DE1568792A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzindenen - Google Patents

Description

RAN 4ΐΟ»/4θ

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzindenen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

H₃?

worin Ri ein Wasserstoffatom, oder ©ine niedere Alkylgruppe und Z¹ eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Fox»ra©l CH(ORl) darstellt* wobei Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyi, Benzoyl, Nitrobenzoyl,

_BAD OBWiNAt 09828/1939 Ή1/21.9.66

Carboxy-nieder-alkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluor-, acetyl oder Camphereulfonyl bedeutet.

Das erfindungsgemäßse Verfahren ist dadurch zelehnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C

IV

Ri-CH₂-T-CH₂

worin R₁ dasselbe wie oben bedeutet, Z eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH(OR₂) darstellt, wobei R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl, nleder-Alkoxynieder-alkyl, Phenyl-nieder-alkyl, Tetrahydropyranyl, \

■ ■ ι niederes Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboacy-nieder-' j

alkanoyl, Carboxy-benzoyl, Trifluoraoetyl oder Campher- |

χ * ' ι

sulfonyl bedeutet und T eine Gruppe der Formel -C(X¹J-CH-, -C(OR₅J=CH- oder -Q-CH₂- darstellt, wobei ; R₃ für niederes Alkyl, X¹ für Brom, Chlor oder Jo4 ^:

steht und Q Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, ' di-nieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, Tetrahydropyranyloxymethylen oder Phenyl—nieder-alkoxy-m^thylen j bedeutet,

in Gegenwart eines Sdelmetallkatalysators hydriert und daa Hydrierungsprodukt der Aequilibrierung und Cyolisierung unterwirft*

009828/1838 ' '

Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3a,^,5*7,8,9,9a,. '9b-decahydrO"3a-methyi-y-ox©~lH-bena[e]indene. Dias sind sum Teil bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden können. Sie enthalten AsymmetrieZentren in den Stellungen 9a, 9b und Ja (und in Verbindungen mit 3-0R2-Substituenten auch in Stellung 3). Sie können demgemäss in 8 bzw. l6 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemassen Verfahren können die 9aß, 9ba, 3aß-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden.

Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9aß, 9ba, 3^ß, 3ß-Stereoisomeren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten .werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die (-)- Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlaufe oder am Schlüsse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt.

Nach einer besondern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV dadurch gewonnen werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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H₃C

II

worin Z die obige Bedeutung besitzt,

in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

V III

worin R, die obige Bedeutung besitzt und V eine Gruppe der Formel -CO-CH=CH₂, -C(X¹J=CH-CH₂-X, -C(OR₃)«CH-CH₂-X oder -Q-CH₂-CH₂-X darstellt, wobei R₃ niederes Alkyl darstellt und Q, Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen, di-nieder-Alkoxy-methylen, hydroxymethylen, nieder-Alkoxy-methylen oder Phenyl-nieder-alkoxymethylen bedeutet, X für Chlor, Brom, Jod, Tosyloxy oder Mesyloxy und X¹ für Chlor, Brom oder Jod «tent, umsetztt

Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl" sind im vorliegenden Zusammenhang niedere geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Propyl, tert.-Butyl usw. Dasselbe gilt

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mit Bezug auf nieder® Alky !gruppen enthaltende Reste niederes Alkanoylp niederes Alkoxy ού®ν xil®4©3P©s Sin Beispiel von "nieder-Alkoxy-niedsr-alkyl¹¹ ist ee-Aethoxy-Ethyl. Beispiele von niederen AIkanoy!gruppen sind Acetyl oder Propionyl» Eine niedere Alkylendioxygruppe ist beispielsweise Äethylendioxy. Unter der vorstehend verwendeten Bezeichnung "Nitrobenzoyl" sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Ni trosubs ti tuenten zu verstehen,," beispielsweise 4-Nitrobenzoyl oder 3,4-Dinitrobenzoyl. Die Bezeichnung "Carboxy-niederalkanoyl" leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab» Dementsprechend kann ζ«Be unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden»

Die in der Formel III vorkommende Gruppe' Q, kann formelmässig wie folgt dargestellt werden?

Xn dieser Formel bedeuten k' und k^sl zusammen genommen eine Oxogruppe oder ein® niedere Alkylendioxygruppe oder es bedeutet k' niederes Alkexy (in welchem Fall© k* ebenfalls für niederes-Alkoxy steife) oöer Hydroxy, Tetrahydropyranyloxy oder Phenyl-niede^-^alkossy (in welchem Falle k-^B für wasserstoff steht).

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Bevorzugte Verbindungen der Formel III sindj Niedere Alkylenketale von l~Brom-pentanon-(3)> wie z.B. 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan; 2-(2-Chlor- oder Jodäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan; l,3-Dichlor-buten-(2); nleder-Alkyl-vinylketone, wie z.B. Aethyl-vinyl-keton. Besonders bevorzugt ist das 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan, das eine neue Verbindung darstellt, die auf verschiedenen Wegen hergestellt werden kann, z.B. aus l-Brom-pentanon-(3) durch Transketallsierung.

Das 1-Brom-pentanon-(3) ist selbst auch eine neue Verbindung und kann nach verschiedenen Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Behandlung von Aethylvinyl-keton mit HBr bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, z.B. bei -10⁰C, oder durch Behandlung von Propionylbromid mit Aethylen in Gegenwart von AlBr₅. Eine andere Methode zur Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan besteht darin, dass man das Aethylenketal eines niederen Alkylesters oder eines hydroxysubstituierten niederen Alkylesters von a-Propionylessigsäure herstellt und den so erhaltenen Ester von 2-(2- Carbäthoxy)-2-äthyl-l,3-dioxolan zum 2-(2-Hydroxyäthyl}-2- äthyl-l,3-diöxolan reduziert. Die letztere Verbindung liefert bei der Behandlung mit PBr₃ das oben genannte 2-(2-Bromäthyl)~ 2-a" thy 1-1, 3-dl oxolan.

Als starke Basen; wie sie für die Umsetzung von Ver-

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BAD ORiCHNAL

bindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III be- . | nötigt werden, kommen solche Basen in Betracht, die genügend stark sind, um ein konjugiertes Anion der bicyclischen Verbindung II zu bilden. Beispiele solcher Basen sind: Alkalimet al lalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliummethoxyd,Kalium-tert.butoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-, Kalium- oder. Lithiumhydroxyd; Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid; Alkalimetallamide, wie Lithiumoder Natriumamidi Methyl-sulfinyl-earbanion (d.h. das Anion

von Dimethylsulfoxyd) und quaternäre Ammoniumhydroxyde oder -alkoxyde der Formel VI

R—N—R
I
R

[OH] oder [O-nieder-Alkyl]® VI

worin die Symbole R Kohlenwasserstoffreste, wie nieder-Alkyl oder Phenyl-nieder-alkyl, bedeuten und wenigstens ein R eine Phenyl-nieder-alkylgruppe darstellt.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel VI sind Benzyl-tri-nieder-alkyl-ammoniumhydroxyde, wie z.B. das Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd.

