FI57758C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt racematiskt eller optiskt aktivt 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-alfa-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalter - Google Patents

Description

— - .1 fil „„ KUULUTUSJULKAISU c „ c 0 VEfa ™ <">UTI.AeeNINOSSIUUFT57758 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1930 Patent redlelat (51) Ky.Hc.Va3 0 07 D 405/06 SUOMI—FINLAND (21) PwuttflwlMmu»—P«t«wata»m 327/72 (22) HmkamitpUvt·—AnaMcnlniarfag 07.02.72 ^ ^ (23) Alkupaivft—GlMgfwtadag 07.02.72 (41) Tullut lulktoukal — Blhrtt offundlg 09.08.72

Patentti· ja rekisterihallitus (44) nunmMpmm μ kuuL|uiltsiwn pvm.—

Patent och raglstaratyralMn AmMcm «kgd och utMkrMk«i pubIScorad 30.06.80 ^ (33)(33)(31) PyH***y «tuolkuu·—Boglnf prtorhut 08.02.71 25.02.7i Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(lE) P 21057^3.2, P 210895^.3 ^r~ (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim, Adolf Langbein, Ingelheim, Helmut Wick,

Ingelheim, Klaus Stockhaus, Ingelheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Leitzinger Oy (5*t) Menetellä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa rasemaattista tai optisesti aktiivista 2-(furyylimetyyli)-2,-hydroksi-«~5,9-dialkyyli- 6,7-bentsomorfaania ja sen happoadditiosuolaa - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt verksamt racematiskt eller optiskt aktivt 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-ofc-5,9“dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalter

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(furyylimetyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfaania ja sen happoadditiosuolaa, jonka yleiskaava on —-CH2-(l·^ —r3

HO

jossa R^ ja R2, voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia, metyyli- tai etyyliryhmää ja R3 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä .

Yleiskaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmät R^ ja R2 ovat cis-asennos-sa. Kun R^ ja/tai R2 esittää alkyyliryhmää, ovat yhdisteet optisesti aktiivisia. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet 2 57758 ovat siten optisesti inaktiivisia rasemaatteja tai raseemisia seoksia sekä myös puhtaita optisia isomeerejä. ~" ~

Yleiskaavan I mukaisia bentsomorfaaneja voidaan valmistaa useilla me-netelmävaihtoehdoilla, joista vaihtoehdolla a) voidaan valmistaa kaikki yleiskaavan I mukaiset yhdisteet. Menetelmävaihtoehdossa a) nor-bentsomorfaani, jonka kaava on

— N-H

^Cy"R2 i HO 1 jossa ja Rj on edellä määritelty saatetaan reagoimaan furyylime-tyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on x—ch2—F 1—R3 m

Nr jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai bromiatomi, tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, edullisesti tosyyliryhmä.

Kaavan II mukaisen bentsomorfaanijohdannaisen reaktio suoritetaan kaavan III mukaisen alkylointiaineen lasketulla määrällä tai vähäisellä ylimäärällä, tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää amiineja, esimerkiksi tri-etyyliamiinia, disykloheksyyliamiinia, tai metallikarbonaatteja, kuten esimerkiksi natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonattia, tai metallive-tykarbonaatteja, etupäässä natriumvetykarbonattia, tai metallihydroksideja tai -oksideja. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuot-timessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, diok-saanissa, metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulf-oksidissa. Etupäässä käytetään tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformami-din seosta. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, lämpötila on suositellusti 0° ja liuottimen tai liuotinseoksen kiehumispisteen välillä. Reaktion jälkeen eristetään ja kiteytetään reaktio-tuote tunnettujen menetelmien avulla.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukainen nor-bentsomorfaani saate- 3 57758 taan reagoimaan formaldehydin ja furaanin kanssa, jonka kaava on U~R3 nr jossa on edellä määritelty.

Kaavan II mukaisen bentsomorfaanijohdannaisen reaktio formaldehydin ja kaavan IV mukaisen furaanin kanssa taphtuu heikosti happamissa, eri-^ tyisesti etikkahappoisessa liuoksessa, etupäässä 50 %:ssa etikkahapossa.

Sopivia liuottimia ovat edelleen vesi, alkoholi, tetrahydrofuraani, di-oksaani jne., joita voidaan käyttää myös seoksena. Kaavan IV mukaista furaanijohdannaista liuotetaan tai suspentoidaan liuottimeen laskettu määrä tai vähäinen ylimäärä. Formaldehydiä voidaan käyttää paraformal-dehydinä tai etupäässä vesiliuoksena lasketussa määrässä tai hieman ylimäärin. Reaktiolämpötiloina tulevat kysymykseen lämpötilat, jotka ovat -10°C ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä, suositellusta toimitaan 0-40°C. Reaktion jälkeen reaktiotuote eristetään ja kiteytään tunnettujen menetelmien avulla.

Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan II mukainen nor-bentsomorfaani, saatetaan reagoimaan furaanialdehydin kanssa, jonka kaava on jossa R^ on edellä määritelty katalyyttisesti aktivoidun vedyn tai -r' muurahaishapon läsnäollessa.

pelkistävässä alkyloinnissa katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa käytetään aldehydiä lasketussa määrässä tai ylimäärin, etupäässä aina 2 mooliin asti aldehydiä kutakin bentsomorfaanimoolia kohti. Työskennellään käyttäen sopivaa liuotinta, kuten esimerkiksi alkoholia, etupäässä metanolia tai etanolia. Voidaan käyttää mitä erilaisimpia hydrauskatalysaattoreita, esimerkiksi Raney-nikkeliä ja lähisukuisia katalysaattoreita tai jalometallikatalysaattoreita, erityisesti palladium- ja platinakosketusta. Jälkimmäisiä voidaan käyttää hienojakoisessa muodossa ilman kantoainetta tai kantoaineen päällä, kuten esimerkik- 57758 4 si hiilellä, bariumsulfaatilla, kalsiumkarbonaatilla, piimaalla ja vastaavilla. Mahdollisesti voidaan pienentää katalysaattoreiden aktiviteettia sivureaktioiden välttämiseksi esimerkiksi sulfitoimalla. Katalysaattori-määrä ei ole kriitillinen ja voidaan siten vaihdella laajoissa rajoissa. Hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti samalla sekoittaen tai ravistelemalla normaalipaineessa tai vähäisessä ylipaineessa, etupäässä 1-3 aty:n paineessa. Korkeat reaktiolämpötilat suosivat sivu-reaktioita. Siksi työskennellään etupäässä huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa aina noin 60°C asti. Reaktiotuote eristetään ja kiteytetään tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan II mukaisen bentsomorfaanin reaktio kaavan V mukaisen aldehydin kanssa muurahaishapon läsnäollessa suoriteaan etupäässä vesiliuoksessa, mutta se voi myös tapahtua sopivassa orgaanisessa liuottimessa tai liu-otinseoksessa. Kaavan V mukaista aldehydiä käytetään laskettu määrä tai ylimäärin, etupäässä aina 1,5 mooliin asti aldehydiä kutakin bentsomor-faanimoolia kohti. Muurahaishappoa on tarkoituksenmukaisesti ylimäärin, etupäässä aina 10 mooliin asti. Toimitaan lämpötiloissa välillä 50-200°C, etupäässä 80-150°C:ssa. Reaktiotuote eristetään tunnetuilla menetelmillä .

Menetelmävaihtoehdossa d) karboniamiini, jonka kaava on j—N-CO-FT-R3 n d?-' R ·(/ R1 jossa R’ on vety tai asyyliryhmä ja R^, R£ ja R^ on edellä määritelty, pelkistetään.

Pelkistys suoritetaan edullisesti kompleksisilla hydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Käytetään joko laskettua määrää tai edullisesti ylimäärää hydridiä, etupäässä aina kaksinkertaiseen laskettuun määrään asti. On tarkoituksenmukaista työskennellä sopivassa iner-tissä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi eetterissä, etupäässä tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Suositeltuja ovat lämpötilat, jotka ovat 0°C ja liuot- 5 57758 timen tai liuotinseoksen kiehumispisteen välillä. Pelkistettäessä kaavan VI mukaista N,O-difuroyylijohdannaista kompleksisilla metallihydri-deillä karbonyyliryhmän pelkistymisen rinnalla lohkeaa samanaikaisesti myös O-asyyliryhmä. Reaktiotuote eristetään ja kiteytetään tunnettujen menetelmien avulla.

Menetelmävaihtoehto e) 2- (furyylimetyyli)-5,9-a-dialkyyli-6,7-bentso-morfäänistä, jonka kaava on ;N-CH2-(j^ J—R3

f\\)---r2 EE

f* Ri R”0 jossa R" on alkyyli-, aralkyyli- tai asyyliryhmä ja R1~R3 on edellä määritelty, poistetaan alkyyli- tai asyyliryhmä.

