DE2339528C3 - Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung

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DE2339528C3 DE19732339528 DE2339528A DE2339528C3 DE 2339528 C3 DE2339528 C3 DE 2339528C3 DE 19732339528 DE19732339528 DE 19732339528 DE 2339528 A DE2339528 A DE 2339528A DE 2339528 C3 DE2339528 C3 DE 2339528C3
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Lentia Chem U Pharm Erzeugnisse - Industriebedarf 8000 Muenchen GmbH
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Description

Alkenylgruppe mit 2 oder 3C-Atomen, die Äthinyl- oder Cyclopropylgmppe bedeuten und von deren Salzen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und analgetisch wirkende Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Substanzen mit guter analgetischer und gleichzeitig morphinantagonistischer Wirkung.
Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke narcotische Analgetica bei regelmäßiger Anwendung Sucht, die zur physischen und psychischen Abhängigkeit von der Droge führt und die therapeutische Anwendung dieser Stoffe stark einschränkt. Verbindungen vom Typ der Morphinantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen des Morphins aufzuheben und daher bei morphinsüchtigen Tieren Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der morphinantagonistischen Wirkung auch eine analgetische Wirkung besitzen, können sie als Anaigetica verwendet werden, wobei man infolge ihrer der Wirkung des Morphins entgegengesetzten Eigenschaften der allgemeinen Lehrmeinung zufolge schließen kann, daß sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen.
Es sind bisher schon zahlreiche Verbindungen mit morphinantagonistischen Eigenschaften bekannt geworden, die teilweise auch gleichzeitig analgetische Wirkung besitzen. Dabei handelte es sich jedoch durchwegs um komplizierte heterocyclische Verbindungen, also solche, die ei ^s Stickstoffatom als basisches Zentrum in einen Ring eingebaut enthaJten. Demgegenüber besitzen die erfindurigsgemau herstellbaren Verbindungen die einfache Struktur eines rein aliphatischen Amins.
Ferner sind schon Verbindungen hergestellt worden, welche die Struktur der allgemeinen Formel 1 besitzen, in denen jedoch die an den Stickstoff gebundenen Gruppen keinen ungesättigten Rest und keine Cycloalkylgruppen enthielten (österreichische Patentschrift 2 70 617, 2 55 400, 2 55 401. 2 64 501 und 2 66 085). Diese Verbindungen besitzen wohl auch teilweise eine analgetische Wirkung, jedoch fehlen ihnen die morphinantagonistischen Eigenschaften, die den erfindungsgemäß herstellbaren Stoffen überdies zukommen und die ihre Unbedenklichkeit im Hinblick auf eine Entstehung von Sucht gewährleisten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
//~\ CH2-CH2-X
Arylrest definiert ist, mit Halogeniden der allgemeinen Formel
OR
in der R die obige Bedeutung besitzt und X die Reste
oder -N=CH-R* bedeutet, wobei R1 als ein Methylrest oder ein auf hydrolytischem Weg abspaltbarer Acylrest und R< als gegebenenfalls substituierter HaI-CH2-R2
(III)
wobei Hai ein Halogenatom bedeutet und Rj wie oben definiert ist, umgesetzt werden, worauf im Reaktionsprodukt vorhandene Gruppen CH-Ri oder Reste R] mit der Bedeutung Acyl durch alkalische oder saure
ίο Behandlung abgespalten werden, worauf erhaltene Basen in Salze übergeführt bzw. Basen aus Salzen freigemacht werden.
Dabei ist es zweckmäßig, die Reaktion in einein geeigneten inerten Lösungsmittel und — zur Verkürzung der Reaktionszeit — bei erhöhter Temperatur durchzuführen. Prinzipiell ist der Umsatz aber auch schon bei Raumtemperatur zu erreichen. Auch hat es sich als nützlich erwiesen, eine geeignete Base, wie Pyridin, Triethylamin oder Natriumcarbonat zur Bindung des
το bei dem Umsatz entstehenden Halogenwasserstoffes zuzusetzen. Es wird auf diese Weise vermieden, daß das Ausgangsamin selbst als Säureacceptor dient und so teilweise der Reaktion entzogen wird.
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in denen Ri Wasserstoff darstellt, wird von Verbindungen u'er Formel II ausgegangen, die im Aminteil einen auf alkalischem Wege abspaltbaren Acylrest enthalten. Nach Umsatz mit der Halogenverbindung der Formel III wird anschließend die schützende Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse wieder abgespalten.
