SE410606B - Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat - Google Patents

Description

o .g ' 'riznovu-s _ _ _.. --.___ -__ __ ___, _. _", ____._..-.____.____..__, ___ ___. __' Rl och R2 väte.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt olika förfaranden, av vilka följande har visat sig speciellt lämpliga: a) Alkylering av föreningar med den allmänna formeln m? 2- II vari R1, H2 och Q har ovan angiven betydelse med föreningar med den allmänna formeln lf- GHZÛ H3 , vari R och X har ovan angiven betydelse och Y betecknar en anjoniskä III 'lätt avspjälkbar grupp såsom halogen (företrädesvis klor, brom eller jod) eller en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyl- 3 oxigrupp. ' ' k Man använder den beräknade mängden eller ett ringa överskott av alkyleringsmedlet och arbetar lämpligen i närvaro av syrabindande medel såsom t.ex. trietylamin, dicyklohexyl-etylamin, natriumkarbonat, kalium- i karbonat, kaloiumoxid eller företrädesvis natriumvätekarbonat. Det är lämpligt att genomföra reaktionen i ett inert lösningsmedel, t.ex. i kloroform, metylenklorid, bensen, aceton, dioxan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Blandningar av dimetylformamid och tetrahydrofuran är fördelaktiga. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser. Före- trädesvis användes temperaturer mellan 0°C och det använda lösningsmed- I lets koktemperatur. Efter omsättningen isoleras, renas och kristallise- ras reaktionsprodukten med hjälp av kända metoder och överföres eventu- ellt i lämpliga syraadditionsföreningar. b) Omsättning av föreningar med den allmänna formeln II enligt Mannich med föreningar med den allmänna formeln fljws; IV i närvaro av formaldehyd.

Omsättningen sker i sura, speciellt svagt sura.och företrädesvis ättiksura lösningar i lämpliga lösningsmedel eller lösningsmedelsbland- ningar såsom vatten, alkoholer, tetrahydrofuran, dioxan bl.a. Man kan använda de fria baserna eller deras salter, t.ex. hydrokloriden. Form- 'aldehyd kan användas såsom paraformaldehyd eller företrädesvis såsom l i i i vznofm-s 3 vattenhaltig lösning (formalin) i beräknad mängd eller ett överskott.

Furanen användes i beräknad mängd eller ett ringa överskott. Såsom reak- tionstemperaturer ifràgakommer temperaturer mellan 0°C och det använda lösningsmedlets koktemperatur, företrädesvis mellan 20 och 40°C. Efter omsättningen isoleras, renas och kristalliseras reaktionsprodukten med hjälp av kända metoder och överföres om så önskas, i lämpliga syraaddi- tionsföreningar. c) Omsättning av föreningar med den allmänna formeln II enligt Leuckart-wallach med substanser med den allmänna formeln . 0 _ V .H/ . ß vari H5 och X har den i formel I angivna betydelsen, i närvaro av myr- syra. lösningsmedel eller i smälta utan lösningsmedel. Man använder aldehyd och myrsyra i beräknad mängd eller ett överskott, företrädesvis av 1,5 - 2 mol.per mol av föreningen. En fördelaktig reaktionstemperatur Å ligger mellan 50 och 200°C, företrädesvis mellan 80 och l50°C. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras enligt kända metoder och överföras, om så önskas, i lämpliga syraadditionsföreningar. d) Reduktion av karbonsyraamider resp. -tioamider med den allmänna Ä formeln N -C VI -B10 Q vari Bl, R2, H3, Q och X har den i formel I angivna betydelsen.

Reduktionen av amiden kan genomföras på olika sätt. Speciellt lämpligt är reduktion med lämpliga komplexa hydrider, speciellt LiAlH4.

Man använder hydriden i beräknad mängd eller ett överskott, företrädes- vis upp till den dubbla beräknade mängden. Reaktionen genomföres lämp- ligen i ett inert lösningsmedel, företrädesvis dietyleter, diisopropyl- eter och speciellt tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen är variabel inom vida gränser och ligger företrädesvis mellan O°C och det använda lösningsmedlets koktemperatur. Reaktionsprodukten isoleras, renas, kris- talliseras med hjälp av kända metoder och överföras, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar.

Omsättningen kan genomföras i vattenlösning, i ett annat lämpligt e 7310781-5 Vid reduktion av föreningar med den allmänna formeln II, vari Z betecknar syre (karbonsyraamid), kan endast sådana föreningar användas, vari Q inte utgör syre (ketal), under det att vid användning av före- ningar med formeln VI, vari X är svavel, erfordras inte en sådan in- skränkning.

Reduktionsmetoden för tioamider är känd. Man kan reducera med komplexa hydrider, nascerande väte (t.ex. Zn/ättiksyra eller aluminium- i amalgam/vatten), med Raney-nickel eller elektrokemiskt. Man rättar sig härvid efter analoga föreskrifter. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. e) Reduktion av alkyleringsprodukter av föreningar med formeln VI med den allmänna formeln VII VII vari R1 - R3, Q och X har ovan angiven betydelse och H4 betecknar lägre alkyl, företrädesvis metyl, och Y betecknar anjonen av en oorganisk eller organisk syra, företrädesvis halogeniden.

Reduktionsmetoderna för'föreningarna VII är kända. Man kan i princip använda de vid tioamiden (förfarande V) nämnda reduktionsmedlen.

Det är fördelaktigt att använda natriumborhydrid. En inskränkning av reduktionsförfarandena erfordras genom föreningarnas känslighet och deras benägenhet till bireaktioner (t.ex. hydrolys, aminolys osv.). Man undviker dessa bireaktioner genom att arbeta i inerta lösningsmedel och eventuellt avstå från isoleringen av föreningen före reduktionen. Reduk- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres_eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. f) Omvandling av föreningar med den allmänna formeln _. GHz-.Ü- z I onz. _ VIII \\ - ' I 7319781 -5 vari Bl, R2, Q och Y har den i formel I angivna betydelsen och Z be- tecknar en till R överförbar grupp såsom en karboxylgrupp (övergår genom dekarboxylering i väte), en aldehyd eller hydroximetylgrupp (över- går genom reduktion till metyl) eller halogen (övergår genom katalytisk hydrering i väte).

Man genomför omsättningen enligt de i litteraturen beskrivna analoga föreskrifterna. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristal- liseras med hjälp av kända metoder och överföres, om sa önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. g) Hofmanns nedbrytningsmetod av föreningar med den allmänna for- meln Y(_) (+)$5 IX Rl c _ _ Q- Y vari Bl - 3, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R5 be- tecknar en genom Hofmann-eliminering avspjälkbar grupp, t.ex. ßëfenyl- etyl, naftyletyl eller 1,2-difenyletyl. Reaktionen sker genom inverkan av baser på kvartärsaltet och kan genomföras enligt de olika varianter som framgår av litteraturen. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. ' h) Hydrering av föreningar med den allmänna formeln 1- cnz was alo Q vari Rl - H5, X och Q har den i formel I angivna betydelsen. 1) Oxidation av alkoholer med den allmänna formeln _ cnz Ü.. RS OR2 XI 73 110781 '-5 vari Rl - R5 samt X har den i formel I angivna betydelsen.

Oxidationen kan ske t.ex. med typiska oxidationsmedel såsom t.ex. ' kromsyra eller mangandioxid. Oppenauer-oxidationen är fördelaktig. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. k) Spaltning av funktionella oxogruppderivat med den allmänna for- meln XII vari Rl - R3 och X har den i formel I angivna betydelsen och =D beteck- nar: =NOH, =N-NH2, =N-NH-CO-NH2, =N-NH-(C=NH)-NH2 eller tvâ enkelt bund- na oxaalkylgrupper (ketalgruppering) resp. en dioxialkylengrupp (cykle- ketalgruppering).

Spaltningen av föreningarna sker genom hydrolys i surt medium enligt kända förfaranden. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristal- liseras med hjälp av kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. 1) fspaltning av 0-acylföreningar med den allmänna formeln se oR _ . 7 -_ _ xïn: Re Q _ vari R3, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och H6 samt R7 är lika eller olika och betecknar lägre alifatiska eller aromatiska acylgrupper, speciellt formyl, acetyl-, propionyl- och bensoylgrupper; dessutom kan de separat men inte samtidigt beteckna väte.

