DK141629B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141629B DK141629B DK341273A DK341273A DK141629B DK 141629 B DK141629 B DK 141629B DK 341273 A DK341273 A DK 341273A DK 341273 A DK341273 A DK 341273A DK 141629 B DK141629 B DK 141629B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- endoetheno
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141629 («) Tillæg til patent nr. 140408 DANMARK «') Int el.’ C 07 o 489/12 « (21) Ansøgning nr. 3412/73 (22) Indleveret den 20. jun. 1973 (23) Løbedag 20. jun. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggeleeeekrfftet offentliggjort den 12. naj 1 98Ο
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) ΜοΛ·* den
21. jun. 1972, 223OI54, DE
(71) C.H. BOEHRINGER SOHN, D-65O7, Ingelhelm am Rhein, DE.
(72) Opfinder: Adolf Langt)eln, Ingelhelm/Rhein 1, Theodor-Fliedner-Str. 45, DE: Herbert MerzT Ingelhelm/Rhein 1, Rheinstrasse 170, DE: Gerhard Wal* ther, Ingelhelm/Rhein 1, Albrecht-Duerer-Str. 16, DE: Klaus Stockhaus, Ingelhelm/Rhein 1, Tannenweg 11, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7alfa-substituerede N-(furyl= methyl)-6,14-endoetheno- eller -6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf.
Patent nr. 14o.4o8 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(heteroarylmethyl)-7a-acyl-6,14-endoetheno- eller endoethano-tetrahydronororipayiner eller -thebainer med den abaene formel I
„ - ch2—pHl·-*3 / i RO' υ OCi^ hvori R betegner hydrogen, methyl eller acetyl, R^ betegner hydrogen, methyl eller phenyl, Z betegner en -CH = CH- eller -Ο^-ΟΗ^ηιρρβ, Y betegner oxygen el- 2 141629
O
ler svovl og RJ betegner hydrogen eller methyl, eller syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at man
a) omsætter en forbindelse med formlen II
_NH
RO OCH3 hvori R, R"*" og Z har den ovenfor anførte betydning, med et derivat med formlen
III
X - CH2-j- -|-R3 τττ 3 hvori R og Y har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis ehlor, brom eller iod, eller en alkyl- eller arylsulfonyloxygruppe, fortrinsvis en tosylgruppe eller en trialkylammoniumgruppe, fortrinsvis en tri-methylammoniumgruppe, eller
b) omsætter en ketal med formlen IV
Η - 0Η2_|~Τ_ R3
W^tSrA t!'®4-"', U
RO OCH3 13 -45 hvori R, R , R , Z og Y har den ovenfor anførte betydning, og R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner alkyl med 1-10 carbonatomer, alkylen med 2-8 carbonatomer, eller betegner aryl, med en syre, eller
c) omsætter en forbindelse med formlen II med et derivat med formlen V
I —I — r3 V
. 3 hvori Y og R har den ovenfor anførte betydning, og formaldehyd, eller
d) omsætter en forbindelse med formlen II med et aldehyd med formlen VI
141629 3 N-ί- -I-Κ3 ΪΙ 3 hvori R og Y har den ovenfor anførte betydning, under tilstedeværelse af hydrogen eller myresyre, eller e) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Z betegner en gruppe, reducerer forbindelser med den almene formel I, hvori Z betegner en -CH = CH-gruppe,eller
f) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori Z betegner en -CihCH-gruppe, omsætter forbindelser med formlen VII
—* - ch2-|FTJ— *3 RO OCHj 3
hvori R, R og Y har den ovenfor anførte betydning, med vinylketoner med formlen VIII
CH2 - CH - C - R1 T1II
hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, efter Diels-Alder, eller
g) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R betegner hydrogen, fra forbindelser med formlen IX
i—/ - ch2—FT- r3 / nr ix ° ’ r1
Sch-0 0 OCE^ . 1 3 eller ketaler heraf, hvori R , R , Y og Z har den ovenfor anførte betydning, og Sch betegner en alkyl-, aralkyl- eller estergruppe, fraspalter beskyttelsesgruppen, eller h) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R betegner methyl eller acetyl, methylerer eller acetylerer forbindelser med formlen I, hvori R betegner hydrogen, 4 141629 og eventuelt overfører de fremstillede forbindelser med formlen I i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 14o.4o8 til fremstilling af 7<*-substituerede N-furylmethyl-6,14-endoetheno-eller 6,14-endoethano-tetrahydro-nororipaviner eller syreadditionssalte deraf og er ejendommelig ved, at der fremstilles forbindelser indeholdende . . . 2