Valmistusvaihtoehtoihin a-e käytetyt lähtöaineet, erityisesti kaavan II mukainen bentsomorfaani, ovat laajalti tunnettuja ja voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Valmistusmenetelmän suoritusmuodot a-e voidaan suorittaa kaavan II mukaisilla sekä raseemisilla että optisesti aktiivisilla bentsomorfaanijohdannaisilla, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa syntyy optisesti aktiivisia lopputuotteita. Toisaalta on myös mahdollista erottaa kaavan I mukaisen loppuyhdisteen rasemaatti tai raseeminen seos optisiksi antipodeiksi kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.

Yleiskaavan I keksinnön mukaiset 2-(furyylimetyyli)-6,7-bentsomorfaanit ovat emäksiä ja ne voidaan tavanomaisella tavalla muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluoiri-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propioni-happo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, ftaalihappo, kaneli-happo, salisyylihappo, askorbiinihappo, 8-klooriteofylliini, metaani- 6 S77S8 sulfonihappo ja vastaavat.

Keksinnön mukaisilla 2-(furyylimetyyli)-6,7-bentsomorfaaneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on terapeuttisesti käyttökelpoinen vaikutus keskushermostosysteemiin. Niitä voidaan käyttää kiihottamattomina anal-geettisina ja antitussiivisina aineina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi morfiinin vastakkaisuus hiiressä.

Farmakologiset vertailukokeet I.

Seuraavia yhdisteitä kokeiltiin niiden analgeettisen sekä antagonisen vaikutuksen selvittämiseksi. Koe-eläiminä käytettiin hiiriä.

A. 2-furfuryyli-2,-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (Esimerkki 1).

B. 2- (furyyli-3-metyyli) -2 ' -hydroksi-a-5,9-fdimetyyli-6,7-bentsomorfaani (Esimerkki 7).

C. 2-(furyyli-2-etyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (Esimerkki 15, .USA-patentti 2 924 603).

D. 2-(furyyli-3-etyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani (vaatimus 4, USA-patentti 2 924 603).

Koe-eläimille, joiden paino oli 15-24 g, annettiin 15 mg/kg morfiini-hydrokloridia suonen sisäisesti ja analgeettinen vaikutus tarkistettiin Haffnerkokeen avulla (Haffner, F: Experimentelle Priifung schmerzstillender Mittel. Dtsch. Med. Wochenschrift 5jj, 731 - 733, 1929) . Edellä mainitulla annoksella noin 60 - 90 % koe-eläimistä osoitti selviä merkkejä analgeesiasta.

Tämän jälkeen annettiin koe-eläimille määrätty annos kokeiltavaa yhdistettä vesiliuoksen muodossa suonen sisäisesti ja yhdisteiden analgeettinen vaikutus tarkistettiin edellä kuvatulla menetelmällä.

Kokeissa saavutettiin seuraavat tulokset: 7 57758

Yhdiste 15 mg/kg morfiini, yhdiste analgeesia _tarkistus_annos, mg/kg_ A. 8-10 eläimestä 0,03 8-10 eläimestä analgeettinen analgeettinen 8-10 0,1 7 - 10 8- 10 0,3 7 - 10 7-10 1 4-10 7- 10 10 1-10 B. 8-10 eläimestä 0,03 7-10 eläimestä analgeettinen analgeettinen 9- 10 0,1 5 - 10 9-10 0,3 5-10 8- 10 1 3-10 9- 10 10 1-10 C. 4-10 eläimestä 0,03 5-10 eläimestä analgeettinen analgeettinen 5-10 0,1 5 - 10 5-10 0,3 7 - 10 5-10 1 9-10 5-10 10 10 - 10 D. 7-10 eläimestä 0,03 7-10 eläimestä analgeettinen analgeettinen 7-10 0,1 8 - 10 7- 10 0,3 8-10 8- 10 1 10-10 8-10 10 10 - 10

Edellä mainittujen ydisteiden analgeettinen vaikutus määriteltiin lisäksi Haffner-kokeen ja Writhing-kokeen mukaan (J. Pharmacol exp. Therap. 154, (1966) 319. Koe-eläiminä käytettiin hiirä ja jokaista annosmäärää kokeiltiin 10 eläimeen.

Haffner-Analgeesia

Yhdiste Annos Analgeesia Sivuvaikutus mg/kg s.c. % eläimistä _analgeettisia______ A. ja Kaikilla annosalueilla ei minkäänlaista analgeettista omi- B. naisvaikutusta voitu todeta.

8 57758

Haffner-Analgeesla

Yhdiste Annos Analgeesia Sivuvaikutus mg/kg s.c. % eläimistä _analgeettisia_ C. 0,3 25 % 1.0 60 % hännän jäykistys, juoksupakko 3.0 100 % hännän jäykistys, juoksupakko 10.0 100 % hännän jäykistys juoksupakko 100.0 100 % jäykistys, syanoosi, rajoitettu liikkuvuus ED50 =0,9 mg/kg D. 0,1 20 % 0,3 60 % hännän jäykistys, juoksupakko 1.0 100 % hännän jäykistys, voimakas juoksupakko, ataksia 10.0 - kouristuksia, kohon nut lihasjännitys ED50 =0,25 mg/kg

Writhing-Analgeesia

Yhdiste Annos Analgeesia Sivuvaikutus mg/kg % eläimistä __analgeettisia_

A. 1,0 0 S

6.0 22 % 10.0 33 % 20.0 55 % 30.0 81 % ED(.q = 18,0 mg/kg B. 100 mg asti ei minkäänlaista analgeettista vaikutusta voitu _________todeta^______ C. 0,01 20 % 0,03 64 % 0,1 98 % 1,0 90 % 10.0 - kokeet keskeytetty, kouristuksia ED50 = 0,022 mg/kg 9 57758

Wrlthlng-Analgeesia

Yhdiste Annos Analgeesia Sivuvaikutus mg/kg % eläimistä _analgeettisia_._ D. 0,03 23 % 0,6 62 % 0,1 93 % 1,0 100 % 10,0 - kouristuksia, ataksia ed5o = °'05 rogAg

Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat tunnetuista' bentsomorfaaneista seuraavasti:

mS

1. Suureneva furyylimetyyli-johdannaisten annostus vähentää morfiini-analgeesiaa, ja furyylietyyli-yhdisteet vahvistavat tätä vaikutusta.

2. Uudet bentsomorfaanit ovat Haffner-inaktiivisia, kun taas tunnetut yhdisteet osoittavat positiivista reaktiota Haffner-kokeissa, joka on tyypillistä morfiinin tapaisille analgeettisille aineille. Tämän lisäksi tunnetut yhdisteet C ja D aiheuttavat sivuvaikutuksia kuten hännän jäykistys (hännän S-muotoinen jäykistys Toxicology and Appi. Pharmacology b (1964) 334 - 339) sekä kehäjuoksupakko (juoksu kehässä, Naunyn Schmiederberg'sches Archiv 189 (1938) 288 - 297), jotka sivuvaikutukset ovat tunnusomaisia morfiinin tapaisille aineille.

3. Vallitsevan käsityksen mukaan yhdisteillä C ja D on kiihottava vaikutus ja aiheuttaa riippuvuutta kun taas keksinnön mukaisissa furyy-limetyylijohdannaisissa tällaista riippuvuusvaaraa ei ole todetun morfiiniantagonismin johdosta ja puuttuvien sivuoireiden takia.

Farmakologiset vertailukokeet II.

A. Morfiini-antagonismi

Antagoninen vaikutus kokeiltiin kuten edellä niinsanotulla Haffner-me- netelmällä. Seuraavassa taulukossa annetut teholliset annokset AD^q tarkoittaa 50 %:sta morfiinianalgesian syrjäyttämistä.

10 S7758

Yhdiste AD50' mg/k9 2-(2-metyylifuryyli)-2'-hydroksi- 5.9- a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 20 2-(furyyli-3-metyyli) -2 ’ -hydroksi-6,7-bentsoinorfaani 0,5 2-(furyyli-3-metyyli)-2’-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani 1,0 2-(furyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 1,0 2- (furyyli-2-metyyli) -2 '-hydroksi-5-metyyli-9ot- etyyli-6,7-bentsomorfaani 0,5 2-(furyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-5-etyyli-9a- metyyli-6,7-bentsomorfaani 2,0 2-(furyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-5,9-a-dietyyli- 6,7-bentsomorfaani 2,0 B. Analgeesia

Seuraavien yhdisteiden analgeettinen vaikutus kokeiltiin Writhing-kokeen avulla.

