DE2339528B2

DE2339528B2 - Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2339528B2
Application number: DE19732339528
Authority: DE
Inventors: Roderich Dr. Leonding Hoellinger; Gerda Dr. Schneider; Wolf Dr. Wendtlandt
Original assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-08-03
Publication date: 1979-10-31
Also published as: NL7312515A; DE2339528C3; DE2339528A1

Description

(I)

in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R₂ eine Alkenylgruppe'mit 2 oder 3 C-Atomen, die Äthinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten und deren Salze.

2. 1,1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-allylaminopropan und dessen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern der allgemeinen Formel

R,

CH,- CH.- N
_ / \

_ C CH₁-R₁

\₌/ OR (1)

in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und R₂ eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die Äthinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) basische Äther der allgemeinen Formel

:-CH,- N

OR

(Ma)

2(1

io

in der R wie in Formel I definiert ist und Rj die Methylgruppe oder einen auf hydrolytischem Weg abspaltbaren Acylrest darstellt, mit Halogeniden der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-R₂ (III)

45

30 Halogeniden der allgemeinen Formel
HaI-CH₁-R₁

wobei R₂ wie in Formel I definiert ist, umsetzt oder
c) basische Äther der allgemeinen Formel

CH₁-CH₁-N

X=/ OR

(lic)

in der R wie in Formel I definiert ist und Rj' einen auf hydrolytischem Weg abspaltbaren Acylrest darstellt, in einem apro; !sehen Lösungsmittel durch Behandlung mit Alkalimetallhydriden in die Alkaliverbindung überführt und anschließend mit Halogeniden der allgemeinen Formel

HaI-CH₂-R₂ (Ul)

in der R₂ wie in Formel I definiert ist, umsetzt und den Rest Rj' durch alkalische Behandlung abspaltet oder
d) basische Äther der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-N=CH-R₄

OR

(lld)

in der R wie in Formel I definiert ist und R4 als gegebenenfalls substituierter Arylrest definiert ist, mit Halogeniden der allgemeinen Forme!

HaI-CH₁-R,

in der R₂ wie in Formel I definiert ist, umsetzt und die Gruppe CH-R4 durch saure Behandlung abspaltet, worauf erhaltene Basen in Salze übergeführt bzw. Basen aus Salzen freigemacht werden.

4. Analgetisch wirkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es pharmazeutisch übliche, feste oder flüssige Streck- und/oder Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 enthält.

Die Erfindung betrifft basische Äther der allgemeinen Formel

R₁

wobei R₂ wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt und hierauf im Reaktionsprodukt vorhandene Reste Rj mit der Bedeutung Acyl durch alkalische Behandlung abspaltet oder
b) basische Äther der allgemeinen Formel

// "V ■·

OR (Mb)

in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen,'. in der R wie in Formel I definiert ist, mit Wasserstoff oder die Methylgruppe und R₂ eine

Alkenylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die Äthinyl- oder Cyclopropylgruppe bedeuten und von deren Salzen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und analgetisch wirkende Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Substanzen mit guter analgetischer und gleichzeitig morphinantagonistischer Wirkung.

Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke narcotische Analgetica bei regelmäßiger Anwendung Sucht, die zur physischen und psychischen Abhängigkeit von der Droge führt und die therapeutische Anwendung dieser Stoffe stark einschränkt Verbindungen vom Typ der morphinantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen des Morphins aufzuheben und daher bei morphinsüchtigen Tieren Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der morphinantagonistischen Wirkung auch eine analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetica verwendet werden, wobei man infolge ihrer der Wirkung de? Morphins entgegengesetzten Eigenschaften der allgemeinen Lehrmeinung zufolge schließen kann, daß sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen.

Es sind bisher schon zahlreiche Verbindungen mit morphinantagonistischen Eigenschaften bekannt geworden, die teilweise auch gleichzeitig analgetische Wirkung besitzen. Dabei handelte e* sich jedoch durchwegs um komplizierte heterocyclische Verbindungen, also solche, die das Stickstoffatom als basisches m Zentrum in einen Ring eingebaut enthalten. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die einfache Struktur eines rein aliphatischen Amins.