en 7a-hydroxyalkylgruppe, med den i kravet angivne almene formel I, hvori R
3 betegner hydrogen eller methyl, R hydrogen, methyl, n-propyl, phenylethyl eller 4 phenyl, R hydrogen eller methyl og Z en -CH=CH- eller -C^-CI^-gruppe, eller syreadditionssalte deraf ved en af de i kravet angivne fremgangsmåder a)-f) eventuelt efterfulgt af overføring af de herved opnåede forbindelser med formlen I i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Fra J.Arner. Chem. Soc-, bind 89, side 3273 ff (1967) er det kendt, at forbindelser med den almene formel
_N-R
/ ^ \_/-R3 hvori R bl.a. betegner allyl eller cyclopropylmethyl og R^ hydrogen eller methyl, 2 3 R og R hydrogen, alkyl, aralkyl eller phenyl og Z en -CH=CH- eller -C^-Cl^-gruppe, udmærker sig ved til dels meget stærk centralanalgetisk og desuden også morfinantagonistisk virkning.
Det har nu vist sig, at forbindelser med den i kravet angivne almene formel I samt syreadditionssalte deraf har i forhold dertil værdifulde terapeutiske egenskaber, idet forbindelserne med formlen I har en stærkere analgetisk virkning end de kendte forbindelser.
Der kan dannes isomere i stilling 7. α betyder, at det drejer sig om forbindelser, hvor hydroxyalkylgruppen ligger under papirplanet.
Ved den i kravet under a) nævnte fremgangsmåde udføres omsætningen med den beregnede mængde eller et ringe overskud af alkyleringsmidlet med formlen XXI, hensigtsmæssigt i nærværelse af syrebindende stoffer. Anvendelige som syrebindende middel er aminer, som f.eks. triethylamin, dicyclohexylethylamin, eller metalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller metalhydrogen-carbonater, fortrinsvis natriumhydrogencarbonat, eller metalhydroxyder eller -oxider. Omsætningen udføres fordelagtigt i et inert opløsningsmiddel eller en inert opløsningsmiddelblanding, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Fortrinsvis anvendes blandinger af tetra- 5 141629 hydrofuran og dimethyIformamid. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser; temperaturer mellem 0 C og opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogepunkt foretrækkes. Efter omsætningen isoleres og krystalliseres reaktionsprodukterae ved hjælp af kendte metoder.
Omsætningen b) mellem forbindelser med formlen II og formaldehyd og derivater med formlen IV sker i svagt sur, især eddikesur, opløsning, fortrinsvis i 50%'s eddikesyre. Egnede opløsningsmidler er endvidere alkoholer, vand, tetra-hydrofuran og dioxan, der også kan anvendes i blanding. Derivaterne med formlen IV anvendes i den beregnede mængde eller i ringe overskud opløst eller suspenderet i opløsningsmidlet. Formaldehyd kan komme til anvendelse som paraformaldehyd eller fortrinsvis som en vandig opløsning i den beregnede mængde eller i overskud. På tale som reaktionstemperaturer kommer -10°C til opløsningsmidlets eller opløsningsblandingens kogepunkt; fortrinsvis arbejdes ved 25°C. Efter omsætningen isoleres og krystalliseres reaktionsprodukteme ved hjælp af kendte metoder.
Reaktionen c) kan udføres i vandig opløsning; den kan dog også udføres i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsningsmlddelblandinger eller i 100 Vs myresyre uden tilsætning af andre opløsningsmidler. Af aldehyderne med formlen V anvender man beregnede mængder eller et overskud, fortrinsvis op til 1,5 mol aldehyd pr. mol forbindelse med formlen II. Myresyre anvendes hensigtsmæssigt i overskud på 2-5 mol. Man arbejder ved temperaturer mellem 50 og 200°C, fortrinsvis ved 80-150°C. Reaktionsprodukterne isoleres og krystalliseres efter kendte metoder.