Spaltningen kan genomföras enligt kända förfaranden, t.ex. hydro- lytiskt i alkaliskt eller surt medium. Man kan även avlägsna acylgruppen ¿ reduktivt, t.ex. med LiAlHu. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. m) Spaltning av 0-alkylföreningar med den allmänna formeln 7310781*5 XIV vari H2, R5, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R8 be- tecknar lägre alkyl, metoximetyl eller bensyl. - ' Eterspaltningen kan genomföras på känt sätt. Beroende på naturen hos gruppen R8 är mer eller mindre drastiska betingelser erforderliga därför. Metoximetyleter kan t.ex. avspaltas redan med utspädda syror, medan man för metyleter måste använda koncentrerade mineralsyror (före- trädesvis Hßr och HJ) eller Lewis-syror (t.ex. AlCl3 eller BBr}). Även pyridinhydroklorid har visat sig lämplig. Även en spaltning i alkalisk miljö är möjlig, t.ex. med NaOH eller KOH i dietylenglykol. Reaktions- produkten isoleras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. n) Ketalisering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari Rl - H5 samt X har den däri angivna betydelsen och Q betecknar endast syre.

Reaktionen kan genomföras enligt kända metoder. Man omsätter t.ex. ketonen med den önskade nydroxiföreningen i närvaro av en sur katalysator såsom exempelvis p-toluensulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, perklorsyra, aluminiumklorid eller bortrifluorid i ett lämpligt lös- ningsmedel. Lämpligen tillsätter man hydroxiföreningen i överskott eller använder den direkt såsom reaktionsmedium. Eventuellt kan man avlägsna reaktionsvattnet under reaktionen i vakuum eller genom azeotrop destilla- tion. Användningen av ett ketaliseringsmedel såsom ortomyrsyraester, svavelsyrlighetsester, kiselsyraester bl.a. Reaktionsprodukten kan iso- leras, renas och kristalliseras med hjälp av kända metoder och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar. o) Acetylering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari R3 och Q har den däri angivna betydelsen och Rl samt R2 endast betecknar väte.

Acetyleringen kan genomföras enligt kända metoder med olika ace- tyleringsmedel, t.ex. ättiksyraanhydrid, acetylklorid eller keten. Man arbetar i ett lämpligt inert lösningsmedel eller även (speciellt vid användning av ättiksyraanhydrid) utan lösningsmedel i ett överskott av acetyleringsmedel. Ett lämpligt lösningsmedel är t.ex. pyridin. Reak- tionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras enligt kända metoder och överföres, om så önskas, till lämpliga syraadditionsföreningar. 1 73111781 -5 8. p) Metylering av sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari R2, R3, X och Q har den där angivna betydelsen och Bl betecknar endast väte. ' Företringen kan genomföras enligt kända metoder, varvid metyle- ringsmedlet måste väljas så att kvävet inte kvaterniseras. T.ex. diazo- metan eller fenyl-trimetylammoniumhydroxid är lämpliga. Man arbetar i lämpliga inerta lösningsmedel, vid användning av diazometan företrädes- vis i tetrahydrofuran/dietyleter vid rumstemperatur, vid användning av kvartär ammoniumhydroxid företrädesvis i dimetylformamiívid förhöjd temperatur. Reaktionsprodukten isoleras, renas och kristalliseras pà känt sätt och överföres eventuellt till lämpliga syraadditionsföreningar.

Utgångsmaterialen för förfarandena a) till p) kan framställas på följande, sätt: Framställning av utgångsföreningar Utgàngsföreningarna II, vari Rl = H eller CH , R2 = H och Q = O, är kända ( jfr. t.ex. Takamine kenkyusno Nempo gg, 56 - 62 (1960), C.A. 22, 8449 d,e och f). Motsvarande utgàngsföreningar II resp. XIII, vari Rl och/eller Rè betecknar en acetyl- resp. acylgruppering, erhål- ler man enligt kända förfaranden t.ex. genom att man acetylerar efter N-bensylering och därefter katalytiskt avlägsnar N-bensylskyddsgruppen.

Utgängsföreningarna II resp. XII, vari Q betecknar en ketalgruppering, erhåller man från motsvarande oxoföreningar (Q = 0) genom ketalisering enligt kända metoder, såsom t.ex. angivits för ketalisering av N-substi- tuerade föreningar vid förfarande n).

Amiden resp. tioamiden VI erhåller man på känt sätt från den ovan nämnda utgângsföreningen. Typiska arbetssätt har beskrivits i mot- svarande exempel.

Imidoester- resp. imidotioestersalterna VII framställes enligt kända förfaranden, t.ex. genom alkylering av amiden med den allmänna formeln VI. I Föreningarna VIII kan man t.ex. framställa genom alkylering av föreningarna II enligt i och för sig kända metoder.

För framställning av föreningarna IX utgår man från den motsva- rande föreningen II, vilkan man först N-alkylerar med alkyleringsmedel R -Hal och kvaterniserar därefter reaktionsprodukten med alkylerings- medlen II. g I _ Föreningarna X, i vilka Rl = CH3, H2 = H och Q = 0 erhåller man t.ex. från nortebain genom reaktionsstegen alkylering med alkylerings- medlet III, oxidation av reaktionsprodukten med väteperoxid och efter- följande hydrolys. Eventuellt kan utgángsmaterialet som man erhållit så ytterligare modifieras genom acetylering, fenoleterspaltning eller keta- 7310781-5 9 lisering, innan man hydrerar enligt förfarandet h).

Föreningarna med den allmänna formeln XI kan utvinnas genom al- kylering av motsvarande 14-hydroxi-7,8-dihydromorfin-derivat.

Föreningarna XII kan man t.ex. framställa från motsvarande keto- föreningar ( D = syre) genom i och för sig kända reaktioner (ketalise- ring, oximering etc.).

Föreningarna med den allmänna formeln XIII kan utvinnas genom N-alkylering (analogt med förfarande a)) fràn motsvarande NH-föreningar.

Föreningarna XIV, vari R8 har den angivna betydelsen, kan t.ex. framställas från föreningarna II enligt i och för sig kända förfaranden.

Föreningarna med den allmänna formeln I enligt uppfinningen är baser och kan på sedvanligt sätt överföras till sina fysiologiskt för- dragbara syraadditionssalter. För saltbildning lämpade syror är exempel- vis saltsyra, bromvätesyra, Jodvätesyra, fluorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, ättiksyra, propionsyra, smörsyra, valerian- syra, pivalinsyra, kapronsyra, oxalsyra, malonsyra, bärnstenssyra, ma- leinsyra, fumarsyra, mjölksyra, vinsyra, citronsyra, äppelsyra, bensoe- syra, ftalsyra, kanelsyra, salicylsyra, askorbinsyra, 8-klorteofyllin, metansulfonsyra och liknande.

Normorfinonderívaten enligt uppfinningen med den allmänna for- meln I och deras syraadditicnssalter utövar en terapeutiskt användbar verkan på det centrala nervsystemet. De uppvisar en utpräglad morfin- antagonism på möss och kan därför användas såsom antidot vid opiatför- giftningar och för bekämpning av opiatberoende.

Föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I samt deras syraadditionssalter kan användas enteralt eller även parenteralt.

Doseringen för oral användning ligger vid 10 - 300, företrädesvis mellan 50 och 150 mg. Föreningarna med formeln I resp. deras syraadditionssal- ter kan även användas såsom tillsatsmedel till opiat eller även kombi- neras med andra smärtstillande medel eller med andra aktiva substanser, t.ex. sedativa, trankiliseringsmedel, hypnotika. Lämpliga galeniska beredningsformer är exempelvis tabletter, kapslar, suppositoria, lös- ningar, suspensioner eller pulver; härvid kan de sedvanligt använda galeniska hjälp-, bärar-, spräng- eller smörjmedlen eller substanserna för uppnående av en depàverkan användas. Framställningen av sådana ga- leniska beredningsformer sker på sedvanligt sätt enligt kända bered- ningsmetoder.