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Die Umsetzimg der Verbindung II mit der Verbindung III kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur vorgenommen werden, z.B. bei Temperaturen im Bereiche von etwa 5°-100 C, bevorzugt zwischen etwa 15 und 25⁰C. Zweckmässig führt man die Reaktion in Abwesenheit von Sauerstoff durch, z.B. in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre. Es ist auch vorteilhaft, wasserfreie Bedingungen einzuhalten und ein organisches Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cumol usw; Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol. Die Konzentration der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch; man verwendet jedoch mit Vorteil wenigstens ein Moläquivalent der Verbindung III. Es ist ferner vorteilhaft, die Verbindung III zu einem Reaktionsgemisch zuzufügen, das das genannte konjugierte Anion schon enthält. Man.kann jedoch auch alle Reaktionsteilnehmer, d.h. die Verbindung II, die Verbindung III und die Base gleichzeitig zusammengeben. Schliesslioh kann man auch die Verbindung II zu einem die Verbindung III enthaltenden Gemisoh geben.

Duron die Hydrierung von Verbindungen der Formel IV können Verbindungen der Formel VII erhalten werden,

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BAD OfUGINAL

R_x-CH₂-T'-CH₂

VII

worin R₁ und Z' die obige Bedeutung besitzen und T' eine Gruppe der Formel -C(X^sI=CH-, ~0{0R₅)=CH- oder -Q¹-CH₂- darstellt, wobei R₅ für niederes Alkyl, X¹ für Brom, Chlor oder Jod steht und Q' Carbonyl, niederes Alkylendioxy-methylen, di-nieder-Alkoxymethylen oder Hydroxyraethylen.bedeutet.

Durch die Hydrierung wird somit die der Verbindung der Formel IV abgesättigt» Als Hydrierungsprodukt resultiert ein Gemisch, das als Hauptbestandteile die Stereoisomeren d@r Formel

R₁-CHs-T*-CH₂

VIII

worin R₁, T¹ *und Z¹ dasselbe wie oben bedeuten,

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BAD ORiGiNAt

und die entsprechenden 3aß,4ß-Stereoisomeren enthält. Verbindungen mit der erwünaohten 3aa,4β-Konfiguration können aus den Verbindungen der Formel VIII durch Aequilibrierung erhalten werden. Pur die Aequilibrierung ist es nicht notwendig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Aequilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerkstelligt werden, z.B. durch Behandlung des 3att,4a-Hydrierungsprodukts mit einer Säure oder einer Base. Als Basen kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd; Alkalimetallhydroxyde, wie Calcium-,Barium-oder Strontiurahydroxyd, Als Säuren kommen in Betracht: niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure,. Propionsäure; Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoff säure oder verdünnte Salzsäure. Die Aequilibrierung kann auch mittels Chromatographie vorgenommen werden, z.B. unter Verwendung einer Kolonne mit basischen oder sauren Eigenschaften, wie einer Aluminiuraoxyd-Kolonne.

Da die gewünschten Endprodukte der Formel I 9ba-Konfiguration aufweisen, versteht es sioh, dass die Hydrierung der Verbindungen der Formel IV zweckmäesig im Sinne der Transhydrierung [mit Bezug auf die beiden Ringe der Verbindung IV] geführt wird. Dies kann z.B. dadurch erreicht werden, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators vornimmt, vorzugsweise in Gegenwart eines Edelmetallkatalyeators, wie Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin. Besonders bevorzugt sind Palladiumkatalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren

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können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Träger kommen die üblichen Materialien in Frage. Geeignet ist s.B. Palladium auf Bariumsulfat! besonders bevorzugt ist ein 10$- iger Pd/BaS0₄-Katalysator. Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht kritisch und kann variiert werden«, Es ist jedoch vorteilhaft, ein Gewichtsverhältnis von 1;1 bis 1:6 [Katalysator zu Substrat] einzuhalten«, Ein besonders günstiges Verhältnis ist ungefähr Is3·

Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen«, Als Lösungsmittel seien erwähnt: Alkanole, s.Bo niedere Alkenole_ΰ viie Methanol, Isopropanol oder Octanol; Ketone, z.B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder Methylethylketon.! Ester von Carbonsäuren, z.B. niedere Alkylester nieder® r Alkancarbonsäuren, wie Aethy1-" acetat; Aether, z.B. niedere Alkyläther^ wie Diäthyläther, oder Tetrahydrofuran! aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel md führt dl© Hydrierung unter nioht-sauren Bedingungen durch*, Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen» Die Hydrierung kanu bei Atmosphärendruck öder bei Drücken unter oder über AtmosphMrendruck, beispielsweise bei einem Druck bis su 50 Atsiic. v©E*g©^©snm©n w©rd©n_o Vos*s«gsw@ig© hydriert man bei Haumtesaperatu^^ d@©h koraßi©n aua'n halb o'der oberhalb lauHitesapeFatüi" ia

i U / I i 3 §i

BAD ORIGINAL

Je nach den Hydrierbedingungen können die Gruppen Z und T der Verbindungen IV modifiziert werden. So können z.B. in der Gruppe Z befindliche nieder-Alkoay-nieder-alkyl-gruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden. Desgleichen können in der Gruppe T befindliche Phenyl-nieder-alkoxy-gruppen oder der Tetrahydropyranyloxyrest abgespalten werden unter Ausbildung der Hydroxymethylengruppe.

Die Verbindungen der Formel VII werden schliesslich zu den gewünschten Endprodukten der Formel I cyclisiert. Die Cyclisierung kann gleichzeitig mit der Aequilibrierung oder im Anschluss daran durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhaft durch Behandlung einer Verbindung der Formel VII mit einem sauren oder basischen Mittel. Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Aequilibrierung verwendete Mittel und deshalb brauchen Cyclisierung und Aequilibrierung nicht in zwei getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu werden, sondern können gleichzeitig erfolgen, in welchem Falle eine Verbindung der Formel VIII mit einem Aequilibrierungs-Cyollsierungsmlttel behandelt wird. In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die Aequilibrierung gesondert vorgenommen wird.

