HU190511B

HU190511B - Process for preparing new azabicyclic compounds

Info

Publication number: HU190511B
Application number: HU834096A
Authority: HU
Inventors: Karoly Nador; Gabor Kraiss; Geb Paroczay Margit Pellionisz; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1983-11-30
Publication date: 1986-09-29
Also published as: GB2150558A; FI844480L; CS273602B2; EG16845A; SE8406046D0; PL254457A1; ZA848721B; NO165292C; CS920184A2; GR81084B; AR241492A1; FI844480A0; SE8406046L; CH663615A5; DE3442365A1; GB2150558B; PL142604B1; FR2555580B1; BE901174A; NL8403634A

Description

A találmány tárgya eljárás az 0) általános képletű új antiaritmiás azabiciklo-[3.3.1]nonán-származékok, izomerjelk és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben R*, R¹ és R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egyikük benzfl-csoportot és a másik kettő 14 szénatomos alkilcsoport, és

R⁴ hidroxilcsoportot,

-0-R⁴ vagy

OOC-R⁴ általános képletű csoportot jelent, ahol R^s adott esetben egy vagy több halogénatommal, trihalogénmetil-csoporttal, vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy benzil-csoport, vagy difenil- vagy benzhidrilcsoport lehet és

R⁴ 3-6 szénatopios cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenfl+l4 szénatomos) alkilcsoport, vagy naftilcsoport, mely adott esetben hidrogénezett, vagy halogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített cinnamil-csoport, vagy benzhidril- vagy 1,1-difenil-hidroximetil-esoport, fenoxi-(14 szénatomos) alkilcsoport, vagy heterogyűrűs csoportként terül-, vagy 9-xantenflcsoport lehet.

Az előállított új azabiciklo[3.3.1]nonán-származékok tehát — R² és R³ definíciójából következően - 6-os helyzetben dialkfl-amino-, vagy N-alkil-N-benzfl-anüno-csoportot tartalmaznak és hatásukat tekintve kitűnő aritmia-gátlók.

Az irodalomból ismert azabiciklo[3.3.1]nonán származékok ezzel szemben a 6-os helyzetben heterociklusos helyettesítőt hordoznak, és más, vagy nincs megadva a felhasználási területük. A. Z. Britten és J. O’Sullivan [Chem. and Ind. 15, 336, (1972) és Tetrahedron 29, 1331 (1973)] kizárólag új kémiai szerkezet-vizsgálati eredményeket közölnek. A 42-25896 publikációs számon közzétett japán szabadalmi bejelentés láz- és fájdalomcsillapító hatású, az 1 557 671 számú francia szabadalmi leírás pedig vércukorszint-csökkentő és központi idegrendszert stimuláló hatású azabiciklo[3.3.1]nonánokat ismertet.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új gyógyhatású vegyületek az (V) általános képletű tetrahidropiridin-származékokból kiindul va, IV általános képletű vegyüle teken át állíthatók elő. Az V általános képletben R¹, R² és R³ jelentése az I általános képletnél megadottal egyező. Az V általános képletű vegyületek közül az R¹, R² és R^shelyén metilcsoportot tartalmazók ismertek, a többiek újak. Előállításukat egy VII általános képlettel jellemezhető amin és egy VI általános képlettel definiált piperidon reagáltatásával végeztük, és az előállításmódot a példákban részletesen megadjuk. A VI általános képletben R¹ és a VII általános képletben R^J valamint R³ jelentése az I általános képletnél megadottal egyező.

Az V általános képletű tetrahidro-piridin-származékot akrfl-aldehiddel reagáltatva kapjuk a IV általános képletű azabicik-10[3.3.1]nonán-0-on-származékot (R*, R² és R* Jelentése változatlan), majd ezt redukálva oly I általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R⁴ hidroxilcsoport, és R¹, R¹, valamint R* a már megadott jelentésű.

Ha az R⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol X halogénatomot

Jelent és R^s éterező csoport - akkor R⁴ helyén OR⁵ szubsztltuenst tartalmazó, étertípusú vegyületeket kapunk.

Ha az R⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet Π általános képletű karbonsawal, vagy annak acilezésre képes származé10 kával reagáltatjuk, akkor R⁴ helyén -00C-R⁴ szubsztituenst tartalmazó észtertípusú vegyületeket kapunk (R⁴ az I általános képletnél már megadott jelentésű).

Az előállított IV és I általános képletű vegyületek valamennyien újak.

«β A jelen szabadalmi leírásban szereplő vegyületek kitűnő farmakológiai hatásokkal rendelkeznek. Különösen a szív ritmuszavarait befolyásolják előnyösen. Az antiaritmiás aktivitást a szokásos módon akonitinnel kiváltott szív-ritmuszavar felfüggesztésén vizsgáltuk Wistar patkányokon (Fekete M. és Borsy I. Med.

Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Refrencia anyagként a gyógyászatban eredményesen alkalmazott Lidocaint használtuk. Az állatok kezelése intravénásán történt.

Ugyancsak intravénás kezelés mellett határoztuk meg a toxicitási' értéket egereken néhány esetben, hogy meghatározzuk a terápiás indexet. Az 50%-os aritmiagátló (ED₅₀) és az 50%-os elhullást okozó dózi-

	sokat (LD₅₀) a következő táblázat mutatja zat tartalmazza továbbá a terápiás-indexet docain terápiás indexéhez (melyet 1-nek arányított index viszonyt.	. A tábláés a Uvettünk)
30	A vegyület száma	mg/kg	Terá-	Index-
	és a példa,	ED₅o LDj o	LD_ÍO/	(Udo-
	amelyben		EDjo	cain = 1-
	szerepel			hez irá-
				nyítva)
35	Udocain	7,7 25,1	3,26	1
	1528 (16. példa)	0,68
	1529 (17c példa)	0,15 35,2	234,0	71,8

1530 (17d példa)

1531 (l7f példa)

1533 (10. példa)

1534 (11c példa)

1535 (llb.példa)

1536 (l la példa)

1537 (lld példa)

1539 (llf. példa)

1540 (12 példa)

1541 (22. példa: 6α, 90 izomer)

1,8

1,0

1.4 1,1

2.5 1,8 4,0

0,25 64,0 0,4

3.5

256,0 783

1542i	(18. példa)	0,43 21,7	503 153
1543(	(l9. példa)	0,6
1544i	(l3. példa)	1,4
1545 ι	(l4. példa)	. 1,8
1547i	(23. példa:

363

51,1 15,7

6a, 90 izomer) 1548(1 lg. példa) 1658 (21a példa) 1797 (l7g példa)

1799 (17a. példa)

1800 (l 7b .példa)

1801 (l7e példa) 1840 (21b példa)

1641 (l7h példa)

1642 (l 71 példa)

1643 (17j példa)

0,71

2,5

0,45

1,1

0,75

0,7

0,95

0,55

1,2

1644 (17k példa) 1,4

1645 (171. példa) 1,2

1648 (17m példa) 1,0

Az orális aktivitást is vizsgáltuk akonitin-aritmia modellen, ahol a vegyületek szintén mutattak aktivitást. A vegyületek, és különösen az 1529 számú ve·

Eület 20 mg/kg p. o. dózisban tartós aritmlagátló tást mutatott Wistar patkányokon.

Valamennyi vegyület erős helyi érzéstelenítő tulajdonsággal is rendelkezik izolált béka nervus ischiádicuson vizsgálva. A lidokainnál mintegy 4-szer hatékonyabb az 1542. számú vegyület és még a leggyengébb helyi érzéstelemtők közé tartozó 1539. sz. vegyület is kb. a lidocainnal egyező hatékonyságú. A vegyületen nem rendelkeznek /3-blokkoló aktivitással, és esetleges Ca-antagonista hatással csak olyan koncentrációban kell számolni néhány vegyület esetében (1547, 1539), melyben már igen erős negatív inotrop hatást is kifejtenek. A szív elektroflziológiai paraméterekre kifejtett hatásuk helyi érzéstelenítő aktivitásukkal magyarázható (ingervezetési Idő, refrakter periódus növelése). E tekintetben szinte valamennyi vegyület hatékonyabb, mint a kinidin, az erős lokal-anesztetikus hatású 1542. sz. vegyület kb. ötszörösen felülmúlja a kinidin elektrofiziológiai aktivitását.

A vegyületek várható terápiás dózisa klinikai alkalmazáskor 0,5-1 mg/kg intravénásán, és 10 mg/kg orálisan.

