmäßig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur oder darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten.

Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden.

Die Spaltung von Racematen zwecks Gewinnung der optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z eine Hydroxymethylengruppe oder eine in Hydroxymethylen überführbare Gruppe (wie z. B. die Carbonylgruppe), oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzung mit einer dibasischen Säure unter Bildung des entsprechenden sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von di-basischen Säuren sind: Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure. Der so gebildete saure Halbester kann dann mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. Brucin, Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereoisomeren Produkte können dann getrennt werden. Die Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. Camphersulfonsäure, verestert werden, und die resultierenden diastereoisomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sich bekannten Methoden regeneriert werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

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200 ml Methylenchlorid werden unter Rühren und Kühlen zu 133,5 g wasserfreiem AlBr₃ zugefügt. Hierauf fügt man 0,1 g Hydrochinonmonomethyläther zu und kühlt die Suspension auf —10°. Dann werden 63,5 g Propionylbromid im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren bei - 10° zugegeben. In dieses Gemisch wird Äthylengas eingeleitet. Die erhaltene Lösung wird in eine eiskalte Lösung von 125 ml konz. Salzsäure und 475 ml Wasser eingetropft. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen und getrocknet. Das so in Lösung erhaltene l-Brom-pentanon-(3) wird ohne Isolierung wie folgt weiterverarbeitet.

235 g des Äthylenketals von Methyläthylketon, 750 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 220 ml Benzol werden zu der obigen Lösung von 1-Brompentanon-(3) zugefügt. Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Methylenchlorid wird langsam abdestilliert. Zur Aufrechterhaltung des ursprünglichen Volumens wird Benzol zugefügt. Die Lösung wird dann 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und neutralisiert. Nach Aufarbeitung erhält man 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan vom Siedepunkt 41 bis 45°/ 0,4 mm; η I⁴: 1,4690.

Beispiel 2

1,26 g Natriumhydrid (57% Hydrid enthaltend) in Mineralöl werden unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Äther suspendiert. Der Äther und das Mineralöl werden mit einer Pipette entfernt, und das Natriumhydrid wird in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert. Zu dieser Suspension fügt man bei 15° unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5 g dl-7,7a-Dihydro-l/>'-hydroxy-7a/.;-methyl-5(6H)-indanon gelöst in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Das Gemisch wird 90 Minuten bei 15° gerührt, worauf eine Lösung von 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf einmal zugegeben wird. Die resultierende Lösung wird bei 20° 16 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, die Lösung wiederum verdampft und diese Behandlung mehrmals wiederholt, um das Dimethylformamid zu entfernen. Der Rückstand wird dann in Äther aufgenommen und die Lösung filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Ätherlösung wird 2mal mit je 10 ml 0,5 N NaHCO₃-Lösung und lmal mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das dl - 1 - (5,6,7,7 a - Tetrahydro - 1 fi - hydroxy-7a/;-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal als öl. Dieses öl wird ohne weitere Reinigung für die Weiterverarbeitung verwendet.

Eine Probe des erhaltenen rohen Äthylenketals wird chromatographisch an neutralem Aluminiumoxyd, Aktivität III, gereinigt. n^!S des gereinigten Produkts: 1,5230.

Beispiel 3

7,15 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen rohen Äthylenketals werden in 210 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Zugabe von 2,36 g 10%igem Pd/BaSO₄-Katalysator bei 3 Atm. und 20° in einer Schüttelapparatur hydriert. Nach einer Stunde werden weitere 2,36 g Katalysator zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten enthält die Reaktionsmischung (die praktisch frei von «,//-ungesättigtem Keton ist) ein Gemisch de; Äthylenketals von dl-l-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1 fi - hydroxy - 7 a fi - methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon-(3) und des Äthylenketals von dl-1-(3 a ^,4/^,5,6,7. 7 a. - Hexahydro -\fi- hydroxy -7a/*- methyl - 5 - oxoindan-4-yl)-pentanon-(3). Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wire in 81ml Methanol gelöst, die Lösung mit 8,9 mi 1 N-Natriummethoxyd in Methanol versetzt und da? Gemisch bei 20° unter Stickstoff 15 Minuten gerührt Man erhält so eine Lösung, enthaltend das Äthylenketal von dl-1 -(3afl,4fi,5,6,7,7a-Hexahydro-1 /^-hydroxyl - 7 a /;- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon - (3 und des Äthylenketals von dl - 1 - (3a«,4/)',5,6,7 7 a - Hexahydro -1 /; - hydroxy - 7 a fi - methyl - 5 - oxoin dan-4-yl)-pentanon-(3). Eine Lösung von 87m 2N-Salzsäure und 135 ml Wasser wird dann auf ein mal zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und unte Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dam 12 Stunden bei 20° gehalten, hierauf auf 5° abgekühlt neutralisiert (mit ungefähr 8,3 ml 50%iger Natrium

hydroxydlösung), dann mit Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende öl wird in 150 ml Äther gelöst und die Lösung 15 Minuten mit 50 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und diese Behandlung mehrmals wiederholt. Die Ätherschicht wird schließlich abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so nach Chromatographie an Magnesia-Silicagel kristallines dl - 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/i,9b« - Decahydro - 3a//,6 - dimethyl - 3/>'-hydroxy - 7- oxo-1 H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 132,5 bis 135,5° (aus Äther).

