DD231073A1 - Verfahren zur herstellung von neuen azabicyclo (3.3.1) nonan-derivaten - Google Patents

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DD231073A1
DD231073A1 DD84269886A DD26988684A DD231073A1 DD 231073 A1 DD231073 A1 DD 231073A1 DD 84269886 A DD84269886 A DD 84269886A DD 26988684 A DD26988684 A DD 26988684A DD 231073 A1 DD231073 A1 DD 231073A1
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methyl
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azabicyclo(3.3.1)nonan-Derivaten der Formel I, deren Isomeren und pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalzen. Die Bedeutung der Substituenten ist aus dem Patentanspruch zu entnehmen. Die so hergestellten Verbindungen weisen eine hervorragende antiarrhythmische Wirkung auf. Zur Herstellung werden mehrere Verfahrensvarianten angegeben. Beispielsweise wird 6b-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo(3.3.l)nonan-9a-Ol hergestellt. Formel I

Description

- A
224 55
Verfahren zur Herstellung von neuen Azabicyclo^"*3.3.1/nonan-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azabicyclo/~3.3.1/nonan-Derivaten, deren Isomere und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen werden durch die Formel (I) gekennzeichnet, worin
2 3 R , R und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die beiden anderen für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R Hydroxy oder eine Gruppe -O-R5 oder OOC-R5
bedeutet, worin .
R eine Etherifizierungsgruppe, vorzugsweise
eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenmethyl, oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, oder Diphenyl oder Senzhydril bedeutet,
— 2 —
R5 eine Esterifizierungsgruppe, vorteilhaft Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls durch Halogen, oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes Naphtyl, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl, oder Benzhydril, oder 1,1-Di- phenyl-hydroxymethyl, oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-Indolylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.
Die neuen Azabicyclo/~3.3.1/nonän-Derivate enthalten in der
- ~ 2 3
6-Stellung - entsprechend der Bedeutung von R und R - eine Dialkylamino- oder N-Alkyl-N-benzylamino-Gruppe. Die neuen Verbindungen weisen eine hervorragende antiarrhytmische Wirkung auf.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die aus der Literatur bekannten Azabicyclo/^S.3.l7nonan-Derivate enthalten demgegenüber einen heterocyclischen Substituenten in der 6-Stellung. Ihre Anwendungsgebiete sind andere als bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. In Einzelfällen ist ein Anwendungsgebiet überhaupt nicht angegeben. A.Z. Britten und D. O'Sullivan (Chem. and Ind. 13, 336, (1972) und Tetrahedron 29, 1331 (1973) beschreiben nur neue Untersuchungsergebnisse zur Bestimmung der ,chemischen Struktur. Aus der OP-PA 42-25896 sind antipyretische und analgetische Azabicyclo^~3.3.l7nonanem aus der FR-PS 1 557 671 blutzuckersenkende und das Zentralnervensystem stimulierende Azabicyclo^~3.3.!/nonane bekannt.
— 3 —
Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen bereitgestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Es wurde gefunden, daß die neuen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der Formel (I) aus den Tetrahydrophyridin-
12 3
Derivaten der Formel (V), worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, über die Verbindungen der For-
12 3
mel (IV), worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden können. Verbindunaen der
12 3
Formel (V), in der R /R und R für Methyl steht sind bekannt, die anderen sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, indem man ein Amin
2 3
der Formel (VII), worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Piperidon der Formel (VI), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Diese Verfahrensweise wird in den Beispielen ausführlich beschrieben.
Das Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V) wird mit Acrylaldehyd umgesetzt. Das so erhaltene Azabicyclo/~3.3.l7nonan-9-on-Derivat der Formel (IV) wird reduziert, und so werden die Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin R4 für
1 2 3
Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel (III), worin
X Halogen bedeutet und
R für eine Esterifizierungsgruppe steht, umgesetzt werden, werden solche Ether-Verbindungen hergestellt, bei denen
-A-
R die Gruppierung -OR bedeutet.
Wenn die Verbindungen der Formel (I). worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene'Bedeutung besitzt, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt werden, werden Ester-Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R4 die Gruppierung -OOC-R bedeutet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (IV) und (I) sind neu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen hervorragende pharmakologische Wirkungen auf. In erster Reihe beeinflussen diese Verbindungen vorteilhaft die Rythmusstörungen des Herzens. Die antiarrhytmische Aktivität wurde - wie üblich durch die Beseitigung der durch Akonitin hervorgerufenen Herzrythrausstörung in Wistar-Ratten untersucht (Fekete M. und Borsy 3.: Med. Exp. Basel, IO : 93, 1964). Als Referenzsubstanz wurde Lidocain, welches in der Therapie schon erfolgreich verwendet wurde, genutzt. Die Wirkstoffe wurden intravenös verabreicht. Die Toxizitätswerte wurden in einigen Fällen in Mäusen auch intravenös bestimmt, um den therapeutischen Index zu erhalten. In der nachfolgenden Tabelle sind die Dosen angegeben, die die Arrhytmie in 50 % beseitigten (ED50) und die eine 50 %ige Mortalität (LD50) verursachten. In der Tabelle sind auch die therapeutischen Indexe und das Index-Verhältnis, was im Verhältnis zu dem therapeutischen Index von Lidocain (dies wurde als 1 betrachtet) angegeben wurde, angeführt.
Tabelle
Nummer der Verbindung (Beispiel 16) mg/kg LD50
und Nummer des (Beispiel 17c) ED50
(Beispiel I7d) 25,1
Beispiele, indem dies*e Verbindung enthalten ist (Beispiel I7f) 7,7
Lidocain (Beispiel 10) 0,68 35,2
1528 (Beispiel lic) 0,15
1529 (Beispiel lib) 1,8
1530 (Beispiel Ha) 1,0
1531 (Beispiel lld) 1,4
1533 (Beispiel Hf) 1,1
1534 (Beispiel 12) 2.5
1535 (Beispiel 6<^ , 9ß Isomer) 22; 1,8
1536 (Beispiel 18) 4,0 64,0
1537 (Beispiel 19) 0,25
1539 (Beispiel 13) 0,4
1540 (Beispiel 14) 3,5 . 21,7
1541 (Beispiel fi</ QR 23; 0,43
1542 Isomer) 0,6
1543 (Beispiel ng) 1,4
1544 (Beispiel 21a) 1,8
1545 (Beispiel 17g) 36,3
1547 (Beispiel 17a) 0,71
(Beispiel 17b) 2,5
1548 (Beispiel 17e) 2,3
1658 (3eispiel 21b) 0,45
1797 (Beispiel I7h) 1.1
1799 0,75
1800 0,7
1801 0,95
1840 0,55
1641
Nummer der Verbindung und Nummer des Beispiels, indem diese Verbindung enthalten ist
mg/kg
ED
LD
50
1642 (Beispiel I7i)
1643 (Beispiel I7jj)
1644 (Beispiel 17k)
1645 (Beispiel 171) 1648 (Beispiel 17m)
0,5 1,2 1,4 1.2
Nummer der Verbindung therapeutischer Index
und Nummer des Index -Verhältnis
Beispiels, in dem LD5O/ED5O (im Vergleich
diese Verbindung zu Lidocain)
ist
Lidocain 3,26
1529 (Beispiel 17c) 234,0
1539 (Beispiel Hf) 256,0
1542 (Beispiel IB) 50,5
1547 (Beispiel 23; 6oO, 9ß
Isomer) 51,1
71,8 78,5 15,5
15,7
Die orale Aktivität wurde ferner am Akonitin-Arrhytmie-Modell untersucht, wo die Verbindungen ebenfalls Aktivität zeigten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und insbesondere die Verbindung Nr. 1529 wiesen in einer Dosis von 20 mg/kg p.o. eine dauerhafte antiarrhytmische Wirkung an Wistar-Ratten auf.
Sämtliche Verbindungen verfügen auch über eine starke lokalanästhetische Wirkung (dies wurde auf isoliertem nervus ischiadicus von Fröschen untersucht). Die Verbindung Nr, 1542 ist vierfach wirksamer als das Lidocain und die Ver-
bindung Nr, 1539, dia einer der schwächsten lokalanästhetisch wirksamen Verbindungen ist, hat etwa die gleiche Wirkung, wie das Lidocain. Die Verbindungen wirken nicht als ß-Rezeptorenblocker. Die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen, was aus ihrem Wirkungsmechanismus hervorgeht, wurde an den Herzen von Meerschweinchen untersucht (die Reizweiterleitungszeit und die Refraktärperiode haben sich erhöht), In dieser Beziehung sind fast alle erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer als Chinidin. Die starke lokalanasthetische Wirkung aufweisende Verbindung Nr, 1542 überschritt etwa fünfmal die elektrophysiologische Aktivität von Chinidin.
Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg.
Gegenstand der Erfindung ist, wie bereits ausgeführt, ein Verfahren zur Herstellung der neuen
y^
nan-Derivate der Formel (I), worin R , R , R , R , R und R wie eingangs definiert sind, sowie der Isomere und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt , indem man
a^) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V),
12 3 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Azabicyclo/""3.3.1/nonan-9-on-Derivat der Formel (IV),
12 3 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der 6cC· - und 5S-Isomeren besteht, gegebenenfalls nach Trennung dar Isomere, reduziert, die so erhaltene Verbindung dsr Formel (I), worin R4 für
— S —
12 3 Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere, isoliert oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder ao) ein neues Azabicyclo/~3.3.l7nonan-9-on-Derivat dsr
1 2." 3 Formel (IV), worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus dem Gemisch der 6 - und 6ß-Isomere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere islliert, oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder
a·,) eine neue Verbindung der Formel (I), worin R für
12 3
ydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III), worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und .X für Halogen steht,
oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem
geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Eanmin (Tetrahydropyridin-Derivat) der Formel (V) als,-Ausgangsstoff angewandt, welches in an sich bekannter Weise durch die Reaktion der Verbindungen der Formel (VI) und )VII) erhalten werden kann. Um eine gute Ausbeute zu erreichen, kann ein Molekularsieb (z.B. Klinosorb 4) als Wasserbindemittel verwendet werden und/oder wird das entstandene Wasser gegebenenfalls in Gegenwart von einem Katalysator durch azeotropische Destillation entfernt. Als Katalysator kann z.B. 4-Toluolsulphonsäure angewendet werden.
Laut dem ersten Schritt des Verfahrens wird das Enamin der Formel (V) mit Acrylaldehyd umgesetzt, wonach die neuen Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden. In diesen Verbindungen kann der Substituent
R1
- N
R2
in der 6-Stellung die sterische Konf iguration oi/und δ aufweisen, so bestehen die Verbindungen der Formel (IV) aus dem Gemisch der zwei Isomere, Diese werden gegebenenfalls getrennt, oder es können die Verbindungen der Formel (I) aus dem Isomerengemisch hergestellt werden. Die letztere Arbeitsweise ist vorteilhafter. Wenn aber doch die Isomere der Formel (IV) getrennt werden sollten, kann dies durch Gaschromatographie durchgeführt werden. So kann auch ermittelt werden, daß das Gemisch mehr 6 <</ -Isomer (etwa 70 bis 80 %) enthält.
Im zweiten Schritt des Verfahrens werden die «Cr - und/oder ß-Isoraere der Formel (IV) reduziert. Die Reduktion wird
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mit durch katalytischer Hydrierung, Metallalkoholaten oder komplexen Metallhydriden in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei katalytischer Hydrierung werden auf einem Träger aufgebrachte Platin oder andere, in die Platin-Gruppe gehörende Metalle, Raney-Nickel oder Platinoxyd in einem Alkanol verwendet. Unter den Metallalkoholaten ist das Aluminiurnisopropylat vorteilhaft, welches in Isopropylalkohol verwendet wird. Wenn die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt wird, werden Alkaliborohydride, insbesondere Natrium-dihydrobis-(2-methoxyethoxy)-aluminat in einem aprotischen Lösungsmittel angewandt.
Wenn in dem Reduktionsschritt das Isomerengemisch der Verbindungen der Formel (IV) als Ausgangsstoff verwendet wird, wird das Gemisch von vier Stereoisomeren erhalten. Diese werden folgendermaßen bezeichnet:
j 6dt, 9a6 -Isomer-Forrael (Ia), 6ß, 9ß-Isomer- Formel (Ib), 6ß, 9ji,-Isomer-Formel (Ic), 9ß-Isomer-Formel (Id).
Wie aus den Formeln zu ersehen ist, ist die Konfiguration an dem Kohlenstoffatom in der 9-Stellung 9 , wenn die Hydroxygruppe (oder die Gruppierung -OR ) in die gleiche Richtung, wie die disubstituierte Arainogruppe in der 6-Stellung, steht. Die Konfiguration ist 9ß, wenn die Hydroxygruppe in der 9-Stellung in die entgegengesetzte Richtung, wie die disubstituierte Aminogruppe in der 6-Stellung, steht.
Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses des Isomerengemisches der vier 9-0,-Isomere, sowie die Trennung der Isomere kann z.B. wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden.
- 11 -
-U-
Gaschromatographisch (die Säule enthält carbowax 2OM und 2 % Kaliumhydroxyd) kann festgestellt werden, daß etwa 70 % des Isomerengemisches aus 906 -Isomer besteht, worin den größeren Teil das 6 & , 9-jÖ-Isomer bildet (der Anteil des 6ß, 9*0 -Isomers ist geringer). Die restlichen 30 % bestehen aus dem 9ß-Isomer. wo das 6*£ , 9ß-Isomer im Übergewicht vorhanden und das 6ßf 9ß-Isomer kaum anwesend ist.
Nach einer vorteilhaften Methode können die Isomere daher getrennt werden, indem das 9-01-Isomerengemisch aus einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, zweckmäßig aus Diisopropylether, umkristallisiert wird. So kristallisiert der größte Teil des 6«^, 9ώ -Isomers selektiv und kann durch weitere Kristallisation gereinigt werden.
Aus den Mutterlaugen der Kristallisation und der Umkristallisation kann die gesamte Menge des öß, 9«C/ -Isomers durch fraktionierte Destillation erhalten werden.
Der Rückstand der fraktionierten Destillation besteht aus geringen Mengen von 6ß, 9ß-Isomer, sowie aus dem etwa 1:1 Gemisch der 64/ , 9-so - und 6 ei,, 9ß-Isomere. Das angereicherte 6 ΰί*, 9ß-Isomer kann isoliert werden, indem man die Verbindung in Chloroform mit einem Carbonsäurechlorid, vorzugsweise mit Benzyolchlorid oder 4-Nitrobenzoylchlorid oder mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid acyliert. In diesem Fall wird nur das 60C/, 9ß-Isomer selektiv acyliert. Das erhaltene Produkt (Verbindung der Formel (I),
4 G fi
worin R für die Gruppierung -OOC-R steht und R Phenyl bedeutet) kann isoliert oder gegebenenfalls durch Hydrolyse wieder in das entsprechende 6«ü, 9ß-0l umgesetzt und .gewünschtenfalls umgeestert werden.
- 12 -
Eine weitere vorteilhafte Methode zur Trennung der Isomere beruht au.f der selektiven Veresterung. Es wurde nämlich gefunden, daß das 6c6» 9jO-01, welches den größten Teil des 9-01 Isomerengemisches bildet, in Chloroform z.B. mit 4 Nitrobenzoesäure oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben nicht acyliert werden kann. Wenn also das Isomerengemisch acyliert wird, bleibt das 6<v , 9.^-01 unverändert und kann in Form seines Salzes isoliert werden. Die anderen, in der Stelle
von R eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen setzen sich zu einem Estergemisch um (R steht für die Gruppierung - OOC-R ) und können von dem unveränderten 606» 9«s6 -Ol extrahiert werden. Nach der Acylierung wird das Reaktionsgemisch mit einem Ether bei einem pH-Wert von 7,5 bis -8,5 extrahiert, danach wird der Extrakt eingedampft. Aus dem Rückstand kann das Gemisch der 6<ύ , 9ß- und 6ß, 9<ju -Ester mit Salzsäure ausgeschieden werden. Diese Ester werden abgetrennt, die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand mit Alkohol gewaschen, wonach das 6ß, 9ß-Ester kristallisiert werden kann. Die erhaltenen Ester können gewünschtenfalls zu den entsprechenden 9-Ole hydrolisiert und in andere Ester umgesetzt werden.
Die erhaltenen 9-01-Isomere können danach gewünschtenfalls zu einem Ether oder Ester der Formel (I) umgesetzt werden.
Wenn die Ether der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren-aprotischen Lösungsmittel, hauptsächlich in Dimethylformamid durchgeführt. Bei der Reaktion kann auch ein Säurebindemittel verwendet
- 13 -
werden, dann werden die Ether der Formel (I) unmittelbar erhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsforrn des Verfahrens wird das 9-01 Isomerengemisch vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) zu dem 9-Alkoholat umgesetzt. Das Alkoholat wird am vorteilhaftesten durch Umsetzung mit einem Alkalihydrid hergestellt. Wenn R eine Aryl-Etherifizierungsgruppe bedeutet, wird als Verbindung der Formel (III) zweckmäßig eine solche Verbindung verwendet, bei der X für Fluor steht. In anderen Fällen können auch solche Verbindungen der Formel (III) verwendet werden, bei denen X Chlor oder Brom bedeutet.
