DE2105743B2 - benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue «-5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel
Die Herstellung nach Verfahren (a) erfolgt durch Umsetzung eines «-53-Dialkyl-6,7-benzomorphans der Formel II
(D
(Ia)
JO
35
und deren Säureadditionssalze, in der Ri, R? und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia sind die Alkylreste Ri und R2 in cis-Stellung angeordnet Die Verbindungen sind optisch aktiv. Die Erfindung umfaßt sowohl optisch inaktive Racemate bzw. racemische Gemische, als auch die reinen optischen Isomeren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzomorphane der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren erfolgen, von denen sich die folgenden, ausgehend von einem «-5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II
RO
40
45
in der R, Ri und R2 wie oben angegeben definiert sind, besonders bewährt haben:
(H)
15
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, eine Methyloder Äthylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Bevorzugt sind Benzomorphane der allgemeinen Formel
25 in der R, Ri und R2 wie oben angegeben definiert sind, mit einem Furylmethylderivat der Formel III
X-CH-
R,
(HD
in der R3 die; oben genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet.
Die Umsetzung des Benzomorphanderivates der Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels der Formel III, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Stoffe, durchgeführt Als säurebindende Mittel sind Amine, wie z. B. Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, oder Metallcarbonate wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, oder Metallhydroxyde oder -oxyde verwendbar. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, durchgeführt Vorzugsweise werden Mischungen aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 00C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
Die Herstellung nach Verfahren (b) erfolgt durch Umsetzung eines a-5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphans der Formel II mit Formaldehyd und einem Furanderivat der Formel IV
(IV)
(II) bo
worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umsetzung des Benzomorphanderivates der Formel II mit Formaldehyd und Furanen der Formel IV b5 erfolgt in schwachsaurer, insbesondere in essigsaurer Lösung, vorzugsweise in 50%iger Essigsäure.
Geeignete Lösungsmittel sind ferner Wasser, Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.. die auch in
Gemischen eingesetzt werden können. Die Furanderivate der Formel IV werden in der berechneten Menge oder im geringeren ÜberschuB im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert eingesetzt Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wäßrige Lösung in der berechneten Menge oder einem Oberschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen — 10°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels in Frage, bevorzugt wird bei 0—400C gearbeitet Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert
Die Herstellung nach Verfahren (c) erfolgt durch Umsetzung eines 5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphans der Formel II mit einem Furanaldehyd der Formel V
nen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach Verfahren d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
10
15
(Vl)
C —
worin R3 wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.
Bei der reduktiven Alkylierung in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff werden die Aldehyde in der berechneten Menge oder im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol Aldehyd je Mol Benzomorphan, eingesetzt. Man arbeitet in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Alkoholen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol. Es können die verschiedensten Hydrierungskatalysatoren zur Anwendung gelangen, beispielsweise Raney-Nickel und verwandte Katalysatoren oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladium- und Platinkontakte. Letztere können in fein verteilter Form frei oder auf Trägermaterialien, wie z. B. Kohle, Bariumsulfat, Kalziumcarbonat, Kieselgur und ähnliche, verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Aktivität der Katalysatoren zur Vermeidung von Nebenreaktionen abgeschwächt werden, z.B. durch Sulfidierung. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch und kann daher in weiten Grenzen variiert werden. Man führt die Hydrierung zweckmäßig unter Rühren oder Schütteln bei Normaldruck oder geringem Überdruck, vorzugsweise 1 — 3 atü durch. Hohe Reaktionstemperaturen begünstigen Nebenreaktionen, daher wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder nur wenig erhöhter Temperatur bis etwa 6O0C gearbeitet. Die Reaktionsprodukte wurden nach bekannten Methoden isoliert und kristallisiert.
Die Umsetzung von Benzomorphanen der Formel II mit Aldehyden der Formel V in Gegenwart von Ameisensäure wird vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt, kann aber auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen erfolgen. Von den Aldehyden der Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß, vorzugsweise bis zu 1,5 Mol Aldehyd je Mol Benzomorphan. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise bis zu 10 Mol eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise 80—1500C. Die Reaktionsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert.
Zwecks Herstellung von Verbindungen der aiigemeiworin R, Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutun-(V) gen besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine
Acylgruppe bedeutet, mit einem Metallhydrio reduziert werden.