Uppfinningen åskádliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperatnrerna avser Celsiusgrader. 7310781-5 10 A. Framställningsexemgel Exemgel l.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon och N-furfuryl~l4-hydroxi- -7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 6,26 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid kokades i_60 ml dimetylformamid och 10 ml tetrahydrofuran med 4,2 g natriumvätekarbonat och 2,6 g (0,022 mol) furfurylklorid 4 timmar under omröring och återflöde. Därefter indunstade man i vakuum och skakade återstoden med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Det avskilda vatten- skiktet extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform, de förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. - Återstoden bestod av ra N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-nor- morfinon, som kunde kristalliseras direkt såsom bas eller hydroklorid.

En föregående rening genom kromatografi på aluminiumoxid eller kiselgel är fördelaktig. Härvid löser man återstoden med kloroform till en volym av 50 ml och använder vardera 25 ml för följande reningsförfarande. a) Rening på aluminiumoxid och kristallisation såsom bas 25 ml kloroformlösning av den råa basen påfördes på en kolonn med 40 g aluminiumoxid (aktivitet III, neutral) och kolonnen eluerades med kloroform. Man samlade eluatet i fraktioner till 20 ml. Efter tunnskikts- kromatografisk provning förenade man fraktionerna med ren substans och indunstade i vakuum. Indunstningsåterstoden-kristalliserades ur ättik- ester. Utbyte 2,1 g = 57 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2400.

Ett ur ättikester omkristalliserat prov smälte vid 2410. b) Rening på kiselgel och kristallisation såsom hydroklorid 25 ml kloroformlösning av den råa basen pàfördes på en kiselgel- kolonn beredd av 250 g kiselgel och lösningsmedel av kloroform/metanol/ konc. ammoniak 90:lO:0,5. Man eluerade med det angivna lösningsmedlet och samlade eluatet i fraktioner till 25 ml. Efter tunnskiktskromatogra- fisk provning förenade man fraktionerna med ren substans och indunstade i vakuum. Återstoden löstes med en ringa mängd etanol i närvaro av 4,0 ml 2,5 n H01/etanol och lösningen försattes med absolut eter till grumling. Den kristalliserades såsom hydroklorid. Blandningen fick stà över natten i kylskåp, avsögs därefter, tvättades först med etanol/eter 1:1 och sist med eter. Efter torkning vid 80° erhöll man 2,5 g (61,5 % av det teoretiska värdet). kristallisat med smältpunkten 250°, som icke ändrade sig vid omkristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 2.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande a)' _ id 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon hydroklor 7310781-5 lI omrördes med 1,45 g (0,0ll mol) tenylklorid och 2,1 g natriumbikarbonat i 50 ml dimetylformamid 5 timmar vid 600. Därefter indunstade man bland- ningen i vakuum och skakade återstoden med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformfaserna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd etanol under tillsats av 4,0 ml 2,5 n saltsyra/ etanol och lösningen försattes med absolut eter precis till grumling.

Hydrokloriden utkristalliserades och avsögs sedan den stått över natten i kylskåp, tvättades med etanol/eter 1:1 och därefter med eter och tor- kades vid 80°. Utbyte 2,7 g = 64 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 290 - 29l°. Smältpunkten ändrade sig icke efter omkristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 2.

N~(5-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande Q) 2 Genom omsättning av 3,24 g (0,0l mol) l4-hydroxi~7,8-dihydro- -normorfinon-hydroklorid med 1,95 g (0,0ll mol) 5-brommetyltiofen ana- logt med exempel 2 erhöll man titelföreningen i ett utbyte av 2,9 g = 69 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 3190, oförändrad efter om- krístallisation ur etanol/eter.

Exemgel 4.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) ' 3,37 g (0,01 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med l,26 g (0,0ll mol) furfurylklorid och reaktíonsprodukten kristalliserades såsom där beskrivits såsom hyd- roklorid. Utbyte 3,7 g = 88,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 24l°. Efter omkristallisation ur etanol/eter smälte substansen vid 2430.

Exemgel 5.

N-(3-furylmetyl)-lÄ-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 i 20 ml dimetylformamid och 15 ml tetra- hydrofuran med 1,26 g (0,0ll mol) 3-klormetylfuran och reaktionsproduk- ten kristalliserades såsom där beskrivits som hydroklorid. Utbyte 3,1 g = 74 z av det teoretiska var-dot; smäitpunkt 265°, oförändrad efter om- kristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 6.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon~hydroklorid (enligt förfarande a) 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid . t äa1ovs1-sy omsattes analogt med exempel 2 i 15 ml dimetylformamid och 20 ml tetra- hydrofuran med 1,45 g 2-metyl-3-klormetylfuran och reaktionsprodukten isolerades såsom där beskrivits och kristalliserades såsom hydroklorid.

Utbyte 5,5 g = 81 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2720, oföränd- rad efter omkristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 7.

N-tenyl-ilæ-nyaroxi-Lß-ainyaro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,58 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med 1,45 g tenylklorid och reaktionspro- dukten upparbetades såsom där beskrivits och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 73 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 259 - 2600, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter. Éxemgel 8. t _ A N-(3-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande a) 3,38 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon~hydroklorid omsattes analogt med exempel 2 med 1,95 g (0,0ll mol) }-brommetyl-tio- fen och reaktionsprodukten kristalliserades såsom hydroklorid på det i exempel 2 beskrivna sättet. Utbyte 3,7 g = 85 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 280 - 2810, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 9.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande a) 6,58 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi~ norkodein kokades i 30 ml dimetylformamid och 40 ml tetrahydrofuran med 2,5 g natriumvätekarbonat och 2,9 g (0,0ll mol) 2-metyl-3-klormetyl- -furan 4 timmar under omröring och återflöde. Därefter indunstades reak- tionsprodukten 1 vakuum och återstoden skakades med 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 100 ml metanol plus 50 ml vatten.

När blandningen stått över natten avsögs den och tvättades med vatten- haltig metanol. Man torkade först i luft och sist vid 800. Utbyte 4,2 g = 65 ga av det teoretiska värdet; smäitpunkt 155°, offer-ändrad efter pm- kristallisation ur metanol/vatten.

Exemgel 10. _ N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande b) 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid 7310781-5 13 löstes i 10 ml 50 %-ig ättiksyra och lösningen försattes med 1,1 ml 30 %-ig formalin (0,0ll mol CH20) och 0,9 g (0,011 mol) 5-metyl-furan.

Man omrörde 8 timmar vid rumstemperatur och indunstade därefter i vakuum. Återstoden skakades med 50 ml kloroform, 50 ml vatten och ett överskott av ammoniak, vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare två gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade ploroformextrakten tvät- tades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden bestod av den råa reaktionsprodukten, som lämpligen renades kromatografiskt före kristallisationen. Man använde härvid aluminiumoxid f och förfor analogt med exempel 1 a). Den renade basen kristalliserades ur toluen och kristallisatet torkades vid l05°. Utbyte 1,5 g, smältpunkt 1 180 - 181°,e oförändrad efter omxz-istailisation ur- toiuen.

Exempel 11. ' N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande b) A 3,37 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 15 i 10 ml 50 %-ig ättiksyra med 1,1 g 30 yä-ig for-malin (o,o11 moi C520) och 0,9 s (0,o11 moi) s-metyifuran och reaktionsblandningen upparbetades såsom beskrivits där. Den genom kolonnkromatografi på aluminiumoxid renade basen (2 g) löstes med 5 ml etanol under tillsats av 2,5 n HC1/etanol till precis sur reaktion och lösningen försattes till begynnande grumling med absolut eter. Den ut- kristalliserade hydrokloriden fick stå över natten i kylskåp, avsögs därefter, tvättades med etanol/eter och sist med eter. Efter torkning vid 80° erhöll man 1,2 g kristallisat med smältpunkten 20N - 2050, som inte ändrades efter omkristallisation ur etanol/eter.