Ferner sind schon Verbindungen hergestellt worden, welche die Struktur der allgemeinen Tirmel I besitzen, in denen jedoch die an den Stickstoff gebundenen Gruppen keinen ungesättigten Rest und keine Cycloalkylgruppen enthielten (österreichische Patentschrift 2 70 617, 2 55 400, 2 55 401, 2154 501 und 2 66 085). Diese Verbindungen besitzen wohl auch teilweise eine analgetische Wirkung, jedoch fehlen ihnen die morphinantagonistischen Eigenschaften, die den erfindungsgemäß herstellbaren Stoffen überdies zukommen und die ihre Unbedenklichkeit im Hinblick auf eine Entstehung von Sucht gewährleisten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

Arylrest definiert ist, mit Halogeniden der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-X

OR

(H)

55

in der R die obige Bedeutung besitzt und X die Reste

60

— N

oder -N = CH-R< bedeutet, wobei R3 als ein Methylrest oder ein auf hydrolytischem Weg abspaltbarer Acylrest und R* als gegebenenfalls substituierter

65 HaI-CHa-R₁

(III)

wobei Hai ein Halogenatom bedeutet und R₂ wie oben definiert ist, umgesetzt werden, worauf im Reaktionsprodukt vorhandene Gruppen CH-R₁ oder Reste Rj mit der Bedeutung Acyl durch alkalische oder saure Behandlung abgespalten werden, worauf erhaltene Basen in Salze übergeführt bzw. Basen aus Salzen freigemacht werden.

Dabei ist es zweckmäßig, die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und — zur Verkürzung der Reaktionszeit — bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Prinzipiell ist der Umsatz aber auch schon bei Raumtemperatur zu erreichen. Auch hat es sich als nützlich erviesen, eine geeignete Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder Natriumcarbonat zur Bindung des bei dem Umsatz entstehenden Halogenwasserstoffes zuzusetzen. Es wird auf diese Weise vermieden, daß das Ausgangsamin selbst als Säureacceptor dient und so teilweise der Reaktion entzogen wird.

Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen Ri Wasserstoff darstellt, wird von Verbindungen der Formel Il ausgegangen, die im Aminteäl einen auf alkalischem Wege abspalibaren Acylrest enthalten. Nach Umsatz mit der Halogenverbindung der Formel III wird anschließend die schützende Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse wieder abgespalten.

Als besonders günstige Schutzgruppe haben sich Reste solcher Säuren erwiesen, die eine elektronenanziehende Gruppe enthalten, wie der Trifluormethylrest, die sich besonders leicht alkalisch abspalten lassen. Prinzipiell sind aber auch andere geeignete Säurereste brauchbar.

Die Einführung der Schutzgruppe kann durch Umsatz des entsprechenden Amins mit Säurederivaten wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatut u:id gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffaufnehmender Mittel bzw. in Gegenwart von Veresterungskatalysatoren erfolgen.

Die hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Behandlung mit wäßrigen Laugen vornehmlich bei höherer Temperatur vorgenommen werden.

Bei Umsatz der Halogenverbindung der Formel III mit der einen Acylrest enthaltenden Verbindung der Formel II ist zu beachten, daß dieses acylierte Amin nicht basisch ist und daher auf jeden Fall eine Base als Säureacceptor zugefügt werden muß. Hier haben sich aprotische Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäurutrisamid, sehr gut bewährt. Als besonders günstig hat sich hier der Umsatz mit Natriumhydrid vorzugsweise im Überschuß erwiesen, wobei zunächst das Natriumsalz der Verbindung der Formel II erhalten wird, das dann weiter umgesetzt wird. Die Hydrolyse der Schutzgruppe kann sich sofort ohne Reinigung des Zwischenproduktes anschließen, indem dem Reaktionsansatz Wasser hinzugefügt wird.

Es ist jedoch auch möglich, bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Ri Wasserstoff bedeutet, von Verbindungen der Formel II auszugehen, in denen der Aminteil des Moleküls mit einem aromatischen Aldehyd, beispielsweise Benzaldehyd oder einem substituierten Benzaldehyd in ein Azomethin umgewandelt ist. Dieses wird mit der

Halogen verbindung der Formel III zu einer Quartärverbindung umgesetzt, aus der der Aldehyd anschließend wieder abgespalten wird.