Ved reaktionen ifølge d) anvendes reduktion med komplekse metalhydrider, især med lithiumaluminiumhydrid. Der anvendes enten den beregnede mængde eller fordelagtigt et overskud af hydridet, fortrinsvis op til det dobbelte af den beregnede mængde. Man arbejder hensigtsmæssigt i egnede inerte opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, f.eks. ethere, fortrinsvis tetrahydrofu-ran. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for vide grænser. Temperaturer mellem 0?C og opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogepunkt foretræk kes.
Når R’ i forbindelserne med formlen VI eller Via betegner en acylgruppe, fraspaltes ved reduktionen af amidgruppen med komplekse metalhydrider samtidig 0-acylgruppen,
Til reduktionen e) kommer alle sædvanlige metoder til overførsel af ketoner i sekundære alkoholer på tale. Reduktionen kan ske med nascient hydrogen eller ved hydridpålejring.
Ester- eller etherspaltningen f) udføres med alkali, idet egnede opløsningsmidler kan anvendes. Omsætningen med natronlud eller kalilud i nærværelse af di-ethylenglycol foretrækkes. Methanol og ethanol er ufordelagtige som opløsningsmidler, da der i disse opløsningsmidler kan iagttages molekylære oralejringer i det samlede molekyle. Af samme grunde er spaltningsfremgangsmåder i stærkt surt pH-om-råde uhensigtsmæssige.
6 U1629
De til udførelse af de enkelte fremgangsmåder nødvendige udgangsmaterialer er for en overvejende dels vedkommende kendt fra litteraturen. Såfremt tilsvarende udgangsforbindelser hidtil ikke er beskrevet, kan de fremstilles efter fra litteraturen kendte analoge fremgangsmåder.
Til fremstilling af forbindelser med formlen II går man ud fra tilsvarende N-methylderivater, omsætter dem med bromcyan til N-cyano-northebainer, der forsæbes alkalisk under kraftige betingelser.
Udgangsforbindelserne med formlen VI opnår man ud fra derivater med formlen II og carboxylsyreafledte forbindelser med formlen
Udgangsforbindelser med formlen Via kan vindes ud fra kendte Diels-Alder-ad-dukter med formlen XI
_N-H
fVAy«-
r'cK OCEL
og carboxylsyreafledte forbindelser med formlen X.
Udgangsforbindelserne med formlen Vllb er tilgængelige ved omsætning mellem forbindelser med formlen XI og forbindelser med formlen III.
Endelig er udgangsforbindelser med formlen IX tilgængelige ved alkylering • af kendte forbindelser med formlen XII
-N-H
R3 XII
Sch-(J OCH3 med et derivat med formlen III.
6,14-endoetheno-afledte af forbindelser med formlen II,VI, Via,
Vllb, IX, XI og XII (hvori Z betegner en -CH=CH-gruppe) kan ved katalytisk hydrogenering overføres i de tilsvarende mættede 6,14-endoethano-derivater (hvor Z er en -CI^-C -gruppe).