Als besonders günstige Schutzgruppe haben sich Reste solcher Säuren erwiesen, die eine elektronenanziehende Gruppe enthalten, wie der Trifluormethylrest,
j5 die sich besonders leicht alkalisch abspalten lassen. Prinzipiell sind aber auch andere geeignete Säurereste brauchbar.
Die Einführung der Schutzgruppe kann durch Umsatz des entsprechenden Amins mil Säurederivate!
wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart halogenwasserstoffaufnehmender Mittel bzw. in Gegenwart von Veresterungskatalysatoren erfolgen.
5 Die hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Behandlung mit wäßrigen Laugen vornehmlich bei höherer Temperatur vorgenommen werden.
Bei Umsatz der Halogenverbindung der Formel III mit der einen Acylrest enthaltenden Verbindung der
-,o Formel Il ist zu beachten, daß dieses acylierte Amin nicht hasisch ist und daher auf jeden Fall eine Base als Säurcacccpior zugefügt werden muß. Hier haben sich aprotische Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretrisamid. sehr gut bewährt. Als besonders günstig
-,-, hat sich hier der Umsatz mit Natriumhydrid vorzugsweise im Überschuß erwiesen, wobei zunächst das Natriumsalz der Verbindung der Formel II erhalten wird, das dann weiter umgesetzt wird. Die Hydrolyse der Schutzgruppe kann sich sofort ohne Reinigung des
M) Zwischenproduktes anschließen, indem dem Reaktionsansatz Wasser hinzugefügt wird.
Es ist jedoch auch möglich, bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1, bei denen Ri Wasserstoff bedeutet, von Verbindungen der Formel II
hi auszugehen, in denen der Aminteil des Moleküls mit einem aromatischen Aldehyd, beispielsweise Benzaldehyd oder einem substituierten Benzaldehyd in ein Azomethin umgewandelt ist. Dieses wird mit der
Halogenverbindung der Formel III zu einer Quartärverbindung umgesetzt, aus der der Aldehyd anschließend wieder abgespalten wird.
Die Bildung des Azomethins wird durch Reaktion der beiden Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen. In manchen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, das bei der Reaktion gebildete Wasser durch Abdestillieren zu entfernen, wobei ein Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar κι ist, als Schleppmittcl dienen kann. Der Umsatz mit der Halogenverbindung der Formel III kann in einem geeigneten Lösungsmittel vornehmlich bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden, es kann aber auch ein Oberschuß der Halogenverbindung als Verdünnungsmittel dienen. Die Abspaltung des Aldehyds kann sehr leicht mittels verdünnter, wäßriger Säuren bei Raumtemperatur erfolgen. Dabei muß das Quartärsalz nicht eigens isoliert werden.
Falls die erhaltenen Verbindungen als Basen isoliert ;» werden, können sie mittels Säuren ;;ach üblichen Methoden in Salze umgewandelt werden. Solche Salze können beispielsweise sein: Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Mandelate, Fumarate oder Cyclohexylsulfamate. Fallen die Verbindungen bei der Aufarbeitung als Salze an, so können die freien Basen daraus nach den üblichen Methoden gewonnen werden.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden, primären und sekundären Amine sind zum Teil neu, zum Teil sind sie in früheren Patentschriften der Anmelderin beispielsweise angeführt. Eine Zusammenstellung über diese Amine wird nach dem Ausführungsbeispiel 5 eingefügt.
Sie können hergestellt werden, indem aus den N1N-Dibenzylverbindungen oder N-Methyl-N-benzylverbindüngen ein oder beide Benzylreste mittels Palladium als Katalysator abhydriert werden (österreiche Patentschrift 2 55 401). Die Abhydrierung des zweiten Benzylrestes Jt in dieser Patentschrift nicht beschrieben, gelingt jedoch bei höherer Temperatur (60 bis 80°C). w
Beispiel 1
5,4 g U-Diphenyl-l-äthoxy-S-methylaminopropan, 3,4 g Natriumcarbonat, 2,9 g Allylbromid und 70 ml 95%iges Tetrahydrofuran werden 2 Stunden gekocht. Nach dem Abdestiliieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther ausgezogen; nach dem Verdampfen des Äthers verbleiben 4,8 g (70% der Theorie) 1,1 -Diphenyl- l-äthoxy-3-methylallylarriinopropan als zähes Öl. Das Hydrochlorid wird in Äther mit Chlorwasserstoff gefällt und hat nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat den Schmelzpunkt 114 bis 1170C.