Das Reaktionsgemisch wird nach der Zersetzung des Natriumhydrids (oder eines anderen Alkalihydrids) aufgearbeitet. Die erhaltene Ether-Verbindung der Formel (I) wird z.B. durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert und gegebenenfalls in sein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt.
Wenn Ester-Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden sollen, wird die Verbindung der Formel (I) , worin R für Hydroxy steht, mit einer Carbonsäure der.Formel (II) oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umgesetzt. Als zur Acylierung geeignete Derivate können in erster Linie die Säurehalogenide oder die reaktionsfähigen Ester derSaure verwendet werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die Acylierung mit einem zur Umesterung geeigneten Ester der Säure der Formel (II), zweckmäßig mit einem niederen Alkylester durchgeführt wird, kann gegebenenfalls auch ein die Umesterung gewährleistender Katalysator verwendet werden. Die Acylierung ist gegebenenfalls selektiv, d.h. das 6ö6 , 9x*-Ol wird bei der Acylierung des Isomerengemisches in Chloroform nicht acyliart. Dies kann auch zur
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Trennung der Isomere ausgenutzt werden.
Das erhaltene Produkt kann in an sich bekannter. Weise isoliert und gegebenenfalls in sein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt werden.
Ausführungsbeispiele;
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang hierauf einzuschränken.
Beispiel 1
139 g frisch destilliertes l-Methyl-4-diraethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 300 cm Dioxan gelöst, und der erhaltenen Lösung wird innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 77 g Acrylaldehyd in 300 cm Dioxan bei O bis 5<>C unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es wird ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 74,7 % erhalten, welches ein Isomerengemisch ist und 70 bis 80 % 6^-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9-on und 20 bis 30 % 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^""3.3.1/ nonan-9-on^~Stereoisomere der Formel (IV|7 enthält. Kp. 8O-1OO°C/1O Pa.
Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:
Zu 1000 g Klinosorb-4 Molekularsieb werden 500 crn wasserfreier Diethylether und 225 g l-Methyl-4-piperidon zugegeben, danach wird Dimethylamin mit solcher Geschwindigkeit kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch geblasen, daß ein schwaches Refius verwirklicht wird. Das
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Dimethylamin-Gas wird innerhalb drei Tagen dreimal 8 Stunden lang eingeleitet, danach das Klinosorb-4 abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das etherische FiI-trat und die Waschlauge werden vereinigt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Es wird das l-Methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 70,0 % erhalten
Kp. 78-82°C/2,66 kPa.
Beispiel 2
Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Ethyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin und Acrylaldehyd ein farbloses öl in einer Ausbeute von 48,8 % erhalten, wobei das Gemisch 80 % 6«6 -Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan.9-on und 20 % 6ß-Dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyclo^~3.3.1/nonan-9-on enthält. 90-95°C/2
= 1,4980.
Kp. 90-95°C/2,6 Pa
Analog wie im Beispiel 1 wird der Ausgangsstoff der Formel (V), das l-Ethyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 73,5 % aus 90 g 1-Ethyl-4-piperidon durch Einleitung von Dimethylamin-Gas innerhalb dreier Tage bei insgesamt 20-stündiger Behandlung erhalten
Kp. 90-93°C/l,47 kPa
n2° = 1,4931.
Beispiel 3
Analog wie im Beispiel 1 wird-.aus frisch destilliertem Butyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin (dies wurde aus l-Butyl-4-piperidon und Diraethylamin in einer
- 16 -
Ausbeute von 77,9 % hergestallt,
Kp. 1O3-1O6°C/1,5 kPa und Acrylaldehyd ein hellgelbes öl in einer Ausbeute von 44,2 % erhalten, welches ein Gemisch aus 75 % öoo-Dimethylamino-S-butyl-S-azabicyclo ^""3.3.l7-nonan-9-on und 25 % 6ß-Dimethylamino-3-butyl-'Q-on enthält.
Kp. llO-ll6°C/7 Pa η^° = 1,4933.
Beispiel 4
Analog wie im Beispiel 1 wird aus frisch destilliertem l-Methyl-4-diethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin mit Acrylaldehyd ein Gemisch aus 80 % 6 -Diethylamino-3- -metil-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9-on und 20 % 6ß-Diethylamino-3-raethyl-3-azabicyclo,/~3.3.l/nonan-9-on in einer Ausbeute von 26,4 % erhalten. Kp. 95-lO8°C/13,3 Pa
n^° = 1,4987.
Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
Zu lOOOg Klinosorb-4 Molekularsieb werden 1000 cm wasserfreier Diethylether, 226 g l-Methyl-4-piperidon und 219 g wasserfreies Diethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird das Klinosorb-4- abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das etherische Filtrat und die Waschlauge werden vereinigt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Vakuumdestiallation gereinigt. Es wird das l-Methyl-4-diethylamino-l,2 ,5,6-tetrahydropyridin in einer Ausbeute von 59,9 % erhalten. Kp. 88-lC6°C/l,5 kPa
^ = 1,4825.
- 17 -
Seispiel 5
Analog wie im Beispiel 1 wird frisch destilliertes 1-Methyl-4-dibutylamino-l,2 ,5,5-tetrahydro'pyridin mit Acrylaldehyd umgesetzt.
Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein hellgelbes öl erhalten, welches ein Stereoisomerengemisch
nonan-9-on und 20 % Gß-Dibutylamino-S-methyl-S-azabicyclo^~3.3.1/nonan-9-on enthält.
Der entsprechende Ausgangsstoff wird folgenderweise hergestellt:
226 g l-Methyl-4-piperidon und 310,2 g Dibutylamin werden mit 800 cm Toluol versetzt, danach werden 0,5 g 4-Toluolsulphonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird un- · ter Anwendung eines Wasserabscheideraufsatzes 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit sammelt sich die berechnete Menge des Wassers in dem Wasserabscheideraufsatz. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt. Es wird das l-Methyl-4-dibtuylamino-l,2,5,5-tetrahydropyridin in einerAusbeute von 50,1 % erhalten. Kp. 130-138°C/l,73 kPa
n^5 = 1,480.
Beispiel 6
240 g eines 75:25-Gemisches von ooo-Dimethylamino-S-methyl-3-azabicyclo/""3.3.1/nonan-9-on und 6ß-Dimethylamino- -3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9-on werden mit 500 cm wasserfreiem Ether versetzt, danach wird eine Lösung von 233 g 70 %igem Natrium-dihydrobis(2-methoxyethoxy)
- 18 -
-aluminat in 100 cm wasserfreiem Ether bei 15°C innerhalb dreisr Stunden zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 cm 20 %iger wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt, woraufhin die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 100 cm Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt, mit Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückgebliebene dichte Öl wird in 300 cm Diisopropylether warm gelöst. Aus der·Lösung scheidet nach Kühlung das Gemisch von 6*/ -Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^/~3.3.l7nonan-9 oC-01 und 6,</-Dimethylamino-3-methyI?-3-azabicyclo^~3.3.1/nonan-9ß-01 aus.
Das kristalline Produkt wird noch aus etwa vierfacher Menge von Diisopropylether umkristallisiert. Es wird das 6.£,-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicycloJ/~3.3.l7nonan-9u(/ -Ol erhalten, welches kein 9ß-Isomer enthält. Fp. 1190C.
Die Richtigkeit der Struktur von 606-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo/~3.3.l7nonan-9aO-Ol wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod), shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
1H-NMRZt^(CDCl3); 3,8 ppm» t, C/9/-H; 2,19 ppm, s# C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH_3; 3,25-1,5 ppm, in, CH, CfH2. (Eu(fod)3 = Tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)-europium)
Beispiel 7
Analog wie im Beispiel 6 wird das 6ß-ä$imethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^""3.3.l7nonan-9^-01 aus der Mutterlauge der nach der ersten Reduktion durchgeführten Umkristallisation aus Diisopropylether hergestellt. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Anwendung einer mit Metallgaze gefüllten, 30 cm langen Kolonne
- 19 -
im Vakuum fraktioniert. Das 6ß-Dimethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo^~3.3.1/nonan-9ou-Ol siedet bei 74-75°C/ 2,7 Pa und kristallisiert nach Destillation. Fp. 38-400C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dimethylamino-3~ methyl-3-azabicyclo,/~3.3.l7nonan-9oC -Ol wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)3 shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen.