141629 7
Forbindelserne med de almene formler III, IV, V og X er alle kendte. Mange af disse stoffer udgør handelsprodukter.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I er baser og kan på sædvanlig måde overføres i deres syreadditionssalte. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valériane-syre, pivalinsyre, capronsyre, caprinsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, melein-syre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, oxaleddikesyre, pyro-druesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, p-aminobenzoesyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyllln, methansulfonsyre, ethanphos-phonsyre og lignende.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I og syreadditionssalte deraf udøver en terapeutisk nyttig virkning på centralnervesystemet. De er anvendelige som manifrie analgetika og antitussiva. Nogle af de omhandlede forbindelser udviser desuden en udpræget morfinantagonisme på gnavere, som f.eks. mus og rotte. Ved den farmakologiske analgesiafprøv-ning på forsøgsdyr, såsom mus og rotter, viser samtlige de omhandlede forbindelser sig at være uvirksomme i Haffner-Test (Deutsche Medizlnische Wochenschrift bd. 55, s. 731 (1929)). Forbindelserne udviser dog i følsomme farmakologiske analgesitests, f.eks. hot-plate-test (J. Pharmacol. Exp. Therap. bd. 80, s. 300 (1944)) eller Wrighting-test (J. Pharmacol. Exp. Therap. bd. 154, s. 319 (1966)) en entydig dosisafhængig analgetisk virkning. Efter den herskende mening (Adv. Chem. Ser. bd. 49, s. 162-169(1964)) er uvirksomheden i Haffner-testen et sikkert tegn på, at forbindelserne ingen morfinlignende mani-forekomster fremkalder. Gennem de positive resultater i hot-plate-testen eller Wrlghting-testen bevises dog på den anden side, at der virkelig er en analgetisk virkning til stede.
Forbindelserne med formlen I samt deres syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller parenteralt. Dosis for den orale anvendelse ligger ved 1-400 mg, fortrinsvis 25-200 mg. Forbindelserne med formlen 1 og deres syreadditionssalte kan også kombineres med andre smertestillende midler eller aktive stoffer af anden art, f.eks. sedativa, tranquillizere, hypnotika. Egnede galeniske lægemiddelformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, dråber, suspensioner eller pulvere. Her kan de sædvanligt anvendte galeniske hjælpe-, bære-, sprængnings- eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning finde anvendelse ved deres fremstilling. Fremstillingen af sådanne galeniske lægemiddelformer sker på sædvanlig måde ifølge kendte metoder.
8 141629
De efterfølgende eksempler forklarer fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere.
Eksempel 1
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,l4-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin-hydrochlorid.
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahy<iro-nororipavin, 1,26 g natriumhydrogencarbonat (0,015 mol) og 1,28 g furfurylchlorid (0,011 mol) koges under tilbagesvaling i 35 ml tetrahydrofuran/dimethylformamid (2:1) i 5 timer under omrøring. Derefter inddampes der i vakuum, og resten rystes med methylenchlorid og vand. Den organiske fase fraskilles, vaskes to gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Resten opløses i 20 ml absolut ethanol, syrnes med 2 ml 5 n etherisk saltsyre og tilsættes forsigtigt ether. Man opnår 2,4 g hydrochlorid i et udbytte på 49,3 % af det teoretiske med et smp. på 224-226°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,l4-endoetheno-7a~(hydroxymethyl)-tetrahydro-nor**£pavin-hydrochlorid.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethe-no-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 35 % med et smp. på 212-218°C.
Eksempel 3
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)~6,14-endoetheno -7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 35% af det teoretiske og et smp. på 222-227°C.
Eksempel 4
Fremgangsmåde a) N-(2-Methyl-3-furyIraethyl)-6,14-endoetheno-r7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydro- 9 U1629 chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 51% af det teoretiske og et smp. på 220-225°C.
Ekserape1 5
Fremgangsmåde a) N-(3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 56,5% af det teoretiske og et smp. på 250-252°C.
Eksempe1 6
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 59,6% af det teoretiske og et smp. 242-244°G.
Eksempe1 7
Fremgangsmåde a) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7oc-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlorraethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 48% af det teoretiske og et smp. på 180°C.
Eksempel 8
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 46% af det teoretiske og et smp. på 198°C.
Eksempel 9 141629 ίο
Fremgangsmåde a) N-Furfuryl-6,14-endoetha no- Ίχ- (1-hydroxye thyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 48% af det teoretiske og; et smp. på 250-252°C.
Eksempel
Fremgangsmåde a) N-(2-methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-raethy1-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 40% af det teoretiske og et smp. på 250-255°C.
Eksempel 11
Fremgangsmåde a) N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 63% af det teoretiske og et smp. på 215-218°C.
Eksempel 12
Fremgangsmåde a) N-(2-Methy1-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 72,5% af det teoretiske og et smp. på 215-218°G.
IX
141629
Eksempel 13
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethy1)-tetrahydro-norori-pavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydro-chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 60,2% af det teoretiske og et smp. på 215-220°C.