Beispiel 2
wird daraus wie in Beispiel 1 gefällt und ha« den Schmelzpunkt 115 bis II9°C.
Aus obigem Hydrobromid können 55% der Ausgangsbase zurückgewonnen werden.
Beispiel 3
a) 12,0 g 3,3-Diphenyl-3-methoxypropylamifi, 13,5 g Trifluoressigsäureanhydrid, 6,0 g Pyridin und 100 ml Benzol werden 1 Stunde lang bei 40° C gerührt Dann wird auf 0°C gekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 16,5 g N-(3,3- Diphenyl-3-methoxy- propylj-trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 108 bis HO0C erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 98% der Theorie.
b) 8,0 g vorstehenden Säurearr.ids werden in 80 rn' Hexamethylphosphorsäuretrisamid gelöst, mit 1,7 g Natriumhydrid versetzt und 3 Stunden gerührt. Dann werden 5,7 g Allylbromid zugetropft und weitere 30 Minuten lang gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt und das Reaktionsprodukt mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird eingedampft und der Rückstand mit 100 ml 75%igem Äthanol und 1 g Ätznatron eine Stunde lang gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert, das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen. Man erhält 6,5 g U-Diphenyl-l-melhoxy-3-allylaminopropan vom Schmelzpunkt 40 bis 500C, entsprechend einer Ausbeute von 97% der Theorie.
Das daraus erhältliche Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 136 bis 137°C, kristallisiert wieder und schmilzt endgültig bei 153°C.
Das aus der Base erhältliche; Hydrobromid schmilzt bei 134,5 bis 135,5°C.
Beispiel 4
16,7 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)-trifluoracetamid, hergestellt nach Beispiel 3 und 24,2 g Allylbromid werden in 150 ml wasserfreiem Aceton auf 5O0C erhitzt und 11,2g pulverisiertes Ätzkali zugegeben. Dann wird 5 Minuten lang gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Methanol eine Stunde lang gekocht und wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält 13,1 g i.i-Diphenyl-i-methoxy-i-allylaminopropan vom Schmelzpunkt 45 bis 50°C, entsprechend einer Ausbeute von 93% der Theorie.
55
60
26,9 g 1,1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-methylaminopropan, 16,0 g Allylbromid und 200 ml Äther werden gemischt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das ausgeschiedene Hydrobromid der Ausgangsbase abg !'.rennt. Das eingedampfte Filtrat ergibt 13,4g öliges U-Diphcnyl-i-äthoxyO-methylallylaminopropan (39% der Theorie). Das Hydrochlorid
Beispiel 5
a) 48,2 g ~,3-Diphenyl-3-methoxypropylamin und 21,2 g Benzaldehyd werden in 150 ml Alkohol eine Stunde lang gekocht, gekühlt und das Kristallisat abgesaugt. Es werden 63,3 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxy-propyl)-benzaldimin vom Schmelzpunkt 137 bis 1410C, entsprechend einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.
b) 15 g vorstehenden Azomethins werden mit 150 ml Allylbromid 36 Stunden lang gekocht und dann der Überschuß an Allylbromid abdestilliert. Der Rückstand wird mit 60 ml 0.5%iger Bromwasser-
stoftsäure und 250 ml Äther längere Zeit gerührt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert nach einiger Zeit und wird abgetrennt. Man erhält 8,8 g U-Diphenyl-l-methoxyO-allylaminopropanhydrobromid entsprechend einer Ausbeute von 53% > derTheorie. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser hat das Hydrobromid einen Schmelzpunkt von 134,5 bis 135,5° C.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Amine in sind /um Teil neu. Sie werden wie folgt nochmals zusammengestellt:
1.1 -Diphenyl-1 nieihow-J-aminopropan (vgl.
österreichische Patentschrift 2 66 085. Seite 2) π Base: F-"p. 66 bis 68 C.
1.1-Diphenyl-1-äthoxy-3-aminopropaη Π;ιςρ· rilio Hyrlrochl'jrid. Fp. !95 bis !97"C".
I.I- Diphenyl-1 -propoxy-3-aminopropan Base: Fp. 45 bis 50X. Kp. 122 bis 125X70.02 Torr, _;<.
I.I- Diphenyl-1 -butoxy-3-aminopropan Base: Fp. 50 bis 54 C. Hydrochloric!. Fp. 130 bis 13VC.