Von geeigneten Reduktionsmethoden wird vorzugsweise die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, angewandt. Es werden entweder die berechnete Menge oder vorteilhaft ein Überschuß des Hydrids, vorzugsweise bis zum Doppelten der berechneten Menge, eingesetzt. Man arbeitet zweckmäßig in geeigneten inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Äthern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 00C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches. Bei der Reduktion von O-acylierten Derivaten der allgemeinen Formel VI mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest abgespalten und man erhält in diesem Falle Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff ist. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und kristallisiert.
e) Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe darstellt, entalkyliert oder entacyliert.
f) Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in der R eine Acetylgruppe bedeutet, werden Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bezeichnet, acetyliert.
Die für die Herstellungsverfahren a bis f verwendeten Ausgangsmaterialien, insbesondere die Nor-Benzomorphane der Formel II sind weitgehend bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellungsverfahren a bis f sind sowohl mit racemischen als auch mit optisch aktiven Benzomorphanderivaten der Formel II durchführbar, wobei im letzteren Falle optisch aktive Endprodukte resultieren. Es ist andererseits auch möglich, Racemate oder racemische Gemische der Endverbindungen der Formel 1 in optische Antipoden nach literaturbekannten Methoden aufzutrennen.
Ausgangsverbindungen der Formel Vl werden durch Umsetzung eines Ä-5,9-Dia!ky!-6,7-benzomorphans der
allgemeinen Formel II mit einem Furancarbonsäurechlorid der allgemeinen Formel VII
Cl-C
Il ο
(VII)
worin R3 wie oben angegeben definiert ist, hergestellt. Geht man von einem 2'-Hydroxy-a-5,9-dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II aus, so gelangt man bei Verwendung von 2 Molen eines Furancarbonsäurechlorids der allgemeinen Formel VII zu Ν,Ο-Difuroylderivaten der allgemeinen Formel VI (R ist in diesem Fall ein gegebenenfalls substituierter Acylrest).
Die erfindungsgemäßen 2-(Furylmethyl)-«-5,9-dialkyl-6,7-benzomorphane der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salycylsäure. Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergl.
Die erfindungsgemäßen 2-(Furylmethyl)-«-5,9-dialkyl-6,7-benzomorphane und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägten Morphin-Antagonismus an der Maus. Bei der pharmakologischen Analgesie-Prüfung an Versuchstieren wie Mausen, Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55, S. 731 [1929]) als unwirksam. Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Tests, z. B. dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol, exp.
Therap. Bd. 80, S. 300 [1944]), oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol, exp. Therap. Bd. 154, S. 319 [1966]), eine eindeutige dosisäbhängige analgetische Wirksamkeit. Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser. Bd. 49, S. 162-169 [1964]) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein sicheres Zeichen, daß die Verbindungen keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Durch das positive Verhalten im Hot-Plate-Test oder Writhing-Test wird andererseits aber bewiesen, daß eine analgetische Wirksamkeit vorhanden ist.
Eine Auswahl erfindungsgemäßer Benzomorphane wurde mit Pentazocin (Merck-Index, 8. Auflage, 1968, Seite 794; Rote Liste 1974, Editio Cantor, Nr. 06.281.5) bezüglich der analgetischen, morphinantagonistischen und toxischen Wirkung verglichen.
Die Analgesie wurde nach dem Hot-Plate-Test (Woolfe, MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther.80, 300-307, 1944) und nach dem Writhing-Test (Blumberg,Wolf,Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118, 763-766, 1965) bestimmt. Die morphinantagonistische Wirkung wurde unter Verwendung des Haffner-Tests (H a f f η e r, Dtsch. Med. Wochenschrift 55, 731—733, 1929) gemessen: nach Injektion von 15 mg/kg Morphin (entsprechend einer EDgo) und der Versuchsdosis des Antagonisten wurde die analgetische Wirkung ermittelt. Aufgrund der aus verschiedenen Dosisverhältnissen gefundenen Werte wurde eine AD50 (50prozentige Unterdrückung der ursprünglichen Morphinanalgesie) errechnet.
Die Untersuchungen wurden an Mäusen beiderlei Geschlechts vorgenommen. Je Einzeldosis wurden 10 Tiere verwendet. Die Testverbindungen wurden subcutan als wäßrige Lösungen der Methansulfonate oder Hydrochloride verabreicht.