A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új azabiciklo[3.3.1]nonán-származékok, izomerjeik és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben

R*, R^a és R^s 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy egyikük benzflcsoportot és a másik kettő 1-4 szénatomos aikflcsoportot, és

R⁴ hidroxilcsoportot,

-O-R⁵ vagy

-OOC-R* általános képletű csoportot jelent, ahol

R⁵ adott esetben egy vagy több halogénatommal, trihalogénmetil-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkiicsoporttal helyettesített fenfl-(csoport, vagy difenű- vagy benzhidril-csoport lehet, és R* 3-6 szénatomos dkloalkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy adott esetben hidrogénezett, vagy halogénatommal, vagy alkoxicsoporttal helyettesített cinnamilcsoport, vagy benzhidrfl- vagy 1,1-difenfl-hidroximetfl-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy heterogyűrűs csoportként tenflvagy 9-xantenfl-csoport lehet — oly módon, hogy egy olyan új 1 általános képletű vegyületet, melyben R⁴ hidroxilcsoportot jelent és R¹, R¹ valamint R⁵a már megadott jelentésű vagy ennek la, lb, Ic vagy ld általános képletű izomerjét egy ΠΙ általános képletű vegyülettel vagy egy II általános képletű karbonsavval, vagy acelizésre képes származékával reagáltatjuk - a reagensekben R⁵ és R^e jelentése az I általános képletnél megadottal egyező, és X halogénatomot jelent - és a kapott termékek bármelyikét kivánt esetben izomejjelre választjuk szét majd kivánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az R⁴ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű enaminbó] (tetrahidro-piridin-származék) indulunk ki, melyet önmagában ismert módszerekkel VI és VH általános képletű vegyületek reakciójával állítunk elő. A jó kitermelés elérése érdekében vízmegkötőszerként molekulaszűrőt (pl. Klinosorb 4-et) alkalmazhatunk, és/vagy a keletkező vizet adott esetben katalizátor jelenlétében azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Katalizátorként pl. 4-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk.

Az V általános képletű enamint akril-aldehiddel reagáltatjuk, és eredményül az új IV általános képletű azabiciklo[3.3.1]nonán-9-ont kapjuk. A iy. általános képletű vegyületben a 6-os helyzetű -NR^Jszubsztituens o- vagy 0-térállású lehet, a IV általános képletű vegyület tehát két izomer keveréke, melyeket kívánt esetben szétválasztunk, vagy az izomerkeverékből állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket. Az utóbbi megoldás az előnyösebb. Ha mégis a IV általános képletű izomereket kívánjuk szétválasztani, akkor erre a gázkromatográfiás módszer alkalmas. Ily módon állapítható meg az Is, hogy a kisebb retendós idejű 6a-izomer van túlsúlyban (kb. 70—80%) a keverékben.

Ezután a IV általános képlettel jellemzett 6aés/vagy •óc-izomer(eket) redukáljuk. A redukdót katalitikus hidrogénezéssel, fémalkoholátokkal, vagy komplex-fémhidridek segítségével szerves oldószer jelenlétében végezzük. Katalitikus hidrogénezésnél valamely hordozóra felvitt platinát, illetőleg platinacsoportba tartozó fémet, vagy Raney nikkelt, vagy platina-oxidot alkalmazunk alkanol típusú oldószerben. Fémalkoholá tok esetében előnyös az alumíniumizopropilát alkalmazása izopropil-dkoholban. Komplex fémhidrides redukdó esetén valamely alkálifém-bórhidridet, vagy előnyösen nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot alkalmazunk aprotikus oldószer jelenlétében.

A redukciós lépésben, amennyiben IV általános képletű vegyületek izomerkeverékéből indultunk ld, négy sztereoizomer keverékét kapjuk termékként, (la) képlettel jelöltük a 6a,90-izomert, (lb) képlettel, a 6/3,9/J-izomert, (Ic) képlettel a 60,90-izomert és (ld) képlettel a 6a,9/3-izomert. Mint a képletsorból is látható, a 9-es helyzetű C-atom szempontjából 9a konfigurációnak nevezzük azt az esetet, amikor a 9-es helyzetű OH-csoport (vagy OR⁴-csoport) a 6-helyzetŰ diszubsztituált amino-csoporttal egyező térfélre néz, és 9/ konflgurádónak nevezzük azt az esetet, amikor a 9 helyzetű OH-csoport (vagy OR-csoport) a 6-helyzetfl diszubsztituált amino-csoporttal ellentétes térfélre néz.

A négy izomer keverékéből álló 9-ol izomer-arányának megállapítása, illetőleg szétválasztása például a következő módokon történhet:

Gázkromatográfiásán (carbowax 20M ♦ 2% káliumhidroxidból kialakított oszlop) megállapítható, hogy az izomerelegynek kb. 70%-a 9a térállású, s ezen belül a 6a,9a-izomer van túlsúlyban (a 60,9a-izomer kevesebb). A maradék kb. 30%-ot a 9β térállású izomerek teszik ki, s ezen belül a 60,9/3-izomer elenyésző mennyiségben van jelen a túlsúlyban lévő 6a,9/3-izomer meUett.

Az egyik előnyös mód az izomerek elválasztására . abban áll, hogy a 9-ol izomerkeveréket először alkalmas aprotikus oldószerből, célszerűen düzopropil-éterbőí kristályosítjuk. Dy módon a όα^α-izomer főtömege szelektíven kikristályosítható, és to-31 vibU kristályosítással tisztítható.

A kristályosítási, és adott esetben átkristályositás) anyalúg(ok)ból frakcionált desztiliációval 8 60,9a-izomer teljes mennyisége kinyerhető. *

A frakcionált desztilláció maradékát elenyésző mennyiségben 60,90-izomer, valamint a 6α-9α- és 6a,90-lzomer kb. 1 : 1 arányú elegye alkotja. A feldúsult 6a,90-izomer kinyerhető oly módon, hogy kloroformos közegben egy karbonsavkloriddal, előnyösen benzoflkloriddal vagy 4-nltro benzofl-kloriddal, vagy xantén-9-karbonsavkloriddal acilezzűk, amikoris csak a 6a,90-izomer acíleződik szelektíven, A kapott terméket izolálhatjuk (R⁴ helyén -OOC-R® csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület, melyben az R® észterező-csoport = fenil-nitro-fenil vagy 9-xantenil-csoport, vagy kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő 6::,90-ol-lá alakítjuk vissza, és kívánt esetben más észterét képezzük.

A másik előnyös mód az izomerek elválasztására szelektív észterezésen alapul. Alapja az a megfigyelésünk, hogy a 9-ol-izomerkeverék főtömegét alkotó 6α,9α-ο1 kloroformos közegben nem acilezhető pl. 4-nltro-benzoesawal, vagy acilezésre képes származékával. Ha tehát az izomerkeveréket acilezzük, akkor a 6α,9α-ο1 változatlan marad és sója formájában kinyerhető, a többi, R⁴ helyén OH-csoportot tartalmazó vegyület pedig észterkeverékké alakul (R⁴ = -OCC-R® csoport), és a változatlan 6a, 9a-ol mellől extrahálható. Az acilezést követően a reakcióelegyet 7,5-8,5 pH értéken éter-típusú oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk. A maradékból sósavval választható le a 6a, 90 és 60, 9a észterek keveréke. Ezek elkülönítése után kapott anyalúgból pedig bepárlás, majd alkanolos oldás után kristályosítható ki a 60,90-észter. A kapott észterek kívánt esetben a megfelelő 9-ol-lá hidrolizálhatók, és más észterré alakíthatók.

A kapott 9-ol izomereket ezután éter-, vagy észter-típusú vegyületekké alakítjuk át.

Éter-típusú vegyületek előállítása esetén az R⁴helyén OH-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy Hl általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen dlpoláros-aprotikus oldószerben, főként dimetilformamidban végezzük. A reakciót végezhetjük savmegkötő jelenlétében, amikoris közvetlenül az I általános képletű étertípusú vegyületeket kapjuk. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint azonban a 9-ol-t a III általános képletű vegyületté való alakítás előtt 9-alkoholáttá alakítjuk. Az alkoholáttá alakítás legelőnyösebb módja az alkálifém-hldriddel való reagáltatás. III általános képletű vegyületként X helyén fluor-atomot tartalmazó vegyületet célszerű alkalmazni, ha R® aril-típusú éterező-csoportot jelent. Egyéb esetekben X helyén klórvagy brómatomot tartalmazó ΠΙ általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk.

A reakcióelegy feldolgozását a nátrium-hidrid (vagy más alkállfém-hidrid) fölöslegének elbontása után végezzük, és a kapott éter-típusú terméket pl. extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel izoláljuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.

Észter-típusú vegyületek előállítása esetén az R⁴ helyén OH-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet egy Π általános képletű karbonsavval, Vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk. Acilezésre képes származékként elsősorban a savak halogenidjel vagy reakcióképes észterei jöhetnek számításba. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre. Ha az acilezést a II általános képletű sav átészterezésre képes észterével cflszerűen rövidszénláncú alkilészterével végezzük, adott esetben az átészterezést elősegítő katalizátort is alkalmazunk. Az acilezés adott esetben szelektív, azaz izomerkeverék acilezése esetén a 6α,9α-ο1 kloroformos közegben nem acfleződjk. Ez a megfigyelés az izomerek elválasztására is felhasználható.