B ei sp i e 1 4

117 mg des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Benzindens werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf — 12° abgekühlt, gerührt und unter Stickstoff mit 0,14 ml 8,0N CrO₃ — H₂SO₄ versetzt. Nach ungefähr 15 Minuten werden 10 ml gesättigte NaCl-Lösung zugefügt. Die kalte Mischung wird 2mal mit Äthylacetat und lmal mit Äther extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a//, 9b« - Decahydro - 3a/i,6 - dimethyl - 3,7 - dioxo -1 H-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 98,5 bis 100° (aus Äther).

Beispiel 5

90 mg Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion werden mit wasserfreiem Äther ölfrei gewaschen. Dann werden 4 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt. Die resultierende Suspension wird unter Rühren und unter Stickstoff 1 Stunde bei 65 bis 70° gehalten. Man erhält so eine Lösung des Methylsulfinyl-carbanions.

Diese Lösung wird auf 20° abgekühlt, und dann werden 500 mg dl-7,7a-Dihydro-l/i-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon in 4 ml Dimethylsulfoxyd auf einmal zugefügt. Die Temperatur wird dabei bei 20° gehalten. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 20° gerührt. 480 mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan, gelöst in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, werden sofort zur erhaltenen Lösung zugefügt. Die Lösung wird dann unter Stickstoff 16 Stunden bei 20° gerührt. Das Dimethylsulfoxyd wird hierauf unter Stickstoff unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äther dispergiert. Nach Aufarbeitung erhält man das Äthylenketal von dl-1-(5,6,7,7 a-Tetrahydro-1 β - tetrahydropyranyloxy -laß- methyl - 5 - oxoindan-4-yl)-pentanon-(3) als öl.

Bei sp i e 1 5A

6,54g des gemäß Beispiels erhaltenen rohen Produkts werden in 165 ml absolutem Äthylalkohol bei 23° und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,96 g 10%igem Pd/BaSO₄-Katalysator hydriert. Die Hydrierung dauert 1 Stunde. Die Tetrahydropyranylschutzgruppe wird während der Hydrierung zum Teil abgespalten, und man erhält ein rohes Hydrierungsprodukt enthaltend Äthylenketal von dl-1-(3 a «,4 α, 5.6,7,7a-Hexahydro-1 /y-hydroxy-7a/)'-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3). 605 mg dieses rohen Produkts werden in 0,1 N-Natriummethoxyd in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei 20° 15 Minuten gerührt. Man erhält so eine Lösung von dl-1 -(3a«,4/;,5,6,7,7a-Hexahydro-1//-hydroxy-7 a β - methyl - 5 - oxoindan -4- yl)- pentanon - (3)-äthylenketal. Diese Lösung wird dann unter Stickstoff 5 Stunden mit wäßriger 1 N-Salzsäure zum Rückfluß erhitzt. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7, 8,9,9 a ß,9 b a - Decahydro - 3 a ß,6 - dimethyl - 3 /; - hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden.

Beispiel 6

Eine 57%ige Dispersion von Natriumhydrid in

ίο Mineralöl (45,5 mg) wird unter Stickstoff in wasserfreiem Äther suspendiert. Nach Entfernung des Äthers und des Mineralöls wird das Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 166 mg dl -7,7a- Dihydro -l/i-hydroxy- laß -methyl -5(6H)-indanon und 240mg 2-(2-Bromäthyl)-2 - äthyl - 1,3 - dioxolan gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 72 Stunden bei 20° gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung wieder zur Trockene eingedampft. Nach Wiederholung dieser Prozedur wird der schließlich erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert. Nach Aufarbeitung erhält man das dl - 1 - (5,6,7,7 a - Tetrahydro - i β - hydroxy-7a/;'-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel 7

Eine Lösung von 241 mg Kalium-tert.-butoxyd in 7 ml Dimethylformamid wird im Verlauf von ungefähr 2 Stunden zu einer Lösung von 332 mg dl-7,7a-Dihydro -1 β - hydroxy -laß- methyl - 5(6 H) - indanon und 880mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in 8 ml Dimethylformamid gegeben (20°, unter Stickstoff). Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 14 Stunden bei 20° stehengelassen, dann zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so rohes dl-1 -(5,6,7,7a-Tetrahydro -1 β - hydroxy -laß- methyl -5-oxoindan-4- yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel8

Natriumhydrid in Mineralöl (84 mg, enthaltend 57% Hydrid) wird unter Stickstoff in wasserfreiem Äther dispergiert. Nach Entfernung von Äther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 16 ml Dimethylformamid dispergiert. Zu dieser Suspension gibt man sofort bei 15° (Rühren, Stickstoff) 332 mg dl-7,7a-Dihydro -Ip'- hydroxy -laß- methyl - 5(6 H) - indanon gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Zum Reaktionsgemisch werden dann unter Rühren und unter Stickstoff 482 mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthy 1-1,3-dioxolan in 2 ml Dimethylformamid im Verlaufe von 5 Minuten zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten bei 40° gerührt und dann 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch gibt man eine Suspension von Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Nach Zugabe der Natriumhydridlösung zum Reaktionsgemisch gibt man sofort eine Lösung von 241 mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in 1 ml Dimethylformamid (unter Rühren bei 0° und unter Stickstoff im Verlaufe von 5 Minuten). Das Reaktionsgemisch wird dann 45 Minuten bei 40° gerührt und hierauf 16 Stunden bei 20° stehengelassen. Das Gemisch wird dann zur Trockene ein-

gedampft. Nach Aufarbeitung wie vorstehend beschrieben erhält man dl-1-(5,6,7,7 a-Tetrahydro-1 //-hydroxy- 7 a/i- methyl-5- oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel 9