Die Bildung des Azomethine wird durch Reaktion der beiden Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungs- ·, mittel, wie Alkohol vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen. In manchen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das bei der Reaktion gebildete Wasser durch Abdestillieren zu entfernen, wobei ein ! ösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar m ist, als Schleppmittel dienen kann. Der Umsatz mit der Halogenverbindung der Formel III kann in einem gseigneten Lösungsmittel vornehmlich bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden, es kann aber auch ein Überschuß der Halogenverbindung als Verdün- i> nungsmittel dienen. Die Abspaltung des Aldehyds kann sehr leicht mittels verdünnter, wäßriger Säuren bei Raumtemperatur erfolgen. Dabei muß das Quartärsalz nicht eigens isoliert werden.

Falls die erhaltenen Verbindungen als Basen isoliert werden, können sie mittels Säuren nach üblichen Methoden in Salze umgewandelt werden. Solche Salze können, beispielsweise sein: Hydrohalo£cnide, Sulfate, Tartrate, Mandelate, Fumarate oder Cyclohexylsulfamate. Fallen die Verbindungen bei der Aufarbeitung als Salze an, so können die freien Basen daraus nach den üblichen Methoden gewonnen werden.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden, primären und sekundären Amine sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in früheren Patentschriften der Anmelderin beispielsweise angeführt. Eine Zusammenstellung über diese Amine wird nach dem Ausführungsbeispiel 5 eingefügt.

Sie können hergestellt werden, indem aus den N₁N-Dibenzylverbindungen oder N-Methyl-'N-benzylverbin- y, düngen ein oder beide Benzylreste mittels Palladium als Katalysator abhydriert werden (österreiche Patentschrift 2 55 401). Die Abhydrierung des zweiten Benzylrestes ist in dieser Patentschrift nicht beschrieben, gelingt jedoch bei höherer Temperatur (60 bis 8O⁰C). ad

Beispiel 1

5,4 g 1,1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-methylaminopropan, 3,4 g Natriumcarbonat, 2,9 g Allylbromid und 70 ml 95%iges Tetrahydrofuran werden 2 Stunden gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther ausgezogen; nach dem Verdampfen des Äthers verbieten 4,8 g (70% der Theorie) 1,1 - Diphenyl-l-äthoxy-3-methylallylaminopropan als zähes Öl. Das Hydrochlorid wird in Äther mit Chlorwasserstoff gefällt und hat nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat den Schmelzpunkt 114 bis !17"C.

Beispiel 2

wird daraus wie in Beispiel I gefällt und hat den Schmelzpunkt 115 bis U9°C

Aus obigem Hydrobromid können 55% der Ausgangsbase zurückgewonnen werden.

Beispiel 3

a) 12,0 g 3,3-Diphenyl-3-methoxypropylamin. 13,5 g Trifluoressigsäureanhydrid, 6,0 g Pyridin und 100ml Benzol werden !Stunde lang bei 40° C gerührt. Dann wird auf O⁰C gekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 16,5 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxy-propyl)-trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 108 bis 110¹C erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 98% der Theorie.

b) 8,0 g vorstehenden Säureamids werden in 80 rrl Hexamethylphosphorsäure'-lsamid gelöst, mit 1,7 g Natriumhydrid versetz: i>r.d 3 Stünden gerührt. Dann werden 5,7 g Allylbromid zugetropft und weitere 30 Minuten lang gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt und das Reaktionsprodukt mit Benzol ausgeschüttelt- Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand mit 100 ml 75%igerr, Äthanol und 1 g Ätznatron eine Stunde lang gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert, das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen. Man erhält 6,5 g l,l-Diphenyl-l-methoxy-3-allylaminopropan vom Schmelzpunkt 40 bis 5O⁰C, entsprechend einer Ausbeute von 97% der Theorie.

Das daraus erhältliche Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 136 bis 137°C, kristallisiert wieder und schmilzt endgültig bei 153^;C.
Das aus der Base erhältliche Hydrobromid schmilzt bei 134,5 bis 135.5⁰C.