A kapott terméket önmagában ismert módszerekkel Izolálhatjuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókká alakítjuk.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

193 g frissen desztillált l-metil-4-dimetfl-amino-1,2,5,6-tetrahidro-piridint 300 cm⁹ dioxánban oldunk és az oldathoz keverés közben 77 g akril-aldehid 300 cm⁹ dioxános oldatát csepegtetjük be 0 és 5°C közötti hőmérsékleten / óra alatt. A reakcióelegyet egy-éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 74,7%-os termeléssel egy világos-sárga olajat nyerünk, mely 70-80% 6a-dímet5-amino-3-metíl-3 -azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9-on és 20—30% 60-dimetil-amino-3-metfl-3-azabiciklo-[3,3.1 jnonán-9-on (IV általános képletű sztereoizomerekjelegye.

Fp, 80-1007:/10 Pa.

A megfelelő, V általános képletű kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1000 g Klinosorb-4 molekulaszűrőhöz 500 cm⁹vízmentes dietilétert és 226 g l-metil-4-piperidont adunk, majd folyamatosan dimetil-amínt buborékoltatunk át a reakcióelegyen olyan sebességgel, hogy a reakció elején az elegy lassú forrásban legyen. A dimetil-amin gáz bevezetést három napon át, háromszor 8 órán át folytatjuk, majd a Klinoszorb-4-et kiszűtjűk és éterrel átmossuk. Az éteres szürletet és mosófolyadékot egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumdesztiHációval tisztítjuk. Így 70,0%-os termeléssel l-metil-4-dimetil-antino-1,2,5,6-tetrahldro-piridint nyerünk.

Fp.: 78-82°C/l,66 kPa.

2. példa

Frissen desztillált l-etil-4-dimetil-amino-l ,2,5,6-tetrahidro-piridinből akril-aldehiddel az 1. példa szerint 48,8%-os termeléssel egy színtelen olajat nyerünk, amely 80% 6a-dlmetfi-amino-3-etfl-3-azabiclklo[3.3.1]nonán-9-on és 20% 60-dimetil-anüno-3-etil-3 -azabiciklo[3,3.1 ]nonán-9-on elegye.

Fp.: 9O-95°C/2,6 Pa.

np= 1,4980.

Az 1. példában leírttal azonos módon 90 g 1 -etil-4-piperidonból három nap alatt, összesen 20 órás dimctil-amin gáz bevezetéssel, 73,5%-os termeléssel állítjuk elő az V általános képletű kiindulási anyagot, az 1 -etiM-dimetfl-amino-l ,2,5,6-tetrahidro-piridÍnt. Fp.: 90—93°C/1,47 kPa

1,4931.

•190511

3. példa

Frissen desztillált l-butíl-4-dlinetil-amlno-l ,2,5,6-tetrahjdro-plrldlnbő] (amelyet l-butil-4-piperidonból és (Hmetfl-amlnból állítottunk elő 77,9%-os termeléssel, fp.: 1O3-1O6°C/1,5 kPa) akril-aldehiddel az 1. példában leírt módon 44,2%-os kitermeléssel, egy halványsárga olajat nyerünk, amely 75% óa-díinetíf-amino-3-butfl-3-azabíciklo[3.3.1]nonán-9-on és 25% 6/3-dimetil-amlno-3-butíl-3-azabiciklo[3 J .1 jnonán-9•on elegye.

Fp.: 110-116°C/7 Pa.

np= 1,4933.

4. példa

Frissen desztillált l-metil-4-dietil-amino-l ,2,5,6-teírahldro-piridint az 1. példa szerint akril-aldehiddel reagáltatva mjntegy 80% 6a-dietll-amino-3-metil· -3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9-ont és 20%6/3-metíl-aminn-3-metil-3-azabiciklo[3.3,l]nonán-9-on-t tartalmazó elegyet nyerünk 26,4%-os termeléssel.

Fp.:95-108°C/13,3 Pa ηβ°= 1,4987

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1000 g Klinosorb-4 molekulaszűrőkhöz 1000 cm³ vízmentes dietil-étert, 226 g 1 -metil-4-piperidont és 219 g vízmentes dietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk, majd a Klinosorb-4-et kiszűrjük és éténél átmossuk. Az éteres szürletet és mosófolyadékot egyesítjük, ledesztilláljuk rób az oldószert és a maradékot vákuumdesztillácjóval tisztítjuk. így 59,9%-os termeléssel 1 -metil-4-dietH-amino-í ,2,5,6-tetraIiidro-piridint kapunk.

Fp.:88-106°C/l,5 kPa n}?-- 1,4825.

vízmentes éteres oldatát csepegtetjük hozzá 15°C körüli hőmérsékleten 3 óra alatt. A reakcióelegyet ezután 500 cm³ 20%-os vizes nátrium-hidroxid-olg dattal kezeljük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 100 cin³ éténél extraliáljuk.

Az extraktumot az elválasztott szerves fázissal egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék sűrű olajat 300 cm⁸ diizopropil-éterben melegen feldőljük, mely10 bői hűtés hatására 6a-dimeül-amjno-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol és 6a-dinietil-amIno-3-metfl-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-90-ol keveréke válik ki.

A kristályos terméket még kétszer kb. négyszeres mennyiségű diizoproil-éterből átkristályosítva nyerst- jük a 9/3-izoniertől mentes 6a-dimetil-amino-3-me° tiI-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9a-ol-t, mely 119°C-on olvad.

A 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9a-ol szerkezeteiének helyességét NMR-spektrumával és Eu(fod)₃ shift-reagenssel felvett NMR-spek20 trumával támasztjuk alá. Az *H NMR-spektrum adatai: δ (CDC1₃), 3,8 ppm, t, C(9)-H, 2,19 ppm, s, C(6)N(CH₃)3, 2,07 ppm, s, N(3)CH₃, 3,25-1,5 ppm, m, CH, CH₂.

5. példa

Frissen desztillált l-metil-4-dibutil-amino-l .2,5,6-tetrahidro-piridint akríl-aldehiddel reagáltatunk az 1. példa szerint.

A reakcióelegy feldolgozása után egy halványsárga olajat kapunk, amely mintegy 80% óa-dibutil-amino-3-mctÜ-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-on és 20% 6ű-dibutil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9-on sztcrcoizomerek elegye. Fp.: 108-112°C/10 Pa. nf/= 1,4850.

Λ megfelelő kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló;

800 cm³ toluollal 226 g 1-metil-4-piperidont és 310,2 g dibuiil-amint elegyítünk, majd 0,5 g4-toluolszulfonsavat adunk az elegyhez, melyet ezután vízelválasztó feltét alkalmazásával 8 órán át forraljuk. F.z alatt az idő alatt a számított mennyiségű víz a vízelválasztó feltétben összegyűlik. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. Igy 50,1%-os termeléssel nyerjük az l-nictiM-dlhutil-anüno-l ,2,5,6-tetrahidro-piridint. Fp.: 130 138°C/1,73 kPa, nj)⁰' 1.480.

6. példa

240 g 6a dlmetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[33.1]-nonán-9-on és 6d-metil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9 on 75 : 25 arányú keverékét 600 cm³ vízmentes éterrel elegyítjük és 233 g 70%-os nátrium-dilűdro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluniinát Í00 cm³

7. példa

A 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabicÍklo[3.3.1 jnonán-9a-ol-t a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő a redukciót követő első diizopropil-éteres átkristályosítás anyalúgjából. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 30 cm-es fémháló töltetes kolonna alkalmazásával vákuumban frakcionáljuk. A 6j3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol 74-75^öCon forr, 2,7 Pa nyomáson, desztilláció után bekristályosodik, Op.38-40°C.

A 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9a-ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és az Eu-(fod)₃ shift-reagenssel felvett NMR-spektrumával támasztjuk alá.

Az 'H-NMR-spcktruin adatai: δ (CDC1₃), 3,61 ppm, t, C(9)-H, 2,27 ppm, s, C(6)CH₃)₂, 2,07 ppm, s, N(3)CH₃,3,09-1,25 ppm, m, CH, CH₂.

8. példa

A 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-9/?-ol-t a 22. példában leírt benzoil-észterből a következőképpen állítjuk elő tiszta, izomermentes állapotban:

4,0 g 6a-dimetil-amino-3-metil-9í3-benzoil-oxi-3-azabiciklo[3.3.1]nonán diliidrokloridot 25 cm³ etanolban oldunk és 20 cm³ 25%-os vizes nátrium-hjdroxid-oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 3 órát állni hagyjuk, majd az elegyről az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot kálium-karbonáttal telítjük és 3-szor 30 cm³ kloroformmal extraliáljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A maradék fehér kristályos snyag, amely vákuumszublimálás után lll°C-on olvad. A termelés 94,7%-os.