Yhdiste Analgeesia,

Writhing, ΕΟ-η __ngAg 50 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi- 5.9- a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 1,8 2-(3-metyylifuryyli-2-metyyli)-2'-hydroksi- 5-metyyli-6,7-bentsomorfaani 0,5 2-(3-metyylifuryyli-2-metyyli)-2'-hydroksi- 5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 0,6 2-(furyyli-2-metyyli)-2’-hydroksi-5-metyyli- 9a-etyyli-6,7-bentsomorfaani 8,6 2-(furyyli-2-metyyli)-2'-hydroksi-5-metyyli- 9a-metyyli -6,7-bentsomorfaani 1,1 2-(furyyli-2-metyyli)-2’-hydroksi-5,9-a- dietyyli-6,7-bentsomorfaani 4,0

Yleiskaavan I keksinnön mukaisia yhdisteitä sekä niiden happoadditio-suoloja voidaan käyttää oraalisesti, enteraalisesti tai myöskin par-enteraalisesti. Annostus oraaliseen käyttöön on 10-300, etupäässä 50-150 mg. Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat voidaan myös yhdistää muiden kipua lievittävien aineiden tai muun laatuisten tehoaineiden kanssa, esimerkiksi sedatiivisten, rauhoittavien, hypnoottisten aineiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, suspenssiot tai 11 57758 jauheet; tällöin voidaan niiden valmistamiseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apuaineita, kantoaineita, tehostusaineita tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus. Tällaisten galeenisten antomuotojen valmistaminen tapahtuu tavanomaiseen tapaan tunnetuilla valmistusmenetelmillä.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä

Esimerkki 1 (menetelmävaihtoehto a) - 2-furfuryyli-2 1 -hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 21,7 g (0,1 moolia) 2 1 -hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, ^ 12,6 g (0,15 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 12,8 g (0,11 moolia) furfuryylikloridia keitetään refluksoiden samalla sekoittaen 3 tuntia seoksessa, jossa on 60 ml dimetyyliformamidia ja 100 ml tetrahydro-furaania. Senjälkeen liuottimet haihdutetaan ja jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloroformifaasi erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 100 ml kuumaa bentseeniä ja spontaanisti alkaneen kiteytymisen aikana sekoitetaan jäähtymiseen asti. Seoksen seistyä yön yli jääkaapissa erotetaan imulla ja pestään bentseenillä ja sen jälkeen petrolieetterillä. Ilmassa kuivattaessa saadaan kiteitä, joiden sulamispiste on 104-106°C, jotka sisältävät 1 moolin kidebentseeniä. Kuivataan lopuksi 80°C:ssa kunnes paino on tasaantunut, jolloin saadaan liuotinvapaa emäs, jonka sulamispiste on 121-122°C.

Saanto 50 g, mikä vastaa 84 % teoreettisesta.

Emäksen muuntamiseksi metaanisulfonaatiksi se suspentoidaan 50 ml:aan ^ absoluuttista etanolia ja lisäämällä 2 moolista metaanisulfonihapon liuosta etanolissa suspensio tehdään juuri ja juuri happameksi. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä kunnes samentuma säilyy. Senjälkeen kun on lisätty ymppikide tapahtuu kiteytyminen. Sekoitetaan noin 2 tuntia, lisätään senjälkeen vielä kerran yhtä suuri määrä eetteriä ja sekoitetaan edelleen 2 tuntia. Senjälkeen annetaan seistä yön yli jääkaapissa jotta kiteytyminen tapahtuisi täydellisesti. Senjälkeen erotetaan imulla ja pestään etanoli/eetterillä ja lopuksi eetterillä. Kiteet kuivataan aluksi ilmassa, senjälkeen 80°C:ssa.

Saanto 35,5 g vastaa 90,5 % teoreettisesta; Sp. 162-164°C. Etanoli/eetteristä uudelleen kiteytetty näyte sulaa 163-165°C:ssa.

Esimerkki 2 (menetelmävaihtoehto a) 12 57758 (~)~2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä valmistetaan käyttämällä optisesti aktiivista (-)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania 2-furfuryyli-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin vasemmalle kiertävä muoto.

Saanto: 74 %, Sp. 135°C

Optinen kiertokyky: /a/^5 = -129°C (c = 1 g/100 ml metanolia) Lähtien oikealle kiertävästä (+)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bent-somorfaanista saadaan analogisella tavalla (+)-loppuyhdiste.

Optinen kiertokyky: /a/^5 = +128°C (c = 1, metanoli)

Esimerkki 3 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-21“hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentso- morfaani 2,31 g (0,01 moolia) 21-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomor-faania, 1,26 g (0,015 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 1,28 g (0,011 moolia) 3-kloorimetyylifuraania keitetään reflukoisden 4 tuntia ja samalla sekoittaen 15 mlrssa dimetyyliformamidia ja 25 ml:ssa tetrahydro-furaania. Sen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäännökset jaetaan kloroformin ja veden välillä. Kloroformifaasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10-20 ml :11a absoluuttista metanolia ja 5 n etanolisella suolahapolla tehdään juuri ja juuri happameksi. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes samentuma jää. Hydrokloridi kiteytyy, joka erotetaan imulla sen jälkeen kun se on seissyt yön yli jääkaapissa ja pestään etanoli/ eetterillä, sen jälkeen absoluuttisella eetterillä. Ilmassa kuivaamisen jälkeen ja sen jälkeen kun on kuivattu 80°C:ssa saadaan 3,0 g (96,5 % teoreettisesta) ainetta, jonka sp. on 268°C, joka ei muutu uudelleen kiteytettäessä etanoli/eetteristä.

Esimerkki 4 (menetelmävaihtoehto a) 57758 2-furfuryyli-2'-hydroksi-g-5-metyyli-9-etyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan lähtien 2-hydroksi-a-5-metyy- li-9-etyyli-6,7-bentsomorfaanista ja furfuryylikloridista otsikossa mainitun yhdisteen metaanisulfonaatti saannon ollessa 55 % teoreettisesta ja sp.reen ollessa 156-157°C.

Esimerkki 5 (menetelmävaihtoehto a) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaani ^ Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2’-hydroksi-a-5-etyyli-9-me- tyyli-6,7-bentsomorfaanista ja furfuryylikloridista lähtien edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi saannon ollessa 87 % ja sp.reen 254°C.

Esimerkki 6 (menetelmävaihtoehto a) 2-furfuryyli-21-hydroksi-g-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2'-hydroksi-g-S,9-dietyyli- 6.7- bentsomorfaanista ja furfuryylikloridista lähtien edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi saannon ollessa 72 % ja sp.reen 236°C.

Esimerkki 7 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-2’-hydroksl-g-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani - Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2'-hydroksi-g-5,9-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaanista ja 3-kloorimetyylifuraanista lähtien edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi saannon ollessa 78 % ja sp.reen 252°C.

Esimerkki 8 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-2’-hydroksl-q-S-metyyli-g-etyyli-e,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2'-hydroksi-a-5-metyyli-9- 14 57758 etyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 3-kloorimetyylifuraanista lähtien edellä mainittua yhdistettä 81 % saannolla ja sp.reen ollessa 268°C.

Esimerkki 9 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-g-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 2'-hydroksi-a-5,9-dietyyli- 6.7- bentsomorfaanista ja 3-kloorimetyylifuraanista lähtien hydroklori-di saannon ollessa 80 % ja sp.reen 278°C.

Esimerkki 10 (menetelmävaihtoehto a) 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-g-5^-dimetyyll-e,7-bent-somorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan lähtien 21-hydroksi-a-5,9-di-metyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanista edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia 86 % saannolla sp.reen ollessa 270°C.

Esimerkki 11 (menetelmävaihtoehto a) 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-g-5-metyyli-9-etyyli- 6.7- bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan lähtien 21-hydroksi-a-5-metyy-1i-9-etyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraa-nista edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi 89 % saannolla sp.reen ollessa 261°C.

Esimerkki 12 (menetelmävaihtoehto a) 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-g-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan lähtien 2'-hydroksi-a-etyyli- 9-metyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanista edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia 97 % saannolla sp.een ollessa 300°C.

Esimerkki 13 (mentelmävaihtoehto a) 57758 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentso- morfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtien 2'-hydroksi-a-5,9-dietyyli- 6,7-bentsomorfäänistä ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanista saadaan edellä mainittua yhdistettä emäksenä 79 % saannolla sp.reen ollessa 216°C.

Esimerkki 14 (menetelmävaihtoehto a) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanl

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla suoritetaan vaihtoreaktio 2'-hydroksi-a-5 ,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanin ja 5-karbometoksi-furfuryyliklori-din kanssa, jolloin saadaan 2-(5-karbometoksi-furfuryyli)-2'-hydroksi-a-5 ,9-dimetyyli-6 , 7-bentsomorf aania, joka eristetään hydrokloridina, jonka sp. on 215°C. Tämä saippuoidaan keittämällä 20 % natriumlipeällä 2-(5-karboksifurfuryyli)-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfääniksi. Tämä yhdiste eristetään saostamalla pH-arvossa 6,5 ja kiteyttämällä vesipitoisesta metanolista sp.reen ollessa 290°C.