Durch Umsetzung von dl-7,7a-Dihydro-l-//-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon mit Äthylvinyläther in Gegenwart einer katalytischen Menge Salzsäure erhält man dl-7,7a-Dihydro-l //-(«-äthoxyäthoxy)-7a/i-methyl-5(6H)-indanon. Natriumhydrid in Mineralöl (91 mg, enthaltend 57% Natriumhydrid) wird in Äther unter Stickstoff suspendiert. Nach Entfernung von Äther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert. Zu dieser Suspension gibt man sofort unter Rühren und unter Stickstoff bei 15° 477 mg des genannten Indanons, gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wird bei 15° 90 Minuten gerührt. Dann werden 480 mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan gelöst in 2ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird hierauf 22 Stunden bei 20° unter Stickstoff stehengelassen, dann zur Trockene verdampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so rohes dl-1-[5,6,7,7a-Tetrahydro -1 β - («- äthoxyäthoxy) - 7 a β - methyl - 5 - oxoindan-4-yl]-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel 10

155,4 mg des gemäß Beispiel 5 hergestellten rohen Produkts werden in 5 ml absolutem Äthylalkohol in Gegenwart von 75 mg 10%igem Pd/Kohle-Katalysator hydriert (23°, Atmosphärendruck, 4 Stunden). Die Tetrahydropyranylschutzgruppe wird während der Hydrierung abgespalten, und man erhält rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl - 1 - (3 a «,4«,5,6,7, 7 a - Hexahydro -\ β- hydroxy -laß- methyl - 5 - oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal. Ein Teil dieses Produkts wird in einer Ο,ΙΝ-Lösung von Natriummethoxyd in Metanol gelöst und die Lösung gerührt (15 Minuten, Stickstoff, 20°). Man erhält so eine Lösung von dl-l-(3a«,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-l ß-hydroxy -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon - (3)-äthylenketal. Diese Lösung wird dann mit wäßriger 1 N-Salzsäure zum Rückfluß erhitzt (5 Stunden, Stickstoff). Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/f, 9 b «-Decahydro - 3 a/?,6 - dimethyl - 3/i - hydroxy - 7 - oxo-1 H-benz[e]inden.

Bei spiel 11

Nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 10%igem Pd/CaCO₃-Katalysator (130 mg) erhält man aus dem gemäß Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (390 mg) rohes dl - 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/?,9ba - Decahydro - 3a/J,6 - dimethyl-3 /i-hydroxy-7-oxo-1 H-benz[e]inden.

Beispiel 12

Nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 10%igem Pd/BaSO₄-Katalysator (450 mg), erhält man aus dem gemäß Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (450 mg) rohes dl - 2,3,3a,4_:5,7,8,9,9a/V,9b« - Decahydro - 3 aβ,6 - dimethyl-3//-hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden.

Beispiel 13

Nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von 10%igem Pd/BaSO₄-Katalysator (65 mg) erhält man aus dem gemäß Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (378 mg) rohes dl - 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/i,9ba - Decahydro - 3 a/7,6 - dimethyl-3 /i-hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden.

Beispiel 14

8 g dl - 1 - (5,6,7,7 a - Tetrahydro - \ß - hydroxy-7a/7-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal, gelöst in 210 ml absolutem Äthanol, wird katalytisch hydriert (2,36 g 10%iger Pd/BaS0₄-Katalysator, Raumtemperatur, 3 Atm.). Nach einer Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf (78% der Theorie). Es werden weitere 2,36 g Katalysator zugesetzt, und die Hydrierung wird 30 Minuten weitergeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält ein öliges rohes Hydrierungsprodukt, enthaltend dl - 1 - (3 a «,4 «,5,6,7,7 a - Hexahydro - 1 β - hydroxy-7a/7-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylen- ketal. 8,15 g des so erhaltenen rohen Hydrierungsprodukts werden in 90,5 ml Methanol gelöst und 9,95 ml einer 1 N-Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt (15 Minuten, Stickstoff, Raumtemperatur). Man erhält eine Lösung von dl-l-(3a«,4/i,5,6,7,7a-Hexahydro-1 β - hydroxy -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - y 1) - pentanon-(3)-äthylenketal. Zu dieser Lösung gibt man auf einmal 98 ml 2 N-Salzsäure und 171 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird dann 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/J,9b«-Decahydro-3 a ß,6 - dimethyl -3 β- hydroxy - 7 - oxo -1 H - benz[e]inden. Das rohe Produkt wird in 150mlÄther gelöst und mit 50 ml Natriumbisulfit gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Behandlung mit Äther und Natriumbisulfit 2mal wiederholt. Die resultierende Ätherlösung wird dann gewaschen, getrocknet und bei 35° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (Aluminiumoxyd, Benzol als Eluierungsmittel). Man erhält so dl-2,3,3a,4,5, 7,8,9,9 a ß,9 b α - Decahydro - 3 aß,6 - dimethyl - 3 β - hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 125 bis 129,5° (Sintern ab 122°).