1H-NMR: Cf1C CDCl3) 3,61 ppm, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,09-1,25 ppm, m, CH, CH2,
Beispiel 8
Aus dem Benzoylester gemäß Beispiel 22 wird das 6«(/ -Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^"3.3.l/nonan-9ß-0l in reinem, isomerfreiem Zustand folgendermaßen hergestellt:
4,0 g 6o6 -Dimethylamino-S-methyl-gß-benzoyloxy-S-azabi-
— ' — 3
cyclop 3.3.1/nonan-dihydrochlorid werden in 25 cm Ethanol gelöst, danach werden 20 cm 25 %±ge wäßrige Natriumhydroxyd-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Kaliumcarbonat gesättigt und dreimal mit 30 cm° Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration eingedampft. Man erhält ein weißes, kristallines Material, welches nach Vakuumsublimation bei 1110C schmilzt. Ausbeute 94,7 %.
Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochloridsalz der erhaltenen Verbindung schmilzt bei 2560C unter Zersetzung (aus Alkohol). Die Richtigkeit der Struktur von 6di - Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^"3.3.l7nonan-9ß- -01 wird durch das NMT-Spektrum und durch das mit ELJf rod),
- 20 -
shift-Reagenz aufgenommene NMR-Spektrura bewiesen. 1H-NMR: (CDCl3) 3,46 ppm , t, /C/9/-H; 2.19 ppm, s, C/6/N/CH3/ 2,09 ppm, s, N/3/-CH_3; 2,81-1,5 ppm, m, CH1 CH2 .
Beispiel 9
Aus dem 4-Nitrobenzoylester gemäß Beispiel 24 wird das 6ß-Oimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l/nonan-9ß-Ol in reinem, isomerfreiem Zustand folgendermaßen hergestellt:
4,0 g 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(4"-nitrobenzoyloxy)- -3-azabicyclo^"*3.3.1/nonän-dihydrochlorid werden in 20 cm' Wasser gelöst, danach werden 5,6 g Kaliumchlorid und zur Auflösung der ausgeschiedenen Ester-Base 15 cm Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdestillation des Alkohols wird der Rückstand dreimal mit 30 cm"5 Chloroform extrahiert, mit Magnesiumsulphat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein
20 farbloses, sehr dichtes öl zurück, nD = 1,5125. Ausbeute 96 %,
Das nach üblichen Methoden hergestellte Dihydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 286-288°C unter Zersetzung (aus Alkohol).
Die Richtigkeit der Struktur von 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^"3.3.1/nonan-9ß-01 wird durch das NMR-Spektrum und durch das mit Eu(fod)-z shif t-Reaaenz aufgenommene NMR-Spektrum bewiesen. 1H-NMR: Q (CDCl3) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH3 ; 2,81-1,35 ppm, m, CH, CH2-
- 21 -
Beispiel 10
Einer Lösung von 9,0 g 6 -Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo^/~3.3 .l/nonan-9 -Ol in 100 cm° wasserfreiem Di- methylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 2,4 g Natriumhydrid zugefügt. Nachdem sich die spontane Wasserstoff entwicklung verlangsamt hat, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei 600C gerührt, woraufhin 11,0 g Fluorbenzol in einer Portion zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und einige Stunden lang bei 60 bis 1OO°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 20 cm Ethanol verdünnt, um den Überschuß des Natriumhydrids zu zersetzen, danach mit 15 cm konzentrierter, wäßriger SalzsSure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 cm Wasser gelöst. Die nicht basischen Produkte werden zweimal mit 50 cm Ether extrahiert. Zu der wäßrigen Phase wird Kaliumcarbonat gegeben, bis sich eine ölige Phase abtrennt, woraufhin diese Phase dreimal mit 50 cm Diethylether extrahiert wird. Der vereinigte etherische Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert, woraufhin die filtrierte Lösung eingedampft und die zurückgebliebene Sase durch Vakuumdestillation aereiniat wird.
Das erhaltene 6oC -Dimethylamino-S-methyl-g j£,-phenoxy-2- -azabicyclo^/'S.3.l7nonan siedet bei 107°C/2,7 Pa, n^5= 1,5408. Ausbeute 84,2 %.
Aus der destillierten Base wird in bekannter Weise das Fumarat hergestellt, welches unter schwacher Zersetzung bei 161-162 C schmilzt (aus Ethanol umkristallisiert).
Beispiel 11
Analog wie im Beispiel 10 werden die folgenden 9o</-Aryl· oxy-Derivate aus 1 Molequivalent 5sO-Dimethylamino-3-
- 22 -
methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9cO-01 und 1,5 Molequivalent Arylfluorid hergestellt:
a) 6cO -Diüi8thylamino-3-methyl-9oo'-( 2'-chlorphenoxy )- -3-azabicyclo/"3.3.1/nonan-dihydrochlorid , Fp. 247-2490C (unter Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 93,6 %.
b) 6öj-Dimethylamino-3-methyl-9oC-(3'-chlorphenoxy) -3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-monohydrochlorid, Fp. 165-167 C (unter Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 82,9 %.
c) 6sd/ -Dimethylamino-S-methyl-goC-i^'-chlorphenoxy) -3-azabicyclo^"3.3.1/honan-furamat, Fp. 172-1730C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton), Ausbeute 94,7 %,
d) 6o6»-Dimethylamino-3-methyl-9oO-(3 ' f4'-dichlorphenoxy)-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-fumarat, Fp. 171-172°C (schwache Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 99 %. Die Base schmilzt bei 87-88 C (Diisopropylether-Hexan).
e) 6«ό - Dimethylamino-3-methyl-9c(l/-(2< ,4'dibromphenoxy)-3-azabicyclo^~3.3.^nonan-dihydrochlorid, Fp.: über 1300C Sinten
nol), Ausbeute 86,9 %»
f) 636 -Dimethylamino-S-methyl-g.jG-{3'-trif luormethylxy)-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-fumarat, Fp. 158-15Ϊ
(schwache Zersetzung, Ethanol-Ether), Ausbeute 81,3 %. Base ist ι = 1,5021.
Fp.: über 1300C Sinterung, über 136°C Aufschäumen (Etha-
y phenoxy)-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-fumarat, Fp. 158-159 C
A Die Base ist ein farbloses öl, Kp. ll5°C/2,7 Pa,
g) 6^-Dimethylamino-3-methyl-9c6-(4'-methylphenoxy) -3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-fumarat, Fp. 157-1590C (schwache Zersetzung, Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute 0/
/α ♦
- 23
Λ -Ζ Τ 0/
η·-j , -1- /α
h) 6ώ(/ -O im et hy lam in ο-3-met hy 1-93V-(4' -phenyl phenoxy )-3-a2abicyclo^~3.3.l/nonan-dihydrochlorid» Fp. 2600C (Zersetzung, Ethanol), Ausbeute 93,7 %. Die Base schmilzt bei 910C (Aceton).
Beispiel 12
Analog wie im Beispiel 10 wird das 6*6 -Dimethylamino-3-methyl-9<v-benzhydriloxy-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-fumarat aus 9,0 g 6-jO -Dimetbylamino-S-methyl-S-azabicyclo /~3.3.1/nonan-9iO -01 und 24,7 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die erhaltene Base wird zu dem Fumarat umgesetzt und aus Ethanol umkristallisiert, Fp. 160-1610C unter Zersetzung, Ausbeute 41,7 %.
Beispiel 13
Analog wie im Beispiel 10 wird aus einer Lösung von 7,0 g 6S-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyolo,/~3.3.)Jr\onan-9jj -01 in 50 cm wasserfreiem Dimethylformamid und 10,0 g Fluorbenzol das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9i6 -phenoxy-3-azabicyclo^""3.3.l7nonan hergestellt, welches in bekannter Weise mit in wasserfreiem Ether gelöstem Chlorwasserstoff zu dem Dihydrochlorid umgesetzt wird, Fp. 2870C (Zersetzung, Methanol). Ausbeute 72,6 %.
Seispiel 14
Analog wie im Beispiel 10 wird aus 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9c6-01 das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9<x/ -(3'-trifluormethylphenoxy)-3-azabicyclo / 3.3.1/nonan-dihydrochloPid hergestellt, Fp. 265°C (Zersetzung, Ethanol). Ausbeute 77,1 %.
- 24 -
Beispiel 15
Analog wie im Beispiel 10 wird das 6ß-Dimethylaraino-3- methylSd, ~benzhydriloxy-3-azabicyclo^"3.3.1/nonan-dihydrochlorid aus 5,0 g öß-Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9c6-01 und 10,0 g Benzhydrilbromid hergestellt. Die Base wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp! 237-2380C. Ausbeute 78,3 %.