A szokásos módon készített dlhldrokloridja 256°C-on olvad bomlás közben (alkoholból). A 6a-dimetil-amino 3-metil-3-azabiciklo[3,3.1 jnonán-9|3-ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és • az Eu(fod)₃ shift-reagenssel felvett NMR-spektrumával támasztjuk alá. Az 'H-NMR-spektrum adatai: 5 (CDC1₃), 3,46 ppm, t, /C/9/-H, 2,19 ppm, s, C/6/

190551

-CHj/j, 2,09 ppm, s, N/3|-CH>, 2,81-1,5 ppm, m, CH, CH,.

9. példa

A 60-dlmetíl-amino-3-metíl-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-90-ol-t a 24. példában leírt 4-nitro-benzofl-észterből a következőképpen állítjuk elő tiszta, izomermentes állapotban: 4,0 g 60-dimetil-amino-3-metil 90/4 ‘-nlt ro-benzofl-oxl/-3 -azabiclklo[3.3.1 lnonán-dihldroUoridot 20 cm’ vízben oldunk és 5,6 g kálium-hidroxidot, majd a kivált észter-bázis feloldására 15 cm* alkoholt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az alkohol ledesztillálása után a maradékot háromszor 30 cm* kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradék színtelen Igen sűrű olaj.

nk°= 1,5125.

A termelés 96%-os.

A szokásos módon készített dihidrokloridja 286-288°C-on olvad bomlás közben (alkoholból). A 6/J-dlmeti]-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-90-ol szerkezetének helyességét NMR-spektrumával és az Eu(född)₃ shift-reagenssel felvett NRM-spektrumával támasztjuk alá. Az ¹ H-NMR-spektrum adatai: ö(CDClll), 3,92 ppm, t, C(9)-H, 2,17 ppm, s, C(6)N<CH³)j, 2,11 ppm, s, N(3)CH₃, 2,81-1,35 ppm, rn.CH, CHj.

10. példa

9,0 g 6a-dimetfl-amlno-3-metil-3-azabiciklo[3.3.11-nonán-9a-ol 100 cm³ vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában 2,4 g nátrium-hidridet adunk. A spontán hidrogénfe|lődés lelassulása után a reakcióelegyet 30 percig 60 C-on kevertetjük, majd egy adagban hozzáadunk 11,0 g fluor-benzolt. A reakcióelegyet ezután 6O-1ÖO°C között néhány órán keresztül melegítjük. A reakció befejeződése után az elegyet 20 cm³ etanollal hígítjuk, a nátrium-hidrid feleslegének elbontására, majd 15 cm* tömény vizes sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároKuk. A maradékot 50 cm³ vízben oldjuk és ebből a nem-bázikus termékeket kétszer 50 cm* éterrel extraháljuk. A vizes részhez kálium-karbonátot adunk, amíg olajos fázis válik el, majd ezt háromszor 50 cm³ dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrt oldatot bepároljuk és a visszamaradó bázist vákuumdesztillációval tisztítjuk.

Az így kapott 6a-dimetil-amino-3-metll-9a-fenoxi-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán 107°C-on forr 2,7 Pa nyomáson.

níj⁵= 1,5408.

Kitermelés: 84,2%.

A desztillált bázisból fumársavval a szokásos módon fumarátot képezünk, amely 161-162°C-on olvad gyenge bomlás közben (etanolból átkristályosítva).

11. példa

A 10, példában lefrt módon állítjuk elő 1 mólekvivalens 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.-3,1 jnonán-9a-ol és 1,5 mól-ekvivalens aril-fluorid felhasználásával az alábbi 9a-arjloxi-származékokat:

a) 6a-dimetfl-amino-3-metil-9a/2 -kiór-fenoxi)-3-azabiciklo{3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Op.: 247249°C (bomlás közben, etanol-aceton-észter), termelés: 93,6%. ,

b) 6a-dimetíl-amlno-3-metfl-9a/3 -klór-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.11nonán-monohidroklorid. Op.: 165167^ÖC (bomlás közben, etanol-éter). Termelés: 82,9%.

c) 6o-dlmetfl-amlno-3-metÍ]-9o/4 ’-klór-fenoxi/-3 -azaWcikloí3.3.1 Jnonán-fumarát. Op. 172-173°C (gyengén bomlik, etanol-aceton), Termelés: 94,7%.

d) 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3 ’_>4 -diklór-fenoxi/-3-azabíciklo[3.3.1]nonán-fumarát. Op.: 171-172°C (gyengén bomlik, etanol). Termelés: 99%. A bázis 87-88°C-on olvad (dj-izopropjl/ter-hexán).

e) 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/2 ,4 -dibróm-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Op.: 130°C felett zsugorodik, 136°C-on felhabzik (etanol). Termelés: 86,9%.

f) 6a-dimetfl-antino-3-metil-9a/3 ’-trifluormetil-fenoxi/-3_o-azabiciklo[3.3.1 jnonán-fumarát. Op.: 158159°C (gyengén bomlik, etanol-éter). Termelés: 81,3%. A bázis színtelen olaj, fp.: 115⁰C/2,7 Pa, ηλ*= 1,502 í.

g) 6a-dunetil-amino-3-metíl-9<j/4 -metíl-fenoxi/-azabiciklo[3.3.1 jnonán-fumarát. Op. 157—

159°C (gyengén bomlik, etanol-aceton-éter). Termelés: 43,1%.

h) 6a-dimetíl-amino-3-meti]-9a/4’-fenil-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid. Op.: 260°C (bomlik, etanol). Termelés: 93,7%. A bázis 91°Con olvad (aceton).

12. példa

A 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/benzhldrfl-oxi/-3azabiciklo[3,3.1 jnonán fumarátot a 10. példában leírt módon állítjuk elő 9,0 g 6a-dimetíl-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol-ból és 24,7 g benzhidril-bromidból. A kapott bázist fumaráttá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 160-161°C, bomlás közben. A termelés: 41,7%.

13. példa

7,0 g 60-dimetfl-amino-3 -metil-3 -azabiciklo[3 3, l i-nonán-9a-ol 50 cm* vízmentes dimetil-formamídos oldatából és 10,0 g fluor-benzolból a 10. példa szerint 60-dimetil-amino-3-metil-9a-fenoxi-3-azabiciklo[3.3.1 jnonánt állítunk elő, amelyből vízmentes éterben oldott hidrogén-kloriddal a szokásos módon dihidrokloridot képezünk. Op. 287° C (bomlik, metanol). Termelés: 72,6%.

14. példa

A 7. példában leírt 60-dimetil-amino-3 -metil-3 -azabicikloj3.3.1]nonán-9a-ol felhasználásával, a 10. példában leírt módszert követve a 60-dimetil-amino-3-metfl-9a/3’-trifluormetil-fenoxi/-3-azabiciklo[3.3.

-1 'Jnonán-dihidro-kloridot állítunk elő. Op. 265⁶C (bomlik, etanol). Termelés: 77,1%.

15. példa

A 60-dimetíl-amino-3-metil-9a/benzihidri)-oxl/-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-dihidrokloridot a 10. példában leírt módon 5,0 g 60-dimetil-amino-3-metfl-3-azabiciklo(33.i]nonán-9a-ol-ból és 10,0 g benzhidril-bromidból állítjuk elő. A bázist a szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Op. 237—238°C. Termelés: 783%·

190 511

16. példa

7,0 g 6a-dlme tfl-amino-3 -metll-3 -azablclkloí 3.3.11nonán-9a-ol-t 50 cm³ vízmentes piridinben oldunk & az oldathoz 5-10^eC közötti hőmérsékleten keverés közben 20 perc alatt 8,0 g benzofl-klorid 50 cm³vízmentes piridinnel készült oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet ezután 1-3 órát szobahőmérsékleten keveijük, majd a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 cm³ dietiléterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és háromszor 50 cm³ kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, majd a szürletet bepároljuk, és a visszamaradó bázisból vízmentes éterben oldott hidrogén-kloriddal a szokásos módon dihidrokloridsót képezünk.

Kitermelés: 92,8%. Az így kapott óa-dimetil-amino-3 -in etfl-9abenzofloxi-3 -azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid 160°C felett zsugorodik. 166—168°C-on olvad bomlás közben, metanolból átkristályositva.