Welches Cyollsierungsmittel am besten geeignet 1st, hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Verbindung VII

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vorhandenen T¹-Gruppen ab. Enthält z.B. T¹ eine Ketalgruppe, dann kann es zweokmässig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verwenden, da dann die Ketalspaltung und der Ringschluss gleichzeitig erfolgen. Andererseits kann zunächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorgenommen werden, d.h. unter Bedingungen, die noch keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven Ketalspaltung kann dann cyolisiert werden, entweder mit stärkern sauren Mitteln oder mit basischen Mitteln. In jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel VII in der Seitenkette eine Enoläther- oder eine Enolhaiogenid-Gruppierung enthält (z.B. eine 2-Butenyl-gruppe mit einem Halogenatom oder einer OR₃-Gruppe in 3-Stellung), wird die Cyclisierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen vorgenommen, da unter diesen Bedingungen auch der Substituent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen sich vor allem Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure,.Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. In jenen Fällen, wo die Seitenkette der Verbindung VII eine 3-0^χ°- gruppe aufweist, kann die Cyclisierung sowohl unter sauren wie unter basischen Bedingungen erfolgen. In jenen Fällen, wo die Seitenkette eine Hydroxygruppe enthält, wie z.B. in Verbindungen mit Q¹ = Hydroxymethylen, ist es zweckmässig, vorgängig der Cyclisierung die Hvdroxygruppe zur Oxogruppe zu oxydieren, was auf an sich bekannte Weise* z.B, durch Oxydation mit Chromsäure, durchgeführt werden kann.

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Beispiele von sauren Cyclisierungsmitteln sind die oben erwähnten Mineralsäuren« Beispiele von basischen CyοIisierungsmi t te In sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde,· insbesondere Alkalimetall-nieder-alkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur, oder darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur oder darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten.

Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z.B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden.

Die Spaltung von Racematen zwecks Gewinnung der optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z eine Hydroxymethylengruppe oder eine in Hydroxyiaethylen überführbare Gruppe (wie z.B. die Carbonylgruppe), oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z.B. durch Umsetzung mit einer dibaslsohen Säure unter Bildung des entsprechenden sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von di-basischen,. Säuren sind: Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin- und Phthalsäure. Der so gebildete saure Halbester kann dann mit

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BAD ORiGINAL

einer optisch aktiven Base, wie z.B. Brucin, Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereoisoraeren Produkte -können dann getrennt werden. Die* Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure, verestert werden und die resultierenden diastereoisomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sich bekannten Methoden regeneriert werden.

In den folgenden Beispielen 'sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

200 ml Methylenchlorid werden unter Rühren und Kühlen zu 133*5 g wasserfreiem AlBr₅ zugefügt. Hierauf fügt man 0,1 g Hydrochlnonmonomethylather zu und kühlt die Suspension auf -10 . Dann werden 63*5 g Propionylbroraid im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren bei -10° zugegeben. In dieses Gemisch Wird Aethylengas eingeleitet. Die erhaltene Lösung wird in eine eiskalte Lösung von 125 ml konz. Salzsäure und 475 ^ml Wasser eingetropft* Die Methylenchloridschioht wird abge trennt und die wässerige Schioht 2-mal mit Methylenchlorid ; extrahiert* Bio kombinierten Extrakte werden gewaschen und getrocknet. Das so in Lösung erhaltene l-Brom-pentanon-(3) wird ohne Isolierung wie folgt weiterverarbeitet.

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235 S des Aethylenketals von Methylathylketon, 75O mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 220 ml Benzol werden zu der obigen Lösung von l~Brom-pentancn~(3) zugefügt. Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das Methylenchlorid wird langsam abdestilliert. Zur Aufrechterhaltung des ursprünglichen Volumens wird Benzol zugefügt. Die Lösung wird dann l6 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und neutralisiert. Nach Aufarbeitung erhält man 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan vom Siedepunkt U~45°/O,4 mm; n^: 1,4690..

Beispiel 2

1,26 g Natriumhydrid (57$ Hydrid enthaltend} in Mineralöl werden unter Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem Aether suspendiert. Der Aether und das Mineralöl werden mit einer Pipette entfern» und das Natriumhydrid wird in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid dispergiert. Zu dieser Suspension fügt man bei I5 unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5 g dl-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H J-indanon gelöst in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Das Gemisch wird 90 Minuten bei 15 gerührt, worauf eine Lösung von 2-(2-Bromäthyl)-2~äthyl-l,3-dioxolan in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid auf 1-mal zugegeben wird. Die resultierende Lösung wird bei. 20 16 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufge-

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BAD OHKMNAL

nommen, die Lösung wiederum verdampft und diese Behandlung mehrmals wiederholt, um das Dimethylformamid zu entfernen. Der Rückstand wird dann in Aether aufgenommen und die Lösung filtriert., um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Aetherlösung wird 2-mal mit je 10 ml Q₃,5 M NaHCQ₃-Lösung und 1-mal mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das dl—1- {5,6,7-, 7a-Te trahydzO-lß-hydroxy-7äß~me thyl-5-oxoi2Klan-4~yl)-pentanon-(3)-äthylenketal als OeI. Dieses OeI wird ohne weitere Reinigung für die Weiterverarbeitung verwendefe.

line Probe des erhaltenen rohen Aethylenketals wird

ohroraatographisch an neutralem Aluminiumoxyd, Aktivität III,

20
gereinigt„ n_ß des gereinigten Produkts? 1,5230.

Beispiel ^

7,15 S des gemäss Beispiel 2 erhaltenen rohen itethylenketals werden in 210 ml absolutem Aeth'anol gelöst und unfcsr Zugabe von 2,36 g 10^-igem Pd/BaS0₄-Katalysator bsi 3 A tin ο und in einer Sohüttslapparatür hydriert. Naoh einer Stunde werden weitere 2,36 g Katalysator .zugegebene Mach weiteren Minuten enthält die Reaktionen¹.!sehung (die praktisch frei von o^-ungegättigtem Keton 1st) ein Gemisch des Aethylenketals von dl-l-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aßmethyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3) und des Aethylenketals

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BAD

von dl-1-(3aß,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon~(3). Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende OeI wird in öl ml Methanol gelöst, die Lösung mit 8,9 ml 1 N Natriummethoxyd in Methanol versetzt und das Gemisch bei 20° unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Man erhält so eine Lösung enthaltend das Aethylenketal von dl-l~(3aß,4ß,5,6,7,7a~Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)~pentanon-(3) und des Aethylenketals von dl-1-{3aa,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3). Eine Lösung von 87 ml 2 N Salzsäure und 135 ml Wasser wird dann auf 1-mal zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann 12 Stunden bei 20° gehalten, hierauf auf 5° abgekühlt, neutralisiert ( mit ungefähr 8,3 ml 50$iger Natriumhydroxydlösung), dann mit Aethylacetat extrahiert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende OeI wird in 150 ml Aether gelöst und die Lösung I5 Minuten mit 50 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gerührt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und diese Behandlung mehrmals wiederholt. Die Aetherschicht wird schliesslich abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so nach Chromatographie an Magnesia-Silioagel kristallines dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3ß~hydroxy-7-oxo-lH-benz[elinden vom Schmelzpunkt 132,5-135*5° iaus Aether).