Beispiel 15

4g dl - 1 - (5,6,7,7a - Tetrahydro - Iß - hydroxy-7a/7-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal in 210 ml absolutem Äthanol wird katalytisch hydriert (1 g 10%iger Pd/BaSO₄-Katalysator, Raumtemperatur, 3,4 Atm., Schüttelautoklav, 3 Stunden). Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum erhält man ein Hydrierungsprodukt, enthaltend dl-l-(3a«, 4«,5,6,7,7a-Hexahydro - Iß - hydroxy - 7 a/7 - methyl-5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon - (3) - äthylenketal, das wie vorstehend beschrieben zum dl - 2,3,3 a,4,5,7,8,9. 9a/7,9 b «- Decahydro - 3 a/7,6 - dimethyl - 3β - hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden äquilibriert und cyclisierl wird.

Beispiel 16

Eine 53%ige Suspension von 0,181 g Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff in Petroläther suspendiert. Nach Entfernung von Petroläther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid dispergiert und 1 g dl-7,7a-Dihydro-l/Metrahydropyranyloxy -laß-methyl - 5(6H)-indanon in

6 ml Dimethylformamid zugesetzt (Rühren, Stickstoff). Das Reaktionsgemisch wird bei 50 bis 55° 30 Minuten gerührt und dann langsam mit 0,835 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan versetzt (110 Minuten, 50 bis 55°). Das Gemisch wird hierauf bei 50 bis 55° 4 Stunden gerührt, mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung vermischt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man dl-1 -(5,6,7,7 a-Tetrahydro - 1 β - tetrahydropyranyloxy - laß - methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal erhält.

Beispiel 17

Eine 53%ige Suspension von 0,181g Natriumhydrid in Mineralöl wird in Petroläther unter Stickstoff suspendiert. Nach Entfernung von Petroläther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 3 ml Dimethylbrmamid dispergiert und 1 g dl-7,7a-Dihydro-lß-te-Tahydropyranyloxy -laß- methyl - 5(6 H) - indanon in •5 ml Dimethylformamid zugesetzt (50°, Rühren, 5 Miiuten). Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei 50° gerührt, dann auf 95° erhitzt, mit 0,9196 g >-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in 6ml Dimethylformamid versetzt (5 Minuten), hierauf 30 Miiuten bei 90 bis 100° gerührt, dann mit 20 ml ge- ;ättigter Ammoniumchloridlösung vermischt und mit \ther extrahiert. Man erhält so rohes dl-1-(5,6,7,

7 a - Tetrahydro -1 β - tetrahydropyranyloxy -laß- mehyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel 18

180mg einer 53%igen Suspension von Natriumiydrid in Mineralöl wird mit Petroläther gewaschen, nit Stickstoff trocken geblasen und mit 8 ml Dinethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird auf 65 )is 70° erhitzt, 1 Stunde unter Stickstoff gerührt, lann auf 20° abgekühlt und mit 1 g dl-7,7a-Dihydro- : β - tetra - hydropyranyloxy -laß- methyl - 5(6 H) - inlanon in 8 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Genisch wird 2 Stunden bei 20° gerührt, dann auf 80° rhitzt und mit 960 mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-di-)xolan in 4 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, 195 Minuen bei 80° gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt tnd 12 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Dinethylsulfoxyd wird dann bei etwa 63° im Vakuum ibdestilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml gesättigter väßriger Ammoniumchloridlösung vermischt und nit Äther extrahiert. Nach Aufarbeitung wie beschneien erhält man dl-1-(5,6,7,7 a-Tetrahydro-l/3-tetralydropyranyloxy -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl)-ientanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel 19 ^

4,63 g dl -1 - (5,6,7,7 a - Tetrahydro -1 β - tetrahydrolyranyloxy - laß - methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentaion-(3)-äthylenketal werden in 35 ml absolutem Äthaol katalytisch hydriert (1,2 g 10%iger Pd/BaSO₄-Catalysator, Schüttelautoklav, 30 bis 32°, 43 Atm., 60 Minuten). Hierauf wird das Gemisch nitriert, las Filtrat bei 30° im Vakuum eingedampft, wobei ein . öl resultiert, das dl-l-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1 β - hydroxy -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon-(3)-äthylenketal enthält. Das öl wird in 60 ml Methanol gelöst und mit 6 ml einer 1 N-Lösung von Natriummethoxyd in Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung erhalten wird, die dl - 1 - (3aα,4/3,5,6,7,7a - Hexahydro - Iß - hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal enthält. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Wasser und 60 ml 2N-Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff 150 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt auf 5° und neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 120 ml einer 5%igen NaHCO₃-Lösung, 120 ml gesättigter NaCl-Lösung, 2mal mit je 30 ml gesättigter NaHSO₃-Lösung und schließlich nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die Ätherlösung getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Nach Aufarbeitung erhält man dl-2,3,3 a,4,5, 7,8,9,9 a ß,9 b α - Decahydro - 3 a ß,6 - dimethyl - 3 β - hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden.