Beispiel 4

26,9 g 1,1 -Diphenyl- l-äthoxy-3-methylaminopropan, 16,0 g Allylbromid und 200 ml Äther werden gemischt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das ausgeschiedene Hydrobromid der Ausgangsbase abgetrennt. Das eingedampfte Filtrat ergibt 13,4g öliges l,l-Diphenyl-l-äthoxy-3-methylallylaminopropan (39% der Theorie). Das Hydrochlorid 16,7 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)-trifluoracetamid, hergestellt nach Beispiel 3 und 24,2 g Allylbromid werden in 150 ml wasserfreiem Aceton auf 5O⁰C erhitzt und 11,2 g pulverisiertes Ätzkcli zugegeben. Dann wird 5 Minuten lang gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Methanol eine Stunde lang gekocht und wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält 13,1 g !,l-Diphenyl-i-methoxy-S-allylaminopropan vom Schmelzpunkt 45 bis 50°C, entsprechend einer Ausbeute von 93% der Theorie.

Beispiel 5

a) 48,2 g 3,3-Diphenyl-3-methoxypropylamin und 21,2 g Benzaldehyd werden in 150 ml Alkohol eine Stunde ia"g gekocht, gekühlt und das Kristallisat abgesaugt. Es werden 63.3 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxy-propyl)-benzaldimin vom Schmelzpunkt 137 bis 141°C, entsprechend einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.

b) 15 g vorstehenden Azomethins werden mit 150 ml Allylbromid 36 Stunden lang gekocht und dann der Überschuß an Allylbromid abdestilliert. Der Rückstand wird mit 60 ml 0,5%iger Bromwasser-

stoffsaure und 250 ml Äther lungere Zeit gerührt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert nach einiger Zeit und wird abgetrennt. Man erhält 8.8 g I, I-Diphenyl-l-melhoxy-3-allylaminopropanhydrobromid entsprechend einer Ausbeute von 53% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser hai das Hydrnbmmid einen Schmelzpunkt von IJ4.5 bis 135.5 C.

Die als Ausgangssubstan/cn verwendeten Amine sind zum Teil neu. Sie werden wie folgt nochmals zusammengestellt:

1.1 -Diphen>l-1 ■ met how J-aminopropan (vgl.

österreichische Patentschrift 2 66 085. Seite 2) Hase: Ip. 66 bis 68 ( .

1.1 -Diphenyl· I -älhoxy- J-aminopropan Hase: ölig. Hydrochlorid. Ip. 145 bis 197 C.

1.1 -Diphenyl-1 ■ propoxy-J-aminopropan Base: Ip. 45 bis 50 C. Kp. !22 bis 125 (70.02 Torr.

1.1 -Diphenyl-1 -butoxy- J-aminopropan Base: l-'p. 50 bis 54 (. Hydrochloric!. Ip. 130 bis 135 C.

1.1 -Diphenyl-1 -mcihoxy- 3-mcthylaminopropan (vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501), 1.1 -Diphenyl-1 -üthoxv-3-methylaminopropa η (vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501).

1.1 - Diphenyl-1 -propoxy-3-methyl ami nopropan (vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501).

Primäre Amine werden hergestellt durch abhydrieren von 2 Benzviresten.

Analog wie in den Beispielen I bis 5 könnenbeispielsweise die in der folgenden Zusammenstellung angeführten Verbindungen hergestellt werden.

1.1 -Diphenyl- 1-at hoxy- 3-a Il vlami nopropan-hydrobromidhydrat. Γρ. 81 bis 87 C.

t .1 -Diphenyl-1 -propoxy-3-allylaminopropan-hydroehlorid, Fp. 164 bis 167 C.

l.l-Diphcnyl-l-methoxy-3-allylmeth\ i.iminopropan-hydrochlorid. l-'p. 173- 175 C.

1.1-Diphenyl-1-propoxy-3-allylniethylaminopropaii-hydrochloricl. Fp. 125 bis 128'C, 1.1-Diphenyl-1-met hoxy-3-crotylaminopropanhufrochlorid. Fp. 178 bis 180 C.

1.1-Diphenyl-1 -ä I hoxy-3-croty la mi nopropan-hy drochlorid. Fp. 182 bis 185 C.

1.1-Diphenyl-l-ätho\y-3-croiylnicthy la mi nopnipan-hvdrochlorid. Fp. 133 bis 1 35C.

1.1 -Diphenyl-1 -metho\y-3-(,-J-methallyl)-aminopropar.mandelat. Fp. 160 C.

I. !-Diphenyl- l-riiethoxy-3-(^-methallvl)-methy I aminopropan-hydrochlorid. Fp. 169 bis i 73' C, 1.1-Diphenyl-l-äthoxy-3-(/}-methaliyl)-methyiaminopropan-hydrochlorid. Fp. 99 bis 103^rC.