1.1 -Diphenyl-1 -met hoxy-3-methylaminopropan
(vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501). r>
1.1- Diphenyl- l-äthoxy-3-methylaminopropan (vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501), 1.1- Diphenyl- l-propoxy-3-methylaminopropan (vgl. österreichische Patentschrift 2 64 501), Primrre Amine werden hergestellt durch ab- u> hydrieren von 2 Ben/ylresten.
Analog wie in den Beispielen 1 bis 5 können beispielsweise die in der folgenden Zusammenstellung angeführten Verbindungen hergestellt werden.
1.1 - Diphenyl-1-äthoxy-3-al Iy la minopropan-hydrobromidhydrat. Fp. 81 bis 87X.
1.1-Diphenyl-l-propoxy-3-allyIaminopropan-hydrochlorid. Fp. 164 bis 167X.
1.1 -Diphenyl-1 -methoxv-3-allylmethylaminopropan-hydrochlorid. Fp. 173—175X.
1,1 -Diphenyl- l-propoxy-3-aIlylmethylaminopropan-hydrochiorid. Fp. 125 bis 128X.
1,1 -Diphenyl- i-methoxy-3-croty la minopropanhydrochlorid. Fp. 178 bis 180X.
1.1- Diphenyl· 1-äthoxy- 3-croty la minopropan-hy drochlorid. Fp. 182 bis 185X.
1.1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-crotylmethylaminopropan-hydrocMorid. Fp. 133 bis 135X.
1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-(/3-methallyl)-aminopropanmandelat. Fp. 160X,
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(/?-methallyl)-methylaminopropan-hydrochlorid. Fp. 169 bis 173X, l,l-Diphenyl-l-äthoxy-3-(/?-metha!!yl)-methyI-aminopropan-hydrochlorid. Fp. 99 bis 103X.
1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-propargylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 161 bis 163X, l.l-DiphenyI-l-äthoxy-3-propargylaminopropanhydrochlorid, Fp. 168 bis 172° C, 1.1 -Diphenyl- l-methoxy-3-propargylmethylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 182 bis 185° C, 1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan-hydrochlorid. Fp. 179 bis 180X, 1.1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-(cycIopropyimethyl)-aminopropan-hydrochlorid. Fp. 179 bis 181X, 1.1- Diphenyl-1 -propoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan-hydrochlorid. Fp. 170 bis 174X-,
1.1 -Diphenyl-1 -methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-
methylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 168 bis I69X.
1.1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-
methylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 154,5 bis I56X,
1,1- Diphenyl-1 -propoxy-3-(cyclopropylmethyl)-
methylaminopropan-hydrochlorid, als amorphes
Pulver, 1.1 -Diphenyl- l-hutoxy-3-a Il ylaminoprnpan-mande-IiK. Fp. 100 bis 103 C.
1.1-Diphenyl-1-butoxy-3-cr(itylaminopropan·
mandelat. Fp. 88 bis 9Γ C.
l,l-Diphenyl-l-butoxy-3-(cyclopropylmethyl)-
aminopropan-mandelat. Fp. 114 bis 11 7"C".
Die crfindungsgcmäßcn Verbindungen
1.1 i)\ phenyl- 1-methoxy-j-aiiy la minopropan -
hydrochlorid Test Name ST 4328.
1,1 -Diphenyl-1 -äthoxy-3-methylallylamino-
propan-hydrochlorid. Test Name ST 4313.
1,1-Diphenyl-l-methoxy-3-(cyclopropylmet hy I)-
aminopropanhydrochlorid. Test Name ST 4323.
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-allylaminopropan-
hydrochlorid Test Name ST 4335.
1.1- Diphenyl- l-methoxy-3-methylallylamino-
propan-hydrochlorid. Test Name ST 4312.
1,1- Diphenyl- 1-äthoxy -3- propargy la minopropan -
hydrochlorid. Test Name ST 4491.
1.1-Diphenyl-!■methoxy-3-(/>-methallyl)-amino-
propanmandelat. Test Name ST 4449
wurden in ihrer morphinantagonistischen und analgetisehen Wirkung mit folgenden bekannten Substanzen ii verglichen:
Verbindung gemäß AT-PS 2 64 501
1.1 -Diphenyl- l-methoxy-3-benzylaminopropanhydrochlorid, Test Name ST 4250.
Verbindung gemäß AT-PS 2 55 400,
4(1 l.l-DiphenyI-l-methoxy-3-diäthylaminopropan-
j Ui :-J -T »
kl CT- Λ Ι Λ-Τ
sowie Pentazocin-hydrochlorid.
Zur Prüfung des Morphinantagonismus wurde der
4-, »Hot-Plate-Test« an der Maus herangezogen, der mit einer Plattentemperatur von 55X durchgeführt wurde. Die Testung wurde mit Dosen von 25, 50 und 100 mg/kg der Versuchssubstanzen durchgeführt, die peroral appliziert wurden. 30 Minuten nach der peroralen
in Application wurden 15 mg/kg Morphin si.jcutan injiziert. Als Kontrolle dienten Tiere, denen nur mg/kg Morphin verabreicht wurden.
Die durchschnittliche Schmerzreaktionszeit wurde ausgedrückt in Prozent der Reaktionszeit vor Application der Substanzen, welche als 100% angenommen wurde. Das Vorliegen einer morphinantagonistischen Wirkung zeigte sich hierbei in einer Verkürzung der Schmerzreaktionszeit im Vergleich zu jener, die mit Morphin allein erzielt wurde. Substanzen, die keine morphinantagonistische Wirkung besitzen, verkürzen die Schmerzreaktionszeit gegenüber der Kontrollgruppe nicht oder verlängern sie sogar.
Die analgetische Wirkung wurde am sog. »Phenylquinone-Writhing-Test« mit Mäusen bestimmt, wobei die Schmerzreaktion durch intraperitoneale Verabreichung von 03 ml/Tier einer 0,02%igen, alkoholischwäßrigen (1 :25) Phenylchinoniösung ausgelöst wurde. Die Testsubstanzen wurden peroral 60 Minuten bzw.
IO
subcutan 30 Minuten vor der Phenylchinon-Injektion verabreicht. Aus den erhaltenen Werten wurde die EDio nach der Methode von Thompson W. R. und Weil
Tabelle
C. S. (Biometrics 8, 51 -54, 249-263 [1952]) ermittelt. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt.
Substanz Hot Plate Test JO min 467.3 ftf) min Phenylchinontest EDw s. c. (mg/kg)
nach A ppi icu ι ion 317.6
Dosi« Reaktionszeit in % 389.8 313,5 257.1 RDsn p. o. (mp/kp) 2.30(1.51 -3.50)
mg/kg H min 325.5 529.2 254,4
ST 4328 25 217.3 264,0 317.3 19.42 (13.20-25.60)
50 502.1 2444 4^9.2
100 236.0 361,7 238,0
Kontrolle 226,7 352.0 IhKQ
ST 4313 25 334,0 326,1 240,4 45.85(33.20-63.32)
50 302.0 272,7 392,0
100 289.1 377.8 426.1
Kontrolle 243,2 376.2 377.3
ST 4323 25 324,4 555.6 357.8 68.96 (46.84- 102.35)
50 464,3 286.5 400.0
100 537,8 244.6 337.8 12.18(6.89-21.5!
Kontrolle _ 336,5 510.9 230.8
ST 4335 25 260,7 452,0 223.2
50 469,1 626.5 425.5
100 491,9 361.5 293.8 18.90(11.70-30.!
Kontrolle 532,7 716.3 636.7
ST 4312 25 248,1 248,4 528.8 89.00 (49.39 - 202.30)
50 651,0 208.1 440.8
100 207,8 206.6 168,8
Kontrolle — 227.4 331.7 167,7
ST 4491 25 259,3 237.1 218.0 23.23(13.70-39,70)
50 353.0 188,0 220,0
100 286.3 306.2 235.5
Kontrolle — 369,2 398.4 174,4
ST 4449 25 360,2 -J7Q C 240.3 80.38(61.70-105.20)
50 354.7 i/ H. η
344.2		 251.6
100 Τ/-Λ Jt 274.0 -IA "> Q 6.74(4.67-9.70)
Kontrolle — 234.6 388.0 250,0
_ 264.0 521.3 204.0 222.20(126.40-390.70)
Wp η ta7rtr*in 50 436,0 705,9 250,0 0,58(0,37-0,89)
100 563,8 883,7 287.2
Kontrolle — 694,1 772,3 466.7 17,68(14.53-21.51)
ST 4250 25 787.8 389,8 581.8
50 602,1 395.2 353.3 42,43(32,59-55.;
100 375,5 336.7 493,9
Kontrolle 419,0 397,9 350.0 80,02(61,70-96.69)
ST 4127 25 316.3 426.5
50 322,4 316,3
100
Kontrolle
Die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen also ebenso wie das bekannte morphinantagonistische Analgetikum Pentazocin-hydrochlorid eine deutliche Abschwächung der Morphinwirkung, die teils ähnlich stark, teils aber stärker ist als jene des Pentazocin-Hydrochlorids. Die beiden Vergleichssubstanzen ST
4250 und ST 4127 hingegen sind nicht als Morphinantagonisten anzusprechen, im Gegenteil, sie zeigen in höheren Dosierungen sogar eine Verstärkung der Morphinwirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner der des Pentazocins bei peroraler Gabe überlegen.