17. példa

A 16. példában leírt módon 6a-dimetil-amino-3-metfl-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol-ból különböző savhalogenidekkel az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) 4-Metfl-benzoil-kloriddal 62,9%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/4 -metil-benzoíl-oxl/-3 -azabiciklo[3.3.1 lnonán-dihidroklorid. Etanolból átkristályositva 153—155^eC-on olvad bomlás közben. A bázis 65-67’C-on olvad.

b) 4-Klór-benzoil-kloriddál 24,4%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/4 -klór-benzoil-oxi/3-azabiciklo(3.3.1 jnonán-dihidioklorid. Etanolból átkristályositva 192—194°C-on olvad bomlás közben.

c) 3,4,5-Trimetoxi-benzoö-kloriddal 66,4%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3’,4 ,5 -trimetoxi-benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonánt állítunk elő. 2-Butanolból átkristályositva 122— 123°C-on olvad. A szokásos módon készített dihidroklorid etanolból való átkristályosítás után 180-184°C-on olvad bomlás közben.

d) 4-Eenil-benzoiI-kloriddal 72,2%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metU-9a/4 -fenil-benzoil-oxi/-3-azablciklo[3.3.1 jnonán, diizopropfl-éterből átkristályositva 121 -122°C-on olvad.

A szokásos módon készített dlhidroklorid etanolból való átkristályosítás után 252—253°C-on olvad bomlás közben.

e) 2-Naftofl-kloriddal 82,3%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3 -metil-9a/2 naftoll-oxi/-3 -azablclklo[3.3.1 jnonán. Acetonból átkristályositva 128 -130’C-on olvad. A szokásos módon dihidroklorid dietilén-gllkol-mono-metfl-éterből való átkristályosítás után 287—289°C-on olvad bomlás közben.

f) Xantén-9-karbonsav-kloriddal 72,2%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amíno-3-metíl-9a/xantén-9‘-karbonll-oxi/-3 -azabiclklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid, amely 211-115°C-on olvad bomlás közben Izopropfl-alkoholból való átkristályosítás után.

g) 2-TenoÍl-kloriddal 93,1%-os {emeléssel készül a 6a-dlmetfl-ainino-3-metfl-9a/2 -tenofl-oxi/-3-azablclklo[3.3.1 jnonán. Op. 81 83^eC. A szokásos módon képzett dihjdroklorid 190 C felett zsugorodik, 206-208^eC-on olvad bomlás közben etanolból való átkristályosítás után.

h) 4-Fluor benzofl-kloriddal 51,5%-os {emeléssel készül a 6a-dlmetU-amlno-3-metil-9a/4 -fluor-benzofl-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid monohidrát. Vizes etanolból átkristályositva 255257°C-on olvad bomlás közben.

i) 3-Fluor-benzoíl-kloriddal 87,8%-os {emeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3 -fluor-benzofloxl/-3-azablciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid monohidrát. Vizes metanolból átkristályositva 180 184°C-on olvad bomlás közben.

j) 3,4-Diklór-benzoil-kloriddal 94,4%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3-inetil-9a/3’, 4-diklór-benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid-monohidrátot állítunk elő. Vizes metanolból átkristályosítva 266—267°C-on olvad bomlás közben. A bázis 99-100°C-on olvad (etanol).

k) 2-Klór-benzoil-kloriddal 68,6%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metÜ-9a)2 -klór-benzofloxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid-monohidrát. Vizes metanolból átkristályositva 170175°C-on olvad bomlás közben.

l) 3-Klór-benzofl-kloriddal 77,0%-os temetéssel készül a 6a-dimetll-aniino-3-metll-9a/3 -klór-benzofl-oxi/3-azabiciklo[3.3.11nonán-dihidroklorid-monohjdrát. Vizes metanolból átkristályositva 175177°C-on olvad bomlás közben.

m) 3-Trifluormetil-benzoil-kloriddal 90,0%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3 -trifluormetll-benzoll-oxl/-3-azabíciklo(3.3.1 jnonán-dihldroklorid-monohldrátot állítunk elő. Vizes etanolból átkristályositva 169-172°C-on olvad bomlás közben. A bázis 97—98°C-on olvad hexánból való átkristályosítás után.

n) Fahéjsav-kloriddal 79,9%-os termeléssel készül, a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a-cinnamofloxi-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid. Etanolból átkristályosítva 196-201°C-on olvad bomlás közben.

o) 4-Klór-fahéjsav-kloriddal 68,6%-os termeléssel készül a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/4 -klór-cinnamoiloxif -3 -azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrobromid. Metanolból átkristályositva 226229°C-on olvad bomlás közben.

p) 3,4,5-Trimetoxi-fahéjsav-kloriddal 28,5%os_ttermeléssel a 6a-dimetU-amino-3-metil-9a/3^,,4’,5’-trimetoxi-cinnamofl-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Inonán-dihidrokloridot állítunk elő. Etanolból való átkristályosítás után 223-225°C-on olvad bomlás közben.

q) 1-Naftoil-kloriddal 64,9%-os kitermeléssel a 6a-dimetil-amino-3-metil-9a/1 -naftoiloxi/-30azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrokloridot állítunk elő. Metanolból átkristályositva 195—198°C-on olvad bomlás közben.

t) 6-Klór-2-naftofl-kloriddal 94,5%-os termeléssel készül a 6a-dimetfl-amino-3-metfl-9a/6 -klór-2 naftofloxl/3 -aza biclklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid. Metanolból átkristályositva 254-257°C-on olvad bomlás közben.

s) l,2,3,4-Tetrahidro-2-naftofl-kloriddal készül 9 2,2%-os (temetéssel a ^a-dimetil-amino-3-metil-9a/l ,2 ,3 ,4 i. trahldro-2 -naftofloxi/-3-azabiciklo[3 3.1 jnonán-dihidroklorid-monohJdrát. Etanolból átkristályositva 160-170^eC között olvad bomlás közben.

190 511

t) Fenoxl-acetfl-kloriddal 75%-os termeléssel a 6a-dlmetfl-amlno-3-metfl-9a-fenoxl-acetfloxl-3-azabiciklo[3.3.1)nonán-dlhldrobromldot állítunk elő. Metanolból átkristályosítva 257-259^eC között olvad bomlás közben.

18. példa

7,0 g 6^-dlmetíl-amino-3-metil-3-azablclklo[3J.l] nonán-9a-ol 50 cm³ vízmentes piridinnel készült oldatából 8,0 g benzoil-klorid 50 cm⁹ vízmentes piridinnel készült oldatával a 16. példa szerint 60-dimeti]-amino-3nietil-9a-benzoi]-oxl-3-azabíclk]o[3.3.1 Jnonánt állítunk elő, amelyből szokásos módon dihidrokloridot képzünk. Op,: 300°C (bomlás közben, metanol-víz). Termelés: 86,8%.

19. példa

6/3-diineti]-amino-3-metil-3-azablclklo[3.3.1 Jnonán-9a-ol felhasználásával a 16. példában leírt módszert követve xantén-9-karbonsav-kloriddal a 6(3-dimetil-amino-3 -metil-9a/xantén-9 ’-karbonil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonánt állítunk elő, melyből a szokásos módon dihidrokloridot képzünk. Op.: 195°C‘ (bomlás közben, metanol). Termelés: 85,5%.

20. példa

5,0 g 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol 50 cm³ kloroformmal készült oldatához 20°C alatti hőmérsékleten 4,7 g 4-metil-benzoil-klorid 10 cm³ kloroformos oldatát adagoljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután vákuumban bepároljuk a maradékot 50 cm³ vízben felvesszük és 5 cm³ tömény vizes sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 50 cm³ dietil-éterrel extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a felszabadult bázist háromszor 50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A visszamaradó bázisból vízmentes éteres hidrogén-kloriddal a szokásos módon dihidrokloridot képezünk.

Kitermelés: 83,1%, a dihidrokloridra vonatkoztatva. Az így kapott 60-dimetil-amino-3-metil-9a/4 -metÜ-benzofl-oxi/-3 -azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidroklorid 286°C-on olvad bomlás közben metanolból való átkristályosítás után.

21. példa

60-dlmetil-amino-3-metiI-3-azabiciklo[3.3.1]nonán9a-ol-ból különböző savhalogenldekkel az alábbi vegyiilcleket állítjuk elő.

a) h Klór-benzoil-kloriddal 66,0%-os termeléssel készül a 6(3-dimetfl-amino-3-metil-9a/4 -klór-benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihjdroklorfd. Metanolból átkristályosítva 291-292°C-on olvad bomlás közben.

b) 2-Naftofl-kloriddal 88,2%-os termeléssel készül a 60-dimetfl amino-3-metfl-9a/2-naftofl-oxi/-3-azablciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid. Metanol-víz elegyből átkristályosítva 294°C-on olvad bomlás közben.