1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-prcpargy laminopropan-hydrochlorid. Fp. 161 bis I63⁼C.

1.1-Diphenyl-l-äthoxy-3-propargylaminopropanhydrochlorid. Fp. 168 bis 172°C.

1.1 -Diphenyl- l-methoxy-3-propargylmeth via minopropan-hydrochlorid, Fp. 182 bis 185° C, 1.1-Diphenyl-1-methoxy 3-(cyclopropyimethyl)-aminopropan-hydrochlorid. Fp. 179 bis 180°C.

1.1- Diphenyl-1 -äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan-hydrochiorid. Fp. 179 bis 18i C.

j.! -Diphenyl-! -propoxy-3-(cyc!opropyirneihy!)-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 170 bis 174⁰C.

1.1 -Diphenyl· I -methoxy- 3-(cyclopropylmethvl)-

Mielhvlaminopropan-hydrochlorid. Fp. 168 bis 169 C'.

1.1 -Diphenyl I-äthoxy-3-(cyelopropylmethyl)-

methylaminopropan-hydrochlorid. Fp. 154.5 bis 156 C.

1.1 -Diphenyl-1 -pr(>poxy-J-(cyclopropylmethyl)-

met hy la mi nopropan-hydrochlorid. als amorphes Pulver,

1,1-Diphenyl-1 -butoxy-3-allylaminopropan-mandelat. Fp. 100 bis 103 C,

1.1 Diphenyl I - bii tot y-3-croty la mi nopropan-

maiKlelat. Fp. 88 bis 91 C.

1,1 -Diphenyl-1 -butoxy-3-(cyclnpropylmcthyl)-

aminopropan-mandclat. Ip. 114 bis 117 C .

Die erfindungSfiemaHen Verbindungen

1.1 -Diphenyl-1 -met hoxy- 3-a I Iy I ami nopropan-

hydrochlnrid Test Name ST 4 328.

i.i-Diphenyl· i -ät'noxy- j-methyiaiisiamino·

propan-hydrochlorid. Test Name ST 431 3.

1.1 -Diphenyl· I methoxy- 3-(cyclopropylmethyl)-

aminopropanhvdrochlorid. Tcs: Name ST 4323.

1.1 Diphenyl I äthoxy-3-allylaminopropan

rmlrochlorid Test Name SF 4335.

1.1 -Diphenyl I -methoxy-3-methylallylamino-

propan-hydrochlorid. Test Name ST 4312.

1.1 -Diphenyl 1 - iit hoxy-3-propargy la mi nopropan-

hydro lilorid. Test Name ST 4491.

1.1 -Diphenyl·I niethoxy-3-(,i-methallyl)-amino-

propanmandelat. Test Name ST 4449

wurden in ihrer morphinantagonistischen und analgetischen Wirkung mit folgenden bekannten Substanzen verglichen:

Verbindung gemäß AT-PS 2 64 501

1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-J-benzylaminopropan-

hydrochlorid. Test Name ST 4250.

Verbindung gemäß AT-PS 2 55 400.

1.1 · Diphenyl-1 -methoxy- 3-diä thyla mi no propan-

hydrochlorid. Test Name ST 4127.

sowie Pentazocin-hydrochlorid.

Zur Prüfung des Morphinantagonismus wurde der »Hot-Plate-Test« an der Maus herangezogen, der mit einer Plattenternperatur von 55 C durchgeführt wurde. Die Testung wurde mit Dosen von 25. 50 und 100 mg/kg der Versuchssubstanzen durchgeführt, die peroral appliziert wurden. 30 Minuten nach der peroralen Application wurden 15 mg/kg Morphin subcutan injiziert. Als Kontrolle dienten Tiere, denen nur mg/kg MorDnin verabreicht wurden.

Die durchschnittliche Schmerzreaktionszeit wurde ausgedrückt in Prozent der Reaktionszeit vor Application der Substanzen, welche als 100% angenommen wurde. Das Vorliegen einer morphinantagonistischen Wirkung zeigte sich hierbei in einer Verkürzung der Schmerzreaktionszeit im Vergleich zu jener, die mit Morphin allein erzielt wurde. Substanzen, die keine morphinantagonistische Wirkung besitzen, verkürzen die Schmerzreaktionszeit gegenüberder Kontrollgruppe nicht oder verlängern sie sogar.