I. Analgesie
Verbindung
R
R·
Hot Plate Writhing
ED100 ED50
mg/kg
mg/kg
LD50
mg/kg
H CH3 CH3
(-)H CH3 CH3
H CH3 C2H5
H QH5 CH3
H C2H5 C2H5
COCH3 CH3 CH3
H C2H5 CH3
H C2H5 QH5
COCH3 CH3 CH3
H3C
-H2C
-H2C
H3C
1,6 0,6 305
0,35 182
0,72 0,5 376
0,4 162
340
0,1 295
5,8 205
1,0 194
0,9 253
Fortsetzung
ίο
Verbindung
R
Hol Plate Writhing LD51,
ED,,» ED5,,
mg/kg mg/kg mg/kg
Pentazocin
CH3
CH3
C2H5 CH3
5,6
—H,C O
-H2C O 7,0
1,1
1,4
215
237
220
II. Morphinantagonismus
Verbindung R1 R2
R CH3 CH3
H CH3 CH3
(-)H CH3 CH3
COCH3 CH3 C2H5
H C2H5 QH5
H CH3 CH3
H CH3 CH3
(-)H CH3 CH3
COCH3 CH3 C2H5
H C2H5 CH3
H C2H5 C2H5
H QH5 C2H5
(-)H
R'
Antagonismus
AD50 		LD50
mg/kg mg/kg
1,0 292
0,5 182
0,5 378
0,5 202
2,0 317
1,0 180
0,1 UO
0,3 237
0,5 124
0,5 148
0,3 248
0,3 174
Pentazocin
CH,
CH,
C2H5
CH3
—H2C
-H2C
-H2C
H3C
-H1C
O CH3
5,0
3,0
8,0
195
175
220
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für orale Anwendung liegt bei i0—300, 65 vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindung der Formel I, bzw. deren Säureadditionssalze, können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, 7, B. Sedative, Tranquilizer, Hypnotika kombiniert werden. .Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hflfs-, Träger-, Sprengoder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung
einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (Verfahren a)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl- ι ο
6,7-benzomorphan
21,7 g (0,1 Mol) 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 12,6 g (0,15MoI) Natriumhydrogencarbonat und 12,8 g (0,11 MoI) Furfurylchlorid werden in einer Mischung von 60 ml Dimethylformamid und 100 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, 2mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml heißem Benzol versetzt und während der spontan einsetzenden Kristallisation bis zum Erkalten gerührt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit Benzol und anschließend mit Petroläther gewaschen. Beim Trocknen an der Luft erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 104—106°C, die 1 Mol Kristallbenzol enthalten. Trocknet man anschließend bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz, so erhält jo man die lösungsmittelfreie Base mit dem Schmelzpunkt 121 —122"C. Ausbeute 50 g entsprechend 84% der Theorie.
Zur Überführung der Base in das Methansulfonat wird sie in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und 3s durch Zugabe einer 2 m Lösung von Methansulfonsäure in Äthanol gerade eben angesäuert und gelöst Die Lösung wird bis zur bleibenden Trübung mit absolutem Äther versetzt Nach Zugabe von Impfkristallen tritt Kristallisation ein. Man rührt etwa 2 Stunden, gibt dann noch einmal die gleiche Menge Äther zu und rührt weitere 2 Stunden. Anschließend läßt man zur Vervollständigung der Kristallisation über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen. Das Kristallisat wird zunächst an der Luft, dann bei 80° C getrocknet Ausbeute 35,5 g entsprechend 90,5% d. Th.; Schmelzpunkt 162—164°C Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 163-165°C.
Beispiel 2 (Verfahren a)
( - )-2-Furfuryl-2'-hydroxy-a-53-dimethyl-6,7-benzomorphan
50
55
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von optisch aktiven (—)-2'-Hydroxy- <x-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan die linksdrehende Form des 2-Furfuryl-2'-hydroxy-a-5,9-diinethyl-6,7-benzomorphans hergestellt Ausbeute: 74%
Fp. 135-C
Optische Drehung: [«]? = -129°C (c= 1 g/100 ml Methanol). ■.·■-.
Ausgehend vom rechtsdrehenden (+)-2'-Hydroxyoc-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man in analoger Weise die (+^Endverbindung.
Optische Drehung: [«]!?» + 1280C (c= 1, Methanol).
Beispiel 3 (Verfahren a)
2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-«-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan
2,31 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-<x-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan, 1,26 g (0,015MoI) Natriumhydrogencarbonat und 1,28 g (0,011MoI) 3-Chlormethylfuran werden in 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Anschließend wird i.V. eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird 2mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 10—20 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 5 n-äthanolischer HCl gerade angesäuert. Die Lösung wird mit absolutem Äther bis zur bleibenden Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und mit Äthanol/Äther, dann mit absolutem Äther gewaschen wird. Nach Trocknen an der Luft und dann bei 80° C erhält man 3,0 g (96,5% d. Th.) Substanz vom Schmelzpunkt 268° C, der sich beim Umkristallisieren aus Äthanol/Äther nicht ändert.