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BAD

Beispiel K

117 mg des gernäss Beispiel 3 erhaltenen Benzindens werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf «-12 abgekühlt, gerührt und unter Stickstoff mit 0,14 ml 8*0 N CrO₃-H₂SO₄ versetzt. Nach ungefähr 15 Minuten werden 10 ml gesättigte NaCl-Lösung zugefügt. Die kalte Mischung wird 2-mal mit Aethylaoetat und 1-mal mit Aether extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält raan so dl-2,3,3a,4,5,7,8_J9_J,9aß, 9ba-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3,7-^:-dioxo-lH-benz[e'Jinden vom Schmelzpunkt 9S₅5=100° (aus Aether}.

90 mg Natri umhyd.fi d in Mineralöl-Dispersion werden mit' wasserfreiem Aefcher ölfrei gewaschen. Dann werden 4 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt. Die resultierende Suspension wird unter Rühren und unter Stickstoff 1 Stunde bei 65-70 gehalten. Man erhält so e%n& Lösung des Methylsulfinyl-carbanions.

Diese Lösimg WiS¹Cl &nf 20° abgekühlt und dann werden 500

iManon in K ml Dimsthylsulfosiya auf !-»mal zugefügte Die Temwird dabei bei 20 gehalten» Die erhalten® dunkelbraune

ung wir-d wi'Gä-r Sfeiekstoff 2 Stunden bsi 20° gerührt

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480 mg 2-(2-Bromäthyl)~2-äthyl-l_i3-dioxolan, gelöst In 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, werden sofort zur erhaltenen Lösung zugefügt. Die Lösung wird dann unter Stickstoff l6 Stunden bei 20° gerührt. Das DimethyIsulfoxyd wird hierauf unter Stickstoff unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Aether dispergiert. Nach Aufarbeitung erhält man das Aethylenketal von dl-l-(5,6,7,7a-Tetrahydrolß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3) als OeI.

Beispiel 5 A

6,5*»· S öes gemäss Beispiel 5 erhaltenen rohen Produkts werden in 155 ml absolutem Aethylalkohol bei 23° und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1,96 g 10$-igem Pd/BaS0₄-Katalysator hydriert. Die Hydrierung dauert 1 Stunde. Die Tetrahydropyranyischutzgruppe Wird während der Hydrierung zum Teil abgespalten und man erhalt ein rohes Hydrierungsprodukt enthaltend Aethylenketal von dl-1-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-lßhydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)~pentanon-(3).605 mg dieses rohen Produkts werden in 0,1 N Natriummethoxyd in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei 20° 15 Minuten gerührt. Man erhält so eine Lösung von dl-l-(3aa, 4ß,5_i6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)- ■ pentanon-(3)-Uthylenketal. Diese Lösung wird dann unter Stiokstoff 5 Stunden mit wässeriger 1 N Salzsäure zum Rückfluss

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BAO ORIGINAL

erhitzte Man erhält so rohes dl-2_i3_J3a,4,5*7*8*9*9aß*9b«- Decahydro-3aß_Ä6-dimethyl-3ß-hydroxy~7~oxQ«IH-toenz[elinden.

Beispiel 6

Eine 57$i&© Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl £45,5 rag) wird -unter Stickstoff in wasserfreiem Aether suspendiert» Nach Entfernung des Aethers und des Mineralöls wird das Natriumhydrid in 5 ml ivasserfreieei Dimethylformamid sus-

pendiert. Die Suspension wird auf 0 abgekühlt und mit einer Lösung von 166 mg dl-7i7^a-Dihydr0-lß-hydrQxy=7&ß-fflethyl-· 5(6H)-indanon und 240 mg 2~(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-diQxolan gelöst in 5 ¹⁷¹I wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren und unter Stickstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 72 Stunden bei 20 gerührt« Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Eenzollösung wieder zur Trockene eingedampft. Nach Wiederholung dieser Prozedur wird der sohliesslich erhaltene Rückstand in Aether aufgenommen und filtriert. Nach Aufarbeitung erhält man das dl-l~(5,6,7i7a-Tetrahydro-lß-h3rdroxy-7aß--methyl-5-oxoindsn-4-3rX )«pentanon- (3 )-äthy lenke tal.

Beispiel_7

Eine Lösung von 241 mg Kalium-tert.butoxyd in 7 ml Dimethylformamid wird im Verlaufe von ungefähr⁵ 2 Stunden zu

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OWQfNAL

einer Lösung von 332 mg dl-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon und 880 mg 2-(2-Broma"thyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 8 ml Dimethylformamid gegeben (20 , unter Stickstoff). Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 14 Stunden bei 20 stehen gelassen, dann zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so rohes dl~l-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lßhydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon~ (3)~äthylenketal.

Beispiel 8

Natriumhydrid in Mineralöl {84 mg, enthaltend 57% Hydrid) wird unter Stickstoff in wasserfreiem Aether dispergiert. Nach Entfernung von Aether und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 16 ml Dimethylformamid dispergiert. Zu dieser Suspension gibt man sofort bei 15° [Rühren, Stickstoff] 332 mg dl-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon gelöst in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Zum Reaktionsgemisch werden dann unter Rühren und unter Stickstoff 482 mg 2-{2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan· in 2 ml Dimethylformamid im Verlaufe von 5 Minuten zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten bei 40° gerührt und dann 16 Stunden bei 20° stehen gelassen. Zum Reaktlonsgemisoh gibt man eine Suspension von Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Nach Zugabe der Natriumhydridiösung zum Reaktionsgemisch gibt man sofort eine Lösung von^%24l mg 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 1 ml

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BAD ORIQINAl

Dimethylformamid [unter Rühren bei 0 und unter Stickstoff im Verlaufe von 5 Minuten]» Das Reaktiensgemiaoh viird dann 45 Minuten bei 40° gerührt und hierauf 16 Stunden bei 20° stehen gelassen. Das Gemisch wird dann aur Trockene eingedampft. NaGh Aufarbeitung wie vorstehend beschrieben erhält man dl-l-(5*6,7,

(3l-äthylenketäl.

Beispiel 9

Durch jMSe&sung von dl~7#7^^<"Dibydro--lß-hydroxy->7aßmethyl-5(6H)-*inaanoii mit Aefchylvinylether in Gegenwart einer katalytischem Menge Salzsäur© erhält man dl-7* 7a-Dihydro« lß--Cα-äthoxyätliox^"3-7ap-m@thyl™5'i&&}~indanon. Natriumhydrid in Mineralöl (9I Kg₅ enti-alteiid ^Jf llati-ivirihyärid} wird in Aether unter Stickstoff suspendiert, Mach Entfernung von Aether und Mineralöl vdrd das Natriumhj'srid in 5 ral wasserfreiem Dimethylformamid dispei.'giei-t. Zu dieser Suspension gibt man sofort unter Rühren und ur.t@r Stiakstoff bei I5 477 ^S des genannten Indarj-ons, gelöst in 5 WL wasserfreieai Dimethylformamid. Das

ο
erhaltene Gemisch viircl bei 15 90 Minuten gerührt, Dann werden 480 mg 2-{2~Bromäthyi)--2~äthyl«l₅3-dioxolän gelöst in 2 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird hierauf-22 Stunden bei 20° unter- Stickstoff stehen gelassen,, dann ^ur Trockene ■■■ &vdampft,- der Rückstand in Benzol aufgenommen und wie oben -.}·■- :-.-=·■ hrieb'sn auf gearbeitet. Man erhält so rohes dl-1» E 5^6,7,7a-Tetrahydr0-Iß-(α-äthoxyäthoxy}-7aß°methy1-5-oxoindan-4-y13 pentanon-(3)-äthylenketal.

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Beispiel 10

4 mg des gemäss Beispiel 5 hergestellten rohen Produkts werden in 5 ^ral absolutem Aethylalkohol in Gegenwart von 75 mg 10$igem Pd/Kohle-Katalysator hydriert (23 > Atmosphärendruck, 4 Stunden). Die Tetrahydropyranylschutzgruppe wird während der Hydrierung abgespalten und man erhält rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl-1-(3aa,4a,5,6,7,7a-Hexahydrolß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal. Ein Teil dieses Produkts wird in einer 0,1 N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol gelöst und die Lösung gerührt (15 Minuten, Stickstoff, 20°). Man erhält so eine Lösung von dl-1-(3aa,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methy1-5-oxoindan-4-yl)-peritanon-(3)-äthylenketal. Diese Lösung wird dann mit wässeriger 1 N Salzsäure zum Rückfluss erhitzt [5 Stunden, Stickstoff]. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3ß~hydroxy-7-oxo-lH-benz[e3inden.

Beispiel 11

Nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von lQjGigem Pd/CaCO_ä-Katalysator {I30 mg) erhält man aus dem gemäss Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (390 mg) rohes dl-2,3#3a_f4,5,7i8,9,9aß,9ba-Deoahydro-3*ß,6-dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[βlinden.

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.- 25 -

Nach dem im Beispiel 10-beschriebenen Verfahren.^, aber unter Verwendung- von !Obigem Pd/BaS0₄—Katalysator (4-50 rag)» erhält man aus'dem gemäss Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (450 rag) rohes dl~2._sl3_i>3a_i54_s5_i7,,8,,9_il9aß_i9ba~D6QahydrQ

indem

Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren, aber o unter Verwendung von lO^igem Pd/BaSO*-Katalysator (65 mg) erhält man aus dem gemäss Beispiel 5 hergestellten rohen Produkt (378 mg) rohes dl-2,3_J(3a_J4,5,7,8/9_i9aß,9ba-Decahydro-

Beispiel 14

8 g dl~l»(5_s6_i,7_i>7a=-Tetrahydro-lß°hydroxy»7aß.=m©thyl-5·=' oxoindan.°.4-yl)-pentanon"(3)-äthylenketal_i gelöst in 210 ml absolutem Aethanol, wird lcatalyfcisch hydriert [2^,36 g lO^iger Pd/BaSO/j-Katalysator, Raumtemperatur, 3 Atm»] Nach 1 Stunde hört die Wasserstoffaufnahm® auf [78$ der Theorie]. Es werden weitere 2^,36 g Katalysator zugesetzt und die Hydrierung wird 30 Minuten weitergeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum gur Trookene gebracht. Man erhält ein

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öliges rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl-l-(3aa,4ct,5,6,7, 7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal. 8,15 g des so erhaltenen rohen Hydrierungsprodukts werden in 90,5 ml Methanol gelöst und 9,95 ml einer 1 N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt (15 Minuten, Stickstoff, Raumtemperatur). Man erhält eine Lösung von dl-1-(3aa,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal. Zu dieser Lösung gibt man auf 1-mal 98 ml 2 N Salzsäure und I7I ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird dann 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann neutralisiert und mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Decahydro~3^aßi6-dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[elinden. Das rohe Produkt wird in I50 ml Aether gelöst und mit 50 ml Natriumbisulfi t gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die Behandlung mit Aether und Natriumbisulfit 2-mal wiederholt. Die resultierende Aetherlösung wird dann gewaschen, getrocknet und bei 35 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert [Aluminiumoxyd, Benzol als Eluierungsmittel].

Man erhält so dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Deoahydro-3aß,6-dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 125-129,5° (Sintern ab 122°).

BAD 00 98 28/1939

4 g dl-l-(5_i6,,7

oxoindan-4«yl)-pentanon«(3)-äthylep_ik@tal In 21ö »al absolutem Aethanol wird katalytisch hydriert [l g !Obiger Pd/BaSO₄-Katalysator, Rayiatemperatur^ ~$,\ Atm., Schütte laut QkIaV₅ Stunden), Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum erhält man ein Hydrierungsprodukt enthaltend dl-l-i3aa_a4a,3,6^7*7^a-Hexahydro-iß«hydroxyV7aß-in6thyl-5-^oxoi^&n-^>ll»yl) -pentänon- (3) äthylenketal,, das wie vorstehend beschrieben zum dl»2_i,3*3a_i, ■ ^s 5» 1> 8* 9s 9^aßi 9bG>°Ese6

lH-benzt-©linden äquilibriert und cyclisiert wird.

' Eine 53$£ge Suspension von 0₅l8l g Natriumhydrid in Mineralöl, wird unter Stickstoff in Petroläther suspendiert» Nach Entfernung von Petroläther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 3 ml 'Dimethylformamid dispergiert und 1 g dl-7x7a-Dihydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-raethyl-5(6H)-indanon in 6 ml Dimethylformamid zugesetzt (Rühren^ Stickstoff). Das Reaktionsgemisch iiird bei 50-55 3C Minuten gerührt und dann langsam mit O,&35 S 2-i2-BroaiäfeliyI}-2-äth2rl-l_i3-clioxolan versetzt [110 MIiTüfcen, 5O"-33 3» 0&& Gemisch wird hierauf bei 5°"35 h Stm'iG&n gerührt, mit 20 ml gesättigter¹ Ammoniumchlorid-Iosung vermischt und mit Aether extrahiert. Die Aetherestrakte

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werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man dl-l-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aßmethyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal erhält.