Claims (1)

  1. 23 39
    ι     ,/~\ CH,-CH,-N
    \ /X / \     R1 / /~~xx CH2-CH2-N / /'-■ CH2-CH,- N OR (Ua) /"■ CH2 CII2 N 5 528
    2     in der R wie in Formel I definiert ist und Rt als R,
    / M     / CH2 CH2 N     I X=/X / X
    C CH2-R2     C CH2-R, / ·· / C η Halogeniden der allgemeinen Formel gegebenenfalls substituierter Arylrest definiert ■ C CH2 R2 \     Patentansprüche: X=/ OR (I) // ■ /' \ C Il in der R wie in Formel I definiert ist und Ri die / OR (I I b| ist. mit Halogeniden der allgemeinen Formel r\/ OK <M "j in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, \=y OR (I) ./" / ·■ Methylgruppc oder einer auf hydrolytischem IO HaI-CH2-R, (III) in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, Ri '-j 1. Basische Äther der allgemeinen Formel Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 eine Weg abspaltbaren Acylrest darstellt, mit in der R wie in Formel I definiert ist, mit HaI-CH, R2 (III) Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 eine ! ρ Alkenylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die Äthtnyl- in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, Halogeniden der allgemeinen Formel wobei R, wie in Formel I definiert ist, umsetzt oder Cyclopropylgruppe bedeuten und deren Salze. Ri Wasserstoff oder die Methylgruppe und R2 eine oder in der R, wie in Formel I definiert ist. umsetzt 2. 1,1-Diphenyl-l-methoxy-3-allylaminopropan AJkenylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen, die Äthinyl- Hal VH1 R1 (III) 15 c) basische Äther der allgemeinen Formel § und die Gruppe CH-R4 durch saure Behand und dessen Salze. oder Cyclopropylgruppe bedeuten und von deren /Ri I lung abspaltet, worauf erhaltene Basen in Salze 3. Verfahren zur Herstellung von basischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man wobei Ri wie in Formel I definiert ist. in Gegen </~\ CH2-CH2-N I übergeführt bzw. Basen aus Salzen freige Äihern der allgemeinen Forme! wart säurebindender Mittel umsci/i und ^ C H I macht werden. : a) basische Äther der allgemeinen Formel hierauf im Reaktionsprodukt vorhandene /f \/ X § Reste Rj mit der Bedeutung Acyl durch alka iti X=/ OR (lic) I 4. Analgetisch wirkendes Mittel, dadurch gekenn R.. lische Behandlung abspaltet oder I zeichnet, daß es pharmazeutisch übliche, feste oder ■ b) basische Äther der allgemeinen Formel in der R wie in Formel I definiert ist und 1 flüssige Streck und/oder Verdünnungsmittel und als CII, Rj' einen auf hydrolytischem Weg abspaltbaren | Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß Acylrest darstellt, in einem aprotischen Lö- I den Ansprüchen I und 2 enthält. surigsrnmei durch Behandlung mit Alkali- I metallhydriden in die Alkaliverbindung 1 überführt und anschließend mit Halogeniden ;: der allgemeinen Formel ' Die F.rfindiing betrifft basische Äther der allge 30 HaI-CH2-R2 (III) \ meinen Formel in der R, wie in Formel I definiert ist, umsetzt 'A und den Rest Rj' durch alkalische Behandlung -'. abspaltet oder .; d) basische Äther der allgemeinen Formel Γ, /~~\ CH1-CH1-N = CH-R4 \=/\ / C / %./ X 40 X.=/ OR (Md) U ■■'. r. ΊΟ >*> W) h'l
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