Beispiel 16
7,0 g 6<& -Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo./'S.S.l/nonan· -9j6-Ol werden in 50 cm wasserfreiem Pyridin gelöst, und der Lösung wird eine Lösung von 8,0 α Benzoylchlorid in
3 °"
50 cm wasserfreiem Pyridin bei 5-10 C unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgeraisch wird 1-3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird der größte Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 cm Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cm · Chloroform extrahiert. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise mit in Ether gelöstem Chlorwasserstoff das Dihydrochloridsalz hergestellt. Ausbeute 92,8 %, Das erhaltene 6«6 -Dimethylamino-S-methyl-g^benzoyloxy-S-azabicyclo^-S.S.l/nonan-dihydrochlorid sintert über 1600C und schmilzt bei 166-168°C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Methanol.
Beispiel 17
Analog wie im Beispiel 16 werden aus 6 cC'-Dimethylamino-S-methyl-3-azabicyclo//~3.3.1/nonan-9-jo-01 mit verschiedenen Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:
- 25 -
a) Mit 4-Methylbenzoylchlorid das 6^0-Dimethylamino- -3-methyl-9 oO-(4'-raethylbenzoyloxy)-3-azabicyclo/_~3.3.1/-nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 52,9 %. Nach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 153-1550C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 65-670C.
b) Mit 4-Chlorbenzoylchlprid das 6iX/-Diraethylaraino-3-methyl-9aC-(4' -chlorbenzoyloxyJ-S-azabicyclo./'S.S.]^- nonan-dihydrochlorid in einerAusbeute von 24,4 %. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 192-1940C unter Zersetzung.
c) Mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid das 6ök-Dimethylamino-3-methyl-9o(/-(3* ,4' ,5'-trimethoxybenzoyloxy)- -3-azabicyclo^~3.3.l7nonan in einer Ausbeute von 66,4 %. Nach Umkristallisation aus 2-Butanon schmilzt die Verbindung bei 122-123°C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 180-184 C unter Zersetzung.
d) Mit 4-Phenylbenzoylchlorid das 6-& -Dimethylamino- -3-methyl-9c6 -(41-phenyibenzoyloxy)-3-azabicyclo^~3.3.17-nonan in einer Ausbeute von 72,2 %. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt, die Verbindung bei 121-122°C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 252-2530C.
e) Mit 2-Naphtoylchlorid das 6öu-Dimethylamino-3-methy1-9 eC-(2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan in einer Ausbeute von 72,3 %. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 128-1300C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Diethylenglykolmonomethylether bei 237-2890C unter Zersetzunq.
- 26 -
f)'Mit Xanthen-S-carbonsäurechlorid das 6iO-Dimethylamino-3-methyl-9.30-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo/~3.3.l/nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 72,7 %. Nach Urnkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt die Verbindung bei 211-2150C unter Zersetzung.
g) Mit 2-Thenoylchlorid das öiC'-Dirnethylamino-S-methyl-9i</-(2'-thenoyloxy)-3-azabicyclo^"3.3.l7nonan in einer Ausbeute von 93,1 %, Fp. 81-830C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid sintert über 1900C, schmilzt bei 206-2080C unter Zersetzung nach Umkristallisation aus Ethanol.
h) Mit 4-Fluorbenzoylchlorid das 606 -Dimethyiamino 3-methyl-9öC-(4'-fluorbenzoyloxy)-3-azabicyclo/-3.3.1/-nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 51,5 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 255-2570C unter Zersetzung.
i) Mit 3-Fluorbenzoylchlorid das 6^-Dimethylamine- -3-methyl-9t</-(3 '-f luorbenzoyloxy)-3-azabicyclo^/~3.3.17" nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 87,8 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 18O-184°C unter Zersetzung.
j) Mit 3 ,4-Dichlorbenzoylchlorid das δοΟ-Dimethylamino-3-methyl-9aO-(3',4*-dichlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo ^"S.S.l/nonan-dihidrochlorid-raonohydrat in einer Ausbeute von 94,4 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 266-2670C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 99-1000C (Ethanol).
k) Mit 2-Chlorbenzoylchlorid das ScO-Dirnethylamino-
-3-msthyl-9iX;-(2<-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo^"3.3.l7-nonan-dihydrochiorid-monohydrat in einer Ausbeute von 68,6 %. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol
- 27 -
schmilzt die Verbindung bei 170-1750C unter Zersetzung.
1) Mit 3-Chlorbenzoylchlorid das 5cv -Dimethyiamino -3-methyl-9<x< -(31-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo^~3.3.17 nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 77,0 %. Nach Umkrxstallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 175-1770C unter Zersetzung.
m) Hit 3-Trifluormethylbenzoylchlorid das 6(C -Dime thylamino-3-methyl-9,jO-(3' -trif luormethylbenzoyloxy)-S-azabicyclo^S.S.l/nonan-dihydrochlorid-monohydrat in einer Ausbeute von 90,0 %. Nach Umkrxstallisation aus wäßrigem Ethanol schmilzt die Verbindung bei 169-1720C unter Zersetzung. Die Base schmilzt bei 97-98°C nach Um kristallisation aus Hexan.
n) Mit Zimtsäurechlorid das thyl-9«</-cinnamoyloxy-3-azabicyclo^'"3.3.l7nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 79,7 %. Nach Umkrxstallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 196-201 C unter Zersetzung.
ο) Mit 4-Chlorzimtsäurechlorid das 6«C/ -Dimethylamino- -3-methyl-9s<> -(41 -chlorcinnamoyloxy) -3-a za b ic yc 10^3 .3.17-nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 68,6 %. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung . bei 226-2290C.
p) Mit 3,4,5-Trirnethoxyzimtsäurechlorid das 636-Dimethylamino-3-methyl-9oC-(3',4* ,5*-trimethoxycinnamoyloxy) -S-azabicyclo^'S.S.l^nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 28,5 %. Nach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 223-2250C unter Zersetzung.
- 28 -
q) Mit 1-Naphtoyichlorid das Sou -Dimethylamino-3-methyl-9aL»-( I1 -naphtoyloxy )-3-azabicyclo^~3 .3 .l_./nonan- -dihydrochlorid in einer Ausbeute von 64,9 %. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 195-1980C unter Zersetzung.
r) Mit 6-Chlor-2-naphtoylchlorid das 6$G -Dimethylamino-3-methyl-9co-(6'-chlor-2'-naphtoyloxy)-3-azabicyclo ^~3.3.l7nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 94,5 % Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 254-2570C unter Zersetzung.
s) Mit 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphtoylchlorid das 6cO- -Dimethylamino-3-(nethyl-9oC- -(I1 ,2' ,3" ,4' -tetrahydro-2' -naphtoyloxy)-3-azabicyclo^""3.3.l7nonan-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 92,2 %. Nach Umkristallisation aus Ethanol schmilzt die Verbindung bei 16O-17O°C unter Zersetzung.
t) Mit Phenoxyacetylchlorid das 6οΟ -Dimethylamino-3-methyl-9iC -(PhenoxyacetyloxyJ-S-azabicyclo^/'S.S.^nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 75 %* Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 257-2590C unter Zersetzung.
Beispiel 18
Analog wie im Beispiel 16 wird aus einer Lösung von 7,0 g ßl/ -01
in 50 cm wasserfreiem Pyridin und einer Lösung von 8,0 g Benzoylchlorid in 50 cm3 wasserfreiem Pyridin das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9ü6 -benzoyloxy-3-azabicyclo^~3.3.1/-nonan hergestellt. Die erhaltene Verbindung wird in bekannter Weise zu dem Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 3000C (unter Zersetzung, Methanol-Wasser). Ausbeute 86,8 %.
- 29 -
Seispiel 19
Analog wie im Beispiel 15 wird durch Umsetzung von 6B-Dimethylamino-3-msthyl-3-a2abicycloi/"3.3.l7nonan-9c</ -01 mit Xanthen-S-carbonsäurechiorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9e6-(xanthen-9'-carbonyloxyJ-S-azabicyclo^S.S.l/-nonan hergestellt. Die Verbindung wird in bekannter Weise zum Dihydrochlorid umgesetzt, Fp. 1950C (unter Zersetzung, Methanol), Ausbeute 85,5 %.