Eksempe1 14
Fremgangsmåde a).
N-Furfury1-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7cx-(l-hydroxy-l-methylethyl)~tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydro-chloridetaf ovennævnte forbindelse i et udbytte på 63,2% af det teoretiske og et smp. på 215-220°C.
Eksempe1 15
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methy1-ethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 44% af det teoretiske og et smp. på 218-222°C.
Eksempe1 16
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)1-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endætheno-7a-(l-hydroxy-l-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 42% af det teoretiske og et smp. på 200-207°C.
Eksempel 17
Fremgangsmåde a).
N-Furfury1-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno- 141629 12 7α-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid hydro-chloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 54,4% af det teoretiske og et smp. på 185-187°C.
Eksempel IS
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methy1-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlormethylfuran ovennævnte forbindelse i et udbytte på 47,5% af det teoretiske med et smp. på 220-222°G.
Eksempel 19
Fremgangsmåde a).
N-(3-Furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-mathyl-3-phenyl-propyl)-tetra-hydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-chlormethylfuran ovennævnte forbindelse i et udbytte på 52% af det teoretiske med et smp, på 245-247°C.
Eksempe1 20
Fremgangsmåde a).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og furfurylchlorid ovennævnte forbindelse i et udbytte på 74% af det teoretiske med et smp. på 222-224°C.
Eksempel 21
Fremgangsmåde a).
N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 1 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno- 141629 13 7α-(1-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 2-methyl-3-chlor-methylfuran hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 40% af det teoretiske og et smp. på 232-234°C.
Eksempel 22
Fremgangsmåde b)· N-(5-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin opløses i 10 ml 50%'s eddikesyre og tilsættes under omrøring 1,0 g 30%'s vandig formaldehydopløsning (0,01 mol CHjO). lian tildrypper langsomt under omrøring 0,82 g (0,01 mol) 2-methylfuran og rører videre ved stuetemperatur i 15 timer. Derpå gøres der alkalisk med koncentreret ammoniak under istiIsætning. Basen ekstraheres med methylenchlorid, den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Besten opløses i ethanol, symes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Han opnår 3,2 g hydrochlorid 1 et udbytte på 62% af det teoretiske med et smp. på 191-195°C.
Eksempel 23
Fremgangsmåde c).
N-Furfuryl-6,14-endoe theno-7ct- (l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3.69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-l-methylethyl)-tétrahydro-nororipavin røres med 1,0 g (0,02 mol) 98%’s myresyre i oliebad ved 150°C til en homogen smelte. Derpå tilsætter man 1,06 g (0,011 mol) furfurol og opvarmer 30 minutter ved 150°C. Derefter opvarmer man til kogning med 25 ml vand og 25 ml 2 N saltsyre, og blandingen udhældes varmt i en skilletragt, idet man efter-skyller med varmt vand. Efter afkøling gør man alkalisk med ammoniak og udryster med methylenchlorid. Efter vask med vand, tørring over natriumsulfat og inddampning i vakuum bliver en mørk olie tilbage, der efter opløsning i ethanol renses på en kiselgursøjle. De fraktioner, der indeholder den ønskede forbindelse, forenes, inddampes og symes med etherisk saltsyre, og der tilsættes forsigtigt ether. Man opnår 430 mg af ovennævnte forbindelse med et smp. på 219-225°C.
Eksempel 24
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
3.69 g (0,01 mol) 6,14-endætheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro- 141629 14 nororipavin opslenmes i 35 ml methanol og tilsættes en opløsning af 2,5 g kalium-carbonat i 4 ml vand. Til denne suspension drypper man i løbet af 20 minutter 1,74 g (0,011 mol) 3-methylfuran-2-carboxylsyrechlorid under køling. Efter 3 timers omrøring inddamper man blandingen i vakuum og opløser resten i methylenchlorid.