Die analgetische Wirkung wurde am sog. »Phenylquinone-Writhing-Test« mit Mäusen bestimmt, wobei die Schmerzreaktion durch intraperitoneale Verabreichung von 0.3 ml/Tier einer 0.02%igen. alkoholischwäßrigen (1 :25) Phenyichinon'osung ausgelöst wurde. Die Testsubstanzen wurden peroral 60 Minuten bzw.

siibciitiin 30 Minuten vor der l'hcnylehinon-lnjcktion verabreicht. Aus den erhaltenen Werten wurde die F.D-,n naeh der Methode von Thompson W. R. und Weil

C. S. (Biometrics 8, 51 -54. 249-263 [1952]) ermittelt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle /iisainmengefaßl.

Tabelle

Substanz

ST 4 32«

Kontrolle
ST 4313

Kontrolle
ST 4 323

Konirolle
ST 4 335

Kontrolle
ST 4312

Kontr ¹IIe
ST 4491

Kontrolle
ST 4449

Kontrolle
f'enta/oein

Kontrolle
ST 4250

Kontrolle
ST 4127

Kontrolle

Hol Plate TcM

Reaktionszeit in %

Dosis

mg/kg

25

50

100

25

50
100

25

50

100

25

50

100

25

50
100

25

50
100

25

50

100

25
ΙΟ

Kid

50
100

25

50

100

15 min 30 min

nach Application

389.8
325.5
217,3
502.1
2 36.0
226.7
334.0
iO2.O
289.1
24 3.2
324.4
464.3
537.8
336,5
260.7
469.1
491,9
532.7
248.1
651,0
207.8
227.4
259,3
353.0
286.3
369.2
360.2
354.7
369J
234h
26^ f'
436 0

787«
602.1
375.5
4190
316.3
322,4

467.i 317.6 313.5 529.2 264.0 244.4 361.7 157.0 326.1 272.7 377.8 376.2 555.6 286.5 244.6 510.9 452,0 626,5 361,5 7 1 ft, 3 248.4 208.1 206.6 331.7 237.1 188,0 306.2 398.4 379.6 Ϊ44.2 2~4.O 3«8.O

521.3 "Ti.q

BS 3.7 772.3 389.8 395.2 136.7 397.9

W) min

257.1 254.9 317.3 429.2 238,0 168.9 240.4 W7.0 426.1 377.3 357.8 400.0 337.8 230.8 223.2 425.5 29 636.7 528.8 440.8 168.8 167.7 218.0 220.0 235.5 174.4 240.3 251.6 j.i ι U 250.0

2*7.2 •166.7 581.8 35 49 3.« 350.0 426.5 31

Die geprüften crfindungsgenijüen Verbindungen zeigen also ebenso wie das bekannte morphinantagonistische Analgetikum Pentazocir.-hydrochlorid eine deutliche Abschwächung der .Morphinwirkung, die teils ähnlich stark, teils aber stärker ist als jene des Pentazocin-Hydrochlorids. Die beiden Vergleichssubstanzcn ST l'henylehinontest
KD-,(i p. o. (mg/kg)
19.42 (I 3.20-25,60)

45.85(33.20-6 3.32)
68.96 (46.84 - 102.35)

KD-,, s. c. (mg/kg)

2.30 (1.51 - V50)

12.18(6.89-21.55)

89.00 (49,39 - 202,30) 18,90 (I 1.70 - 30.54)

23.23(13.70-39.70)

80,38 (61.70- 105.20)

2.'." 2d (126.40- 390.7'') 6.74 (4.67-9,70)

P6S (M ;.' -21.51)

80.02 (61.70-96.69)

0.58 (0.37 -0.89)

42.43(32.59-55.25)

42aO ;;nd ST 4127 hingegen sind nicht als Moiphinantagonisten anzusprechen, im Gegenteil, sie zeigen in höheren Dosierungen sogar eine Verstärkung der Morphinwirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner der des Pentazocins bei peroraler Gabe überlegen.

Claims

Patentansprüche:

1. Basische Äther der allgemeinen Formel

R.

CH₂-CH₂-N

OR

CH₁-R₁