0,34 g (0,001 moolia) 2-(5-karboksifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania, 0,2 g kuparijauhetta ja 2 ml kinoliinia kuumennetaan 15 minuuttia öljyhauteessa, jonka lämpötila on 225°C. Sen jälkeen poistetaan kinoliini vesihöyrytislauksella ja jaetaan veden ja kloroformin jäännös. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja suodattamalla poistetaan loput kuparista. Sen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 1 mlrsta bentseeniä. Saanto 0,12 g vastaa 40,5 % teoreettisesta; sp. 105-110°C. Kiteyttämällä uudelleen 2 mlrsta bentseeniä 0,5 mlrsta petrolieetteriä ja poistamalla samalla väri aktiivi-hiilellä nousee sp. 120-122°Creen.

Esimerkki 15 (menetelmävaihtoehto a) 2-(5-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan lähtien 2'-hydroksi-a-5,9-di-metyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 5-formyylifurfuryylikloridista 2-(5- 16 57758 formyylifurfuryyli)-2'-hyroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania.

3,0 g (0,01 moolia) 2-(5-formuulifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania ja 5,0 g 85 % hydratsiinihydraattiliuosta sekä 2,3 g hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia keitettiin refluksoi-den 20 ml:ssa trietyleeniglykolia kunnes typen kehitys päättyin 1,5-2 tunnin kuluttua. Sen jälkeen laimennettiin vedellä, lisätään NH^Cl ja saostunut reaktiotuote otetaan veden dekantoimisen jälkeen kloroformiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. On tarkoituksenmukaista puhdistaa raakatuote käsittelemällä kromatograafisesti piihappogeelillä käyttäen kloroformi/me-tanoli/väkevä ammoniakki-seosta 95 : 5 : 0,1. Puhtaat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään bentseenistä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 0,75 g vastaa 25 % teoreettisesta; hydrokloridi eta-noli/eetteristä, sp. 232°C.

Esimerkki 16 (menetelmävaihtoehto h) 2- (5-metyylifurfuryyli) -21 -hydroksi-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,0 g 30 %:sta vesipitoista formaldehydiliuosta (0,01 moolia CH20) liuotetaan peräkkäin 10 ml:aan 50 % etikkahappoa. Liuokseen lisätään samalla sekoittaen 0,82 g (0,01 moolia) 2-metyylifuraania ja sen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 tuntia. Sen jälkeen tehdään alkaaliseksi väkevällä ammoniakilla samalla jäitä lisäten. Tällöin saostunut emäs uutetaan kloroformilla, kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan nat-reiumsulfaatilla ja haihdutetaan. On tarkoituksenmukaisempaa puhdistaa emäsjäännöksen liuos 50 ml:ssa kaupallista kloroformia kolonnin läpi, jossa on 75 g alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuusaste III). Eluaa-tin haihdutusjäännös liuotetaan 10-20 ml:aan etanolia, liuos tehdään happameksi 5 n etanolisella suolahapolla ja lisätään apsoluuttista eetteriä, kunnes liuos alkaa samentua. Hydrokloridi kiteytyy, joka erotetaan imulla sen seistyä yön yli jääkaapissa ja kuivataan ilmassa ja lopuksi 80°C. Saanto 2,1 g vastaa 63 % teoreettisesta; sp. 232°C. Uudelleen kiteytetty näyte sulaa vielä 232°C.

Esimerkki 17 (menetelmävaihtoehto b) 17 57758 2-(5-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-S-metyyli-g-etyyli-e,7-bentso-morfaani Käyttämällä 2'-hydroksi-a-5-metyyli-9-etyyli-6,7-bentsomorfaania, vesipitoista formaldehydiliuosta ja 2-metyylifuraania saadaan esimerkissä 16 kuvatulla menetelmävaihtoehdolla yllä oleva yhdiste 52 %:n saannolla sp.seen ollessa 169°C.

" Esimerkki 18 (menetelmävaihtoehto b) 2-(5-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-g-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentso-" morfaani Käyttämällä 2'-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaania, vesipitoista formaldehydiliuosta ja 2-metyylifuraania saadaan analogisesti esimerkissä 16 kuvatulla menetelmävaihtoehdolla ja 83 %:n saannolla edellä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 140°C.

Esimerkki 19 (menetelmävaihtoehdto b) 2- (5-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaani Käyttämällä 2'-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaania, vesipitoista formaldehydiliuosta ja 2-metyylifuraania saadaan analogisesti esimerkissä 16 kuvatulla menetelmävaihtoehdolla ja 47 %:n saannolla edellä mainittua yhdistettä, jonka sp. on 147°C.

" Esimerkki 20 (menetelmävaihtoehto b) 2-(5-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-g-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Analogisesti esimerkin 16 menetelmävaihtoehdon kanssa suoritetaan vaih-toreaktio 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani, vesipitoisen formaldehydiliuoksen ja 2-hydroksimetyylifuraanin välillä, jolloin saadaan 2-(5-hydroksimetyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania. Tämä yhdiste pelkistetään natrium/etanolilla halutuksi yhdisteeksi, jonka hydrokloridi sulaa 232°C:ssa.

Esimerkki 21 (menetelmävaihtoehto c) 18 57758 2-furfuryyli-2'-hydroksi-g-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,92 g (0,02 moolia) juuri tislattua furfuraalia liuotetaan 110 ml:aan metanolia ja hydrataan heti normaalipaineessa ja ravistelemalla vedyllä, kun mukana on 0,2 g Pd/hiili (10 % Pd). Kun laskettu määrä vetyä on kulunut (noin 45 minuuttia) keskeytetään hydraus ja liuos haihdutetaan suodattamisen jälkeen. Ruskeaa jäännöstä keitetään lyhyen aikaa refluksoiden yhdessä 25 ml:n kanssa kloroformia/metanoli/väkevä ammoniakki-seosta 90 : 10 : 0,1, ja liukenematon jäännös suodatetaan pois. Suodos käsitellään kromatograafisesti piihappogeeli-pylväässä (300 g piihappogeelia) käyttämällä edellä mainittua liuotinseosta. Ja-keet, joissa on haluttua ainetta, kerätään yhteen ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 5 ml saan etanolia lisäämällä 60 %:sta HBr, kunnes reaktio on hapan, ja liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes se samenee. Seoksen seistyä useita päiviä jääkaapissa erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteristä. Saanto 0,65 g vastaa 17 % teoreettisesta; sp. 195-197°C.

Esimerkki 22 (menetelmävaihtoehto c) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dlmetyyli-6,7-bentsomorfaani 4,34 g (0,02 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania pidetään 10 mlsssa 98 %:sta muurahaishappoa 100°C lämpötilassa samalla sekoittaen ja 6 tunnin välein lisätään liuokseen kolmasti juuri tislattua furfuraalia joka kerta 0,024 moolia. Sen jälkeen tehdään jäiden läsnäollessa alkaalisesti 2 n ammoniakilla. Uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla, pestään yhdistetyt uutteet vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin. Jäännöstä käsitellään 200 ml :11a 4 n HC1 ja liukenematon ruskea aine poistetaan suodattamalla. Suodos ravistellaan useita kertoja bentseenin kanssa ja sen jälkeen käsitellään aktiivihiilellä. Tämän jälkeen tehdään ammoniakki-pitoiseksi ja uutetaan kolmasti kloroformilla käyttämällä joka kerta 50 ml. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään kiehuvasta bentseenistä. Saanto 1,2 g vastaa 20,5 % teoreettisesta; sp. 89-93°C, uudelleen kiteyttämisen jälkeen 103-105°C (1 moolia kidebentseeniä).

Esimerkki 23 (menetelmävaihtoehto d) 19 57758 2- (3-metyyli-furfuryyli)-2 ^hydroksi-a-S^-dietyyH-e, 7-bentsomorfaani 2,45 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaania liuotetaan 35 ml:aan metanolia lämmittäen ja sekoittaen lisätään liuosta, jossa on 2,5 g kaliumkarbonaattia 4 mlrssa vettä. Sen jälkeen kun on jäähdytetty 20°C:een, lisätään 10 minuutin aikana 1,74 g (0,011 moolia) 3-metyylifuraani-2-karboksyylihappo-kloridia ja reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 5 tuntia. Sen jälkeen poistetaan metanolia haih-„ duttamalla ja jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloro-formikerros erotetaan ja pestään 2 n suolahapolla ja sen jälkeen kahdesti vedellä. Kuivaamisen jälkeen kloroformi poistetaan haihduttamalla. Kloroformi jäännöksen poistamiseksi jäännös.iliuotetaan_bentseeniin ja liuos haihdutetaan uudelleen.

Jäännös, joka muodostuu 2-/3-metyylifuroyyli-(2)/-2 '-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaanista ja sisältää vähäisen määrän 2-(3-me-tyyli-2-furoyyli)-2'-(3-metyyli-2-furoyyli-oksi)-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaania, voidaan pelkistää ilman jatkopuhdistamista (puhdas aine, kiteet bentseenistä: sp. 87-98°C). Tätä varten se liuotetaan 50 mitään absoluuttista tetrahydrofuraania ja tiputetaan tämä liuos samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 5-10°C suspensioon, jossa on 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 25 mltssa tetrahydrofuraania.