Beispiel 4 (Verfahren a)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2-Hydroxy-a-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan und Furfurylchlorid, das Methansulfonat der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 55% der Theorie mit dem Schmelzpunkt 156-157° C.
Beispiel 5 (Verfahren a)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-<x-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan und Furfurylchlorid, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 87% mit einem Schmelzpunkt von 254° C.
Beispiel 6 (Verfahren a)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-oc-5,9-diäthyI-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-ct-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan und Furfurylchlorid, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 72% und einem Schmelzpunkt von 236° C.
Beispiel7 (Verfahren a)
2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-«-53-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2r-Hydroxy-«-5,9-dimeihyl-6,7-benzomorphan und 3-Chlormethylfuran, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 78% und einem Schmelzpunkt von 252°C
Beispiel 8 (Verfahren a)
2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-a-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan und 3-Chlormethylfuran, die obengenannte Verbindung in einer Ausbeute von 81% mit einem Schmelzpunkt von 268° C.
Beispiel 9 (Verfahren a)
2-[Furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-flc-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan und 3-Chlormethylfuran, das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 80% mit einem Schmelzpunkt von 2780C.
Beispiel 10 (Verfahren a)
2-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-
«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan und 2-Methyl-3-chlormethy!furan, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 86% mit einem Schmelzpunkt von 270° C.
Beispiel 11 (Verfahren a)
2-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-
«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 89% und einem Schmelzpunkt von 26 Γ C.
10
15
20
Beispiel 12 (Verfahren a)
2-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-2'-hydroxya-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan und 2-Methyl-3-chlormethylfuran, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 97% mit einem Schmelzpunkt von 3000C
B e i s ρ i e 1 13 (Verfahren a)
2-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-2'-hydroxya-5,9-diäthyl-6,7-benzoniorphän
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 2'-Hydroxy-«-5,9-diäthylbenzomorphan und 2-Methyi-3-chlonnethylfurari, die obengenannte Verbindung als Base in eine^ Ausbeute βο von 71% mit einem Schmelzpunkt von 216°C.
Beispiel 14 (Verfahren a)
benzomorphan und Furfurylchlorid, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 134—135°C erhalten.
Beispiel 15 (Verfahren b)
2-(5-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
2,17 g (0,01MoI) 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan und 1,0 g 30%ige wäßrige Formaldehyd-Lösung (0,01 Mol CH2O) werden nacheinander in 10 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 0,82 g (0,01 Mol) 2-Methyl-furan versetzt und anschließend 15 Stunden weitergerührt. Dann wird unter Zugabe von Eis mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht. Die dabei ausfallende Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es ist zweckmäßig, die Base durch Chromatographie als durch Kristallisation zu reinigen. Hierzu filtriert man die Lösung des Basenrückstandes in 50 ml handelsüblichem Chloroform über eine Säule mit 75 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe Ui). Die ersten 200—250 ml Eluat enthalten die reine Base. Der Verdampfungsrückstand des Eluats wird mit 10—20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 5 n-äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, das nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt und an der Luft und zuletzt bei 8O0C getrocknet wird. Ausbeute 2,1 g entsprechend 63% der Theorie; Schmelzpunkt 2320C. Eine umkristallisierte Probe schmilzt wieder bei 232° C.
B e i s ρ i e! 16 (Verfahren b)
2-(5-Methylfuryl)-2'-hydroxy-«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan
Unter Verwendung von 2'-Hydroxy-<x-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan, wäßriger Formaldehydlösung und 2-Methylfuran erhält man nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren die obige Verbindung in einer Ausbeute von 52% mit einem Schmelzpunkt von 169° C.
45
50
55
2-Furfuryl-2'-acetoxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird, ausgehend von *2'-Acetoxy-a-53-dimethyl-6,7-Beispiel 17 (Verfahren b)
2-(5-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-ö£-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan
Unter Verwendung von 2'-Hydroxy-ac-5-äthyl-9-methyl-6,7-benzomorphan, wäßriger Formaldehydlösung und 2-Methylfuran erhält man, analog dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 83% mit einem Schmelzpunkt von 140° C
65 Beispiel 18 (Verfahren b)
2-(5-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan
Unter Verwendung von 2'-Hydroxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan, wäßriger Formaldehydlösung und 2-Methylfuran erhält man, analog dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, die obengenannte Verbindung in einer Ausbeute von 47% mit einem Schmelzpunkt von 147°C
Beispiel 19 (Verfahren b)
2-[2-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-acetoxya-53-dimethyl-o,7-benzomorphan
Beispiel 22 (Verfahrene)
2-Furfuryl-2'-acetoxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Unter Verwendung von 2'-Acetoxy-«-5,9-dimethyI-6,7-beuzomorphan, wäßriger Formaldehydlösung und 2-Methylfuran erhält man die obengenannte Verbindung.