22. példa

14,0 g 6a-dimetfl-anilno-3 mctil-3-azabiciklo[3.3.1Jnonán-9a-ol és 6a-dlmetfl-amino-3-metil•3-azabicÍklo[3.3.1J-nonán-90-ol kb. 1 : 1 arányú elegyét feloldjuk 100 cm³ kloroformban és 12 g benzofl-kloridot adagolunk hozzá 20°C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután vákuumban oepároljuk a maradékot felvesszük 100 cm³ vízben, 20 cm’ tömény sósavval megsavanyítjuk, majd kétszer 50 cm³ éterrel extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk és a felszabadult bázist háromszor 50 cm’ kloroformmal extraháljuk. Az ilyen pH értéknél végzett extrakcióval a reakcióelegyből az átalakulatlan 6a-dimetfl-amino-3-meti]-3-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol mellől a keletkező 6a-dimetU-amino-3-metil-9(3/benzoil-oxi|-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán szekektíven kivonható. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk, a visszamaradó bázisból szokásos módon dihidrokloridot képezünk. Kitermelés: 52,1%. Az így kapott 6a-dimetil-amino-3-metil-9/?/benzoil-oxi/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidroklorid 144-146°C-on olvad bomlás közben, alkoholból átkristályosítva.

23. példa

6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.31 Jnonán-9a-ol és 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1J-nonán-9)3-ol kb. 1 : 1 arányú keverékéből xantén-9-karbonsav-kloriddal a 22. példában leírtak szerint a megfelelő izomer-komponensre számítva 91,6%-os termeléssel állítjuk elő a 6a-dimetil-amino-3-metil-9(3/xantén 9’-karbonil-oxi/-3-azabiciklo[3.3 .-1 .jnonánt, mely 132-133°C-on olvad diizopropil-éterből való átkristályosítás után. A szokásos módon képzett dihidroklorid 284°C-on olvad bomlás közben, metanolból való átkristályosítás után.

24. példa

145 g 6a-dimetfl-amino-3-metil-3 -azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9-on és 6(3-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo-[3.3.1]nonán 9-on mintegy 80 :20 arányú elegy éhez 250 cm³ etanolt és 0,7 g PtO₂ . H₂) katalizátort adunk. A reakcióelegyet 7,6 MPa induló nyomáson 80°C-on hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogént az amlno-keton 3 óra alatt veszi fel. A katalizátor kiszűrése és az oldószer párlása után 144 g színtelen olaja nyerünk, ami a négy lehetséges amino-alkohol sztereoizomer keveréke.

Ez 900 cin³ kloroformmal elegyítjük és hűtés közben, 15°C alatti hőmérsékleten 144 g 4-nitro-benzoil-klorid 700 cm³ kloroformos oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor 100 cm³ 10%-os vizes sósavval extraháljuk. A vizes sósavas oldatot kálium-karbonáttal pH 8-lg meglúgosítjuk és háromszor 100 cm³éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük. Az oldószer ledesztillálása után nyert világosbarna olajat 500 cm³ metanolban feloldjuk és vízmentes alkoholban oldott lúdrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Szobahőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk, majd a kivált kristályos részt kiszűrjük (6a-9(3 és 6β-9α konfigurációjú 4 lútro-benzofl-észterck elegye). Az anyalúgot bepároíjuk, a maradékot 300 cm³ etanolban oldjuk és 0-10°C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakát. A kivált kristályos anyagot szűrjük (9.1 g). Az. így kapott 60-dinietü-amino-3-metil-90/4 nitro-benzofl-oxl/-3-azabiciklo[3.3.1 Jnonán-dihidrokloríd 297-298°C-on olvad bomlás közben, vizes metanolból való átkristályosítás után.

25. példa

7,0 g 6a-díinetil-amlno-3-nietíl-3-azabiciklo[3 J.l J-nonán-9a-ol és 20,0 g benzilsav-etilészter elegyéhez 0,2 g féinnátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90—100°C közötti hőmérsékleten és 6-10 Pa nyomáson tartjuk 13 órán keresztül. A vákuum megszüntetése után 50 cm³10%-os vizes sósavat adunk hozzá, majd a benzilsav-etilészter feleslegét kétszer 50 cm³ éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és az elváló észter-bázist háromszor 50 cm³kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroforitios extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot heptánból átkristályosítjuk. így 86,0%os termeléssel kapjuk a 60-dimetil-amino-3-inetil-9a/benzj]oil-oxi/-3-azabicikloÍ3.3.1]nonánt, amely 115°C-on olvad.

A szokásos módon készített dihidroklorid 245— 247°C között olvad bomlás közben metanol-víz elegyből való átkristályosítás után.

26. példa g 6a-dietil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán 9-pn és 60-dietíl-amino-3-metil-3-azabiciklo· [3.3.1 lnonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú keverékét (4. példa) 200 cnv olyan izopropil-alkohollal elegyítjük, amely 35 g alumínjum-izopropflátot tartalmaz. A reakcióelegyet egy 50 cm-es Vigreuxkolonnán át lassan desztilláljuk (kb. 5 csepp/perc sebességgel). 3 és fél órás desztilláció után az elegyet fél órán visszafolyós hűtő alkalmazásával forraljuk, majd ismét fél órán keresztül lassan desztilláljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 cm³ 30%-os nátrium-hidroxidoldattal bontjuk és négyzser 50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék halványsárga sűrű olaj, mely a 6a-dietil-arnino-3-nietil-3-azabiciklo[3.3.I ]nonán-9a-ol és a 6a-dietil-amino-3-metil-3-azabieikloj 3.3.1 Jnonán 9/3-ol megközelítőleg 1 : 1 arányú elegye, mely 107-110°C között forr 4 Pa nyomáson. A termelés 81%-os.

27. példa g 6a-dietil-aniino-3 metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol és 6a-dietil-amino-3-metil-3-azabicik1oJ3,3.1 Jnonán-90-ol kb. 1 : 1 arányú elegyét, melyet a 26. példa szerinti eljárásban nyertünk, felöljük 300 cin’ kloroformban és hidegvizes hűtés közben 18,65 g benzoil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 cm³ vízben, koncentrált sósavval pH

3-ra savanyítjuk és a nem bázikus szennyezéseket háromszor 100 cin³ éterre! extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonát adagolásával pH 8-ra ineglúgosftjuk és háromszor 100 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktum az észter komponenst tartalmazza. Kálium-karbonát további adagolásával a vizes részt pH 10-re lúgosítjuk és további háromszor 100 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. A pH 10nél kapott extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, amely állás hatására kristályosodik. A termék: 6o-dietil-amino-3-metíl-3-azabiciklo[3.3.11nonán-9a-ol. Op.: 72^eC (heptánból való átkristályosítás és vákuumszubUmálás után). A termelés 82%-os a kiindulási 50%-os Izomertartalomra vonatkoztatva.

A 6a-dietil-amino-3 -metil-azabiciklo[3 J. 1 Jnonán-9a-ol szerkezetének helyességét ¹³C és *H-NMR-spektrumával támasztjuk alá. Az ¹ H-NMR spektrum adatai: 5(CDC1₃), C/6/NCH₂CH₃/₂, t, 0,93 ppm, C/6/N/CH₂CH₃/₂, q, 2,59 ppm, N/3/-CH,, s, 2,04 ppm, c/9/-H, t, 3,78 ppm.

28. példa

A 27. példában leírt szelektív benzoilezésl reakció során a vizes rész pH 8-nál végzett extrakciójával nyert extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olajból a szokásos módon dihidrobromidsot képzünk, melyet metanolból kristályosítunk át. így 80%-os térmeléssel (a kiindulási 50%-os izomert ártalomra vonatkoztatva) nyerjük a 6a-dietilaniino-3-metil-9/3-benzoiloxi-3-azabiciklo[3.-3.1]nonán dihidrobromidot. Op.: 245-246°C bomlás közben.

29. példa

4,0 g 6a-dieti]-amlno-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9a-ol-t 50 cm³ vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 15°C alatti hőmérsékleten 10 perc alatt 3,1 g ciklohexán-karbonsav-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 1 órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a piridin nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 cm³ vízben és 50 cm³ dietil-éterrel extraháljuk a nem bázikus termékek eltávolítására. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és háromszor 50 cm³diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletet bepároljuk és a visszamaradó bázisból a szokásos módon dihidrobromidsót képzünk.

Kitermelés: 92,5%. Az így kapott óa-dietfl-amino-3-metil-9a-ciklohexanolloxi-3 -azabiclklo[3.3.1]-nonán-díhidrobromid 242—244°C-on olvad bomlás közben, etanolból való átkristályosítás után.

30. példa g 6a-dimetil-amino-3-etil-3-azabicÍklo[3.3.1]-nonán-9-on és 60-dimetil-arnino-3-etil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú elegyét (2. példa) 100 cm³ vízmentes éterben feloldjuk és 15°C alatti hőmérsékleten kb. 1 óra alatt 27 g 70%-os nátrium-dihidro-bisz-2-inetoxi-etoxi/aluminát 50 cm³vízmentes éleres oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután 70 cm³ 20%-os vizes nátrium-liidroxld-oldattal kezeljük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 50 cm³ éterrel extraháljuk. Az extraktumot az elválasztott szerves fázissal egyesítjük, magnézium-szufáttal szárítjuk, majd az oldósí -rt ledesztilláljuk. A maradék sűrű olajat 50 cm³ diizopropil-éterben melegen feloldjuk, melyből hűtés hatására a 6o-dlmetfl-amlno-3-etfl-3-azabiclklo{3.3.1 ]nonán-9a-ol kristályosodik ki, mely 88°C-on olvad dilzopropfl-terből való át-92

190 511 kristályosítás és vákuumszublimálás után.