Sen jälkeen sekoitetaan edelleen yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään voimakkaasti sekoittaen 1,5 ml vettä tiputtaen ja sen jälkeen 75 ml kyllästettyä diammoniumtartraat-tiliuosta. Hetken sekoittamisen jälkeen liuoksen annetaan olla kerros-erottimessa, erotetaan (ylempi) tetrahydrofuraanikerros pois ja haih-^ dutetaan. Vesikerros ravistellaan kolme kertaa 25 ml :11a kloroformia.

Yhdistetyillä kloroformiuutteilla liuotetaan tetrahydrofuraaniliuoksen jäännös ja pestään kloroformiliuos vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt reaktiotuote kiteytetään metanolista. Saanto 2,2 g; sp. 195°C. Uudelleen kiteyttä-misen jälkeen vesipitoisesta metanolista jää 1,6 g puhdasta ainetta (47 % teoreettisesta), jonka sulampista 201°C ei muutu kertaalleen uudelleen kiteytettäessä.

Esimerkki 24 (menetelmävaihtoehto d) 20 57758 2-furfuryyli-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani a) Ν,Ο-Di-(2-furoyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani

Suspensioon, jossa on 21,7 g 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morraania (0,1 moolia) 217 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia ja 40 ml trietyyliamiinia, tiputetaan noin 1 tunnin aikana samalla sekoittaen liuosta, jossa on 28,7 g (0,22 moolia) furaani-2-karboksyylihap-pokloridia 109 mlrssa absoluuttista metyleenikloridia. Sen jälkeen keitetään reaktioseosta vielä 4 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja jäiden läsnäollessa pestään kaksi kertaa 100 ml :11a 2 n suolahappoa ja sen jälkeen kolme kertaa vedellä. Natrlumsulfaatilla kui*r vaamisen jälkeen haihdutetaan metyleenikloridiliuos tyhjiössä. Jäännös kiteytetään jauhaen 250 ml:n kanssa kuumaa etanolia. Sekoitetaan kunnes liuos on jäähtynyt ja annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Sen jälkeen erotetaan imulla, pestään absoluuttisella eetterillä ja kuivataan 80°C:ssa. Saanto 38,5 g bastaa 95 % teoreettisesta; sp. 176-177°C. Etanolista uudelleen kiteytetty näyte sulaa 177-178°C.

b) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 38,5 g (0,096 moolia) N,Ο-Di-(2-furoyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania liuotetaan 770 ml:aan absoluuttista tetrahydrofu-raania ja liuos tiputetaan sekoittaen ja jäähdyttäen 5,10°C suspens-sioon, jossa on 7,6 g (0,2 moolia) litiumalumiinihydridiä 200 ml:ssa tetrahydrofuaania. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään voimakkaasti sekoittaen tipoittain 15 ml vettä ja sen jälkeen 750 ml kyllästettyä diammoniumtartraatti-liuosta. Sekoitetaan edelleen yksi tunti ja jatkotyöskennellään sitten kuten esimerkissä 23. Kloroformiliuos-ta haihdutettaessa saostuva emäs jauhetaan 100 ml kanssa kuumaa bent-seeniä ja heti alkavan kiteytymisen aikana sekoitetaan, kunnes liuos on jäähtynyt. Annetaan seistä yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla ja pestään bentseenillä ja sen jälkeen petrolieetterillä. Esikuivaamisen jälkeen ilmassa kuivataan kuivauskaapissa 80°C:ssa, kunnes paino pysyy vakiona. Saanto 27 g vastaa 96 % teoreettisesta; sp. 121-122°C.

Esimerkki 25 (menetelmävaihtoehto d) 21 57758 2-(3-metyylifurfuryyli)-2'-hydroksi-g-5,9-dlmetyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkin 24 mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfäänin ja 3-metyylifuraani-2-karboksyylihappokloridin välillä, jolloin saadaan 2,2'-Di-/3-metyylifuroyyli-(2)/-a-5,9-dime-tyyli~6,7-bentsomorfaania, joka pelkistetään litiumalanaatilla. Saadaan yhdistettä 71 % saannolla sp.reen ollessa 119°C.

^ Esimerkki 26 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyylifurfuryyli)-21-hydroksi-a-5-metyyll-9-etyyli-6,7-bentso-- morfaani

Esimerkin 24 mukaisesti saadaan 2'-hydroksi-a-5-metyyli-9-etyyli-6,7-bentsomorfäänistä ja 3-metyylifuraani-2-karboksyylihappokloridista 2,2'-Di-/3-metyylifuroyyli-(2)/-a-5-metyyli-9-etyyli-6,7-bentsomorfaa-nia, joka pelkistetään litiumalumiinihydridillä 57 % saannolla halutuksi yhdisteeksi, jonka sp. on 177°C.

Esimerkki 27 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyylifurfuryyli)-21-hydroksi-g-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentso-morfaani

Esimerkin 24 mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydroksi-a-5-etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaanin ja 3-metyylifuraani-2-karboksyylihappoklo-ridin välillä, jolloin saadaan 2,2'-Di-/3-metyylifuroyyli-(2)/-a-5-^ etyyli-9-metyyli-6,7-bentsomorfaania, joka pelkistetään litiumalanaatilla. 92 % saannolla saadaan haluttua yhdistettä, jonka sp. on 178°C.

Esimerkki 28 (menetelmävaihtoehto d) 2- (4-metyyllfurfuryyll)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanl

Esimerkin 23 mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfaanin ja 1 mooli 4-metyylifuraani-2-karboksyylihappo-kloridin kanssa, jolloin saadaan 2-/4-metyylifuroyyli-(2)/-2'-hydroksi-a-5, 9-dimetyyli-6, 7-bentsomorf aania, joka litiumalanaatilla pelkis- 22 5 7 7 5 8 tetään 58 % saannolla halutuksi yhdisteeksi, jonka sp. on 144-146°C. Esimerkki 29 (menetelmävaihtoehto d) 2-(4-metyylifuryyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani

Esimerkin 23 mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydroksi-ot-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfaanin ja 4-metyylifuraani-3-karboksyylihappokloridin kanssa, jolloin saadaan 2-/4-metyylifuroyyli-(3)/-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka pelkistetään litiumalanaatilla.

67 % saannolla saadaan yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 250°C.

Esimerkki 30 (menetelmävaihtoehto d) 2-(5-metyylifuryyli-3-metyyll)-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentso- morfaani

Esimerkin 23 mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydroksi-a-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfäänin ja 5-metyylifuraani-3-karboksyylihappokloridin välillä, jolloin saadaan 2-/5-metyylifuroyyli-(3)/-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka pelkistetään litiumalanaatilla. Saadaan 83 % saannolla yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 248°C.

Esimerkki 31 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyylifurfuryyli)-21-hydroksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsoroorfaani 2-(3-metyylifuroyyli-(2)-2'-asetoksi-a-5,9-dietyyli-6,7-bentsomorfaania pelkistetään analogisesti esimerkin 24 kanssa litiumalumiinihydri-dillä ja saadaan 95 % saannolla yhdistettä, jonka sp. on 201°C.

Esimerkki 32 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyll-6,7-bentsomorfaani 3,8 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-asetoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmä- 23 57758 vaihtoehdon a)-d) mukaisesti, liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 25 ml 2 n NaOH. Reaktioseosta keitetään 10 minuuttia ref-luksoiden ja sen jälkeen metanoli poistetaan tyhjiössä. Jäännös ravistellaan 25 ml kanssa 2 n ammoniumkloridia ja 50 ml kanssa kloroformia, kloroformikerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jauhettaessa jäännöstä 10 ml kanssa kuumaa bentseeniä alkaa kiteytyminen. Jäähdytetään yön yli jääkaapissa, erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä bentseeniä ja sen jälkeen petrolieetteril-lä. Sen jälkeen kun on kuivattu ilmassa ja sitten 80°C:ssa, saadaan 2,65 g (98,5 %) ainetta, jonka sp. on 121°C.

Esimerkki 33 (menetelmävaihtoehto e) ^ 2-furfuryyli-2'-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 4,02 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-bentoyylioksi-a-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia*, joka on valmistettu jonkin menetelmä vaihtoehdon a)-d) mukaisesti, keitetään 5 minuuttia refluksoiden seoksessa, jossa on 100 ml metanolia ja 25 ml 2 n HC1. Sen jälkeen tehdään ammoniakkipitoiseksi ja metanoli poistetaan tyhjiössä. Jäännös jaetaan veden ja kloroformin kesken, kloroformifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös muunnetaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu metaanisulfonaatiksi. Saanto 3 g vastaa 76,5 % teoreettisesta, sp. 162-164°C. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen 163-165°C.

*sp. 224°C.