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 5,0 g 6ß-Dimethylamino-3-azabicyclo^~3, 3.1/nonan-9o6-Ol in 50 cm Chloroform wird eine Lösung von 4,7 g 4-Methylbenzoylchlorid in 10 cm Chloroform bei 20°C zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Die chloroformische Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 cm Wasser aufgenommen und mit 5 cm konzentrierter, wäßriger Salzsäure angesäuert, danach zweimal mit 50 cm*^ Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte, zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die freigesetzte Base dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte Dichlorraethan-Phäse wird mit Magnesiumsulphat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Ether in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute bezogen auf das Dihydrochlorid: 83,1 %. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das erhaltene 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9i6 -(4'-methylbenzoyloxy)-3-azabicyclo "/ bei 2860C unter Zersetzung.
- 30 -
Seispiel 21
Aus 68-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo,/""3.3.l7nonan- -9jö-01 werden mit verschiedenen Saurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) Mit 4-Chlorbenzoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3- -methyl-gäO -(4'-chlorbenzoyloxy)-3-azabicyclo^"3.3.1/nonan- -dihydrochlorid in einer Ausbeute von 66,0 %. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 291 bis 2920C unter Zersetzung.
b) Mit 2-Naphtoylchlorid das 6ß-Dimethylamino-3-methyl-9o6 -(2'-naphtoyloxy)-3-azabicycloi/"3.3.l7nonan-dihidrochlorid in einer Ausbeute von 88,2 %» Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus'Methanol und Wasser schmilzt die Verbindung bei 2940C unter Zersetzung.
Beispiel 22
14,0 eines etwa 1: !-Gemisches von 6 -Dimethylamino-3-me-
-Ol und 6cO -Dimethyl-
amino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9ß-01 werden in 100 cm Chloroform gelöst, woraufhin 12 g Benzoylchlorid bei 20 C zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die chloroformische Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 cm Wasser aufgenommen, mit 20 cm konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal mit 50 cm° Ether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert (pH 3 _8), und die freigesetzte Sase wird dreimal mit 50 cm Chloroform extrahiert. Bei diesem pH-Wert kann das entstandene 6o6 -Dimethylamino-o-methyl-gß-benzoyloxy-S-azabicyclo /_ 3.3.1/nonan von dem nicht' reagierten 6«j6 -Dimethylamino-3-
- 31 -
-m8thyl-3-azabicyclo^~3.3.l/nonan-9i(y-öl aus dem Reaktionsgemisch selektiv extrahiert werden. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das riltrat wird eingedampft. Aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 52,1 %. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt das erhaltene 6s6-Dimethyl-
-dihydrochlorid bei 144-1460C unter Zersetzung.
Beispiel 23
Analog wie im Beispiel 22 wird durch Umsetzung eines etwa 1:1 Gemisches von 6«C-Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo/~3.3.l7nonan-9<j6-01 und 6j6 -Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9ß-0l mit Xanthen-9-carbonsäurechlorid das 6aC/-Dimethylamino-3-methyl-9ß-(xanthen- -9'-carbonyloxy)-3-azabicyclo^~3.3.1/nonan in einer Ausbeute von 91,6 % hergestellt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether schmilzt die Verbindung bei 132-133°C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 2840C unter Zersetzung.
Beispiel 24
Zu 145 g des etwa 80:20 Gemisches von 6c6-Dimethylamino- -3-methyl-3-azabicycio^~3.3.l/nonan-9-on und 6ß-Dimethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^"~3.3.l7nonan-9-on werden 250 cm Sthanol und 0,7 g PtO2.H2O Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einem Anfangsdruck von 7,6 MPa bei 800C hydriert. Das Aminoketon hat die berechnete Menge des Wasserstoffes während 3 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, woraufhin 144 g farbloses öl erhalten werden, die
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das Gemisch der vier möglichen stereochemischen Isomere enthalten.
Das erhaltene öl wird mit 900 cm Chloroform versetzt, und unter Kühlung unter 150C wird die Lösung von 144 g 4-Nitrobenzoylchlorid in 700 cm Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit 100 cm 10 %-iger wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Salzsäure-Lösung wird mit Kaliumcarbonat bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisiert und dreimal mit 100 cm Ether extrahiert. Der vereinigte etherische Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, das erhaltene hellbraune öl in 500 cm Methanol gelöst und mit in wasserfreiem Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und der ausgeschiedene kristalline Teile abfiltriert (Gemisch der 4-Nxtrobenzoylester mit 6öC/ , 9ß- und 6ß-9o6-Konfiguration). Dia Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 300 cm Ethanol gelöst und eine Nacht lang bei 0-100C stehen gelassen. Der ausgeschiedene kristalline Stoff wird abfiltriert (9,1 g). Das so erhaltene 6ß-Dimethylamino-3-methyi-9ß-(4'-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyclo^""3.3.1/nonan-dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 297 bis 298°C.
Beispiel 25
Zu einem Gemisch von 7,0 g 6^6 -Dirnethylamino-S-methyl-S- -azabicyclo^"3.3.1/nonan-90r-01 und 20,0 g Benzylsäureethylester werden 0,2 g Metallnatrium in Form von winzigen Spänen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden lang unter einem Druck von 6-10 Pa und bei 90-1000C gehalten. Nach Einstellung des Vakuums werden 50 cm
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10 %-lger, wäßriger Salzsäure zugegeben, danach wird der Überschuß des Benzylsäureethylesters zweimal mit 50 cm Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkaiisiert , und die ausgeschiedene Ester-Base dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte chloroformische Extrakt wird ober Magnesiumsulphat getrocknet und abfiltriert, das Lösungsmittel aus dem FiI-trat abdestilliert und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert. So wird das 6dj -Dimethylamino-S-methyl-Q^- -benzoyloxy-S-azabicyclo^-S.S.l/nonan in einer Ausbeute von 86,0 % erhalten, Fp. 1150C. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus dem Gemisch von Methanol-Wasser bei 245-2470C unter Zersetzung.
Beispiel 26
39 g eines etwa 80:20-Gemisches von 6<£, -Diethylamino-3- -methyl-3-azabicyclo/""3.3.l7nonan-9-on und 6ß-Diethylamino- -3-methyl-3-azabicyclo/~3.3.l7nonan-9-on werden mit 200 cm Isopropylalkohol, der 35 g Aluminiumisopropylat enthält, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über eine Vigreux-Kolonne destilliert (Geschwindigkeit etwa 5 Tropfen/ Minute). Nach 3,5-stündiger Destillation wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, danach wieder während einer halben Stunde langsam destilliert. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 cm 30 %-iger Natriumhydroxyd-Lösung zersetzt und viermal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist eire hellgelbe. , dichte Flüssigkeit, welche etwa l:l-Gemisch von 5<v -Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo,/~3.3.l7nonan-9-jO-Ol und S17O--
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enthält, Fp. 107-ll0°C/4 Pa. Ausbeute 31
Seispiel 27
30 g eines etwa 1:1-Gemisches von 6cO -Dimethyiamino-3-methyl-3-azabicyclo/_~3 .S.l/nonan-gco-Ol und 6ci/-Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo/_~3.3.l7nonan-9ß-01 (hergestellt nach Beispiel 26) werden in 300 cm Chloroform gelöst, und unter Kühlung mit kaltem Wasser werden 18,65 σ Benzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die nicht basischen Verunreinigungen werden dreimal mit 100 cm Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisiert (pH = 8) und dreimal mit 100 cm Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Nach Zugabe weiterer Mengen von Kaliumcarbonat wird die wäßrige Phase auf (pH = 10) alkalisiert und wieder dreimal mit 100 cm Dichlormethan extrahiert. Die bei einem pH-Wert von 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das erhaltene Produkt ist das 5,^,-Diethyl-
Fp. 72°C (nach Umkristallisation aus Heptan und Vakuumsublimation). Ausbeute 82 %, bezogen auf den 50 %-igen Ausgangsisomergehalt.
Die Richtigkeit der Struktur von 6dj -Diethylamino-S-methyl-3-azabicyclo//~3.3.l7-nonan-9si/-01 wird durch das "" und H-NMR-Spektrum bewiesen.
1H-NMR : <T ( CDCl3 ) ; C/S/N/CI-^CH^ , t, 0 ,93 ppm ; C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm; N/3/-CH3, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm.
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Seispiel 23
Dia Extrakte, welche bsi der selektiven Senzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 27 durch die Extraktion bei einem pH-Wert von 8 erhalten werden, werden vereinigt und über Magnesiumsulphat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem zurückgebliebenen dichten öl wird in bekannter Weise das Hydrobromidsalz hergestellt, welches aus Methanol umkristallisiert wird. Es wird das 6«£ -Diethylamino-S-methyl-Qß-benzoyloxy-S-azabicyclo^~3.3.l7nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 80 % (bezogen auf den 50 %-igen Ausgangsisomergehalt) erhalten, Fp. 245-2460C unter Zersetzung.