Ausbeute 56% der Theorie. Schmelzpunkt: 212 bis 215°C (Hydrochloride
Beispiel 20 (Verfahren c)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
15
2,17 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan und 132 g (0,02 Mol) frisch destilliertes Furfurol werden in 110 ml Methanol gelöst und sofort in Gegenwart von 0,2 g Pd/Kohle (10% Pd) mit Wasserstoff bei Normaldruck und unter Schütteln hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 45 Minuten) wird die Hydrierung abgebrochen und die Lösung nach Filtration eingedampft. Der braune Rückstand wird mit 25 ml einer Mischung aus Chioroform/Methanol/konz, Ammoniak 90 :10 :0,1 kurz unter Rückfluß gekocht und der unlösliche Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird an einer Kieselgel-Säule (300 g Kieselgel) unter Verwendung des obenerwähnten Lösungsmittelgemisches Chromatographien. Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden zusammengefaßt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 5 ml Äthanol unter Zugabe von 60%iger HBr bis zur sauren Reaktion und versetzt die Lösung mit absolutem Äther bis zur Trübung. Nach mehrtägigem Stehen Im Kühlschrank wird abgesaugt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 0,65 g entsprechend 17% der Theorie; Schmelzpunkt 195-197° C.
Beispiel 21 (Verfahren c)
2-FurfuryI-2'-hydroxy-a-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan
25
30
35
45
4,34 g (0,02 Mol) 2'-Hydroxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 10 ml 98%iger Ameisensäure unter Rühren auf 100° C gehalten und in Abständen von 6 Stunden 3mal mit je 0,024 Mol frisch destilliertem Furfurol versetzt. Danach wird in Gegenwart von Eis mit 2 η-Ammoniak alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit 200 ml 4 n-HCl behandelt und das ungelöste braune Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mehrmals mit Benzol ausgeschüttelt und dann mit Aktivkohle behandelt. Danach wird ammoniakalisch gemacht und 3mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus siedendem Benzol kristallisiert. Ausbeute: 1,2 g entsprechend 20,5% der Theorie; Schmelzpunkt 89—93°C, nach Umkristallisation 103-1050C(I Mol Kristallbenzol).
Nach dem Verfahren des Beispiels 20 wird 2'-Acetoxy-«-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan in Gegenwart von Furfuryl katalytisch hydriert, wobei man die gewünschte Verbindung erhält, deren Hydrochlorid bei 134—135° C schmilzt
Beispiel 23 (Verfahren d)
2-(3-Methyl-furfuryl)-2'-hydroxy-«-53-diäthyl-
6,7-benzomorphan
2,45 g (0,01 Mol) 2'-Hydroxy-a-53-diäthyl-6,7-benzomorphan werden in 35 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt Nach Abkühlen auf 200C werden innerhalb 10 Minuten 1,74 g (0,011 Mol) 3-Methylfuran-2-carbonsäure-chlorid zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden kräftig gerührt Anschließend wird das Methanol durch Eindampfen entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit 2 n-HCl und danach zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Chloroform durch Eindampfen entfernt Zur Entfernung von Chloroformresten wird der Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung wieder eingedampft
Der Rückstand, der aus 2-[3-Methylfuroyl-(2)]-2'-hydroxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan besteht und geringe Anteile von 2-(3-Methyl-2-furoyl)-2'-(3-methyl-2-furoyl-oxy)-a-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan enthält, kann ohne weitere Reinigung reduziert werden (reine Substanz, krist aus Benzol: Fp 87—98°C). Hierzu löst man ihn in 50 m! absolutem Tetrahydrofuran und tropft diese Lösung unter Rühren und Kühlen bei 5—100C in eine Suspension von 0,76 g (0,02 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann kühlt man im Eisbad und gibt unter kräftigem Rühren 1,5 ml Wasser tropfenweise zu und versetzt darauf mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung. Nach einstündigem Rühren läßt man im Scheidetrichter absitzen, trennt die (obere) Tetrahydrofuranschicht ab und dampft sie ein. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit je 25 ml Chloroform ausgeschüttelt. Mit den vereinigten Chloroformextrakten löst man den Rückstand der Tetrahydrofuranlösung und wäscht die Chloroformlösung mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Reduktionsprodukt aus Methanol kristallisiert. Ausbeute 2,2 g; Schmelzpunkt 1950C. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol bleiben 1,6 g reine Substanz (47% der Theorie), deren Schmelzpunkt 2010C sich bei nochmaligem Umkristallisieren nicht ändert.
Beispiel 24 (Verfahren d)
2- Furf uryl-2'-hyclroxy-(X-5,9 -dimethyl-6,7-berizomorphan
a) N,O-Di-(2-furoyl)-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
In eine Suspension von 21,7 g 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (0.1 Mol) in 217 ml ah-
909 514/91
solutem Methylenchlorid und 40 ml Triäthylamin wird unter Rühren eine Lösung von 28,7 g (0,22 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid in 109 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb von etwa 1 Stunde eingetropft Anschließend wird die Reaktionsmischung noch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Danach wird abgekühlt und in Gegenwart von Eis 2mal mit je 100 ml 2n-Salzsäure und dann 3mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Metliylenchloridlösung im Vakuum eingedampft Der Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit 250 ml heißem Äthanol. Man rührt bis zum Erkalten und läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und bei 8O0C getrocknet Ausbeute 38,5 g entsprechend 95% der Theorie; Schmelzpunkt 176— 177° C Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 177-178-C
b) 2-Furfuryl-2'-hydroxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
20
38,5 g (0,095 Mol) N,O-Di-(2-furoyl)-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 770 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen bei 5—10°C in eine Suspension von 7,6 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran eingetropft Anschließend wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann kühlt man im Eisbad und versetzt unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 15 ml Wasser und fügt darauf 750 ml gesättigte Diammoniumtartrat-Lösung zu. Man rührt noch 1 Stunde und arbeitet dann wie bei Beispiel 23 auf. Die bei der Verdampfung der Chloroformlösung anfallende Base wird mit 100 ml heißem Benzol digeriert und während der alsbald einsetzenden Kristallisation bis zum
CpUltan rratW'tU··* Uo« ISft* ,-,Uk kf««U» 1.— V .".Ul....! ~..l.
uiniutvii gwuiiii. »lau lawi ut/wi l^ai»lll IHt ivuilia\»lll aillv stehen, saugt ab und wäscht mit Benzol und anschließend mit Petroläther. Nach Vortrocknen f;n der Luft wird im Trockenschrank bei 80° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 27 g entsprechend 96% der Theorie; Schmelzpunkt 121-122°C.
Beispiel 25 (Verfahren d)
2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-Ä-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 24 wird 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid zu 2,2'-Di-[3-methyIfuroyl-(2)]-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt, das mit Lithiumalanat reduziert wird. Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute von 71% mit einem Schmelzpunkt von 119° C.
55
Beispiel 26 (Verfahren d)
2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-a-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 24 erhält man aus 2'-Hydroxy-«-5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan und S-Methylfuran^-carbonsäurechlorid das 2,2'-Di-[3-
methylfuroyl-(2)]-2'-hydroxy-<x-5-methyl-9-äthyI-6,7-benzomorphan, das mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 57% mit einem Schmelzpunkt von 177° C reduziert wird.
60
65 Beispiel 27 (Verfahren d)
2--(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-«-5-äthyl-9-methyl-6.7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 24 wird 2'-Hydroxy-«-5-äthyl-9-jiiethyl-6,7-benzomorphan mit 3-Methylfuran-2-carbonsäure-chlorid zu 2^'-Di-[3-methyI-
furoyl^^'-hydroxy-Ä-S-äthyl^-methyl-ej-benzomorphan umgesetzt, das mit Lithiumalanat reduziert wird. Man erhält die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 92% mit einem Schmelzpunkt von 178°C
B e i s ρ ί e 1 28 (Verfahren d)
2-(4-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-<x-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wird 2'-Hydroxy-oc-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 1 MoI 4-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid zu 2-[4-Methyl-
furoyl-(2)]-2'-hydroxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt, das mit Lithiumalanat zu der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 58% mit einem Schmelzpunkt von 144—146°C reduziert wird.
Beispiel 29 (Verfahren d)
2-[4-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-
«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wird 2'-Hydroxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 4-Methylfuran-3-carbonsäurechlorid zu 2-[4-MethyIfuroyl-(3)]-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt, das mit Lithiumalanat reduziert wird. Man erhält das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 67% mit einem Schmelzpunkt von 250° C.