Esimerkki 34 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani ✓ 3.8 g (0,01 moolia) otsikkoyhdistettä, joka on valmistettu jollakin menetelmävaihtoehdolla a)-d), rikkihappoesteriä, sp. 204°C, saippuoidaan kuten esimerkissä 33 on kuvattu ja reaktiotuote eristetään metaa-nisulfonaattina. Saanto 2,9 g vastaa 74 % teoreettisesta; sp. 163-164°C.

Esimerkki 35 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 3.8 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-asetoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7- 24 57758 bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmä-vaihtoehdon a)-d) mukaisetsi ja 25 ml vettä, 5 ml 2 n ammoniakkia sekä 50 ml eetteriä ravistellaan yhdessä. Eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 50 ml absoluuttista eetteriä ja liuos tiputetaan samalla sekoittaen 10°C suspensioon, jossa on 0,38 g (0,01 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 mlsssa absoluuttista eetteriä. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen keitetään 30 minuuttia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään jäähau-teessa ja lisätään samalla sekoittaen tipottain 0,4 ml vettä, 0,4 ml 15-%:sta NaOH ja lopuksi vielä kerran 1,2 ml vettä. Saostuma erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Suodoksen haihduttamisen jälkeen jää jäljelle reaktiotuote, joka kuten yllä on kuvattu kiteytetään bentsee-nistä. Saanto 2,2 g vastaa 74 % teoreettisesta; sp. 122°C.

Esimerkki 36 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2 1 -hydroksl-ot-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 3.5 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-metoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu menetelmävaihtoeh-don a)-d) mukaisesti, ja 35 g pyridiini-hydrokloridia kuumennetaan 30 minuuttia öljyhauteessa, jonka lämpötila on 200°C. Sen jälkeen jäähdytetään, lisätään 20 g natriumkarbonaattia ja 50 ml vettä ja poistetaan pyridiini vesihöyrytislaamalla. Tämän jälkeen jäähdytetään, uutetaan kloroformilla ja suodatetaan natriumsulfaatilla kuivattu liuos 75 g:n läpi alumiinioksidia (aktiivisuusaste 3, neutraali), kerätään 300 ml eluaattia ja haihdutetaan puhtaan aineen jae. Jäännös kiteytetään bentseenistä ja kiteet muunnetaan hydrobromidiksi. Tätä varten liuotetaan noin 20 ml:aan etanolia, tehdään tarkalleen happameksi 60 % vesipitoisella bromivetyhapolla ja lisätään absoluuttista eetteriä kunnes liuos samenee. Hydrobromidi kiteytyy, joka useampi päiväisen seisomisen jälkeen jääkaapissa erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Saanto 2,5 g vastaa 66 % teoreettisesta; sp. 189-192°C. Etanoli/eetteristä uudelleen kiteytetty aine sulaa 195-197°C.

Esimerkki 37 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2 1 -hydroksi-ct-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 3.5 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-metoksi-a-5,9-dimetyyli-6,7- 25 57758 bentsomorfaani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmä-vaihtoehdon a)-d) mukaisesti, ja 21 g kaliumhydroksidia 140 mljssa di-etyleeniglykolia kuumennetaan 5 tuntia Ö1jyhauteessa, jonka lämpötila on 200°C. Sen jälkeen laimennetaan 860 ml :11a vettä, tehdään happamek-si väkevällä suolahapolla ja sen jälkeen ammoniakkipitoiseksi. Uuute-taan kloroformilla (3 kertaa 150 mlslla), pestään yhdistetyt klorofor-miuutteeft vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään bentseenistä. Saanto 2,1 g vastaa 70 % teoreettisesta. Sp. 120-122°C.

"" Esimerkki 38 (menetelmävaihtoehto a) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-S-etyyli-e^-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania, 1,26 g (0,015 moolia) NaHCO^ ja 1,28 g (0,011 moolia) furfuryylikloridia keitetään 3 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 6 ml dimetyyliforma-midia ja 10 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloroformifaasi erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 10-20 ml absoluuttista etanolia ja tehdään happameksi juuri täsmälleen 5 n etanolisella suolahapolla. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes se alkaa sameta. Hydrokloridi kiteytyy, joka sen seistyä yön yli jääkaapissa erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä ja sen jälkeen absoluuttisella eetterillä ja kuivataan ensin ilmassa ja sitten 80°C. Saanto 2,7 g vastaa 79,5 % teoreettisesta; sp. 242°C. Sp. ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

Esimerkki 39 (menetelmävaihtoehto a) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 38 kuvatun tavan mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydrok-si-5-metyyli-6,7-bentsomorfäänin ja furfuryylikloridin välillä. Saadaan yhdistettä emäksenä saannon ollessa 56,5 % ja sp.:een 188°C.

Esimerkki 40 (menetelmävaihtoehto a) 57758 26 2-(furyyli-3-metyyli)-2'-hydroksi-S-metyyli-e y7-bentsomorfaanl

Esimerkissä 38 kuvatun tavan mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydrok-si-5-metyyli-6,7-bentsomorfäänin ja 3-kloorimetyylifuraanin välillä. Saadaan yhdistettä emäksenä 74,5 % saannolla sp.reen ollessa 179°C.

Esimerkki 41 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 38 kuvatun tavan mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydrok-si-5-etyyli-6,7-bentsomorfaanin ja 3-kloorimetyylifuraanin välillä. Yhdiste eristetään 57 % saannolla hydrokloridina, jonka sp. on 225°C.

Esimerkki 42 (menetelmävaihtoehto a) 2- (2-metyyli-furyyli-3-metyyli) -2 '-hydroksi-5-metyyli-6,7-beritsomor- f aani

Esimerkissä 38 kuvatun tavan mukaisesti saadaan 2'-hydroksi-5-metyyli- 6,7-bentsomorfaanista ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanista lähtien yllä mainittua yhdistettä 81 % saannolla hydrokloridina, jonk sp. on 218°C.

Esimerkki 43 (menetelmävaihtoehto a) 2-(2-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 38 kuvatun tavan mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydrok-si-5-etyyli-6,7-bentsomorfaanin ja 2-metyyli-3-kloorimetyylifuraanin välillä. Yhdiste eristetään saannon ollessa 89 % hydrokloridina, jonka sp. on 253°C.

Esimerkki 44 (menetelmävaihtoehto a) 2-(5-metyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 3,0 g (0,01 moolia) 2-(5-formyyli-furfuryyli)-2’-hydroksi-5-etyyli- 27 57758 6,7-bentsomorfaania, 5,0 g 85 %:sta hydratsiinihydraatti-liuosta ja 2,3 g hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia keitetään refluksoiden 20 ml:ssa trietyleeniglykolia kunnes typen kehitys lakkaa (noin 1,5 tuntia). Sen jälkeen laimennetaan 400 mltlla vettä lisätään ammonium-kloridia ja reaktiotuote uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt klorofor-miuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan pylväskromatograaisesti pii-happogeelillä (200 g; liuotinaines kloroformi/metanoli/väkevä ammoniakki 90 : 10 : 0,5). Jakeet, joissa on puhdas aine, haihdutetaan yhdessä ja jäännös kiteytyy hydrokloridina. Saanto 1,1 g vastaa 32 % ^ teoreettisesta; sp. 230-231°C.

Lähtöyhdiste saadaan alkyloimalla 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomor-faani 5-formyyli-furfuryylikloridilla analogisesti esimerkin 1 kanssa.

Esimerkki 45 (menetelmävaihtoehto b) 2-(5-metyyli-furfuryyli)-21-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani 2,1 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani, 1,1 g 30 %:sta formaliinia (0,011 moolia CH20) ja 0,9 g (0,011 moolia) 2-metyylifuraania keitetään 10 mlsssa 50 %:sta etikkahappoa 15 tuntia huoneen lämptötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja ravistellaan veden, kloroformin ja ammoniakin kanssa (kunnes reaktio on ammo-niakaalinen ). Kloroformiliuos erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotinaine tyhjiössä saadaan jäännöksenä reaktiotuote. Se kiteytetään 20 ml:sta metanolia. Saanto 1,8 g vastaa 60,5 % teoreettisesta; sp. 191°C.

" Hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan emäs lisäämällä 1,3 ml etano lista suolahappoa 15 mitään absoluuttista etanolia ja liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä samennukseen asti. Tällöin hydrokloridi kiteytyy. Seoksen seistyä yön yli jääkaapissa se erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä ja kuivataan ilmassa ja lopuksi 80°C. Saanto 1,8 g. Sp. 217°C ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä.