Efter flere ganges vask-.med vand, fortyndet saltsyre, fortyndet natriumbicarbonat-opløsning og igen vand tørrer man den organiske fase over natriumsulfat og inddamper opløsningen i vakuum. Det rå amid opløses i 50\ml absolut tetrahydrofuran og dryppes til 0,76 g (0,02 mol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran (ved 5-10°C). Efter omrøring natten over tilsættes suspensionen forsigtigt og under iskøling 1,5 ml vand. Derpå tilsætter man 75 ml mættet diatunoniumtartratopløsning og lader henstå Intime til afsætning.Tetrahydrofuranlaget (øverst) fraskilles og inddampes, den vandige fase udrystes endnu to gange med methylenchlorid. Resten fra tetrahydrofuranfasen opløses i methylenchlorid, rystes med vand, adskilles, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den tilbageblivende base opløses i ethanol og syrnes med etherisk saltsyre. Der udkrystalliserer 2,2 g hydro-chlorid i et udbytte på 45% af det teoretiske med et smp. på 195°C.
Eksempel 25
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorld og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 77,6% af det teoretiske med et smp. på 230-232°G.
Eksempel 26
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoethano-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,!4-endoethano-7a-(1-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methyl-furoylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 47,6% af det teoretiske med et smp. på 230-235°C.
Eksempel 27
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-me thylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
141629 15
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 72,5% af det teoretiske med et smp. på 210-212°C.
Eksempe1 28
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,l4-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-raethylbutyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylbutyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumaluminiumhydrid ovennævnte forbindelse i et udbytte på 50,47, af det teoretiske med et smp. på 204-206°C.
Eksempel 29
Fremgangsmåde d).
N-(3-Methylfurfuryl)-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methyl-3-phenylpropyl)-tetra- hydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 61% af det teoretiske med et smp. på 247-248 C.
Eksempe1 30
Fremgangsmåde d).
N-3-Méthylfurfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter den i eksempel 24 angivne arbejdsmåde opnår man ud fra 6,14-endoethenø-7a-(1-hydroxymethyl)-tetrahydro-nororipavin og 3-methylfuroylchlorid og påfølgende reduktion af amidet med lithiumhydrid hydrochloridet af ovennævnte forbindelse i et udbytte på 34% af det teoretiske med et smp. på 195-199°G.
Eksempel 31
Fremgangsmåde f).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,63 g (0,01 mol) N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(l-hydroxy-l-methylethyl)-tetrahydro-northebain opløses i 50 ml diethylenglycol, tilsættes 20 g stznatron 141629 16 og opvarmes 24 timet ved 220-240°C. Efter afkøling fortynder man med 500 ml vand og udrystér opløsningen flere gange med ether. Den vandige fase afpufres med am-moniumchlorid og udrystes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriurasulfat og inddampes. Resten opløses i ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Man opnår 1,8 g hydrochlorid i et udbytte på 36,8% af det teoretiske med et smp. på 220-226°G.
Eksempel 32
Fremgangsmåde f).
N-Furfuryl-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,8 g N-Furfuryl-3-acety1-6,14-endoetheno-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin opvarmes en 1/2 time ved 150°C i 50 ml diethylenglycol med 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroxid. Man fortynder med 250 ml vand, udryster 2 gange med ether. Den vandige fase afpufres med ammoniumchlorid og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase rystes flere gange med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten optages i lidt ethanol, syrnes med ethanolisk saltsyre og tilsættes ether til uklarhed. Der udkrystalliserer 1,9 g hydrochlorid i et udbytte på 38,8% åf det teoretiske med et smp. på 220-225°C.
Eksempel 33
Fremgangsmåde d).
N-(3-Me thylfurfury1)-6,14-endoethano-7a-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin.
Efter eksempel 24 (fremgangsmåde d) (over 7«-hydroxyalky1-6,14-endO~ etheno-oripavin) fremstiller man ud fra 3,69 g (0,01 mol) 6,14-endoetheno-7oc-(1-hydroxy-1-methylethyl)-tetrahydro-nororipavin med 3-methylfuran-2-carboxylsyre-chlorid det tilsvarende amid. Dette opløses i 50 ml methanol, tilsættes 1 g palladium/kul (10%) og hydrogeneres i et rysteapparat ved stuetemperatur og atmosfæretryk til hydrogenoptagelsen bliver konstant. Man frafiltrerer katalysatoren, inddamper opløsningen og reducerer det hydrogenerede amid ifølge eksempel 27 med 1ithiumaluminiumhydrid til hydrochloridet af ovennævnte forbindelse. Man opnår 1,4 g i et udbytte på 28% af det teoretiske med et smp. på 210-212°G.