Beispiel 17

Eine 53%ige Suspension von 0,l8l g Natriumhydrid in Mineralöl wird in Petroläther unter Stickstoff suspendiert. Nach Entfernung von Petroläther und Mineralöl wird das Natriumhydrid in 3 ml Dimethylformamid dispergiert und 1 g dl-7,7a-Dihydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon in 6 ml Dimethylformamid zugesetzt [50 , Rühren, 5 Minuten]. Das

erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei 50 gerührt, dann auf

95° erhitzt, mit 0,9196 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 6 ml Dimethylformamid versetzt (5 Minuten), hierauf ~j>0 Minuten bei 9O-IOO⁰ gerührt, dann mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung vermischt und mit Aether extrahiert. Man erhält so rohes dl-l-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5~oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

Beispiel l8

180 mg einer 53#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wird mit Petroläther gewaschen, mit Stickstoff trocken geblasen und mit 8 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird auf 65-70⁰ erhitzt, 1 Stunde unter Stickstoff gerührt,

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dann auf 20 abgekühlt und mit 1 g dl-7j>7a-Dihydro-=lß<=t@trahydropyranyl©3^-7aß-ra©thyl~5(6H)-ind&non In 8 ail Dimethyl= sulfoxyd versetzte Das Gemisch wird 2 Stunden bei 20 gerührt*, dann auf 8o° erhitzt und mit 96O mg 2~{2-BrⁱQraäthyl)~2-äthyl-1,3-diaxolan in 4 ml Dimethylsulfoxyd vePB^zt^ I95 Minuten bei 80° gerührtj,- auf Raumtemperatur abgekühlt und 12 Stunden unter Stickstoff gerührte Das Dimethylsulfoxyd wird dann bei Ga₀ 63 im Vakuum abdestiliiert« -Der Rückstand wird mit 30 nil gesättigter wässriger Amraoniurachloridlosung vermischt und mit Aether extrahiert. Nach Aufarbeitung wie beschrieben erhält man dl-1-(5*6,7>7a-Tetrahydro-lß~tetrahydropyranyloxy=7äßmethyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3}-äthylenketal.

Beispiel 19

4,63 g dl-l-(5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 35 ml absolutem Aethanol katalytisch hydriert (1,2 g 10$iger Pd/BaSO₄-Katalysator, Schüttelautoklav,- 3Ο»32°_Λ 43 Atm., 260 Min.) Hierauf wird das Gemisch filtriert, das Piltrat bei 30° -Im Vakuum eingedampft, wobei ein OeI resultiert, das dl-l-(3aa, 4a,5,6,7i7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5-oxoindan-^-yl)-pentanon°(3)~äthylenketal enthält« Das OeI wird in 60 ml Methanol gelöst und mit 6 ml einer 1 N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol versetzt. Das Gemisch wird dann I5 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine Lösung

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BAD OWQiNAL

erhalten wird, die dl-1-(3act,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methy1-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3) -äthylenketal enthält. Zu dieser Lösung gibt man 100 ml Wasser und 60 ml 2 N Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff 150 Minuten zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt auf 5 un^d neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit 120 ml einer 5#igen NaHCO₅-Lösung, 120 ml gesättigter NaCl-Lösung, 2-mal mit je 30 ml gesättigter NaHS0₃-Lösung und schliesslich nochmals mit gesättigter Koch-. salzlösung gewaschen. Dann wird die Aetherlösung getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Aether gelöst. Nach Aufarbeitung erhält man dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Decahydro-3aß,6-dimethy1-3 ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden.

Beispiel 20

4 g rohes Hydrierungsprodukt wie es nach Beispiel 15 erhalten wird, werden in 50 ^ml Methanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15 Minuten mit 5*25 ml einer methanolischen 1 N Natriummethoxydlösung verrührt. Eine 2 ml Portion des erhaltenen Gemisches wird in 5 ^ml Wasser gegeben und mit Essigsäure neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Aether extrahiert, die Extrakte gewaschen und eingedampft. Man erhält so dl-1-(3aa,4ß,5,6,7,7a-Hexahydro-lß-hydroxy-7aß-methy1-5-oxolndan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.

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BADOfiiGINAL

Zum restlichen Teil der- Mischung, wie sie nach der Natriummathoxydbehanälung *■ erha-Xten wird, gibt man 90 ml Waesar und 52 ml 2nHCl. Das Gemisch wird dann 210 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt und zu diesem Zeitpunkt eine 100 ml Portion entnommen» Dei* restliche Teil der Reaktionsrnlschung wird weitere 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt.

Die genannte 100 ml Portion wird auf 5 abgekühlt, neutralisiert und die neutralisierte Mischung mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen und bei 5° 60 Stunden stehen gelassen»

Diejenige Portion des Reaktionsgemisches^ welche 5 Stunden unter Rückfluss gehalten worden war, wurde auf gleiche Weise aufgearbeitet, -sie für die 210 i-ilnuten-Portioii beschrieben und die resultierende Aetherlöaung bei 5 60 Stunden stehen gelassen, dann siit gesättigter NSitriumbisulfifelösiaag unä gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet; und eingedampft= Das als OeI erhaltene dl-2,3,3a,4,5^7*8*9,9aß,^a-Decahydro-^aß,6~dimethyl-Jß-hydroxy-Y-oxö-lH-benzCelinden wurde aus Aether/Petrolather urnkristallisiertc

Eine Lösung von 50 g dl-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß- ^«rr,yl-5(6H}r-indanon in 1250 ml Dichlormethan wird in einem

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BAD ORiGtNAt

Aceton/Trockcneisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 12,5 ^rfll 47#iges Bortrifluorid in Aether und dann 5,25 ml lOO^ige Phosphorsäure.

In einem Aceton/Trockeneisbad werden l880 ml Isobutylen gesammelt, die Flüssigkeit wird filtriert und zum oben ge- ■ nannten Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgefäss wird ■ verschlossen und das Gemisch 3 Stunden gerührt, während welcher Zeit die Temperatur im Reaktionsgefäss langsam auf Raumtemperatur ansteigt. Man gibt noch einmal 6,25 ml 47$iges Bortrifluorid in Aether und 2,6 ml lOO^ige Phosphorsäure zu, rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann das Gemisch in I25O ml 2 M Ammoniumhydroxyd. Die wässerige Schicht wird rr.it total 18OO ml Di chlorine than extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen [Wasser, Kochsalzlösung], über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingeengt. Man erhält so rohes dl-7,7a-Dihydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5(6H)-indanon als gelbes OeI. Dieses rohe Produkt kristallisiert, indem man es in Petroläther löst, die Lösung mit Tierkohle behandelt und 12 Stunden bei -20 hält. Die erhaltenen gelben Kristalle schmelzen bei 42-43,5 · Aus den Mutterlaugen erhält man weitere Mengen an reinem Produkt vom Schmelzpunkt 42-43,5 (Sintern ab 39°). " .

Beispiel 22

A) 1,17 g Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 53#iges

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BAD

Natriumhydrid) wird mit Petrolather gewaschen und unter Stickstoff getrocknet. Man gibt 40 ml Dimethylsulfoxyd zu, rührt das Gemisch bei 65 unter Stickstoff 1 Stunde, kühlt ab auf Raumtemperatur und gibt im Verlaufe von 3 Minuten 5 S dl-7>7^a-Dihydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5(6H}-indanon in 40 ml Dimethylsulfoxyd zu. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann mit 5,4 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird hierauf zwischen 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Aether .verteilt. Die organische Phase wird mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum (30 ) entfernt. Es verbleibt ein gelbes öliges Gemisch, das dl-1-[5,6,7,7a~Tetrahydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3) äthylenketal enthält. Diese Verbindung kann durch Chromatographie in reiner Form erhalten werden.