Beispiel 30 (Verfahren d)
2-[5-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-
«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Nach dem Verfahren des Beispiels 23 wird 2'-Hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 5-Methylfuran-3-carbonsäurechlorid zu 2-[5-Methylfuroyl-(3)]-2'-hydrpxy-a-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt, das mit Lithiumalanat reduziert wird. Man erhält das Hydrochlorid der obengenannten Verbindung in einer Ausbeute von 83% mit einem Schmelzpunkt von 248° C.
Beispiel 31 (Verfahren d)
2-(3-Methylfurfuryl)-2'-hydroxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan
2-[3-Methylfuroyl-(2)]-2'-acetoxy-«-5,9-diäthyl-6,7-benzomorphan wird analog Beispiel 24 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und man erhält mit einer Ausbeute von 95% die Verbindung mit dem Schmelzpunkt 201 °C.
Beispiel 32 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-<x-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
3,8 g (0,01 Mo!) 2-Furfury!-2'-acetoxy-Ä-5,9-dirnethy!- 6,7-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 224° C,
hergestellt nach einem der Verfahren a) bis c), werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 25 ml 2 n-HCl 5 Minuten unter Rühren gekocht Anschließend wird ammoniakalisch gemacht und das Methanol im Vakuum entfernt Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird wie bei Beispiel 1 beschrieben in das Methansulfonat überführt Ausbeute 3 g entsprechend 76,5% der Theorie, Schmelzpunkt 162—164"C Nach Umkristallisieren 163- 165°C
B e i s ρ i e 1 33 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-a-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan
15
4,02 g (0,01 Mol) 2-Furfuryl-2'-benzoyloxy-«-5,9-dimehtyl-öj-benzomorphan-hydrochlorid, Schmelzpunkt 224° C hergestellt nach einem der Verfahren a) bis d), werden in einer Mischung von 100 ml Methanol und 25 ml 2 n-HCl 5 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird ammoniakalisch gemacht und das Methanol im Vakuum entfernt Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird bei Beispiel 1 beschrieben in das Methansulfonat überführt. Ausbeute 3 g entsprechend 76,5% der Theorie, Schmelzpunkt 162 bis 164°C. Nach Umkristallisieren 163-165°C jo
Beispiel 34 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-
6,7-benzomorphan
3,8 g (0,01 Mol) des Schwefelsäureesters der Titelverbindung, hergestellt nach einem der Verfahren a) bis c), Fp 204° C, werden wie in Beispiel 33 beschrieben verseift und das Reaktionsprodukt als Methansulfonat isoliert. Ausbeute 2,9 g entsprechend 74% der Theorie; Schmelzpunkt 163-164°C.
Beispiel 35 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
3,8 g (0,01 Mol) 2-Furfuryl-2'-acetoxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren a) bis c), werden mit 25 ml Wasser 5 ml 2 η-Ammoniak und 50 ml Äther geschüttelt. Die Ätherphase wird abgetrennt mit Wasser gewaschen mit Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äther gelöst und die Lösung unter Rühren bei 10° C in eine Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Äther eingetropft. Anschließend wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Darauf kühlt man im Eisbad und versetzt unter Rühren tropfenweise mit 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 15%iger NaOH und zuletzt noch einmal 1,2 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Verdampfen des Filtrats hinterbleibt das Reaktionsprodukt, das wie oben beschrieben aus Benzol kristallisiert wird. Ausbeute 2,2 g entsprechend 74% der Theorie; Schmelzpunkt 122° C.
Beispiel 36 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-Ä-5^-dimethyl-6,7-benzbmörphan
3,5 g (0,01 Mol) 2-Furfaryl-2'-methoxy-*-5,9-dimethyl-6,7-benzpmorphan-hydrophlorid, hergestellt nach einem der Verfahren a) bis d), werden mit 35 g Pyridin-hydrochlorid im ölbad von 200° C 30 Minuten erhitzt Anschließend wird abgekühlt mit 20 g Natriumcarbonat und 50 ml Wasser versetzt und das Pyridin durch Wasserdampfdestillation entfernt Darauf kühlt man ab, extrahiert mit Chloroform und filtriert die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung über 75 g Aluminiumo;:yd (Aktivitätsstufe 111, neutral). Man sammelt 300 ml Eluat und dampft ,die Fraktionen reiner Substanz ein. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert und das Kristallisat in das Hydrobromid überführt Hierzu löst man in etwa 20 ml Äthanol, säuert mit 60%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure gerade an und versetzt mit absolutem Äther bis zur Trübung. Es kristallisiert das Hydrobromid, das nach mehrtägigem Stehen im Kühlschrank abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 2,5 g entsprechend 66% der Theorie; Schmelzpunkt 189—192°C. Die aus Äthanol/Äther umkristallisierte Substanz schmilzt bei 195—1970C.