Exempel 12.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande cl 3,38 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid löstes i absolut metanol och lösningen försattes med 0,5Ä g (0,0l mol) natriummetylat. Den efter indunstning erhållna återstoden bestod av 14-hydroxi-7,8-dihydro~norkodeinon och natriumklorid. Man försatte in- dunstningsàterstoden med 2 ml 98 %-ig myrsyra och upphettade produkten i oljebad under omröring och återflöde l5 minuter vid 1500; Därefter tillsatte man 1,2 g tiofen-2-aldehyd och upphettade ytterligare 30 minu- ter till 1500. Därefter kokades reaktionsblandningen med 50 ml 2 n HC1 15 minuter under återflöde, avkyldes därefter, gjordes ammoniakalisk och extraherades tre gånger med kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och.indunstades i vakuum. Åter- stoden löstes med 25 ml kloroform och lösningen renades_analogt med 7310781-5 14 exempel l a) genom kolonnkromatografi på aluminiumoxid och den renade substansen kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 1,9 g = 44 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 245 - 250°, efter omkristallisation ur etanol/eter 259 - 2600.

Exempel 12.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein ï¶L}g(0,06 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid hölls i 80 ml etylenglykol i närvaro av 2,5 g p-toluensulfonsyra 2 tim- mar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 80°. Därefter avkyldes reaktionsblandningen och nedrördes i 50 ml 2 n Na0H. Därvid kristallise- rades reaktionsprodukten. Den avsögs, tvättades flera gånger med vatten och torkades i luft och slutligen vid 800. Utbyte 17,5 g = 84,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2010.

Ett prov av 2,0 g löstes i etanol under tillsats av den beräknade mängden 2,5 n HCl/etanol och lösningen försattes med absolut eter till precis grumling. Hydrokloriden utkristalliserades, avsögs, tvättades med etanol/eter och sist med eter och torkades vid 80°. 2,0 g, smältpunkt 307°, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter. b) N-(2-furoyl)-14-hydroxi-7,8-díhydro-6,6-etylendioxi-desoxinor- kodein 6,9 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein löstes i 140 ml metanol och lösningen försattes under kraftig omröring med en lösning av 5 g kaliumkarbonat i 8 ml vatten. Till sus- pensionen satte man under omröring 2,88 g (0,022 mol) furan-2-karbonsyra- klorid inom ungefär 15 minuter i 5 portioner och omrörde därefter ytter- ligare 1 timme. Därefter indunstades blandningen och återstoden skakades i 50 ml kloroform och 25 ml vatten. Vattenfasen extraherades efter av- skiljning, ytterligare en gång med 25 ml kloroform. Klorcfcrmlösningarna förenades och tvättades i närvaro av is snabbt efter varandra med 25 ml 2 n H01, 25 ml vatten och 25 ml 1 n natriumvätekarbonat. Därefter torka- de man med natriumsulfat och indunstade i vakuum. Den av N-(2-furoyl)- -14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein bestående åter- stoden användes i nästa reaktionssteg utan ytterligare rening. Ett li- tet prov, kristalliserat ur vattenhaltig metanol, smälte vid l96°._ c) N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg löstes med 50 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen tilldroppades under omröring i en med is kyld suspension av 2,4 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydro- furan inom ungefär 30 minuter. Därefter avlägsnades isbadet, blandningen 7310781*5 15 omrördes ytterligare 50 minuter vid rumstemperatur och kokades slutligen 2 timmar under återflöde. Därefter kylde man åter med is, försatte lös- ningen under omröring droppvis med 6 ml vatten och tillförde sist 150 ml mättad diammoniumtartratlösning. Efter kraftig skakning i separertratt avskilde man den (övre) tetrahydrofuranfasen och indunstade den i vakuum.

Vattenfasen extraherades med kloroform (50, 25 och 25 ml). Med de före- nade kloroformfaserna löste man indunstningsåterstoden av tetrahydro- furanfasen. Lösningen tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 45 ml metanol och 15 ml vatten. Kristallisatet avsögs och tvättades med en ringa mängd vattenhaltig metanol. Efter torkning i luft och därefter vid 80° erhöll man 7,5 g kristallisat, vilket motsvarade ett totalutbyte i reaktions- stegen b) och c) av 91,5 % av det teoretiska värdet. Substansen smälte vid 92 - 94°, efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol 99°.

Exemgel 14.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-norkodein (enligt förfarande d) a) N-(3-furoyl)~l4-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon 20,3 g (0,06 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid löstes i 350 ml metanol och lösningen försattes under kraftig omröring med 15 g kaliumkarbonat i 2% ml vatten. Till suspensionen satte man un- der omröring inom ungefär 15 minuter i 5 portioner totalt 8,7 g (0,066 mol) furan-3-karbonsyraklorid och omrörde därefter ytterligare l timme.

Därefter indunstade man och skakade återstoden med 100 ml kloroform och 50 ml vatten. Vattenfasen avskildes och extraherades ytterligare en gäng med 50 ml kloroform. Man förenade kloroformextrakten och tvättade dem snabbt i närvaro av is efter varandra med 50 ml 2 n H01, 50 ml vatten och 50 ml l n natriumvätekarbonat. Därefter torkades lösningen med nat- riumsulfat och indunstades i vakuum. Man erhöll N~(3-furoyl)-l4~hydroxi- -7,8-dihydro-norkodeinon såsom en sirap (26,4 g), som utan ytterligare rening vidarebearbetades i nästa reaktionssteg. b) N-(5-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinor- kodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg hölls i 100 ml etylenglykol i närvaro av 2 g p-toluensulfonsyra 2 timmar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 800. Därefter avkyldes blandningen och inrördes i en lösning av 50 g natriumkarbonat i 90 ml vatten. Man extraherade med 100, 50 och 50 ml kloroform, tvättade de förenade kloro- formlösningarna med sodalösning och indunstade efter torkning med nat- riumsulfat i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 80 ml metanol.

Blandningen fick stå över natten i kylskåp, avsögs och tvättades med en c 7310781 -S 16 Z___"_W q“>m"___ ringa mängd metanol. Efter torkning 1 luft och sist vid 80° erhöll man 18,6 g kristallisat, vilket motsvarade ett totalutbyte över reaktions- stegen a) och b) av 73,5 % av det teoretiska värdet. Substansen smälte vid l62°. 5 c) N-(3-furylmetyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein 9,3 g (0,02l2 mol) N-(3-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxi-desoxinorkodein löstes i 150 ml absolut tetrahydrofuran. Lösningen indroppades inom ungefär l timme under omröring i en med is kyld suspen- sion av 2,6 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Därefter avlägsnades isbadet, blandningen omrördes ytterligare l timme vid rums- temperatur och kokades slutligen 2 timmar under återflöde. Bearbetningen skedde analogt med exempel 13 c). Genom kristallisation ur 100 ml meta- nol och 15 ml vatten erhöll man titelföreningen i ett utbyte av 7,2 g = 80 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l27°, efter omkristallisa- tion ur vattenhaltig metanol, l30°.

Exemgel 15. A N-(5-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll man utgående från 6,9 g (o,o2 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 3,2 g.(0,022 mol) 3-metyl-furan-2-karbonsyraklorid mellanprodukten N-(5-mety1-2- -furoyl)-14-hydroxi-7,8~dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (smält- punkt 223° ur vattenhaltig metanol) och från denna genom reduktion med 2,4 g litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,7 g = 79 % ev det teoretiska värdet; emältpunkt lu4°, oförändrad efter om- kristallisation ur 40 ml dimetylformamid och 15 ml vatten.

Exemgel 16. g N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendíoxi-desoxi- norkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll man utgående fràn 6,9 g (0,02 mol) lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 3,2 g 2-me- tyl-3-furoylklorid mellanprodukten N-(2-metyl-3-furoyl)-l4-hydroxi~7,8- -dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (smältpunkt 2260 ur vattenhal- tig metanol) och ur denna genom reduktion med litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,05 g = 71,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 155°, oförändrad efter omkristallisation ur vatten~ haltig metanol.

Exemgel lI.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 13 erhöll men utgående från 6,9 g (o,Q2 mol) 7310781-5 fl 1? lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och 5,2 g tiofen- -2-karbonsyraklorid mellanprodukten N-(2-tenoyl)~l4-hydroxi-7j8-dihydro- -6,6-etylendioxi-desoxinorkodein och ur denna genom reduktion med 2,4 g litiumaluminiumhydrid titelföreningen i ett totalutbyte av 6,Ä g = 75 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l25°, oförändrad efter omkristal~ lisation ur vattenhaltig metanol.

Exempel 18.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propylendioxi~desoxinor- kodein (enligt förfarande d) Analogt med exempel 14 erhöll man utgående från lO,l5 g (0,03 mol) l4-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid och 4,35 g furan-3-karbon- syraklorid mellanprodukten N-(3-furoyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro~norkodei- non, som ketaliserades under användning av 50 ml propylenglykol och l g p-toluensulfonsyra till N-(5-furoyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propy- lendioxi-desoxinorkodein. Med efterföljande reduktion med litiumalumi- niumhydrid erhöll man titelföreningen.

Exempel 12.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande d) a) N-(5-furoyl)~14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon 5,45 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeincn-hydroklorid omsattes analogt med exempel 14 a) med l,ÄÄ g furan-3-karbonsyraklorid och reaktionsblandningen upparbetades sàscm där beskrivits. Man erhöll reaktionsprodukten såsom en sirap, som användes utan ytterligare rening i nästa reaktionssteg. b) N-(3-furoyl)~l4-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg löstes i 40 ml absolut metanol och lösningen försattes med 2 ml 72 %-ig perklorsyra och 20 ml ortomyrsyratrimetylester. Reaktionsblandningen fick stå 2 tim- mar vid rumstemperatur och infördes därefter i 150 ml mättad sodalösning.

Man extraherade 5 ml med vardera 50 ml kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Äterstoden användes utan ytterligare rening i nästa reaktions- steg. c ) N-(j-furylmetyi )-ili-hydroxaf?,S-dinydra-ó,6-dimetoxi-desoxinorkodein Reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg reducerades ana- logt med exempel 13 c) under användning av 1,2 g litiumaluminiumhydrid och reaktionsblandningen upparbetades såsom där beskrivits. Man erhöll titelföreningen.

Exempel 20.

N-(5-furylmetyl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dietoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande dl ?31Û'781-5 18' Analogt med exempel 19 a) erhöll man utgående från 3,45 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid och 1,44 g furan~3- -karbonsyraklorid mellanprodukten N-(3-furoyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro- -norkodeinon. Denna ketaliserades analogt med exempel 19 b) under an- vändning av 4O ml absolut etanol, 2 ml 72 %-ig perklorsyra och 20 ml ortomyrsyratrietylester, varvid man fick höja reaktionstiden till 24 timmar. Man bearbetade blandningen såsom där beskrivits och erhöll så- som reaktíonsprodukt N-(3-furoyl)-14-hydroxi-T,8-dihydro-6,6-dietoxi- -desoxinorkodein, som reducerades analogt med exempel 19 c). Man erhöll titelföreningen i ett totalutbyte av l,l g = 24 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 1l8°, oförändrad efter omkristallisation ur vatten~ haltig metanol.

Exempel 21.

N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin (enligt förfarande d) a) N-(2-furoyl)414-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon 9,75 g (0,03 mol) 14-hydroxi-7,8-dinydro-normorfin-hydroklorid omsattes analogt med exempel 14 a) i 200 ml metanol i närvaro av 7,5 g kaliumkarbonat och 12 ml vatten med 4,3 g furan-2-karbonsyraklorid och re reaktionsblandningen bearbetades såsom där beskrivits. Man erhöll reak- tionsprodukten såsom en sirap (9 g). Ett litet prov kristalliserades ur ättixester; smäitpunxt 253°. b) N-(2-furoyl)-14-hydroxi~7,8-dihydro-6,6-etylendioxi~desoxinormorfin 3,0 g av den sirapsliknande reaktionsprodukten från föregående reaktionssteg hölls i 15 ml etylenglykol i närvaro av 0,5 g p~to1uen- sulfonsyra 2 timmar i vakuum (0,0l mm Hg) vid en temperatur av 800. Där- efter avkyldes blandningen och infördes i en lösning av 5 g soda i 50 ml vatten. Man extraherade tre gånger med kloroform (50, 25 och 25 ml), tvättade de förenade extrakten med 25 ml vatten, torkade med natrium- sulfat och indunstade i vakuum. Återstoden vidarebearbetades utan ytter- ligare rening i nästa reaktionssteg. W c) N-furfuryl-l4-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Återstoden från föregående reaktionssteg reducerades analogt med exempel 13 c) under användning av 1,2 g litiumaluminiumhydrid. Reduk- tionsprodukten isolerades såsom där beskrivits och kristalliserades ur vattenhaltig metanol. Totalutbyte 1,8 g = 43 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 22l°, oförändrad efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol. I Exempel 22.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Substansen framställdes analogt med exempel 21. Totalutbytet, 7310781-5 19 utgående från 13,0 g (0,04 mol) l4~hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon- -hydroklorid uppgick till 9,0 g = 55 % av det teoretiska värdet; smält- punkt 255°, efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol 258°.

Exemgel 25. _ N-(3-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande k) _ 3,7 g (0,0087 mol) N-(3-metyl-furfuryl)-l4-hydroxi-7,8-dihydro- -6,6-etylendioxi-desoxinorkodein (jfr. exempel 15) kokades i 50 ml 2 n HC1 30 minuter under àterflöde. Efter kylning försattes blandningen med 15 ml konc. ammoniak och extraherades med kloroform (tre gånger vardera 25 ml). De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes med 40 ml etanol un- der tillsats av 4 ml 2,5 n etanolisk HCl och lösningen försattes med absolut eter till precis grumling. Hydrokloriden utkristalliserades och för fullständigandet av kristallisationen fick blandningen stå över natten i kylskåp. Därefter avsög man, tvättade med etanol/eter och sist med eter och torkade först i luft, därefter vid 80°. Utbyte 5,Ä g = 90 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 2390, oförändrad efter omkristalli~ sation ur 50 ml metanol, 5 ml vatten och 100 ml eter.

Exempel 24.

N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande k) Utgående från 3,24 g (0,0l mol) 14-hydroxí-7,8-dihydro-normorfin- -hydroklorid erhöll man analogt med exempel 21 genom omsättning med l,Ä4 g furan-2-karbonsyraklorid, ketalisering av omsättningsprodukten med etylenglykol och efterföljande reduktion med 1,2 g litiumaluminium- hydrid N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- normorfin såsom en sirapsliknande återstod. Denna underkastades analogt med exempel 40 en ketalspaltning med 2 n HCl och reaktionsproduktcn iso- lerades såsom där beskrivits som hydroklorid och kristalliserades. To- talutbyte 2,2 g = 54,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 25l°, oförändrad efter omkristallisation ur etanol/eter.

Exemgel 25.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande k) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin Utgående från 6,5 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon- -hydroklorid erhöll man analogt med exempel 13 a) den önskade omsätt- ningsprodukten i ett utbyte av 4,1 g av den kristalliserade substansen genom att hälla blandningen i vatten. Genom extraktion av moderluten med kloroform-butanol 2:1 erhöll man efter tvättning av extraktet med '7310781-5 20 vatten, torkning med natriumsulfat och indunstning i vakuum ytterligare 2,5 g substans. Totalutbytet är nästan kvantitativt med 6,6 g; b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi- -desoxinormorfin 3,3 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8~dihydro-normorfinon-hydroklorid omsattes analogt med exempel 21 genom reaktion med 1,6 g 2~metyl-furan- -3-karbonsyraklorid, ketalisering av reaktionsprodukten och efterföljan- de reduktion med litiumaluminiumhydrid till N-(2-metyl-3-furylmetyl)- -14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin, som efter be- arbetning utföll såsom sirapsliknande återstod, vilken utan rening genom kristallisation åter omsattes i nästa reaktionssteg. c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfin Återstoden från föregående reaktionssteg underkastades analogt med exempel 40 en ketalspaltning med 2 n HCl. Den genom kloroformextrak- tion isolerade reaktionsprodukten kristalliserades ur 250 ml metanol och 100 ml vatten. Utbyte 2,7 g = 71 % över reaktionsstegen b) och c). Smält- punkt 229°, efter omkristallisation ur 150 ml metanol och 10 ml vatten 23o°.

Exemgel 26.

N-(3-metyl-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon (enligt förfarande k) Utgående från 3,3 g (0,0l mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxi-desoxinormorfin erhöll man analogt med exempel 42 titelföreningen i ett utbyte av 2,5 g = 65,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 263° (ur toluen). Smältpunkten förändrades icke efter omkristallisation ur toluen.

Exemnel 27.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin (enligt förfarande n) 8,4 g (0,02 mol) N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro~normorfinon- -hydroklorid (exempel 2) hölls i 30 ml etylenglykol i närvaro av 2,0 g p-toluensulfonsyra i ett vakuum av 0,01 mm Hg 2 timmar vid en tempera- tur av 80°. Därefter avkyldes blandningen och nedrördes i 40 ml 2 n ammoniak. Därvid kristalliserades reaktionsprodukten. Den avsögs och tvättades med vatten. Efter torkning i luft och därefter vid 80° erhöll man 6,6 g av titelföreningen, vilket motsvarade ett utbyte av 77 % av det teoretiska värdet. Smältpunkt l9l°, oförändrad efter omkristaliisa- tion ur metanol/vatten. V Exemgel 28.

N-(3-furylmetyl)-14-acetoxi-7,8-dihydro-ncrkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande o) - 2,7 g (0,0645 mol) N-(3-furylmetyl)-l4~hydroxi-7,8-dihydro-nor- 7310781-5 2I kodeinon-hydroklorid skakades för att överföras i basen med 100 ml klo- roform och 50 ml 2 n ammoniak. Kloroformfasen avskildes, tvättades med vatten, torkades med natríumsulfat och indunstades 1 vakuum. Återstoden upphettades med 9 ml ättiksyraanhydrid 15 minuter på kokande vattenbad.

Därefter indunstades blandningen i vakuum och återstoden skakades med 30 ml kloroform och isvatten under tillsats av ammoniak till pH 7. Man skakade så länge att pH~värdet 7 kvarstod. Därefter avskildes kloroform- fasen, tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i en ringa mängd metanol under tillsats av H01/etanol till pH 6 och lösningen försattes med absolut eter till pre- cis grumling. Ur blandningen utkristalliserades hydrokloriden, som fick stå över natten i kylskåp, avsögs därefter och tvättades med etanol/eter och sist med eter. Utbyte 1,9 g = 61,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 100 ~ lO3°, oförändrad efter omkristallisation ur metanol/, eter.

Exemgel 29.

N-furfuryl-14-acetoxi-7,8-dihydro-norkodeinon (enligt förfarande gl Utgående från 4,2 g (0,0l mol) N-furfuryl-lfl-hydroxi-7,8-dihydro- -norkodeinon-hydroklorid erhöll man analogt med exempel H7 titelföre- ningen sàsom indunstningsàterstod av kloroformextraktet. Återstoden kristalliserades ur etanol. Utbyte 3,1 g = 75 % av det teoretiska värdet; smältpunkt 202 - 2030. Ett ur etanol omkristalliserat prov smälte vid 2o3°.

Exemgel :Q N-(3-furylmetyl)-05-acetyl-14-acetoxi-7,8~dihydro-normorfinon (enligt förfarande o) 0,5 g (o,oo124 mel) N-(5-furyimetyi)-ih-hyar0xi-7,8-a1nydro- -normorfinon-hydroklorid överfördes analogt med exempel 47 till basen och acetylerades med 5 ml acetanhydrid. Bearbetningen skedde sàsom där beskrivits. Man erhöll reaktionsprodukten genom kristallisation ur iso- propanol i ren form. Utbyte 0,4 g = 71,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l80°, oförändrad efter omkristallisation ur isopropanol.

Exemgel 31.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-propylendioxi-desoxinor- morfin (enligt förfarande n) 1,85 g (0,005 mol) N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-nor- morfinon kokades i 20 ml absolut bensen med 1,0 g 1,3-propylenglykol och 1,72 g p-toluensulfonsyra N timmar under återflöde och under avskilj- ning av reaktionsvattnet genom azeotrop destillation. Därefter indunsta- des blandningen i vakuum och återstoden renades analogt med exempel l genom kolonnkromatografi pà 200 g kiselgel. Den renade substansen kris- talliserades ur vattenhaltig metanol. Utbyte 1,2 G = 55 % av det.t°°re' 131o7e1-s tiska värdet; smaitpunkt 223°.

Exemgel 32.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-dimetoxi-desoxinorkodein (enligt förfarande nl__ . 1,7 g (0,0053 mol) N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon- -hydroklorid löstes i 16 ml absolut metanol och lösningen försattes med 0,8 ml 72 %-ig perklorsyra och 8,0 ml ortomyrsyratrimetylester. Reak- tionsblandningen fick stå över natten under utestängande av fuktighet.

Därefter hälldes blandningen i 50 ml mättad natriumvätekarbonatlösning och extraherades tre gånger med vardera 25 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kristalliserades ur 20 ml metanol och 5 ml vatten. Utbyte 1,1 g = 73,5 % av det teoretiska värdet; smältpunkt l28°, oförändrad efter omkristallisation ur vattenhaltig metanol.

Exemgel 23. _ N-(3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande d genom reduktion av tioamiden) a) 14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxinormorfin. 6,48 g (0,02 mol) 14-hydroxi-7,8-dihydro~6,6-ety1endioxi~desoxi- ~normorfin-hydroklorid, 40 ml etylenglykol, 0,5 g p-toluensulfonsyra och 50 ml absolut bensen kokades under avskiljning av reaktionsvattnet 2 timmar under återflöde. Därefter avlägsnades bensenen i vakuum vid ca 500. Den kvarblivande sirapen bestod av etylendioxiföreningen, löst i etylenglykol. 5 b) 03,N-di-(5-furoyl)-14-hydroxi~7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-desoxi- normorfin Produkten från föregående reaktionssteg löstes i 45 ml absolut metylenklorid under tillsats av 1,62 ml trietylamin och lösningen för- sattes under en tidsperiod av 15 minuter under omröring med 5,75 g (0,044 mol) furan-5-karbonsyraklorid i 25 ml absolut metylenklorid.

Reaktionsblandningen kokades 4 timmar under áterflöde, avkyldes därefter och tvättades därefter i närvaro av is i tur och ordning med två gånger om vardera 20 ml 2 n HCl och tre gånger om vardera 20 ml vatten. Mety- lenkloridlösningen torkades med natriumsulfat och indunstades i rota- tionsindunstare i vakuum. Återstod: 10,4 g gul olja. c) O3-(5-furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylen- dioxinormorfin Produkten från föregående reaktionssteg löstes med 100 ml absolut pyridin och lösningen kokades efter tillsats av 2,56 g fosforpentasulfid 5 timmar under àterflöde. Pyridinen avlägsnades i vakuum i rotations- indunstare och indunstningsâterstoden skakades med 100 ml metylenklorid och 100 ml vatten. Den avskilda vattenfasen extraherades ytterligare en 7310781-5 gång med 50 ml metylenklorid. De förenade metylenkloridlösningarna tvät- tades i närvaro av is i tur och ordning med 50 ml 2 n HCl och tre gånger med vardera 50 ml vatten. Efter torkning med natriumsulfat indunstade man i rotationsindunstare i vakuum. Återstod: 10 g gul olja. d) N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-6,6-etylendioxi-normorfin Produkten från föregående reaktionssteg (5,0 g) löstes med 60 ml absolut tetrahydrofuran och lösningen indroppades under omröring i en med is kyld suspension av 0,76 g LíAlH4 i 20 ml absolut tetrahydrofuran.

När isbadet avlägsnats omrörde man 50 minuter vid rumstemperatur och kokade därefter blandningen 2 timmar under återflöde. Bearbetningen av reaktionsblandningen skedde analogt med exempel 15 c). Indunstningsàter- stoden av kloroformextraktet vidareomsattes i nästa reaktionssteg. e) N-(5-furylmetyl)-lü~hydroxi-7,8-dihydro-normorf1non~hydroklorid Produkten från föregående reaktionssteg kokades till ketalspalt- ning 50 minuter med 50 ml 2 n HCl under àterflöde. Efter avkylning gjor- des reaktionsblandningen ammoniakalisk och extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Den såsom indunstningsåterstod erhållna råprodukten renades analogt med exempel 1 genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid.

Utbyte 1,1 g, smältpunkt 229 - 2500. Efter omkristallisation ur 25 ml etanol, l ml vatten och 25 ml eter smälte substansen vid 250 - 2510.

Exemgel 54.

N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande e) a) 03-(5-furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-l4~hydroxi-7,8-dihydro-6,6~etylen- dioxi-normorfin~metojodid 5 g 03-(furoyl)-N-(5-tiofuroyl)-lä-hydroxi-7,8~dihydro-6,6-ety- lendioxi~normorfin (jfr. exempel 55 c)) löstes 1 60 ml absolut aceton och kokades efter tillsats av 5 ml metyljodid 2 timmar under återflöde.

Därvid färgades reaktionsblandningen mörkröd och kristaller avskildes ur reaktionsprodukten. Efter avkylning omsattes blandningen såsmåningom med 180 ml absolut eter och fick stå över natten i kylskåp, Därefter avsögs kristallisatet, tvättades med absolut eter och torkades i exsicka- tor över P205. Utbyte 5,9 g, smältpunkt 158 - l6l°. Ett ur aceton/eter omkrïstaiiiserat prov smälte vid 160 - 162°. b) N-(5-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid Till en lösning av l g natriumborhydrid i 10 ml vatten och 20 ml etanol tillsattes 5,Ä g av produkten från föregående reaktionssteg under omröring inom 5 minuter portionsvis. Temperaturen steg därvid från 25° till 50°. För att göra omsättningen fullständig omrörde man ytterligare l timme. Därefter tillsatte man 50 ml 2 n HCl för 0-acyl- och ketalspalt- 7310781-5 2% ning och kokade 30 minuter under återflöde. Blandningen avkyldes, gjor- des ammoniakalisk och extraherades tre gånger med vardera 50 ml kloro- form. De förenade kloroformextrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i rotationsindunstare 1 vakuum. Återstoden renades analogt med exempel l b) genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,6 g, smältpunkt 229 - 2300.

Efter omkristallisation analogt med exempel 53 e) smälte substansen vid 2319.

Exempel 35.

N-furfury1~14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-nyaroxiorid (enligt förfarande f) a) N-(5-karbometoxi-furfuryl)-lä-hydroxi-7,8-dihydró-norkodeinon- -hydroklorid 3,38 g (0,01 moi) ih-nydroxi-7,8-ainydro-norxoaelnon-nydrokloria omsattes i dimetylformamid/tetrahydrofuran i närvaro av 2,1 g natrium- vätekarbonat med 1,92 g 5-karbometoxi-furfurylklorid (5 timmar, reak- tionsblandning analogt med exempel 2) och reaktionsprodukten kristalli- serades såsom hydroklorid. 4,0 g = 84 % av det teoretiska värdet; smält- punkt l6Ä°. b) N-(5-karboxi-furfuryl)-14-hydroxi-7,8-díhydro-norkodeinon Genom förtvålning av 2,0 g av produkten från föregående reaktions- steg erhöll man genom 2 timmars kokning med 20 ml 2 n Na0H under åter- flöde N-(5-karboxi-furfuryl)-föreningen. Denna isolerades genom fällning vid pH 6,5. Utbyte 1,6 g = 87 %. Smältpunkt 300°, sönderdelning. dc) N-furfuryl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid. 1,5 g 2-(5-karboxi-furfuryl)-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodelnon, 0,75 g kopparpulver och 15 ml kinolin upphettades i oljebad med tempera- turen 225° under 15 minuter. Därefter avlägsnades kinolinet genom des- tillation i vattenånga och återstoden avlägsnades och fördelades mellan vatten och kloroform. Kloroformfasen avskildes, vattenfasen extraherades ytterligare två gånger med Kloroform. De förenade kloroformlösningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel l genom kromatografi på kiselgel och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,1 g. Smält- punkt 245°.

Exempel Q6.

N-(3-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-metansulfonat (enligt förfarande g) _ a) N-QR-fenyletyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon 3,2H g (0,01 mol) lfl-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid upphettades 1 40 ml absolut dimetylformamid i närvaro av 2,1 g natrium- 7310781 -5 25 vätekarbonat med 2,04 g 0-fenyletylbromid 4 timmar under omröring vid 60°. Reaktionsblandningen índunstades i rotationsförångare i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel 1 a) genom kromatografi på alu- miniumoxid. De såsom ren reaktionsprodukt erhållna fraktionerna förenades och indunstades i rotationsföràngare i vakuum. b) N-(ß-fenyletyl)-N-(3-tienylmetyl)-lÄ-hydroxi-7,8-dlhydro- -normorfinonium-bromid 0 Produkten från föregående reaktionssteg löstes i 60 ml absolut nitrometan och lösningen kokades under tillsats av 1,95 g (0,0ll mol) 3-brommetyl~tiofen 60 timmar under àterflöde. Nitrometanen avlägsnades i rotationsförångare i vakuum. Indunstningsåterstoden kristalliserades genom sönderdelning med aoeton. Kristallisatet avsögs och tvättades med aceton. Utbyte 2,0 g, smältpunkt 287 - 289° (efter torkning vid 800). o) N-(5-tienylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfínon-metansulfo- nat 6 Produkten från föregående reaktionssteg (2,0 g) kokades med 60 ml 3 n NaOH 2 timmar under återflöde. Efter avkylning surgjordes produkten med HCl och därefter gjordes den ammoniakalisk. Man extraherade tre gånger med vardera 20 ml kloroform. De förenade extrakten tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades i vakuum i rotations- förångare. Återstoden renades analogt med exempel l a) genom kromatogra- fi på alumíniumoxid och kristalliserades såsom metansulfonat. Utbyte 0,7 g, smältpunkt 3l7°, efter omkristallisation ur alkohol/eter 3190.

Exempel 21.

N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande h) a) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-nortebain 6,68 g (0,02 mol) nortebain-hydroklorid, Ä,2 g natriumvätekarbo- nat och 2,9 g (0,022 mol) 2-metyl-3-klormetyl-furan kokades med 18 ml absolut dimetylformamid och 50 ml absolut tetrahydrofuran U timmar under återflöde. Upparbetningen av reaktionsblandningen och reningen av reak- tionsprodukten genom kromatografi på aluminiumoxid skedde analogt med exempel 1 a). Kristallisationen av den renade basen ur metanol/vatten gav N-(2-metyl-5-furylmetyl)-nortebain i ett utbyte av 6,0 g med en smäitpunxt av 1519. b) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-norkodeinon Produkten från föregående reaktionssteg (6,0 g) löstes med 20 ml isättika och lösningen försattes under omröring inom loppet av 16 timmar vid 40° med 2,64 ml 30 %-ig väteperoxid. Därefter indunstades reaktions- blandningen i rotationsföràngare i vakuum. Indunstningsàterstoden skaka- des med 50 ml vatten och 50 ml kloroform under tillsats av ammoniak till 7310781 -5 26 ammoniakalisk reaktion. Det avskilda vattenskiktet extraherades ytter- ligare en.gång med 25 ml kloroform. Man förenade kloroformextrakten, tvättade dem med vatten, torkade med natriumsulfat och indunstade 1 ' rotationsförångare 1 vakuum. Indunstningsåterstoden löstes med 200 ml kloroform och lösningen kromatograferades analogt med exempel 1 a) på 50 g aluminiumoxid (aktivitet II). Fraktionerna med de rena substanserna förenades och índunstades i vakuum. Indunstningsàterstoden gav efter kristallisation ur 50 ml metanol och 10 ml vatten, 2,4 g N-(2-metyl-3- -furylmetyl)-14-hydroxi-norkodeinon med en smältpunkt av 1560. c) N-(2-metyl-3-furylmetyl)-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon- -hydroklorid 1,2 g (0,00505 mol) av produkten från föregående reaktionssteg löstes i 100 ml metanol och hydrerades i närvaro av 0,5 g 5 %-ig Pd/kol vid normaltryck. När den beräknade mängden väte upptagits (ca 10 minuters reaktionstid vid rumstemperatur) avbröts hydreringen (70 ml H2). Kata- lysatorn avlägsnades genom filtrering av lösningen över kiselgur och filtratet indunstades. Indunstningsàterstoden kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 0,7 g. Smältpunkt 2720, oförändrad efter omkristal- lisation ur etanol/eter. 5 Exempel 28.

N-furfuryl-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid (enligt förfarande l) 100 mg N-furfuryl-14-acetoxi-7,8-dihydro-norkodeinon kokades med 2 ml metanol och 2 ml 2 n NaOH 20 minuter under återflöde. Därefter ut- späddes blandningen med vatten och försattes med 5 ml 2 n ammoniumklorid.

Man extraherade tre gånger med vardera 10 ml klorofcrm, tvättade de förenade extrakten med vatten, torkade med natriumsulfat och indunstade i vakuum. Indunstningsåterstoden renades analogt med exempel l a) på aluminiumoxid och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 60 mg, smäitpunkt 245°..

Exempel 39.

N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-normorfinon-hydroklorid (enligt förfarande m)_ 0,2 g N-tenyl-14-hydroxi-7,8-dihydro-norkodeinon-hydroklorid sammansmältes med 2 g pyridin-hydroklorid i oljebad och hölls 45 minuter vid denna temperatur. Efter avkylning försattes blandningen med 20 ml vatten och 4 g soda och destillerades med vattenånga, för att avlägsna pyridinen. Den därvid såsom olja avskilda reaktionsprodukten avskildes genom extraktion tre gånger med kloroform. De förenade kloroformlös- ningarna tvättades med vatten, torkades med natriumsulfat och indunsta- des i vakuum. Återstoden renades analogt med exempel 1 a) genom kromato- . grafi på aluminiumoxid och kristalliserades såsom hydroklorid. Utbyte 7310781-5 P7 0,1 5, smültpunkt CES - ?58°, efter omkristallísation ur etanol/eter 259 - 26o°.

Exemocl ÄO.

N-(É-tíenylmetylÉ-lä-hydroxi-7,8-dihydro-norkodelnon-hydrokloríd (enlíat förfarande p) 480 mg N-(3-tienylmetyl1-lfl-hydroxi-7,8-díhydro~normorfinon- -hydrolclorid löstes med '2 ml absolut metanol och lösningen tillsattes till en blandning av 190 mg fenyltrimetyl-ammoniumkloríd och 108 mg natriummetylat i 2 ml absolut metanol. Den utfallna natriumkloriden avsögs och filtratet indunstades 1 rotationsförångare i vakuum. Åter- stoden löstes för att avlägsna metanolresten med l ml absolut dimetyl- formamid och lösningen indunstades åter i vakuum. Därefter löstes bland- ningen ytterligare med l ml absolut dimetylformamíd och upphettades 2 timmar under àterflöde. Därefter indunstades blandningen i vakuum och återstoden skakades med Q5 ml kloroform och 5 ml 2 n natriumhydroxid.

Kloroformfasen tvättades två gånger med vatten, torkades med natrium- sulfat och indunstades i vakuum. Indunstningsåterstoden kromatografera- des analogt med exempel a b) på kiselgel och den renade reaktionsproduk- ten krístalliserades såsom metansulfonat. Utbyte 260 mg; smältpunkt 279 - 281°, efter omkriscallisation ur etanol/ever 2832.

Claims (1)

1. ?31o7s1-s 28 ;á-- V PATENTKRAV. l. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna _ formeln _ _ * J vari Rl betecknar väte, metyl eller acetyl, R2 betecknar väte eller acetyl, R3 betecknar väte eller metyl, Q betecknar syre, en dimetoxi-, dietoxi-, etylendioxi- eller propy- len~(l,3)-dioxigrupp och X betecknar syre eller svavel, deras syraadditionssalter och optiskt aktiva derivat, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) l alkylerar föreningar med den allmänna formeln i OR 2 II \\ RIO Q vari Bl, R2 och Q har den ovan angivna betydelsen, med föreningar med den allmänna formeln Y - CH '- 2 E X/ H3 III vari R3 och X har den ovan angivna betydelsen och Y betecknar en enjo- nisk lätt avspjälkbar grupp såsom halogen 'företrädesvis klor, brom el- ler jod) eller en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi- eller alkyl- sulfonyloxigrupp, eller ätt man b) omsätter föreningar med den allmänna formeln ïï enligt Mannich med föreningar med den allmänna formeln 73mm -s ' .A H; n 1 i närvaro av formaldehyd, eller att man c) omsätter föreningar med den allmänna formeln II enligt Leuckart- -wallach med föreningar med den allmänna formeln O , . \C Ünö V 11/ ' vari H5 och I har den i formel I angivna betydelsen, i närvaro av myr- syra, eller att man fi_g d} reducerar karbonsyraamider resp. -tíoamider med den allmänna for- meln - a VI w; vari RI, R2, R , Q och X har den i formel I angivna betydelsen och Z betecknar syre eller svavel, eller att man e) reducerar föreningar med den allmänna formeln Y' ÄH* VII vari H1 - RB, Q och X har ovan angiven betydelse och RÅ betecknar lägre alkyl, företrädesvis metyl och Y betecknar anjonen av en oorganisk eller organisk syra, företrädesvis halogeniden, eller att man f) i föreningar med den allmänna formeln VIII 7310781-5 30 vari Bl, RQ, Q och X har den 1 formel I angivna betydelsen och Z beteck- nar en till R överförbar grupp såsom en karboxylgrupp (övergår genom dezarboxylering i väte), en aldehyd eller hydroximetylgrupp (övergår genom reduktion i metyl) eller halogen (övergår genom katalytisk hydre- ring i väte), överför substituenten Z i gruppen RE, eller att man 5) underkastar föreningar med den allmänna formeln rm <ö+> *fs- N - cnz 33 0R2 I IX '\ Rl0 p Q p vari Bl - 3, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R5 betecknar en genom Hofmann-elíminering avlägsningsbar grupp, en Hoff- mannék nedbrytning, eller att man hfi hydrerar föreningar med den allmänna formeln vari Bl - H3, X och Q har den i formeln I angivna betydelsen, eller att man k) i föreningar med den allmänna formeln XII vari Rl - R3 och X har den i formel I angivna betydelsen, överför gruppen D till syre, eller att man lf deacylerar föreningar med den allmänna formeln 31 7310781-5 XIII vari RB, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R6 samt R7 är lika eller olika och betecknar lägre alifatiska eller aromatiska acylgrupper, speciellt formyl, acetyl-, propionyl-och bensoylgrupper; de kan även var för sig men inte samtidigt beteckna väte, eller att man m) dealkylerar föreningar med den allmänna formeln 2 3 XIV vari R2, RB, X och Q har den i formel I angivna betydelsen och R8 be- tecknar lägre alkyl, metoximetyl eller bensyl, eller att man , n) ketaliserar sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari El - R3 samt X har den där angivna betydelsen och Q endast betecknar syre, eller att man .o) acetylerar sådana föreningar med den allmänna formeln I, vari R5 och Q har den där angivna betydelsen och Bl samt RE endast betecknar väte, eller att man n) metylerar föreningar med den allmänna formeln I, vari H2, R3, X och Q har den där angivna betydelsen och R1 endast betecknar väte och därefter, om så önskas, överför de enligt förfarandena a) - p) er- hållna föreningarna till sina syraadditionssalter och/eller spjälkar racemiska föreningar med den allmänna formeln I med hjälp av i och för sig kända optiskt aktiva hjälpsyror. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 363 826 (C07d 43/28), 409 D35 (C07d 43/28) Frankrike 2 051 532 (C07d 43/28) Schweiz 493 522 (C07d 43/28)