A 6a-dimeti]-ainino-3-eti] -3 -azablciklof 3 3.11-nonán-9a-ol szerkezetének helyességét ^,3C- és ’H-NMR-spcktnimával támasztjuk alá. Az ’HNMR-spektrum adatai: δ /CDCLj/, N/3/-CH₂-CH₃, t. 0,98 ppm, C/9/-H, t, 3,83 ppm, C/6/-N/CH₃)₂, s, 2,22 ppm, CH₂, CH, m, 1,4- 3,3 ppm.

31. példa g 6-diinetil-amlno-3-etil-3-azabklklo[3.3.1]nonán-9-ol Izomerkeverók (6α, 9α, 9β és 6/5, 9a, melyet a 30. példában leírt redukció során a 6a-dimetil-amino-3-etil-3-azabidklo[3.3.1 ]monán-9a-ol átkristályosílásl anyalúgjaiból nyertünk vissza) 100 cm³ klorofonnnral készített oldatához 15 C alatti hőmérsékleten 9,93 g benzoil-oldatot adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 100 cm³ vízben és koncentrált sósavval pH 3-ra savanyítjuk, majd háromszor 50 cm³ diklórmetánnal extraháljuk a nem bázikus termékeket. A vizes bázist kálium-karbonáttal pH 8-ra lúgosítjuk és háromszor 50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk niadj a szárítószer kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradék sűrű olaj, mely két észterizomert tartalmaz.

Az észterizomer keverékből szokásos módon leválasztott dihidrokloridsó metanolból való háromszoros átkristályosítás után nyeljük a 6/3-diinetil-amino-3-etil-9a-benzoil-oxi-3-;izabiciklo[3.3.1 jnonán-díhidrokloridot, mely 126-Ι78*Υ\οη olvad bomlás közben.

32. példa

2,3 g 6a-diinetil-amino-3-etil-azabieiklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol és 3,3 g fcnilecetsav-etilészter elegyéhez 0,1 g fémnátriumot adunk apró forgácsok alakjában, majd a reakcióelegyet 90 100°C közötti hőmérsékleten 1,7 kPa nyomáson tartjuk 4 órát. A vákuum megszüntetése után 50 cm³ 10%-os vizes sósavat adunk hozzá, majd a fcnilecetsav-etilészter felesleget kétszer 50 cn? éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és az elváló észter-bázist háromszor 50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szőriéiből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból a szokásos módon dihidrobrornidsót képezünk. így 84,6%os termeléssel kapjuk a 6a-dimetfl-amino-3-etU-9a-fenllacctiloxi-3-azabiclk]o[3.3.1 Jnonán-' dihidrobromidot, mely 225-227°C-on olvad bomlás közben metanolból való átkristályosítás után.

33. példa g 6a-dlmctil-amlno-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1]-nonán-9 on és 6j3-dimetll-amino-3-butil-3 azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9-on mintegy 80 : 20 arányú elegyét (5. példa) a 30. példában leírt módon 24,8 g 70%-os »3triuin-hldro-hisz./2-metoxj-ctoxi/-a]umináttal redukáljuk. Λ reakcióelegy feldolgozása után egy sűrű olajai kapunk, amelyet vákuumban desztllálunk. Igy 29,5 (92,2%) színtelen olajat kapunk, amely 6a dimeti]-amino-3-buti]-3-azabiciklo{3.3.l ]nonán-9aol, 6adiineti]-amino-3-butfl-3-azabiclklo[3.3.1 ]nonán-90-ol, 60-diinetÍl-amino-3-butil-3-azabiciklo[3.3.-1 )nonén-9a-ol keveréke. Fp.: 12,O-126°C/13 Pa.

Az izomerelegy hosszabb állás után sem kristályosodik.

34. példa

18,5 g 6-dlmetil-amino-3-butil-3-azabiciklof33.1 J-nonán-9-ol sztereoízomerek (6α-9α, 6α, 9β és 6p, 9α) elegyéhez (33. példa) 100 cm³ kloroformot adunk és hidegvizes hűtés közben 10,82 g benzoilkloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 150 cm³ vízben, koncentrált sósavval pH 3-ra savanyítjuk és a nem bázikus szennyezéseket 3-szór 50 cnr éterrel extraháljuk. A vizes részt kálium-karbonát adagolásával pH 8-ra meglúgosítjuk és 3-szor 50 cm³ diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktum és észter komponenseket tartalmazza. A kálium-karbonát további adagolásával a vizes részt pH 10-re lúgosítjuk és további 3-szor 50 cm³ diklór-metánnal extraháljuk. A pH 10-nél kapott extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, amely állás hatására kristályosodik. 6a-diinetil-amino-3-butil-3 -azabiciklo[3.3.1 ]nonán-9a-ol 72—73°C-on olvad dilzopropil-éterből való kristályosítás és vákuumszublimálás után.

A 6a-dimetfl-amino-3-butU-3-azabiciklof3.3.1 ]nonán-9a-ol szerkezetének helyességét ^,3C ésUl-NMRspektrumával támasztjuk alá. Az ’H-NMR-spektrum adatai: δ /CDC1₃/, N/3/-/CH₂/₃-CH₃, s, 0,85 ppm, /C/6/-N/CH3/₂, s, 2,22 ppm, C/9/-H, t, 3,82 ppm, CH₂, CH, m, 1,0-3,3 ppm.

35. példa

A 34. példában leírt szelektív benzoilezési reakció során a vizes rész pH 8-nál végzett extrakciójával nyert extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradék sűrű olaj, mely két észterizomert tartalmaz.

Az észterizomer keverékből szokásos módon leválasztott dihidrokloridsó metanolból való kétszeri átkristályosítása után nyerjük a 60-dimetil-amino-3-butil-9a-benzoiloxi-3-azabicik]o[3.3.1 jnonán-dihldroklidot, mely 273—275°C között olvad bomlás közben.

36. példa

2,8 g 6a-dimetíl-amlno-3-butil-3-azabiciklo[3.3.1 ]-nonán-9q-ol-t 30 cm³ vízmentes piridinben oldunk és az oldathoz 15°C alatt hőmérsékleten 3,22 g difenil-acetil-kloridot adagolunk 5 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása megegyezik a 29. példában leírtakkal.

A feldolgozás után nyert nyers bázisból a szokásos módon dihldrobronüdsót képzünk. így etanolból való átkristályosítás után 86,7%-os termeléssel a 6a-dimetil-amino-3-butil-9a-difenilacetiloxi-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrobromld-monohidrátot kapjuk, mely 160°C-tól zsugorodva 165- 170^öC között olvadás közben fokozatosan felhabzik.

37. példa

A 6a-dimetfl-amino-3-metll-9a-benzfloxl-azablciklo[3.3.1]nonán-t a 10. példában leírt módon 19,8 g 6a-dimetll-amlno-3-metll-3-azabkiklo[3.3.1 Jnonán

-102 .190511

-9a-ol-ból és 12,6 g benzD-kloritlból állítjuk elő. A bázist vákuum-desztíHációval tisztítjuk, fp.: 164— 166°C/20 Pa, nk^s* 1,5332, kitermelés 34,5%. A szokásos módon készített dihldrobromidsó hlgroszkópos 155-161°C között olvad alkoholból átkristályosítva.

dás azpnnal megindul. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd a kivált diasztereomer sót szüljük és szárítás után metanolból még kétszer átkristályosítjuk. Így 56,5%-os termeléssel nyerjük a (-)-6a-dimeti]-amjno-3 -metll-3-azaciklo[3.3.1 jnonán-9o-ol di-f+j-dibenzol-D-tartarát monohidrátot, mely 14%-150^bC-on olvad. {a]3$s = +83 C (c = 1, metanol).

A sóból a szokásos módon, kálium-karbonáttal felszabadított (-)-6a-dimeti]-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol bázis 86—87°C-on olvad n-heptánból átkristályosítva [a]³³# - -19°C (c = 2, etanol).

39. példa

5.95 g (-)-6a-dimetflaniino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol 50 cm³ vízmentes piridines oldatához I5°C alatti hőmérsékleten 9,23 g3,4,5-trimetoxi-benzofl-kloridot adagolunk 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk, majd a 29. példában leírtak szerint dolgozzuk fel.

A feldolgozás, után nyert (+)-6a-dimetfl-amino-3 -metfl-9a/3 4 „5 ’ ,-trimetoxi-benzoiloxid/-3 -azabiciklo[3.3.1=nonán kristályosodik. Op.: 147-150°C etanolból átkristályosítva, [e]“_{g +} +23° (c = 3, diklór-metár,). Kitermelés: 65,4%.