Esimerkki 46 (menetelmävaihtoehto c) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania ja 28 __ 57758 1,92 g (0,02 moolia) juuri tislattua furfuraalia liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja hydrataan heti 0,2 g Pd/hiilen (10 % Pd) läsnäollessa vedyllä normaalipaineessa ja ravistelemalla. Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, hydraus lopetetaan, ja liuos haihdutetaan suodattamisen jälkeen. Ruskeaa jäännöstä keitetään lyhyen aikaa refluksoiden 25 ml:n kanssa kloroformi/metanoli)väkevä ammoniakki-seosta 90 : 10 : 0,1, ja liukenematon jäännös erotetaan suodattamalla. Jäännös käsitellään kro-matograafisesti pylväässä, jossa on 300 g piihappogeeliä, käyttämällä mainittua liuotinaine seosta. Jakeet, joissa on puhdas aine, kerätään yhteen ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään kuten esimerkissä 1 on kuvattu hydrokloridina. Saanto 0,8 g vastaa 24 % teoreettisesta; sp. 242°C.

Esimerkki 47 (menetelmävaihtoehto c) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyll-6,7-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania ja 10 ml 98 %:sta muurahaishappoa pidetään 100°C samalla sekoittaen ja 6 tunnin välein lisätään kolme kertaa 1,15 g (0,012 moolia) juuri tislattua furfuraalia. Tämän jälkeen jäähdytetään ja jäiden läsnäollessa tehdään ammoniakkipitoiseksi. Uutetaan metyleenikloridilla, pestään yhdistetyt uutteet vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin. Jäännös käsitellään 100 ml :11a 4 n suolahappoa ja liukenematon ruskea aine poistetaan suodattamalla. Suodos ravistellaan useita kertoja bent-seenin kanssa ja sen jälkeen käsitellään aktiivihiilellä. Sen jälkeen tehdään ammoniakkipitoiseksi ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan esimerkissä 46 kuvatulla tavalla pylväskromatograafisesti ja kiteytetään hydrokloridina. Saanto 0,5 g vastaa 15 % teoreettisesta; sp. 242°C.

Esimerkki 48 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyyli-furfuryyli)-21-hydroksl-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani 2,05 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomrofaania liuotetaan samalla lämmittäen 35 ml:aan metanolia ja samalla sekoittaen lisätään liuokseen, jossa on 2,5 g kaliumkarbonattia 4 ml:ssa vettä.

Sen jälkeen kun on jäähdytetty noin 20°C:een lisätään 10 minuutin ai- 29 57758 kana 1,74 g (0,011 moolia) 3-metyyli-furaani-2-karboksyylihappoklori-dia ja reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia voimakkaasti. Sen jälkeen poistetaan metanoli tyhjiössä ja jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa. Kloroformikerros erotetaan ja pestään 2 n suolahapolla ja sen jälkeen kaksi kertaa vedellä. Natriumsulfaatilla kuivauksen jälkeen kloroformiuute haihdutetaan tyhjiössä. Vesi- ja kloroformijäännösten poistamista varten jäännös liuotetaan absoluuttiseen metanoliin ja liuos haihdutetaan uudelleen.

2-(3-metyyli-2-furoyyli)-2'-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaanijäännös liuotetaan 50 ml saan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 5-10°C suspensioon, jossa on 0,76 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 25 mlsssa tetrahydrofu-" raania. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen yön yli huoneen lämpötilassa.

Tämän jälkeen jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään samalla voimakkaasti sekoittaen tipottain 1,5 ml vettä ja sen jälkeen lisätään 75 ml kyllästettyä diammoniumtartraatti-liuosta. Yksi tunti sen sekoittamisen jälkeen erotetaan kerroserottimessa ja tetrahydrofuraanikerros haihdutetaan tyhjiössä. Vesikerros ravistellaan kolme kertaa 25 ml :11a kloroformia. Yhdistetyillä kloroformiuutteilla liuotetaan tetrahydrofuraani-liuoksen haihdutusjäännös ja liuos pestään vedellä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla, liuos haihdutetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt pelkistystuote puhdistetaan kiteyttämällä petrolieetteristä ja sen jälkeen metanoli/vedestä. Saanto 1,7 g vastaa 57 % teoreettisesta; sp. 162°C ei muutu kiteytettäessä vielä kerran.

Esimerkki 49 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyyli-furfuryyll)-2’-hydroksi-S-etyyli-e^-bentsomorfaani 21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 3-metyylifuraani-2-kar-boksyylihappokloridista saadaan esimerkissä 48 kuvatulla menetelmävaih-toehdolla yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia 21,5 % saannoola sulamispisteen ollessa 171°C.

Esimerkki 50 (menetelmävaihtoehto d) 2-(4-metyyli-furfuryyli)-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaanl 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaanista ja 4-metyylifuraani-2-kar- 30 57758 boksyylihappokloridistä saadaan esimerkissä 48 kuvatun työskentelytavan mukaisesti 57,5 % saannolla yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 214°C.

Esimerkki 51 (menetelmävaihtoehto d) 2-(4-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-5-metvvll-6,7-bentsomor-faani 2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfäänistä ja 4-metyylifuraani-3-kar-boksyylihappokloridista saadaan esimerkissä 48 kuvatun menetelmävaihto-ehdon mukaisesti 60 % saannolla yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 278°C.

Esimerkki 52 (menetelmävaihtoehto d) 2-(5-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani Esimerkissä 48 kuvatun tavan mukaisesti saadaan 2'-hydroksi-5-etyyli- 6,7-bentsomorfäänistä ja 5-metyylifuraani-3-karboksyylihappokloridista 58 % saannolla yllä mainitun yhdisteen hydrokloridia, jonka sp. on 218°C.

Esimerkki 53 (menetelmävaihtoehto d) 2-(4-metyyli-furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani

Esimerkin 48 menetelmävaihtoehdon mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-bentsyylioksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaanin ja 4-metyyli-furaani-3-kar-boksyylihappokloridin välillä, jolloin saadaan 2-(4-metyylifuroyyli- (3)-2'-bentsyylioksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania, joka pelkistetään litiumalanaatilla 2-/4-metyyli-furyylimetyyli-(3)/-2'-bentsyylioksi- 5-etyyli-6,7-bentsomorfääniksi. Tästä yhdisteestä poistetaan bentsyy-lioksi-suojaryhmä hydraamalla katalyyttisesti ja eristetään haluttu yhdiste hydrokloridina, jonka sp. on 278°C.

Esimerkki 54 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyll-6,7-bentsomorfaani 3,8 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-asetoksi-5-etyyli-6,7-bentsomor- 31 57758 faani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon a)-d) mukaisesti, liuotetaan 100 ml saan metanolia ja lisätään liuosta, jossa on 25 ml 2 n natriumhydroksidia. Reaktioseosta keitetään ref-luksoiden 10 minuuttia ja sen jälkeen poistetaan metanoli/tyhjiössä. Jäännös ravistellaan 25 ml 2 n ammoniumkloridia 50 ml san kanssa kloroformia, kloroformikerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 10 ml saan absoluuttista etanolia + 2,0 ml 5 n etanolista suolahappoa ja liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes se samenee. Erilleen kiteytynyt hydro-kloridi erotetaan imulla seoksen seistyä yön yli jääkaapissa, pestään " alkoholi/eetterillä ja lopuksi absoluuttisella eetterillä. Saanto 3.5 g vastaa 94,5 % teoreettisesta; sp. 242°C.

^ Esimerkki 55 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-S-etyyli-e^-bentsomorfiaani 3,8 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-asetoksi-5-etyyli-6,7-bentsomor-faani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon a)-d) mukaisesti, keitetään refluksoiden 5 minuuttia seoksen kanssa, jossa on 100 ml metanolia ja 25 ml 2 n suolahappoa. Sen jälkeen tehdään ammoniakkipitoiseksi ja metanoli haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös ravistellaan kloroformin ja veden kanssa, kloroformikerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään hydrokloridina kuten on kuvattu esimerkissä 54. Saanto 2.5 g vastaa 75 teoreettisesta; sp. 242°C.

Esimerkki 56 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani " 3,8 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-asetoksi-5-etyyli-6,7-bentsomor- faani-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon a)-^d) mukaisesti, ja 25 ml vettä 5 ml 2 n ammoniakkia ja 50 ml eetteriä ravistellaan yhdessä. Eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 50 ml saan absoluuttista eetteriä ja liuos samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 10°C:ssa tiputetaan suspensioon, jossa on 0,38 g (0,01 moolia) litiumalumiinihydridiä 20 mlsssa absoluuttista eetteriä. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 tunita huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen keitetään refluksoiden 30 minuuttia. Sen jälkeen jäähdytetään jää-hauteessa ja lisätään samalla sekoittaen tipottain 0,4 ml vettä, 0,4 ml 32 5 7 7 5 8 15 %:sta natriumhydroksidia ja lopuksi vielä kerran 1,2 ml vettä. Saostuma erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Suodoksen haihduttamisen jälkeen jää jäljelle reaktiotuote, joka kiteytetään hydroklori-dina kuten on kuvattu esimerkissä 55. Saanto 2,7 g vastaa 80,5 % teoreettisesta; sp. 242°C.