Beispiel 37 (Verfahren e)
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
3,5 g (0,01 Mol) 2-Furfuryl-2'-methoxy-a-5,9-dimethyl-ej-benzomorphan-hydrochlorid, hergestellt nach einem der Verfahren a) bis d), werden mit 21 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Diäthylenglykol 5 Stunden im Ölbad von 200° C erhitzt. Anschließend wird mit 860 ml Wasser verdünnt, mit konz. HCl angesäuert und dann ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mit Chloroform (3mal je 150 ml), wäscht die vereinigten Chloroformextrakte mit Waser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Ausbeute 2,1 g entsprechend 70% der Theorie; Schmelzpunkt 120—122° C.
Beispiel 38 (Verfahren f)
2-Furfuryl-2'-acetoxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
Durch Umsetzung von 2-Furfuryi-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit Essigsäureanhydrid in Pyridin erhält man die obengenannte Verbindung, deren Hydrochlorid bei 134—135°C schmilzt.
Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
K
45
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl- 50,0 mg
6,7-benzomorphan
Milchzucker 95,0 mg
Maisstärke 45,0 mg
bo Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Lösliche Stärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
insgesamt 200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in
Wasser granuliert Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt
Beispiel B: Dragees Herstellung: 75,0 mg
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl-
6,7-benzomorphan-hydrochlorid 100,0 mg
Milchzucker 65,0 mg
Maisstärke 2,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg
Lösliche Stärke 3,0 mg
Magnesiumstearat
Herstellung:
Der Wirkstoff und der Milchzucker werden iaiteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlten Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden, wie in Beispiel A beschrieben, zu Tablettenkernen verpreßt die mit Zucker, Talcum und Gummiarabicum in üblicher Weise dragiert werden.
Beispiel C: Suppositorien
2-[2-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-«- 50,0 mg
5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan
Milchzucker 250,0 mg
Suppositorienmasse q. s. ad 1,7 g
B e i s ρ i e I D: Ampullen
2-Furfury!-2'-hydroxy-«-5,9-diinethy!- 75,0 mg
6,7-benzomorphan-methansulfonat
Natriumchlorid 5,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt
Beispiel E: Ampullen
2-[2-Methylfurylmethyl-(3)]-2'-hydroxy-a- 50,0 mg
S^-dimethyl-öy-benzornorphan-hydrochlorid
Natriumchlorid 7,0 mg
Bi-destilliertes Wasser q. s. ad 1,0 ml
Beispiel F: Tropfen
2-Furfuryl-2'-hydroxy-«-5,9-dimethyl- 0,70 g
6,7-benzomorphan
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,07 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,03 g
Entmineralisiertes Wasser q. s. ad 100,00 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Racemische und optisch aktive 2-(Furyhnethyl)-a-5,9-dialkyl-6,7-benzoinorphane der allgemeinen Formel I
RO
(1)
10
15
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, Ri und R* die gleich oder verschieden sein können, ejine Methyl- oder Äthylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
ein «-5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II
RO
(H)
40
in der R, Ri und R2 wie oben angegeben definiert sind, mit einem Furylmethylderivat der allgemeinen Formel III
X CH2
(III)
50
in der R3 die in Anspruch l genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- bzw. eine Arylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise den Tosylrest, bedeutet, umsetzt oder
ein «-5,9-Dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II mit Formaldehyd und einem Furanderivat der allgemeinen Formel IV
(IV)
55
b0
65
in der Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
c) ein a-5^-Dialkyl-6,7-benzomorphan der allgemeinen Formel II mit einem Furanaldehyd der allgemeinen Formel V
R,
(V)
worin R3 wie oben angegeben definiert ist, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure umsetzt, oder
zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid reduziert, oder
e) zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, entalkyliert oder entacyliert, oder
f) zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Acetylgruppe bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bezeichnet, acetyliert, und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindungen der allgemeinen Formel III solche Verbindungen einsetzt, bei denen X ein Chlor- oder Bromatom oder einen Tosylrest bedeutet.
4. Verwendung von Benzomorphanen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen und der Opiatsucht.
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