Beispiel 20

4 g rohes Hydrierungsprodukt, wie es nach Beispiel 15 erhalten wird, werden in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Minuten mit 5,25 ml einer methanolischen 1 N-Natriummethoxydlösung verrührt. Eine 2-ml- Portion des erhaltenen Gemisches wird in 5 ml Wasser gegeben und mit Essigsäure neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Extrakte gewaschen und eingedampft. Man erhält so dl-l-(3aα,4/5,5,6,7, 7a - Hexahydro -iß- hydroxy -laß- methyl - 5 - oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Zum restlichen Teil der Mischung, wie sie nach der Natriummethoxydbehandlung erhalten wird, gibt man 90 ml Wasser und 52ml2n-HCl. Das Gemisch wird dann 210 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und zu diesem Zeitpunkt eine 100-ml- Portion entnommen. Der restliche Teil der Reaktionsmischung wird weitere 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Die genannte 100-ml-Portion wird auf 5° abgekühlt, neutralisiert und die neutralisierte Mischung mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen und bei 5° 60 Stunden stehengelassen.

Diejenige Portion des Reaktionsgemisches, welche 5 Stunden unter Rückfluß gehalten worden war, wurde auf gleiche Weise aufgearbeitet, wie für die 210-Minuten-Portion beschrieben und die resultierende Ätherlösung bei 5° 60 Stunden stehengelassen, dann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als öl erhaltene dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9, 9 a /3,9 b α - Decahydro - 3 a ß,6 - dimethyl - 3 β - hydroxy-7-oxo-l H-benz[e]inden wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert.

Beispiel 21

Eine Lösung von 50 g dl-7,7a-Dihydro-l /3-hydroxy-7a/i-methyl-5(6H)-indanon in. 1250 ml Dichlormethan wird in einem Aceton/Trockeneisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 12,5 ml 47%iges Bortrifluorid in Äther und dann 5,25 ml 100%ige Phosphorsäure.

In einem Aceton/Trockeneisbad werden 1880 ml Isobutylen gesammelt, die Flüssigkeit wird filtriert und zum obengenannten Reaktionsgemisch zugesetzt.

609 622/32

Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und das Gemisch 3 Stunden gerührt, während welcher Zeit die Temperatur im Reaktionsgefäß langsam auf Raumtemperatur ansteigt. Man gibt noch einmal 6,25 ml 47%iges Bortrifluorid in Äther und 2,6 ml 100%ige Phosphorsäure zu, rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann das Gemisch in 1250 ml 2 M Ammoniumhydroxyd. Die wäßrige Schicht wird mit total 1800 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung), über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° eingeengt. Man erhält so rohes dl - 7,7 a - Dihydro -Iß- (tert. - butoxy) - laß - methyl-5(6H)-indanon als gelbes öl. Dieses rohe Produkt kristallisiert, indem man es in Petroläther löst, die Lösung mit Tierkohle behandelt und 12 Stunden bei — 20° hält. Die erhaltenen gelben Kristalle schmelzen bei 42 bis 43,5°. Aus den Mutterlaugen erhält man weitere Mengen an reinem Produkt vom Schmelzpunkt 42 bis 43,5° (Sintern ab 39°).

Beispiel 22

A. 1,17 g Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 53%iges Natriumhydrid) wird mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff getrocknet. Man gibt 40 ml Dimethylsulfoxyd zu, rührt das Gemisch bei 65° unter Stickstoff 1 Stunde, kühlt ab auf Raumtemperatur und gibt im Verlaufe von 3 Minuten 5 g dl - 7,7 a - Dihydro -Iß- (tert. - butoxy) -laß- methyl-5(6H)-indanon in 40 ml Dimethylsulfoxyd zu. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann mit 5,4 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird hierauf zwischen 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (30°) entfernt. Es verbleibt ein gelbes öliges Gemisch, das dl-l-[5,6,7, 7a-Tetrahydro-l/3-(tert.-butoxy)-7a/?-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3)-äthylenketal enthält. Diese Verbindung kann durch Chromatographie in reiner Form erhalten werden.

B. Zu 1,17 g 53%igem Natriumhydrid in Mineralöl gibt man im Verlaufe von 2 Minuten 5 g dl-7,7a-Dihydro-l/i-(tert.-butoxy)-7a^-methyl-5(6H)-indanon in 50 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt und dann im Verlaufe von 2 Minuten mit 5,4 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4 Stunden gerührt und aufgearbeitet wie sub A beschrieben. Das resultierende öl enthält dl-l-[5,6,7,7a-Tetrahydro-1 β - (tert. - butoxy) -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl]-pentanon-(3)-äthylenketal.

Eine durch Dünnschichtchromatographie gereinigte und als farbloses öl erhaltene Probe dieser Substanz zeigt im UV ein X_max von 250 ΐημ.

Beispiel 23

25 g von nach Beispiel 22A oder 22 B erhaltenem rohen dl -1 - [5,6,7,7 a - Tetrahydro -1 β - (tert. - butoxy)- laß- methyl - 5 - oxoindan -4-yl] - pentanon -(3)-äthylenketal und 11 ml Wasser werden unter Rühren auf 60° erhitzt (unter Stickstoff). Die Lösung wird gekühlt, mit 10%iger Natriumhydroxydlösung auf ein pH von ungefähr 9 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gewaschen (mit Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält rohes dl-1-[5,6,7. 7a - Tetrahydro - 1 ρ' - (tert. - butoxy) - 7a/i - methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3), das weiter gereinigt werden kann durch Chromatographie oder Molekulardestillation. Eine Probe wird über Magnesia-Silicagel chromatographiert und dann destilliert. Das so erhaltene farblose öl zeigt im UV ein Ä_mux von 250 πΐμ.

Beispiel 24

92,29g rohes dl-l-[5,6,7,7a-Tetrahydro-l^-(tert.-butoxy)-7a/)'-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3) in einem totalen Volumen von 2000 ml absolutem Äthanol wird katalytisch hydriert (41,5 g 10%iger Pd/BaSO₄-Katalysator, Raumtemperatur, Atmosphärendruck). Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 104% der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen, das Reaktionsgemisch filtriert und äquilibriert durch Zugabe von 20 g Natriummethoxyd und Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur während einer Stunde. Die Cyclisierung erfolgt durch Zugabe von 950 ml einer äthanolischen 3N-Salzsäurelösung. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann abgekühlt und auf etwa pH = 7 eingestellt mit ungefähr 900 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung) und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man eir Gemisch, enthaltend dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9 a β,9 b «-Decahydro - 3a/i,6 - dimethyl - 3 β - hydroxy - 7 - oxo IH - benz[e]inden, das wie folgt gereinigt wird 50 g des rohen Produkts werden in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Das- resultierende Material wird mit total 150 m Petroläther behandelt. Der ölige Rückstand wird mi 25 ml heißem Petroläther vermischt und portionenweise mit total 33 ml warmem Äther behandelt. Dabe' scheidet sich ein zäher Festkörper aus. Nach Zugab' von 25 ml Petroläther wird die Mischung auf —20 abgekühlt und die überstehende Flüssigkeit abdekan tiert. Zum festen Rückstand gibt man 45 ml Äthe: und 50 ml Petroläther und hält die Mischung 12 Stun den bei —20°. Man erhält so gereinigtes dl-2,3,3 a,4,5 7,8,9,9 a β,9 b « - Decahydro - 3 a β,6 - dimethyl - 3 β - hy droxy-7-oxo-l H-benz[e]inden vom Schmelzpunk 96 bis 117° (Sintern ab 91°).

B e i s ρ i e1 25

1,0 g dl -1 - [5,6,7,7 a - Tetrahydro -1 β - (tert. - butoxy) Ια β- methyl - 5 - oxoindan - 4 - y 1] - pentanon - (3) wire hydriert und äquilibriert wie im Beispiel 24 beschriebei und hierauf mit 3-N äthanolischer Salzsäure cyclisier (Rückfluß, 15 Minuten, unter Stickstoff). Man erhäl eine Mischung, die vor allem dl-2,3,3 a,4,5,7,8,9,9a/ 9b«- Decahydro - 3 a ß,6 - dimethyl - 3 β - (tert. - butoxy) 7-oxo-benz[e]inden enthält. Die Mischung wird ii 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei 0°( gerührt. Die Trifluoressigsäure wird anschließen! entfernt und das erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/ 9b« - Decahydro - 3a 11,6 - dimethyl - 3β - hydrox\ 7-οχο-1 H-benz[e]inden kristallisiert. Schmelzpunk 119 bis 127° (Sintern bei 114°).

Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe kann auch dadurch bewerkstelligt werden, daß man die das dl - 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/y,9b« - Decahydro - 3a/i,6 - dimethyl -3 β- (tert. - butoxy) - 7 - oxo - benz[e]inden enthaltende Mischung in benzolischer, p-Toluolsulfonsäure enthaltender Lösung mehrere Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Beispiel 26

0,117 g Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 53% Natriumhydrid) wird mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff getrocknet. Man gibt 0,5 g dl - 7,7 a - Dihydro -Iß- (tert. - butoxy) -laß- methyl-5(6H)-indanon in 7 ml Dimethylformamid dazu, rührt das Gemisch 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur und gibt dann 0,314 g 1 -Chlor-pentanon-(3) in 4 ml Dimethylformamid dazu. Das Gemisch wird hierauf 1 Stunde unter Stickstoff bei etwa 25° gerührt, worauf es in 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen wird, welche mit Äther extrahiert wird. Die Extrakte werden gewaschen und eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, welches dl-l-[5,6,7, 7 a - Tetrahydro - 1 β - (tert. - butoxy) -laß - methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3) enthält.

Beispiel 27

4,43 g 2-(2-Chloräthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan und 4,3 g Natriumjodid in 50 ml Aceton werden auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid (1,32 g) wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt (20°). Das erhaltene 1-Jodpentanon-(3) wird wie folgt mit dl-7,7a-Dihydro-1 /i-(tert.-butoxy)-7a/f-methyl-5(6H)-indanon umgesetzt:

Zu 1,41 g 53%igem Natriumhydrid in Mineralöl (behandelt wie im Beispiel 22A angegeben) gibt man eine Lösung von 5,0 g dl-7,7a-Dihydro-l^-(tert.-butoxy)-7a/>'-methyl-5(6H)-indanon in 50ml Dimethyl-, sulfoxyd. Die Mischung wird 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von l-Jod-pentanon-(3) (hergestellt wie oben beschrieben) in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird dann zugefügt im Verlaufe von 15 Minuten, worauf das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man rohes dl-1-[5,6,7, 7a-Tetrahydro-l/i-(tert.-butoxy)-7aß-rnethyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3).

Beispiel 28

50

Zu 40 ml trockenem Pyridin gibt man 19,96 g (±) - 7,7a - Dihydro - \ß - hydroxy - 7a/* - methyl-5(6H)-indanon und 17,76 g Phthalsäureanhydrid. Die Suspension wird unter Stickstoff 16 Stunden bei 20° gerührt, dann 1 Stunde bei 95 bis 100°, dann auf Eiswasser gegossen und bei 5° mit 2N-Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält racemisches (±) - 7,7a - Dihydro - 1 β - hydroxy-7 a/)' - methyl - 5(6H) - indanon - hydrogenphthalat. Schmelzpunkt 187 bis 189° (aus Acetonitril).

Beispiel 29

Man löst 39,7 g Brucin in 640 ml trockenem Benzol. 100 ml Benzol werden abdestilliert, um das wenige Wasser zu entfernen. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 28,0 g racemisches (± )-7,7a-Dihydro -l/i- hydroxy -laß- methyl - 5(6 H) - indan onhydrogenphthalat in 100 ml heißem Benzol zugefügt. Wieder werden 100 ml Benzol abdestilliert. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Kristallisation gebracht. Das rohe Brucinsalz von ( + ) - 7,7a - Dihydro - Iß - hydroxy -laß - methyl-5(6 H) - indanon - hydrogenphthalat wird abfiltriert. Schmelzpunkt 134,5 bis 136°, [«]^J ₀ ⁵: -1,70° (Chloroform). Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man das gereinigte Brucinsalz vom Schmelzpunkt 136,5 bis 137,5°, [«]?: -0,293° (Chloroform).

Die Mutterlauge des rohen Brucinsalzes wird eingedampft, das zurückbleibende öl mit Äther behandelt und der Äther eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Aceton gelöst und mit wenig Äther versetzt. Nach 16 Stunden Stehenlassen bei 20° wird das erhaltene rohe Brucinsalz von ( —)-7,7a-Dihydro-l //-hydroxy - 7 a /ί-methyl - 5(6 H) - indanon - hydrogenphthalat abfiltriert. Schmelzpunkt 118 bis 142°, [«]|⁵: -31,9° (Chloroform).

B eispi el 30

Zu 28,83 g des Brucinsalzes von ( + )-7,7a-Dihydro-1 β - hydroxy -laß- methyl - 5(6 H) - indanon - hydrogenphthalat in 300 ml Aceton gibt man unter Rühren bei 20° 360 ml 0,16N-Salzsäure. Das Aceton wird unter Vakuum abgedampft. Das resultierende öl wird mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert. Der kombinierte Extrakt wird mit 0,1 N-Salzsäure, dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält kristallines (+ )-7,7a-Dihydro -1 β - hydroxy -laß- methyl - 5(6H) - indanonhydrogenphthalat, welches nach Kristallisation aus Benzol bei 130 bis 130,5° schmilzt; [«]|⁵: +104,1° (Chloroform).

Beispiel 31

10,86 g ( + )-7,7a- Dihydro-1//-hydroxy - 7 a /ί-methyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat werden unter Stickstoff in 19 ml einer 0,5 N-Natriumhydroxydlösung bei 20° 25 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und mit 2N-Salzsäure neutralisiert. Es wird mit Äthylacetat und mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen und aufgearbeitet. Man erhält rohes ( + )-(lS,7aS)-7,7a-Dihydro-l-hydroxy-7a-methyl-5(6H)-indanon vom Schmelzpunkt 84,5 bis 85° (aus Diisopropyläther), [Vp₀ ⁵: +90,4° (Benzol).

Beispiel 32

2,5 g ( + ) - (1 S,7aS) - 7,7a - Dihydro - 1 - hydroxy-7a-methyl-5(6H)-indanon werden in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 4,5 ml wasserfreies Dihydropyran und 0,06 ml 85%ige Phosphorsäure zu (20°, Rühren, Stickstoff)· Das Gemisch wird dann 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, hierauf auf ungefähr 10° abgekühlt und mit 25 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung versetzt. Dann gibt man Äther und Wasser hinzu zwecks Abscheidung der organischen Schicht. Die Ätherschicht wird abgetrennt. Die Wasserschicht wird mit Äther extrahiert. Nach Aufarbeitung erhält man ( + )-7,7a-Dihydro-1 β - tetrahydropyranyloxy - 7 a β - methyl - 5(6 H) - indanon; λ,_ηαχ = 238 πΐμ (f = 13 475).

Beispiel 33

580 mg Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 53%iges Hydrid) wird in wasserfreiem Hexan unter

Stickstoff suspendiert. Das Hexan und das Mineralöl werden entfernt. Das Natriumhydrid wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd dispergiert. Zu der Suspension gibt man innerhalb von 10 Minuten 3,2 g (4-) - 7,7 a - Dihydro -1 β - tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren bei 18 bis 20°. Die Gasentwicklung hört nach 105 Minuten auf. Zu diesem Zeitpunkt gibt man 3,06 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in 20 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb von lOMinuten zii. Das Gemisch wird 20Stunden bei 20^o<unter Stickstoff weitergerührt. Das Dimethylsulfoxyd wird dann entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach Aufarbeitung erhält man 2,364 g (+)-1 -(5,6,7,7 a-Tetrahydro-1 ß- tetrahydropyranyloxy- 7 a /i-methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon - (3) - äthylenketal als öl. ^,„ = 248 ιημί«-.= 1.3 000).

Beispiel 34

2,84 g des gemäß Beispiel 33 erhaltenen Produkts werden in 150 ml absolutem Äthanol in 2 gleichen Portionen, katalytisch hydriert (Schüttelautoklav, 3 Atm., 20°, 480 mg 10%iger Pd/BaSO₄-Katalysator für jede Portion von 1,42 g). Nach 20 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und neuer Katalysator (480 mg) zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten ist die Hydrierung beendet.. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft, worauf man ein Gemisch erhält, das die Hydrierungsprodukte, nämlich 1 - (3 a «,4 «,5,6,7,7 a - Hexahydro-1 β - tetrahydropyranyloxy -laß- methyl - 5 - oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal und l-(3a0,40,5,6,7, 7 a - Hexahydro -1 β - tetrahydropyranyloxy -laß- methyl - 5 - oxoindan - 4 - yl) - pentanon - äthylenketal. Die Schutzgruppe geht während der Hydrierung zum Teil verloren.

2,2 g dieses Gemisches werden in 40 ml Methanol gelöst, das 350 mg Natriummethoxyd enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 20° 15 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 37 ml 2 N-SaIzsäure und 65 ml Wasser auf einmal zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, dann auf 5° abgekühlt und mit 50%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Der Alkohol wird abgedampft und die wäßrige Lösung mit Äthyl-

j 5 acetat und Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Sie ergeben einen etwas öligen Festkörper, welcher zwischen Äther und Petroläther verteilt wird. Die im Lösungsmittel lösliche Fraktion wird verworfen und der feste Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so (-)-2,3,3a,4,5,7,8,9,9 a0,9b«-Decahydro-3 a0,6-dimethyl - 3 β - hydroxy - 7 - oxo -1 H - benz[e]inden vom Schmelzpunkt 167 bis 168,5°, [«]£: -38,4° (Chloroform).

Die Mutterlauge des ersten Kristallisats wird eingeengt. Nach 16 Stunden erhält man ein 2. Kristallisat von (-) - 2,3,3 a,4,5,7,8,9,9 a 0,9 b α - Decahydro - 3 a 0, 6 - dimethyl - 3 0 - hydroxy - 7 - oxo - 1H - benz[e]inden vom Schmelzpunkt 162 bis 165°.

. Aus der verbleibenden Mutterlauge erhält man weitere Mengen an dieser Substanz vom Schmelzpunkt 156 bis 164°.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

IO

15

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z' eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR₂) darstellt, wobei R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

25 H₃C

CH2 1

(IV)

30

35

worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, Z eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR₂) darstellt, wobei R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Phenyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel

— C(X') = CH-, -C(OR₃) = CH- oder

— Q — CH₂ — darstellt, wobei R₃ für niederes Alkyl, X' für Brom, Chlor oder Jod steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, dinieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, Tetrahydropyranyloxymethylen oder Phenyl-nieder-alkoxy-methylen bedeutet, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt der Äquilibrierung und Cyclisierung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Äquilibrierung und Cyclisierung gleichzeitig vorgenommen werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Cyclisierung die Äquilibrierung durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Palladium als Edelmetallkatalysator verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Palladium auf Bariumsulfat als Träger verwendet wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel IV gewonnen wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

worin Z die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ CH₂

•V

(111)

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und V eine Gruppe der Formel

-CO-CH = CH₂

— C(X') = CH — CH₂ — X

— C(OR₃) = CH — CH₂ — X

-Q-CH₂-CH₂-X

darstellt, wobei R₃ niederes Alkyl darstellt unc Q Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen, di nieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, nie der-Alkoxy-methylen oder Phenyl-nieder-alkoxymethylen bedeutet, X für Chlor, Brom, Jod, Tosyl oxy oder Mesyloxy und X' für Chlor, Brom ode: Jod steht, in Gegenwart einer starken Base.

7. Verbindungen der Formel IV

(IV)

₁ L^rI₂ 1 L^n₂

in der R₁, T und Z die im Anspruch 1 angegeben Bedeutung haben.

8. Verbindungen der Formel VII

H,C

(VII)

R₁-CH₂-T-CH₂

in der R_t und Z' die im Anspruch 1 angegeben Bedeutung haben und T' eine Gruppe der Forme

— C(X') = CH-, -C(OR₃)== CH- ode

— Q' — CH₂ — darstellt, wobei R₃ für niedere Alkyl, X' für Brom, Chlor oder Jod steht und (, Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, d nieder-Alkoxy-methylen oder Hydroxymethyle bedeutet.

9. Verbindungen der Formel VIII

H₃C

(VIII)

CH₂ T CH₂

IO

in der R₁, T' und Z' die im Anspruch 1 bzw. 8 angegebene Bedeutung haben.

■5

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₁C

(I)

30

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Z' eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR₂) darstellt, wobei R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

(IV)