A szokásos módon készített, sósqvas sója, mint (+)-6a-dimetil-amino-3-metil-9a/3’,4’,5 ,-trimetoxi-benzoiloxl/-3 -azabicikio[3.3.1 jnonán dihidroklorid heml-hidrát (1/2 H₂O) kristályosodik és 170-180°C között fokozatos haladás közben olvad meg etanol diizopropil-éter elegyből való átkristályosítás után. fa]³³, =⁺9,0(c = 3,víz).

4G. példa g 6a-dimetil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1J-nonán-9a-ol 150 cm³ etanollal készített oldatához

91,6 g (-)-dlbenzoil-L-borkősav monohidrát 300 cm³ etanollal készített oldatát adjuk. A kristályosodás azonnal megindul. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 órát állni hagyjuk, majd a kivált díasztereomer sót szüljük és szárítás után metanolból még kétszer átkristályosítjuk. így 60,2%-os termeléssel nyeljük a (-)-6a-dímetfl-amino-3-metil-3-azabÍcikIo[3,3.1 ]nonán-9a-ol dj-í-j-dibenzoil-L-tartarát-monohldrátot, mely 147-149^óC-on olvad.

1^1$7» = -81°C (c = 1, metanol).

A sóból kálium-karbonáttal a szokásos módon felszabadított (+)-6a-dlnietil-amino-3-metil-3-azabiciklo[3.3.1]nonán-9a-ol bázis 78-80°C-on olvad n-hexánból átkristályosítva, _s +20°^ (^{c =} 2. dlklór-metán).

41. példa

4.96 g (+)-6a-dlmetil-amlno-3-metll-3-azabiclk)o(3.3.1 jnonán-9a-ol 50 cin³ vízmentes piridinnel készített oldatához 15°C alatti hőmérsékleten 6,92 g

3,4,5 trlmetoxl-benzofl-kloridot adagolunk 10 perc alatt, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát állni hagyjuk, majd a 29. példában leírt módon dolgozzuk fel.

A feldolgozás ,után nyert (-j-óa-dimetíl-amino-3 metfl-9a-(3 ,4 ,5’-trimetoxi-benzofloxi)-3-azabiciklo[3,3,1 jnonán kristályosodik. Op.: 146-147°C, etanolból átkristályosítva, [aj^{33 3} -22^eC (c = 3, dfldór-metán). A kitermelés 68,8%. *

A szokásos módon készített, s,ós^vas sója, mint (-)-6a-dlmetil-amlno-3-metll-9a/3’,4 ,5 -trimetoxl-benzofloxl/-3 -azabiciklo[3.3.1 ]nonán-dihidroklorid4remihjdrát (1/2 H₂O) kristályosodik és 160-175°C között fokozatosan felhabzás közben olvad meg etanol dilzporpll-éter elegyből való átkristályosítás után. [u]³³, ^s-⁸,⁷ (c ^s 3, víz).

42. példa

Frissen desztillált l-benzfl-4-dimetil-amino-l ,2,5,6-tetrahldro-plridlnt akril-aldehiddel reagáltatunk az 1. példa szerint.

A reakcióelegy feldolgozása után 43%-os termeléssel egy halványsárga olajat kapunk, amely mintegy 80% 6a-dimetil-amino-3-benzfl-3-azabiciklo[3 3.1 jnonán-9-pn és 20% 6j3-dimetíl-amino-3-benzil-3-azabiclklof!3,3.11nonán-9-on sztereoizomerek elegye. Fp.: 140-145°C/13Pa = 1,5430

A megfelelő kiindulási anyagot l-benz!14-piperldinből klinoszorb molekulaszűrő jelenlétében dimetil-amln-gáz bevezetésével az 1. példa szerint állíthatjuk elő. így 64%-os termeléssel l-benzll-4-dimetil-amino-l,2,5,6-tetrahidro-piridint kapunk. Fp: 13O-14O°C/53 Pa.

43. példa

138 g 6a-dimetil-amino-3-benzil-3-azabÍciklo[3.3.-1 .]nonán-9-on és 6j3-dimetil-amino-3-benzfl-3-azabiclklo[3.3.1 Jnonán-9-on 80 : 20 arányú keverékét 350 cm³ vízmentes éterrel elegyítjük és 156,5 g 70%-os nátrium-dihidro-bisz (2-metoxi-etoxi)aluminát 100 cm³ éteres oldatával redukáljuk a 30. példa szerint.

A feldolgozás után nyert nyers amlno-alkohol Izomerkeveréket 200 cm³ n-heptánban forrón feloldjuk. Hűtésre főleg 6a-dimetil-amino-3-benzil-3-aza· blciklo[3.3.1 jnonán-9a-ol-t tartalmazó anyag kristályosodik ki. Acetonból való többszöri átkristályosítás után az amino-alkohol izomerkeverékre vonatkoztatva 33%-os termeléssel nyeljük a tiszta, Izomermentes 6a-dlmetil-amino-3 -benzil-3 -azabicíklo[3.3 .-l.]nonán-9a-ol-t.

Op.: 118—120°C.

A 6a-dimetil-amino-3-benzll-3-azabiciklo[3.3.1 J-nonán-9a-ol szerkezetének helyességét NRM-spektrumával és Eu(fod)₃ shift-reagenssel felvett NRM-spektrumával támasztjuk alá. Az ¹H NMR-spektrum adatai: σ /CDC1₃/, 7,26 ppm, s, Ar-H, 3,83 ppm, t, C/9/-H, 3,66 ppm, d, 3,00 ppm, d, Ar-CHj, 2,18 ppm, s, C/6/N/CH₃/₂,3,40-1,50 ppm, m, CH₂, CH.

44. példa

10,98 g 6a-dimetil-amlno-3-benzil-3-azabiclklo[3.3.1 Jnonán-9a-ol 60 cm³ vízmentes piridinnel készült oldatához 15°C alatti hőmérsékleten 5,06 g benzofl-kloridot csepeg tünk be 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobar.öinérsékleten 2 órán át keveqük. A reakcióeiegy feldolgozása megegyezik a 29. példában leírtakkal.

A feldolgozás után 73%-os kitermeléssel nyert báli

-111

190 511 risból a szokásos módon dlhldrobromldsót képzünk, amelyet alkohol-éter elegyből való átkristályosítással tisztítjuk. Az így nyert 6a-dimeÜl-amino-3-benzfl-9a-benzoiloxi-3-azabiciklo[3.3.1 jnonán-dihidrobromld 167 -169°C-on olvad.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az I általános képletű új azabiciklo[3.-3.1]nonán-szánnazékok, Izomeijelk és gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletben

R^r, R² és R³ 14 szénatomos alkilcsoportot, vagy egyikük benzil csoportot és a másik kettő 14 szénatomos alkilcsoportot, és

R* (hidroxilcsoportot),

-O-R^s vagy

-OOC-R⁶ általános képletű csoportot jelent, ahol

R⁵ adott esetben egy vagy több halogénatommal, tríhalogénnietil-csoporttal, vagy 14 szénatomos alkflcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 20 difenil- vagy benzhidrilcsoport lehet, és

R^e 3 6 szénatoinos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 14 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil-(14 szénatomos) alkilcsoport, vagy naftilcsoport, 25 mely adott esetben hidrogénezett, vagy halogénatommal szubsztituált, vagy adott esetben halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített cinnamilcsoport, fcnoxi-(14 szénatomos) alkilcsoport, lehet, azzal jellemezve, hogy egy olyan új I általános képletű vegyületet, melyR⁴ hidroxilcsoportot jelent és R¹, R² valamint R³ a már megadott jelentésű, vagy ennek la, lb,

Ic vagy ld általános képletű izomeijét egy III általános képletű vegyülettel vagy egy II általános kép35 letfl karbonsavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk - a reagensekben R’ és R* jelentése az 1 általános képletnél megadottal egyező és 5 X halogénatomot jelent — és a kapott termékek bármelyikét kívánt esetben izomereire választjuk szét, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R^s helyén arfl-típusú étere*0 zőcsoportot tartalmazó termék előállítása esetén ΠΙ általános képletű vegyületként X helyén fluoratomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont, vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R⁴ helyén alkoholos jellegű hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet alkálifém alkoholáttá alakítjuk, majd ezt követően III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű karbonsav acilezésre képes származékaként savhalogenidet vagy észtert alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont vagy a 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a II általános képletű sav-halogenidjét savmegkötő, a II általános képletű sav észterét katalizátor jelenlétében alkalmazzuk.
6. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületeket, ezek izomeijeit vagy gyóeyászatflág elfogadható savaddiciós sóit - ahol R¹, R , R³, R⁴, R5 és R6 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előállítására általánosan használt vivő-, és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.