Beispiel 29
4,0 g 6 -Diethylamino-3-methyl-3-azabicyclo^"3.3.1/nonan- -9 -Ol werden in 50 cm wasserfreiem Pyridin gelöst. Der Lösung werden 3,1 g Cyclohexancarbonsäurechlorid bei 150C innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach der größte Teil des Pyridins im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 cm Wasser gelöst und mit 50 cm Diethylether extrahiert, um die nicht basischen Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Dichlormethan-Extrakt wird mit Magnesiumsulphat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und aus der zurückgebliebenen Base wird in bekannter Weise das Dihydrobromidsalz hergestellt. Ausbeute: 92,5 %. Das erhaltene 6a6 -Diethylamino-3-methyl-r -9 X/ -cyclohexanoyloxy-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 242-244°C.
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Seispiel 30
30 g eines etwa 80:20-Gemisches von 6X/-Dimethylamino-3- -ethyl-3-azabicycio/~3.3.l/nonan-9-on und 6ß-Öiüiethylamino-3-ethyl-3-az3bicyclo,/~3.3.l7nonan-9-on (Beispiel Z) werden in 100 cm wasserfreiem Ether gelöst, woraufhin eine Lösung von 27 g 70 %-igem Natrium-dihydrobis-(2-methoxyethoxy)-aluminat in 50 cm wasserfreiem Ether bei 150C während etwa 1 Stunde zugetropft wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 70 cm 20 %-iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit der abgetrennten organischen Phase vereinigt und mit Magnesiumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückgebliebene dichte öl wird in 50 cm Diisopropylether warm gelöst, woraus nach Abkühlung das 66 -
-9o6 -Ol auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropylether und Vakuumsublimation bei 880C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6*/-Dimethylamino-3-ethyl- -
wird durch das C- und
H-NMR-Spektrum bewiesen
1H-NMRItT(CDCl,); N/3/-O-U-CH,, t, 0,98-ppm; C/9/-H , .t , 3,83 ppm; 0/6/-NZCH3/2, s, 2,22 ppm, CH2, CH, m, 1,5-3,3 ppm.
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 15 g des Isomerengemisches von 6-Diraethylamino-3-ethyl-3-a2abicyclo^"3.3.l7nonan-9-01 (6co .
9-jC-, 6^, 9ß- und 6ß, 9U/ -Isomere, welche während der Reduktion nach Beispiel 30 aus der Muttarlauge der Umkristallisation des e^-Dimethylamino-S-ethyl-S-azabicyclo/'S.S.l/·
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nonan-9</-Ol erhalten wurden) in 100 cm Chloroform werden 9,93 g Senzoylchlorid bei 15°C innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 100 cm Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, woraufhin die'nicht basischen Produkte dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert werden. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 alkalisiert und dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Magnesiumsulphat getrocknet. Nachdem das Trockungsmittel abfiltriert wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches zwei Esterisomere enthält.
Aus dem Gemisch der Esterisomere wird in bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt, welches dreimal aus Methanol umkristallisiert wird. Es wird das 6ß-Dimethylamino-3-ethyl-9i)6 -benzoyloxy-3-azabicyclo^""3.3.1/nonan- -dihydrochlorid erhalten, Fp. 276-2780C unter Zersetzung.
3eispiel 32
Zu einem Gemisch von 2,3 g 6<O -Dimethylamino-S-ethyl-S- -azabicyclo^/'S.S.l/nonan-Q^-Ol und 3,3 g Phenylessigsäureethylester werden 0,1 g metallisches Natrium in Form von winzigen Spänen zugegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei 90-1000C unter 1,7 kPa Druck gehalten wird. Nach Einstellung des Vakuums werden 50 cm 10 %-ige wäßrige Salzsäure zugegeben. Der Überschuß des Phenylessigsäureethylesters wird zweimal mit 50 cm Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und die sich abtrennende Ester-Base dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte Dichlorrnethan-Extrakt wird über Magnesiumsulphat getrocknet ;und filtriert. Aus dem Filtrat wird das
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- ά'ό -
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in bekannter Weise zu dem Dihydrobromidsalz umgesetzt. Es wird das 6cO -Dimethylamino-S-ethyl-Q^O-phenylacetyloxy- -S-azabicyclo/'S.S.l/nonan-dihydrobromid in einer Ausbeute von 84,6 % erhalten, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei 225-2270C unter Zersetzung schmilzt,
Beispiel 33
Analog wie im Beispiel 30 werden 32 g eines etwa 80:20 Gemisches von 6& -Dimethylamino-S-butyl-S-azabicyclo^S. 3 ,l/nonan-9-on und eß-Dimethylamino-S-butyl-S-azabicyclo-/~3.3.l7nonan-9-on (Seispiel 5) mit 24,8 g 70 %-igem Natriumdihydrobis(2-methoxyethoxy)-aluminat reduziert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird ein dichtes öl erhalten, welches im Vakuum destilliert wird. Es werden 29,5 g (92,2 %) farbloses öl erhalten, welches ein Gemisch von 6<jG-Dimethylamino-3-butyl-3-azabicyclo^"3.3.1/-nonan-9«6-0l, öoO-Dg.methylamino-S-butyl-S-azabicyclo-/~3.3.1/nonan-9ß-01 und 6ß-Dimethylamino-3-butyl-3-aza-DiCyCIo^-S.3.l/nonan-9oO-01 enthält. Kp. 12O-125°C/13 Pa. Das Isomerengemisch kristallisiert auch nach längerem Stehen nicht.
Seispiel 34
Zu 18,5 g eines Stereoisomerengemisches (6o£/ , 9oC-, 606 , 9ß- und 6ß-9oO-Isomere) von ö-Dimethylamino-S-butyl-S- -azabicyclo^~3.3.1/nonan-9-0l (Beispiel 33) werden 100 cm Chloroform zugegeben, woraufhin 10,82 g Benzoylchlorid unter Kühlung mit kaltem Wasser zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-vVert von 3 angesäuert. Dis nicht basischen Verunreiniounaen werden drei-
- 39 -
mal mit 50 cm ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 alkalisiert und dreimal mit 50 cm° Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt enthält die Esterkomponente. Die wäßrige Phase wird durch weitere Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 alkalisiert und wieder dreimal mit 50 cm Dichlormethan extrahiert. Die bei einem pH-Wert von 10 erhaltenen Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das erhaltene 6**-Dimethylamino-S-butyl-S-azabicyclol~3.3.l/nonan-Qoü -Ol schmilzt nach Umkristallisation aus Diisopropyleth'er und Vakuumsubliraation bei 72 bis 730C.
Die Richtigkeit der Struktur von 6sO~Dimethylamino-3- -butyl-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9oO-01 wird durch das
C- und H-NMR-3pektrum bewiesen. 1
); H/3/-/CH2/3-CH3, s, 0,85 ppm; s, 2,22 ppm; C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH2, CH, m, 1,0-3,3 ppm.
Beispiel 35
Die Extrakte, welche während der selektiven Benzoylierungsreaktion gemäß Beispiel 34 durch dia Extraktion bei einem pH-Wert von 8 erhalten wurden, werden vereinigt und mit Magnesiumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand ist ein dichtes öl, welches zwei Exterisomere enthält.
Aus dem Gemisch der Esterisomere wird das Dihydrochlorid in bekannter Weise hergestellt, welches aus Methanol zweimal umkristallisiert wird. Es wird das 6ß-Dimethyl-
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-dihydrochlorid erhalten, Fp. 273-2750C (unter Zersetzung) ♦
Beisoiel 36
2,8 g 6 -Dimethylamino-S-butyl-S-azabicyclo^'S.S.l/nonan- -01 werden in 30 cm wasserfreiem Pyridin gelöst, wonach der Lösung 3,22 g Diphenylacetylchlorid unter 150C während 5 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen , woraufhin es wie im Beispiel 29 aufgearbeitet wird.
Aus der rohen Base, welche nach der Aufarbeitung erhalten wurde, wird das Dihydrobormidsalz in bekannter Weise hergestellt. So wird nach Umkristallisation aus Ethanol das 6«>-Dimethylamino-S-butyl-gcC» -diphenylacetyloxy-3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-dihydrobormid in einer Ausbeute von 86,7 % erhalten, welches ab 1600C sintert und beitfil65 bis 170 C unter Schmelzen aufschäumt.
Beispiel 37 Analog wie im Beispiel 10 wird das 606 -Dimethylamino-3-
-9öG -01 und 12,6 g Benzoylchlorid hergestellt. Die Base wird durch Vakuumdestiallation gereinigt, Kp. 164-166°C/2O Pa, n^5 = 1,5332,
Ausbeute 34,5 %. Das in bekannter Weise hergestellte Dihydrobromidsalz ist hygroskopisch und schmilzt nach Umkristallisation aus Alkohol bei 155-151°C.
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3eispiel 38
Zu einer Lösung von 5,5 g 6·*, -Dimethyiamino-S-methyl-S- -azabicycloi/~3.3.l7nonan-91iG-Ol in 30 cm0 Ethanol wird eins Lösung von 20,8 σ (+)-Dibenzoyl-D-vveinsäure in 30 cm Ethanol zugegeben. Die Kristallisation beginnt sofort. Die Lösung wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wird das ausgefallene diastereomere Salz abfiltriert und nach Trocknung noch zweimal aus Methanol umkristallisiert. Es wird das (-)-6*i>-Dimethylaraino-3-methyl-3-azabicyclo,/~3.3.1/nonan-9^C' -01- -di(+)-dibenzoyl-D-weinsäuresalz-monohydrat in einer Ausbeute von 56,5 % erhalten, Fp. 147-1500C, /J&^/\-jQ = +83° (c = 1, Methanol).
Aus dem Salz wird das (-)-6iO -Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo^""3-.3.1/nonan-9<i-01 (Base) mit Kaliumcarbonat freigesetzt. Die Base schmilzt nach Umkristallisation aus n-Heptan bei 86-870C, ^cO/cyg = -19° (c = 2, Ethanol).
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 5,95 g (-)-6oC -Dimethylamino-3-methyl- -3-azabicyclo^~3.3.l7nonan-9o6-Ol in 50 cm wasserfreiem Pyridin werden 9,23 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid bei 15 C innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach gemäß 3eispiel 29 aufgearbeitet.
Das nach der Aufarbeitung erhaltene (+ )-6o6' -Dimethylamino- -3-methyl-9«6-(3 '-,A-' ,5' -trimethoxybenzoyloxy)-3-azabicyclp^~3.3.l7nonan kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 147-15Q°C, ^ = +23° (c = 3, Dichlormethan).
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Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalu der Verbindung, das ( +)-6-;6-Dimethylamino-3-methyl-9j6 (3* ,4* ,5'-trimetnoxybenzoyloxy)-3-3zabicyclo/""3.3.l7nor,an -dihydrochloridhemihydrat (1/2 H2O) kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Diisopropylether bei 170-1800C unter stufenweisem Aufschäumen, ^p4j/ 573 = +9#0° (c = 3, Wasser).
Beispiel 40
Zu einer Lösung von 24 g 6^-Dimethylamino-S-methyl-S-azabicyclo^"3.3.l7nonan-9oO-01 in 150 cm Ethanol wird eine Lösung von 91,6 g (-)-Dibenzoyl-L-weinsäure-monohydrat in 300 cm Ethanol zugegeben. Es setzt sofort die Kristallisation ein. Die Lösung wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach das ausgefallene diastereomere Salz abfiltriert und nach Trocknung noch zweimal aus Methanol umkristallisiert. So wird das (+ )-6öG-Dirne thyl-Bmino-3-methyl-3-azabicyclo^~3.3.1/nonan-9«& -01-di-(-)- -dibenzoyl-L-weinsäuresalz-monohydrat in einer Ausbeute von 60,2 % erhalten, Fp. 147-l49°C, ^ "Ul/57g = -81° (c = 1, Methanol).
Aus dem Salz wird in bekannter Weise die Base, das (+)-5c6
S.3.l7nonan-9ut- "01
erhalten. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus η-Hexan bei 78-800C, ^/573 = +20° (c = 2, Dichlormethan).
Beispiel 41
2u einer Lösung von 4,96 g (+)-6co-Dimethylamino-3-methyl- -S-azabicyclo^'S.S.l/nonan-gflC-Ol in 50 cm wasserfreiern Pyridin werden 6,92 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid bei 15 C innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen
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gelassen und danach gemäß Seispiel 29 aufgearbeitet.
Das nach der Aufarbeitung erhaltene (-)-6<&-Dimethylamino-3-methyl-gaC-(31 ,4' ,5'~trim3thoxybenzoyioxy)-3- -azabicyclo^""3.3.1/nonan kristallisiert aus. Die Verbindung schmilzt nach Unkristallisation aus Ethanol bei 146-1470C, lüt/^Q = -22° (c = 3, Dichlormethan), Ausbeute 68,8 %.
Das in bekannter Weise hergestellte Salzsäuresalz der Verbindung, das ( -)-6aC -Dimethylamino-3-methyl_9ij(/ -(3 ' , 4" ,5'-1rimethoxybenzoyloxy)-3^aZaOicyclo/~3.3. 1/nonan- -dihidrochlorid-hemihydrat (1/2 HpO) kristallisiert aus und schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Diisopropylether bei 150-1750C unter
* — —23
stufenweisem Aufschäumen, /^/c7o = -8,7° (c = 3, Wasser)
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Claims (7)

  1. entansprüche
    Verfahren zur Herstellung von neuen Azabicyclo./ 3.3.1/-nonan-Derivaten der Formel (I), worin
    3
    R , R und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen
    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer dieser Substituenten Benzyl bedeutet und die beiden anderen für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen ,
    A C
    R^+ Hydroxy oder eine Gruppe -0-R oder
    -OOC-R bedeutet,
    worin .
    R eine Etherifizierungsgruppe, vorzugs
    weise gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trihalogenmethyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder Benzyl oder Diphenyl oder Benzhydril bedeutet,
    R eine csterifizierungsgruppe , vorzugs
    weise Alkyl mit lsbis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Halogen oder ein- oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl oder gegebenenfalls halogeniertes oder hydriertes Naphtyl oder gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituiertes Cinnamyl oder Benzhydril oder 1,1-Diphenyl-hydroxymethyl oder als heterocyclische Gruppe Thenyl, 9-Xanthenyl oder 3-lndoiylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Älkylteil bedeutet -
    - 45 -
    sowie der Isomere und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a-i ) ein Tetrahydropyridin-Derivat der Formel (V),
    "12 3
    worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Acrylaldehyd umsetzt und das erhaltene neue Azabicyclo/""3 .S.l/nonan-Q-on-De-
    1" 2 3 rivat der Formel (IV), worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus einem Gemisch der 6<?6 - und 6ß-Isomeren besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert oder gewünschtenfalls mit einer Verbindung der Formel (III), worin
    5
    R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht,
    oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenf alls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder
    aP) ein neues Azabicyclo/~3.3.l7nonan-9-on-Derivat
    ~ 1 ~ 2 3 uer Formel (IV), worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches aus einem Gemisch der 6 - und 6ß-Isomere besteht, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel (I),
    4 1 2 3
    worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Trennung der Isomere isoliert.
    - 46 -
    oder aewünschtenfalls mit einer Verbindung
    der Formel (ill), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt, oder
    a-0 eine neue Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht und R , R und R die oben
    angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer
    Verbindung der Formel (III), worin R die oben
    angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen steht, oder mit einer Carbonsäure der Formel (II), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem zur Acylierung geeigneten Derivat derselben umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine Isomere trennt und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante an oder a2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel (IV) mit einem komplexen Metallhydrid, Metallalkoholat oder katalytischer Hydrierung durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a-i oder a_, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel (I),
    worin R für Hydroxy steht, aufgrund der selektiven Esterbildungsfähigkeit der Verbindungen in ihre Isomere trennt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a-,, a2 oder a-, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung der Verbindungen
    - 47 -
    der Formel (I), worin R eine Aryl Etherifizierungsgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel (III), worin X für Fluor steht, verwendet.
    gekenn
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a-. , a^ oder a,, zeichnet dadurch, daß man die Verbindungen der Formel (I), worin R alkoholisches Hydroxy bedeutet, zu einem Alkalialkoholat umsetzt und dann mit einer Verbindung der Formel (III) reagieren läßt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a-, , a2 oder a^, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Säurehalogenid oder einen Ester als zur Acylierung geeignetes Derivat der Verbindung der Formel (II) verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a·, , a„ oder a-, , gekennzeichnet dadurch, daß man das Säurehalogenid der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemi.ttels und den Ester der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Katalysators verwendet.
    - Hierzu 1 Blatt Zeichnunaen -
DD84269886A 1983-11-30 1984-11-26 Verfahren zur herstellung von neuen azabicyclo (3.3.1) nonan-derivaten DD231073A1 (de)

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