Eksempel 34
Fremgangsmåde e).
N-Furfuryl-6,14-endoétheno-7a-(l-hydroxyethyl)-tetrahydro-nororipavin.
4,35 g (0,01 mol) N-furfuryl-6,14-endoetheno-7a-acetyl-tetrahydro-oripavin opløses i 40 ml absolut tetrahydrofuran og dryppes til 1,5 g (0,04 mol) lithiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 timer.
Claims (1)
141629 17 Derpå tilsættes dråbevis 1,5 ml vand og tilsættes 75 ml mættet diammonium-tartratopløsning. Efter en times henstand fraskiller man det øvre tetrahydro-furanlag og inddamper det. Remanensen opløses i methylenchlorid, der har tjent til udrystning af den vandige fase, og rystes med vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af methanol. Man opnår 3,3 g base i et udbytte på 76% af det teoretiske og med et smeltepunkt på 242-244°C. Analogifremgangsmåde ifølge patent nr. 14o.4o8 til fremstilling af 7a-substituerede N-furylmethyl-6,14-endoetheno- eller 6,14-endoethano-tetrahydro-nororipaviner eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser indeholdende en 7a-hydroxyalkyl-gruppe, med den almene formel ?-CH2-Π-^ — c'—r3 i H</ 0 ““3 2 3 hvori R betegner hydrogen eller methyl, R hydrogen, methyl, n-propyl, phenyl-4 ethyl eller phenyl, R hydrogen eller methyl og Z en -CH=CH- eller gruppe, eller syreadditionssalte deraf, ved,at man a) omsætter en forbindelse med formlen —N-H -Cf^—R3 II H0X 0 ØCH3 2 3 hvori R , R og Z har den ovenfor angivne betydning, og et derivat med formlen 4 18 141829 X-CH2-jj^~=jj-R4 III hvori R har den ovenfor angivne betydning,og X betegner et halogenaton^ fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom, eller en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, fortrinsvis en tosylgruppe, eller en trialkylammonium-, fortrinsvis trimethylammoniumgruppejeller b) omsætter en forbindelse med formlen II med formaldehyd og en forbindelse med formlen [ΓΤ r4 iv V hvori R4 har den tidligere angivne betydning, éller c) omsætter en forbindelse med formlen II med et aldehyd med formlen \ /“O-* R 0 hvori R4 har den tidligere angivne betydning, i nærværelse af myresyre, eller d) reducerer en forbindelse med formlen 0 II 4 Λ \ / \ /R 3 A X V/ Z \-C -R VI Χ-ΛΖ oh r/ och3 hvori R -R og 2 har den tidligere angivne betydning og R? betegner hydrogen eller en acylgruppa, eller en forbindelse med formlen 7~ao~~O—r4 2 \-c°-r3 Via R’O 0 och3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2230154A DE2230154A1 (de) | 1972-06-21 | 1972-06-21 | N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2230154 | 1972-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141629B true DK141629B (da) | 1980-05-12 |
| DK141629C DK141629C (da) | 1980-09-29 |
Family
ID=5848276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK341273A DK141629C (da) | 1972-06-21 | 1973-06-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno- eller -6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3931189A (da) |
| JP (1) | JPS5614673B2 (da) |
| AT (7) | AT328101B (da) |
| BE (1) | BE801271A (da) |
| CH (7) | CH586224A5 (da) |
| DE (1) | DE2230154A1 (da) |
| DK (1) | DK141629C (da) |
| ES (3) | ES416106A1 (da) |
| FI (1) | FI57261C (da) |
| FR (1) | FR2189066B1 (da) |
| GB (1) | GB1431385A (da) |
| NL (1) | NL7308555A (da) |
| NO (1) | NO139050C (da) |
| SE (1) | SE412235B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4232026A (en) * | 1978-07-20 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Diazaditwistanes, and pharmaceutical compositions for treating pain in warm blooded animals containing them |
| JPS60119848A (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-27 | 三井建設株式会社 | 繊維補強コンクリ−ト並びにその施工法 |
| JPS62298530A (ja) * | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
| CN1233645C (zh) * | 2001-09-14 | 2005-12-28 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的东罂粟碱衍生物及其医药用途 |
| CN1939920B (zh) * | 2005-09-29 | 2011-08-31 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 东罂粟碱类化合物及其医药用途 |
| EP2703404A1 (en) | 2008-07-30 | 2014-03-05 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
| JP2021104932A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-07-26 | 日本ケミファ株式会社 | モルヒナン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