B) Zu 1,17 g 53$igem Natriumhydrid in Mineralöl gibt man im Verlaufe von 2 Minuten 5 g dl-7,7a-Dihydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5(6H)-indanon in 50 ml Dimethylformamid. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt und dann im Verlaufe von 2 Minuten mit 5,4 g 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-l,3~dioxolan in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4 Stunden gerührt und aufgearbeitet wie sub (A) beschrieben. Da3 -resul- '

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tiereride OeI enthält dl-l-[5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-(tert.butoxy) 7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3)-äthylenlcetal.

Eine durch Dünnschichtchromatographie gereinigte und als farbloses OeI erhaltene Probe dieser Substanz zeigt im U.V. von

Beispiel 23

25 g von nach Beispiel 22 A oder B erhaltenem rohen dl-l-[5,6_J7,7a-Tetrahydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3)-äthylenketal und 11 ml Wasser werden unter Rühren auf 60° erhitzt (unter Stickstoff). Die Lösung wird gekühlt, mit lO^iger Natriumhydroxydlösung-auf ein pH von ungefähr 9 eingestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird gewaschen (mit Wasser und Kochsalzlösung), getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält rohes dl-l-[5,6,7,7a-Te trahydro-Iß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3), das weiter gereinigt werden kann durch Chromatographie oder Molekulardestillation. Eine Probe wird über Magnesia-Silicagel chromatographiert und dann destilliert. Das so erhaltene farblose OeI zeigt im U.V. ein ^ von 250 mu.

Beispiel 24

92,29 g rohes dl-l-[5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-(tert.butoxy)~

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BAD OfWQ(NAL

7äß-methyl-5-oxoindan-4-yl3-pentanon-(3) in einem totalen Volumen von 2000 ml absolutem Aethanol wird katalytisch hydriert (41,5 S lO^iger Pd/BaSO₄-Katalysator, Raumtemperatur, Atmosphärendruck). Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 104$ der theoretischen Wasserstoffmenge abgebrochen, das Reaktionsgemisch filtriert und äquilibriert durch Zugabe von 20 g Na-. triummethoxyd und Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur während einer Stunde. Die Cyclisierung erfolgt durch Zugabe von 950 ml einer äthanolißchen 3 N Salzsäurelösung. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann abgekühlt und auf ca. pH=7 eingestellt mit ungefähr 900 ml einer 1öligen Natriumhydroxydlösung. Das Aethanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden gewaschen (Wasser, Kochsalzlösung) und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Gemisch enthaltend dl-2,3*3^a,4,5,7*8.»9, 9aß,9ba-Deeahydro-3aß,6-dimethyl-3ß-hydroxy-7~oxo-lH-benz[e]-inden, das wie folgt gereinigt wird: 50 S des rohen Produkts werden in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Das resultierende Material wird mit total 150 ml Petroläther behandelt. Der ölige Rückstand wird mit 25 ml heissem Petroläther vermischt und portionenweise mit total 33 ml warmem Aether behandelt. Dabei scheidet sich ein zäher Pestkörper aus. Nach Zugabe von 25 ml Petroläther wird die Mischung auf _r20° abgekühlt und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Zum festen Rückstand gibt man 4-5 ml Aether

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BAD ORtQJNAl

und 50 ml Petroläther und hält die Mischung 12 Stunden bei -20°. Man erhält so gereinigtes ä.l-2_t5_t3&_tk_t5,7,&,9,9&&,9txx-Decahydro-j>aß,6-dirnethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[e]inden vom Schmelzpunkt 96-II7⁰ (Sintern ab 91°).

Beispiel 23

1,0 g dl-l-l^o^^a
methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3)wird hydriert und äquilibriert wie im Beispiel 2k beschrieben und hierauf mit 3 N äthanolischer Salzsäure cyclisiert [Rückfluss, 15 Minuten, unter Stickstoff]. Man erhält eine Mischung, die vor allem dl-2,3,3a_i4,5,7,8,9,9aß,91Xi-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3ß-(tert. butoxy)-7-oxo-benz[e]inden enthält. Die Mischung wird in 3 ¹¹⁵I Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei 0 gerührt. Die Trifluoressigsäure wird anschliessend entfernt und das erhaltene dl-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-lH-benz[elinden kristallisiert. Schmelzpunkt 119-127° (Sintern bei 114°).

Die Abspaltung der tert.Butylgruppe kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man die das ά1-2,3,,3&,4,5,,7,θ>9> 9aß,9ba-Decahydro-3aß,6-dimethyl-3ß-(tert,butoxy)~7-oxG«-benz-[eüinden enthaltende Mischung in benzolischer, p-Toluolsulfonsäure enthaltender Lösung mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt«

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BAO OWOINAt

■ - 37 ~

Beispiel 26

0,117 g Natriumhydrid in Mineralöl [enthaltend 53$ Natriumhydrid] wird mit Petroläther gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, Man gibt 0,5 g dl-7,7a-Dihydro-lß-(tert. butoxy)-7aß-methyl-5(6H)-indanon in 7 ml Dimethylformamid dazu, rührt das Gemisch 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur und gibt dann 0,31^ g 1-Chlor-pentanon-(3) in 4 ml Dimethylformamid dazu. Das Gemisch wird hierauf 1 Stunde unter Stickstoff bei ca. 25 gerührt, worauf es in 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen wird, welche mit Aether extrahiert wird. Die Extrakte werden gewaschen und eingedampft. Man erhält ein gelbes OeI, welches dl-l-[5,6,7,7a-Tetrahydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3) enthält.

Beispiel 27

4,43 S 2-(2-Chloräthyl)-2-äthyl-l,3-dioxolan und 4,3 g Natriumjodid in 50 ml Aceton werden auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid (1,32 g) wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt (20 ). Das erhaltene 1-Jod-pentanon-(3) wird wie folgt mit dl~7j7^a-Dihydrolß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5(6H)-indanon umgesetzt:

Zu 1,41 g 53$igem Natriumhydrid in Mineralöl [behandelt wie im Beispiel 22 A angegeben] gibt man eine Lösung von 5,0 g

BAD ORIGINAL

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dl~7,7a-Dihydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5(6H)-indanon in 50 ml Dimethylsulfoxyd. Die Mischung wird 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-Jodpentanon-(3) (hergestellt wie oben beschrieben) in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird dann zugefügt im Verlaufe von 15 Minuten, worauf das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Aether extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man rohes dl-l-[5,6,7>7a-Tetrahydro-lß-(tert.butoxy)-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl]-pentanon-(3).

Beispiel 28

Zu 40 ml trockenem Pyridin gibt man 19,96 g (-)-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon und 17,76 g Phthalsäureanhydrid. Die Suspension wird unter Stickstoff l6 Stunden

ο ο

bei 20 gerührt, dann 1 Stunde bei 95-100 , dann auf Eiswasser

gegossen und bei 5 mit 2 N Salzsäure auf pH«2 eingestellt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält racemisches (-}-7,7a-Dihydro-Iß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat. Schmelzpunkt 187-I89⁰ (aus Acetonitril).

Beispiel 2Q

Man löst 39,7 g Bruoin in 6W ml trockenem Benzol. 100 rr,l

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Benzol werden abdestilliert, um das wenige. Wasser zu entfernen. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 28,0 g racemisches (ί )-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß--methyl-5{6H)-indanon-hydrogenphthalat. in 100 ml heissem Benzol zugefügt. Wieder werden 100 ml Benzol abdestilliert. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Kristallisation gebracht. Das rohe Bruoinsalz von (+)-7,7a-Dihydro-lß~hydroxy-7aßmethyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat wird abfiltriert. Schmelzpunkt 134,5-136°, [«!ρ⁵: -1,70° (Chloroform). Durch Umkristallisatjon aus Benzol erhält man das gereinigte Brucinsalz vom Schmelzpunkt 136,5-137,5°, Ca]Jpϊ -0,293° (Chloroform). ■

Die Mutterlauge des rohen Brucinsalzes wird eingedampft, das zurückbleibende OeI mit Aether behandelt und der Aether eingeengt. Der Rückstand wird in heissem Aceton gelöst und mit wenig Aether versetzt. Nach l6 Stunden Stehenlassen bei 20 wird das erhaltene rohe Brucinsalz von (-)-7,7a-Dihydro-lßhydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat abfiltriert. Schmelzpunkt 118-142°, [«l^⁵: -31,9° (Chloroform).

Beispiel 30

Zu 28,83 g des Brucinsalzes von (+) 7»7a-Dihydro-lß-

hydroxy-7aß-methy1-5(6h}-indanon-hydrogenphthalat in 3OO ml Aceton gibt man unter Rühren bei 20° 36Ο ml 0-,l6 N Salzsäure. Das Aceton wird unter Vakuum abgedampft. Das resultierende OeI

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wird mit Aethylacetat und rait Aether extrahiert. Der kombinierte Extrakt wird mit 0,1 N Salzsäure, dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält kristallines ( + )—r-.7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aßmethyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat, welches nach Kristallisation aus Benzol bei 150-130,5° schmilzt; W^i + 104,1° (Chloroform).

Beispiel 31

10,86 g ( + )—-r-7,7a-Dihydro-lß-hydroxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon-hydrogenphthalat werden unter Stickstoff in 19 ml einer 0,5 N Natriumhydroxydlösung bei 20 25 Minuten gerührt'. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Es wird mit Aethylacetat und mit Aether extrahiert, der Extrakt gewaschen und aufgearbeitet. Man erhält rohes (+)-(lS,7aS)-7,7a-Dihydro-l-hydroxy^7a-methyl-5(6H)-indanon vom Schmelzpunkt 84,5-85 (aus Diisoprapylather), [a]^⁵: + 90,4° (Benzol).

Beispiel 32

2,5 g (+)- (lS,7aS )-7,7a-Dihydro-l-.hydrQxy-7,a-mefchyl-5-(6H)-indano'n werden in 7 ^m^· wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 4,5 rnl wasserfreies Dihydropyran und 0,06 ml 85#ige Phosphorsäure zu (20°, Rühren, Stickstoff). JD&s Qeraisch

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wird dann 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, hierauf auf ungefähr 10° abgekühlt und mit 25 ml einer gesättigten Natriufflblcarbonatlösung versetzt. Dann gibt man Aether und Wasser hinzu zwecks Abscheidung der organischen Schicht. Die Aetherschicht wird abgetrennt. Die Wasserschicht wird mit Aether extrahiert«.- Nach Aufarbeitung erhält man ( + )·——7,7^a·■Dihydrolß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5(6H)-indanon ;^λ _ov = 238 ΐψ (£ = 13475).

Beispiel 33

580 mg Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 53#iges Hydrid) wird in wasserfreiem Hexan unter Stickstoff suspendiert. Das Hexan und das Mineralöl werden entfernt. Das Natriumhydrid wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd dispergiert. Zu der Suspension gibt man innerhalb von 10 Minuten

3,2 g ( + ) •7,7a-Dihydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-

5(6H)-indanon gelöst in 20 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren bei 18-20 . Die Gasentwicklung hört nach I05 Minuten auf. Zu diesem Zeitpunkt gibt man 3,O6 g 2-(2-Bromäthyl)-2-athyl-l,3-dioxolan in 20 rnl Dimethylsulfoxyd innerhalb von 10 Minuten zu. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 20° unter Stickstoff weitergerührt. Das Dimethylsulfoxyd wird dann entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Aether extrahiert. Nach Aufarbeitung erhält man 2,364 g (■*·)-—-1-(5,6,7,7a-Tetrahydrolß-tetrahydropyraneloxy-7aß-methyl-5~oxoindan-4-yl)-pentanon-(3) ' -äthylenketal als OeI. ?^_χ » 248 m/i (£=* I3OOO).

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Claims (6)

1. Beispiel 34

   2,84 g des geraäss Beispiel 33 erhaltenen Produkts werden in 150 ml absolutem Aethanol in 2 gleichen Portionen katalytisch hydriert (Schüttelautoklav, 3 Atm., 20°, 480 mg 10#iger Pd/BaS0₄ Katalysator für jede Portion von 1,42 g}. Nach 20 Minuten wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und neuer Katalysator (480 mg) zugefügt. Nach weiteren 10 Minuten ist die Hydrierung beendet. Die Lösung wird filtriert, das Piltrat eingedampft, worauf man ein Gemisch erhält, das die Hydrierungsprodukte, nämlich 1-(3^aa*4cz, 5,6,7 * 7^a~ Hexahydro-lß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-athylenketal und 1-(3aß,4ß,5,6,7,7a-Ifexahydrolß-tetrahydropyranyloxy-7aß-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanonathylenketal. Die Schutzgruppe geht während der Hydrierung zum Teil verloren.

   2,2 g dieses Gemisches werden in 40 ml Methanol gelöst, das 350 ^mS Natriummethoxyd enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 20° 15 Minuten gerührt. Dann wird eine !Lösung von 37 ml 2 N Salzsäure und 65 ml Wasser auf 1-mal zugesetzt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, dann auf '5 abgekühlt und mit 50%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Der Alkohol wird abgedampft und die wässrige Lösung mit Aethylacetat und Aether extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und einge-

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