Esimerkki 57 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-21-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 3/5 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-metoksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaa-ni-hydrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon a)- d) mukaisesti, ja 35 g pyridiini-hydrokloridia kuumennetaan 30 minuuttia Ö1jyhauteessa, jonka lämpötila on 200°C. Sen jälkeen jäähdytetään, lisätään 20 g soodaa ja 50 ml vettä ja pyridiini poistetaan vesihöyry-tislauksella. Tämän jälkeen jäähdytetään, uutetaan kloroformilla ja suodatetaan natriumsulfaatilla kuivattu liuos 75 g:n läpi alumiinioksidia (aktiivisuusaste 3, neutraali). Kerätään noin 300 ml eluaattia, yhdistetään jakeet, joissa on puhdasta ainetta, ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään hydrokloridina analogisesti esimerkin 54 kanssa. Saanto 1,1 g vastaa 32 % teoreettisesta; sp. 241°C.

Esimerkki 58 (menetelmävaihtoehto e) 2-furfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani 3,5 g (0,01 moolia) 2-furfuryyli-2'-metoksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaa-ni-hyrokloridia, joka on valmistettu jonkin menetelmävaihtoehdon a)- d) mukaisesti, ja 21 g kaliumhydroksidia 140 ml:ssa dietyleeniglykolia kuumennetaan 5 tuntia öljyhauteessa, jonka lämpötila on 200°C. Sen jälkeen laimennetaan 900 ml :11a vettä, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja tämän jälkeen ammoniakkipitoiseksi. Uutetaan kloroformilla, pestään yhdistetyt kloroformiuutteet vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään hydrokloridina kuten on kuvattu esimerkissä 54. Saanto 2,0 g vastaa 60 % teoreettisesta; sp. 242°C.

57758 33

Esimerkki 59 (menetelmävaihtoehto d) 2-furfuryyll-21-hydroksl-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi

Esimerkin 48 menetelmävaihtoehdon mukaisetsi 1,42 g 2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania saatetaan reaktioon furaani-2-karboksyylihappokloridin kanssa, jolloin saadaan 2-/furoyyli-(2)/-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfääniä, joka sen jälkeen pelkistetään 45 % saannolla teoreettisesta. Hyd-rokloridi sulaa uudelleen kiteyttämisen jälkeen etanoli/eetteristä 191-192°C.

Esimerkki 60 (menetelmävaihtoehto a) 2-(furyyli-3-metyyli)-21-hydroksi-6,7-bentsomorfaani Lähtien 1,42 g 2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania ja 3-kloorimetyylifu-raania saadaan edellä mainittua yhdistettä esimerkin 38 menetelmävaihtoehdon mukaisetsi 67 % saannolla teoreettisesta. Hydrokloridi sulaa uudelleen kiteyttämisen jälkeen eetteri/etanolista 239-240°C.

Esimerkki 61 (menetelmävaihtoehto d) 2- (2-metyylifuryyll-3-rnetyyil) -2 ' -hydroksl-6,7-bentsomorfaanl

Esimerkissä 48 kuvatun tavan mukaisesti suoritetaan reaktio 2'-hydrok-si-6,7-bentsomorfaanin ja 2-metyylifuraani-3-karboksyylihappokloridin ~ välillä, jolloin saadaan 2,2'-Di-/2-metyylifuroyyli-(3)/-2'-hydroksi- 6,7-bentsomorfaania, joka sen jälkeen pelkistetään litiumalanaatilla. Saanto on 70 %. Hydrokloridin sp. uudelleen kiteyttämisen jälkeen etanoli/eetteristä on 222-223°C.

Esimerkki 62 (menetelmävaihtoehto d) 2-(3-metyylifurfuryyll)-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani

Esimerkissä 48 kuvatun menetelmävaihtoehdon mukaisesti saadaan 2'-hyd-roksi-6,7-bentsomorfaanista ja 3-metyylifuraani-2-karboksyylihappoklo-ridista haluttua yhdistettä 52 % saannolla teoreettisesta. Hydrokloridin sp. on 235-236°C.

34 57758

Esimerkki 64 (menetelmävaihtoehto c) 2-(furfuryyli)-21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani 2,17 g (0,01 moolia) 21-hydroksi-a-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania sekoitetaan 1,0 g:n kanssa 98 %:sta muurahaishappoa avoimessa reak-tioastiassa lämpötilassa 150°C sulatteeksi, jota pidetään 15 minuuttia tässä lämpötilassa. Sitten lisätään 1,05 g (0,011 moolia) juuri tislattua furfuraalia ja kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla vielä 30 minuuttia lämpötilassa 150°C. Lopuksi lisätään 50 ml 2-normaalista suolahappoa ja kuumennetaan kiehumiseen asti. Reaktioseos siirretään vielä kuumana erotussuppiloon. Jäähdyttämisen jälkeen huuhdotaan reak-tioastia 50 ml;11a kloroformia ja 75 ml :11a 2-normaalista ammoniakkia ja lisätään saatu liuos erotussuppiloon. Ravistellaan voimakkaasti, annetaan laskeutua ja erotetaan kerrokset. Vesikerros uutetaan vielä kerran 25 ml :11a kloroformia, pestään yhdistetyt kloroformiliuokset vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään 10 ml:sta bentseeniä. Saalis; 1,7 g (57,5 % teoreettisesta) ; sp. kahteen kertaan suoritetun uudelleenkiteyttämisen ja kuivaamisen jälkeen lämpötilassa 50°C on 104-106°C. Aine sisältää 1 moolin kidebentseeniä, joka voimakkaasti kuivattaessa poistuu.

Claims (2)

1. 35 5 7 7 5 8 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa rasemaattista tai optisesti aktiivista 2-(furyylimetyyli)-21-hydroksi-a-5,9-dialkyyli- 6,7-bentsomorfaania ja sen happoadditiosuolaa, jonka yleiskaava on -CH2-F 1—r3 _r-\ 0 i /yv"_R2 f ^ VR1 HO jossa R.^ ja R2, voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia, metyyli- tai etyyliryhmää ja on vetyatomi tai metyyli-ryhmä, tunnettu siitä, että a) nor-bentsomorfaani, jonka kaava on —;N — h HO jossa R^ ja R2 on edellä määritelty saatetaan reagoimaan furyylimetyyli johdannaisen kanssa, jonka kaava on x-ch2—FT— R3 m Nr jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori- tai bromiatomi, tai alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, edullisesti tosyyliryhmä, tai b) kaavan II mukainen nor-bentsomorfaani saatetaan reagoimaan formaldehydin ja furaanin kanssa, jonka kaava on (—5-“> 57758 36 jossa R3 on edellä määritelty, tai c) kaavan II mukainen nor-bentsomorfaani, saatetaan reagoimaan furaa-nialdehydin kanssa, jonka kaava on )C_^J“R3 1 0 ° jossa R^ on edellä määritelty katalyyttisesti aktivoidun vedyn tai muurahaishapon läsnäollessa, tai d) karboniamiini, jonka kaava on —;N—co-|f~j)—r3 __0 ή R*0 Rl jossa R' on vety tai asyyliryhmä ja R^,,R2 ja R3 on edellä määritelty, pelkistetään, tai e) 2-(furyylimetyyli)-a-5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfäänistä, jonka kaava on —7N — ch2—^j)— R3 /—\ y—R2 ™ R”0 R1 37 57758 jossa R" on alkyyli-, aralkyyli- tai asyyliryhmä ja R^-R^ on edellä määritelty, poistetaan alkyyli- tai asyyliryhmä R” ja mahdollisesti jonkin menetelmävaihtoehdon a-e mukaan valmistettu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av terapeutiskt verksam racematiskt eller optiskt aktivt 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-a-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalter med den allmänna formeln — N-CH2-ri-Rj Av 0 I Γ\χ~~*2 HO R’ där och R2 är lika eller olika och avser en väteatom, en metyl-eller en etylgrupp, R^ är en väteatom eller en metylgrupp, k ä n -netecknat därav, att a) en nor-benzomorfan med formeln “N—N n HO Rl där R1 och R2 definierats ovan omsättes med ett furylmetylderivat med formeln 38 57758 där X är en halogenatom, företrädesvis en klor- eller bromatom eller en alkyl- eller arylsulfonyloxlgrupp, företrädesvis en tocylgrupp, eller b) en nor-benzomorfan med den allmänna formeln II omsättes med formaldehyd och ett furanderivat med formeln x—ch2-(h jj—r3 m där definierats ovan eller c) en nor-benzomorfan med den allmänna formeln II omsättes med en furanaldehyd med formeln
2. 0-R3 m där R^ definierats ovan, i närvaro av katalytiskt aktiverat väte eller myrsyra d) karbonamid med den allmänna formeln där R' är väte eller en acylgrupp och R^-R^ definierats ovan, reduceras, eller e) ur en 2(furylmetyl)-a-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan med formeln .___—N—c°—F I—r3