| US3285914A (en) * | 1964-06-11 | 1966-11-15 | Smith Kline French Lab | 3-n-substituted derivatives of oripavine and thebaine |
| GB1136764A (en) * | 1965-08-13 | 1968-12-18 | Reckitt & Sons Ltd | Derivatives of thebaine and oripavine |
| GB1146272A (en) * | 1966-01-17 | 1969-03-26 | Reckitt & Sons Ltd | Novel thebaine and oripavine derivatives |
| GB1223445A (en) * | 1968-07-18 | 1971-02-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to derivatives of morphine, their salts, and processes for their preparation |
| DE2107989A1 (de) * | 1971-02-19 | 1972-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
-
1972
- 1972-06-21 DE DE2230154A patent/DE2230154A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-06-06 AT AT462174*7A patent/AT328101B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT494473A patent/AT325219B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462274*7A patent/AT327409B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462374*7A patent/AT329198B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT461874*7A patent/AT328098B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT462074*7A patent/AT328100B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-06 AT AT461974*7A patent/AT328099B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 US US05/369,500 patent/US3931189A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-06-18 CH CH1460776A patent/CH586224A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460676A patent/CH587264A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1461076A patent/CH585753A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH881573A patent/CH585751A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1461176A patent/CH594673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460876A patent/CH594672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-18 CH CH1460976A patent/CH585752A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-20 ES ES416106A patent/ES416106A1/es not_active Expired
- 1973-06-20 FI FI1989/73A patent/FI57261C/fi active
- 1973-06-20 NL NL7308555A patent/NL7308555A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-06-20 SE SE7308709A patent/SE412235B/xx unknown
- 1973-06-20 JP JP6969173A patent/JPS5614673B2/ja not_active Expired
- 1973-06-20 GB GB2934673A patent/GB1431385A/en not_active Expired
- 1973-06-20 NO NO2561/73A patent/NO139050C/no unknown
- 1973-06-20 DK DK341273A patent/DK141629C/da active
- 1973-06-21 BE BE132576A patent/BE801271A/xx unknown
- 1973-06-21 FR FR7322738A patent/FR2189066B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-04-05 ES ES425015A patent/ES425015A1/es not_active Expired
- 1974-04-05 ES ES425010A patent/ES425010A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| US3823150A (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof | |
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| NO134055B (da) | ||
| DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| CS238601B2 (en) | Preparation method of o-methylate hydroxyaporphines | |
| DE3118521A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkaeltungskrankheiten und allergien | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| SE410606B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat | |
| Demopoulos et al. | Synthesis of 6, 7, 8, 9‐tetrahydro‐N, N‐di‐n‐propyl‐1H‐benz [g] indol‐7‐amine, a potential dopamine receptor agonist | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| US3793328A (en) | 8benzoyl 1,2,3,4 tetrahydroquinoline | |
| Wibaut et al. | Syntheses of 3, 4‐dimethylpyridine, 2, 3‐dimethylpyridine and 2‐methyl‐3‐ethylpyridine | |
| SU503523A3 (ru) | Способ получени -(гетероарилметил)- -дезокси-нормофинов или -норкодеинов | |
| AU781663B2 (en) | New pyrimidin-4-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1049017A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation | |
| NO137998B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive tebain- og oripavin-derivater | |
| US2641597A (en) | Furans and method of production | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| US3268529A (en) | 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes |